KR20230153441A - 마이크로 입자 및 마이크로 입자 분산액 - Google Patents

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KR20230153441A
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다이치 이토
아빈드 쿠마 신 찬델
도모히토 하마다
시게히토 사기사카
요스케 기시카와
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고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
다이킨 고교 가부시키가이샤
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Abstract

새로운 마이크로 입자를 제공하는 것을 과제로 한다. 불소 함유 폴리머, 불소 비함유 비닐 폴리머, 및 실리콘 폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 폴리머를 포함하는 셸과, 플루오로카본을 포함하는 코어를 포함하는, 코어 셸형의 마이크로 입자를 해결 수단으로서 제공한다.

Description

마이크로 입자 및 마이크로 입자 분산액
본 개시는 마이크로 입자 및 마이크로 입자 분산액에 관한 것이다.
산소 운반체로서 이용 가능한 마이크로 사이즈의 입자가 개발되고 있다(비특허문헌 1, 2). 이러한 입자는 적혈구의 대체물로서 사용할 수 있으며, 그 분산액은, 혈액의 대체물로서 사용할 수 있다.
그러한 마이크로 입자로서, 예를 들어, 적혈구의 사이즈와 원반 형상을 모방하고, 또한 변형성을 갖는, 하이드로 겔을 고정한 직경 6μm의 마이크로 입자가 보고되고 있다(비특허문헌 3).
Yu Xiong, et al., Biomacromolecules (13) 3292-3300, 2012 Yu Xiong, et al., ACSNANO (7) 7454-7461, 2013 Chen K, et al., Biomacromolecules (13) 2748-2759, 2012
본 개시는, 새로운 마이크로 입자 및 마이크로 입자 분산액을 제공하는 것을 과제로 한다.
항 1.
불소 함유 폴리머, 불소 비함유 비닐 폴리머, 및 실리콘 폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 폴리머를 포함하는 셸과, 플루오로카본을 포함하는 코어를 포함하는, 코어 셸형의 마이크로 입자.
항 2.
폴리머를 포함하는 셸과, 플루오로카본을 포함하는 코어를 포함하는, 코어 셸형의 마이크로 입자로서,
상기 폴리머 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로 -CX1X2-CX3CX4-, -CX1=CX2-, -C≡C-, -CX1-O-CX2-, -CX1-S-CX2-, -CX1-S-S-CX2-, -CX1X2-C(=O)-CX3X4-, -C(=O)-N(X,Y)-, -CX1X2-C(=S)-CX1X2-, -C(=S)-N(X,Y)-, -Si(X,Y)-O-Si(X,Y)-, 및 -Si(X,Y)-Si(X,Y)-(식 중, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬렌기, 니트릴기, 에스테르기, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬렌기이며, X 및 Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~20의, 알킬기, 알킬렌기, (퍼)플루오로알킬기, 또는 (퍼)플루오로알킬렌기, 혹은 아릴기를 나타낸다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 구조 단위로 이루어지는, 마이크로 입자.
항 3.
상기 폴리머 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로 -CX1X2-CX3CX4-, -CX1=CX2-, -CX1-O-CX2-, -CX1X2-C(=O)-CX3X4-, -C(=O)-N(X,Y)-, -CX1X2-C(=S)-CX1X2-, -Si(X,Y)-O-Si(X,Y)-, 및 -Si(X,Y)-Si(X,Y)-(식 중, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬기, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬렌기, 니트릴기, 에스테르기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬렌기이며, X 및 Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~20의, 알킬기, 알킬렌기, 아릴기, (퍼)플루오로알킬기, 또는 (퍼)플루오로알킬렌기를 나타낸다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 구조 단위로 이루어지는, 항 1에 기재된 마이크로 입자.
항 4.
상기 폴리머의 산성 조건 부여 후에 있어서의 인장 강도의 변화가 50% 이하인, 항 1~3 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 5.
상기 폴리머의 산성 조건 부여 후에 있어서의 인장 연신율의 변화가 50% 이하인, 항 1~4 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 6.
상기 폴리머의 알칼리성 조건 부여 후에 있어서의 인장 강도의 변화가 50% 이하인, 항 1~5 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 7.
상기 폴리머의 알칼리성 조건 부여 후에 있어서의 인장 연신율의 변화가 50% 이하인, 항 1~6 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 8.
산성 조건 부여 후에 있어서의 마이크로 입자 형상의 변화율이 50% 이하인, 항 1~3 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 9.
알칼리성 조건 부여 후에 있어서의 마이크로 입자 형상의 변화율이 50% 이하인, 항 1~8 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 10.
셸의 산소 투과 계수가 10-14cm3(STP)cm/(cm2·s·Pa) 이상인, 항 1~9 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 11.
상기 폴리머가 실리콘 폴리머 또는 불소 함유 폴리머이며, 상기 폴리머에 포함되는 불소의 함유량이, 20중량% 이상인 항 1~10 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 12.
코어의 플루오로카본의 불소 함유율이 10질량% 이상인, 항 1~11 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 13.
코어의 플루오로카본의 비점이 90℃ 이상인, 항 1~12 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 14.
코어의 플루오로카본의 산소의 용해도가 30vol/vol% 이상인, 항 1~13 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 15.
상기 플루오로카본이 퍼플루오로알킬기를 포함하는 플루오로카본 또는 플루오로폴리에테르기와 퍼플루오로알킬기를 포함하는 플루오로카본이며, 또한 중량 평균 분자량이 50000 이하인, 항 1~14 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 16.
플루오로폴리에테르기와 퍼플루오로알킬기를 포함하는 상기 플루오로카본의 비점이 150℃ 이상인, 항 15에 기재된 마이크로 입자.
항 17.
체적 평균 입자경이 500μm 이하인, 항 1~16 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 18.
셸의 두께가 50nm 이상인, 항 1~17 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 19.
코어가 산소를 포함하는, 항 1~17 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 20.
셸의 탄성률이 500MPa 이하인, 항 1~19 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자.
항 21.
항 1~20 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자와,
유기용제
를 포함하는 조성물.
항 22.
항 1~20 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자와,
수성 매체
를 포함하고, 상기 마이크로 입자가 상기 수성 매체 중에 분산되어 있는, 마이크로 입자 분산액.
항 23.
산소 운반액, 이식 조직 보존액, 이식 장기 보호액, 또는 배양액인, 항 22에 기재된 마이크로 입자 분산액.
항 24.
항 1~20 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자의 제조 방법으로서, 이하의 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 방법:
(1) 폴리머와 플루오로카본을 유기용매 중에 분산시킨 분산상을, 균일한 세공을 갖는 다공질막을 통해, 계면활성제를 포함하는 연속상 중에, 막유화시켜 상기 마이크로 입자를 분산질로서 포함하는 에멀션을 얻는 공정; 및
(2) 상기 에멀션에 포함되는 유기용매상을 제거하는 공정.
항 25.
오목부를 갖는 항 1~18 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자의 제조 방법으로서, 이하의 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 방법:
(1) 항 1~20 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자를, 수성 매체에 분산시킨 분산액에, 알코올을 첨가하는 공정; 및
(2) 공정 (1)에서 얻어진 입자를 용매에 재현탁시키는 공정.
본 개시에 의하면, 새로운 마이크로 입자 및 마이크로 입자 분산액을 제공할 수 있다.
도 1의 A는, 본 개시의 일실시 형태에 따르는 코어 셸형의 구상의 마이크로 입자를 나타내는 모식 단면도이다. 도 1의 B는, 변형된 일실시 형태의 마이크로 입자를 나타내는 모식 단면도이다.
도 2의 A는, 본 개시의 일실시 형태에 따르는 코어 셸형의 오목부를 갖는 마이크로 입자를 나타내는 횡단면의 모식도이며, 도 2의 B는 본 개시의 일실시 형태에 따르는 코어 셸형의 오목부를 갖는 마이크로 입자를 나타내는 상단면의 모식도이다.
도 3은 본 개시의 일실시 형태에 따르는 마이크로 입자의 제조 방법에 이용하는 제조 장치의 모식도이다.
도 4는 다공질막을 통한 막유화법의 원리를 설명하는 도면이다.
1. 마이크로 입자
본 개시의 마이크로 입자는, 폴리머를 포함하는 셸과, 플루오로카본을 포함하는 코어를 포함하는, 코어 셸형의 마이크로 입자이다.
본 개시에 있어서, 「마이크로 입자」란, 직경이 1000μm 미만인 것 전반을 가리키고, 직경이 1μm 미만인 것도 포함한다.
본 개시의 마이크로 입자는, 산소 운반체를 비롯하여, 각종 용도에 사용할 수 있다. 본 개시의 마이크로 입자의 사이즈는, 용도에 따라 적절히 설정할 수 있으며, 그러한 용도별의 최적 사이즈는 당업자에게 주지이다.
본 개시의 마이크로 입자는, 특히 산소 운반체로서 사용되는 경우, 체적 평균 입자경이, 500μm 이하이면 바람직하고, 100μm 이하이면 보다 바람직하며, 50μm 이하이면 더욱 바람직하고, 20μm 이하이면 더 바람직하다. 본 개시의 마이크로 입자는, 세포의 엔도사이토시스를 받기 어렵다고 하는 점에서, 체적 평균 입자경이, 100nm 이상이면 바람직하고, 500nm 이상이면 보다 바람직하며, 1μm 이상이면 더 바람직하고, 2μm 이상이면 보다 더 바람직하다. 본 개시에 있어서, 체적 평균 입자경은, 주사 전자현미경 화상으로 계측한다.
본 개시의 마이크로 입자는, 컨트롤 된 사이즈 및/또는 균일한 입도 분포를 갖는 것이 바람직하다. 본 개시의 마이크로 입자는, 단분산인 입도 분포를 갖는 것이 바람직하다. 본 개시의 마이크로 입자의 CV값은, 바람직하게는 70% 이하, 보다 바람직하게는 40% 이하, 더 바람직하게는 35% 이하, 보다 더 바람직하게는 30% 이하이다. 본 개시에 있어서 마이크로 입자의 CV값은, 입자경의 표준 편차와 체적 평균 입자경에 의해서 구해지는, 입도 분포의 변동 계수이다. CV값이 낮을수록, 입자경의 균일성이 우수한 것을 나타낸다. 구체적으로는, 입도 분포의 변동 계수 CV값은, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
CV값(%)=(입자경의 표준 편차/체적 평균 입자경)×100
본 개시의 마이크로 입자의 형상은 특별히 한정되지 않으며, 구형, 비구형, 타원형(긴 구상), 봉 형상, 피라미드형, 입방체형, 원반 형상, 또는 오목부를 갖는 형상(오목 형상; concave-shaped)일 수 있다. 원반 형상의 입자에 대해서 원의 중심으로부터 입체 중심 방향으로 면 형상의 변위가 관찰된 경우, 오목 형상 즉 오목부를 갖는다고 판단할 수 있다. 본 개시의 마이크로 입자는, 구형 또는 오목부를 갖는 형상이어도 된다. 본 개시의 마이크로 입자는, 특히 모세 혈관이나 미세 유로 등의 1~50μm 정도의 좁은 관을 통과하기 쉬워진다고 하는 점에서, 오목부를 갖는 형상인 것이 바람직하다. 오목부를 갖는 형상이면, 적혈구와 같이, 슬리퍼 형상과 패러슈트 형상으로 변형되기 쉬워, 좁은 관을 통과하기 쉬워진다. 이 경우, 오목부를 갖는 형상은, 적혈구에 가까운 형상이면 바람직하고, 구체적으로는 오목 형상을 갖는다. 오목부를 갖는 마이크로 입자는 비표면적을 더 높일 수도 있고, 산소 등의 기체의 가스 투과성이 향상될 수 있다.
본 개시의 마이크로 입자의 셸의 두께는, 특별히 제한되지 않으나, 입자의 안정성의 관점에서, 예를 들어, 0.05μm 이상, 또는 0.1μm 이상, 또는 0.5μm 이상이다. 또, 셸의 두께는, 안정성이 확보되면 얇은 것이 좋으며, 예를 들어, 4μm 이하이다. 마이크로 입자의 셸의 두께는, 예를 들어, 0.1~4μm가 바람직하다. 마이크로 입자의 셸의 두께는, 예를 들어, 0.2~4μm, 또는 0.5~4μm일 수 있다. 본 개시에 있어서, 셸의 두께는, 공초점 현미경 혹은 전자 현미경을 이용하여 단면 형상 사진으로부터 측정한다.
본 개시의 마이크로 입자는, 코어 셸 구조를 갖는다. 코어 셸형 마이크로 입자는, 종래의 에멀션 타입의 인공 산소 운반체나 플루오로카본과 같은 산소를 흡장시키는 성분이 입자 표면에 존재하는 비봉입 타입의 인공 산소 운반체와는 상이한 것이다. 코어 셸형 마이크로 입자는, 플루오로카본을 안정적으로 내부에 유지하여, 에멀션 타입이나 비봉입 타입의 산소 운반체에 비해 안정성이 우수하다.
본 개시의 마이크로 입자는, 바람직하게는 탄성률이, 1~5000MPa, 보다 바람직하게는 5~3000MPa, 더 바람직하게는 10~2000MPa이다.
본 개시의 마이크로 입자는, 멸균되어 있어도 된다. 멸균 방법으로는, 예를 들어, 에탄올 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, UV 멸균, 전자선(γ) 멸균, 오존 멸균, 오토클레이브, 건열 멸균, 글루타르알데히드 멸균, 오르토프탈알데히드 멸균 등을 들 수 있다. 멸균되는 경우에 그 조건에 노출된 후에도 코어 셸형의 입자 형상은 변화되어 있지 않은 것이 바람직하나, 변화되는 경우에는 그 변화율은 바람직하게는 50% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 10% 이하이다.
도 1의 A는, 본 개시의 일실시 형태에 따르는 코어 셸형의 구상의 마이크로 입자를 나타내는 모식 단면도이다. 도 1의 B는, 변형된 일실시 형태의 마이크로 입자를 나타내는 모식 단면도이다. 도 2의 A 및 도 2의 B는, 본 개시의 일실시 형태에 따르는 코어 셸형의 오목부를 갖는 마이크로 입자를 나타내는 모식 단면도이다. 도 2의 A는 마이크로 입자의 횡단면도, 도 2의 B는 마이크로 입자의 상단면도이다. 도 1 및 도 2에 나타내는 바와 같이, 마이크로 입자(1)는, 셸(11)과, 코어(12)를 갖는 마이크로 캡슐이다. 코어(12)는 마이크로 입자(1)의 내측을 형성하고, 마이크로 입자(1)의 외측을 형성하는 셸(11)에 봉입 또는 둘러싸여 있다.
도 1의 A에 나타내는 마이크로 입자는 구 형상을 갖는다. 도 2에 나타내는 마이크로 입자(1)는, 대략 원반 형상을 갖고 있으며, 중앙부에 오목부(15)를 갖는다.
코어(12)는 플루오로카본(14)을 포함한다. 플루오로카본(14)은 기체(예를 들어 산소)의 용해성이 우수하다. 따라서, 마이크로 입자(1)는 코어 내에 기체를 유지하고 표적 부위·조직에 수송할 수 있는 운반체로서 기능할 수 있다. 일실시 형태의 마이크로 입자는 적혈구와 같은 변형 통과성을 갖는 기체 운반체로서 기능할 수 있다.
셸(11)은 폴리머(13)를 포함한다. 폴리머(13)를 구비하는 셸(11)은, 탄성, 변형성 및 유연성이 풍부하고, 변형 가능한 마이크로 입자(1)가 얻어진다. 본 명세서에 있어서, 「변형 가능」이란, 입자가 변형된 경우에도, 코어 셸 구조를 유지할 수 있는 것을 말한다. 일실시 형태의 마이크로 입자는, 입자의 변형에 의해서도, 셸이 붕괴하지 않고, 코어 성분은 셸의 내측에 봉입되어 있거나, 또는 셸에 둘러싸여 있다. 예를 들어, 마이크로 입자는, 입자 사이즈의 25% 이상(예를 들어 30% 이상, 또는 35% 이상)의 변위를 수반하는 압축 변형이 가능하다. 예를 들어, 도 1의 B에 나타내는 바와 같이, 도 1의 A의 구형의 마이크로 입자는, 변형되어, 단경(da) 및 장경(db)을 갖는 긴 구상의 마이크로 입자가 될 수 있다.
1.1 셸
본 개시의 마이크로 입자는 셸을 갖고, 셸은 특정의 폴리머를 포함한다. 본 개시의 폴리머는, 불소 함유 폴리머, 불소 비함유 비닐 폴리머, 및 실리콘 폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리머여도 된다. 단독으로 이용해도 되고, 둘 이상의 폴리머를 조합하여 이용해도 된다. 불소 함유 폴리머란, 구조식 중에 불소 원자를 포함하는 폴리머를 말한다. 불소 비함유 비닐 폴리머란, 비닐기를 포함하는 모노머로부터 유도되는 구조식 중에 불소 원자를 포함하지 않는 폴리머를 말한다. 실리콘 폴리머란 구조식 중에 불소 원자를 포함하지 않고, 또한, 규소-규소 결합, 또는 규소-산소 결합을 포함하는 폴리머를 말한다.
혹은, 본 개시의 폴리머는 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로 -CX1X2-CX3CX4-, -CX1=CX2-, -C≡C-, -CX1-O-CX2-, -CX1-S-CX2-, -CX1-S-S-CX2-, -CX1X2-C(=O)-CX3X4-, -C(=O)-N(X,Y)-, -CX1X2-C(=S)-CX1X2-, -C(=S)-N(X,Y)-, -Si(X,Y)-O-Si(X,Y)-, 및 -Si(X,Y)-Si(X,Y)-(식 중, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬렌기, 니트릴기, 에스테르기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬렌기이며, X 및 Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~20의, 알킬기, 알킬렌기, 아릴기, (퍼)플루오로알킬기, (퍼)플루오로알킬렌기를 나타낸다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 구조 단위로 이루어지는, 폴리머여도 된다. 이 경우, 본 개시의 폴리머는, 가수 분해하는 관능기를 주쇄에 포함하지 않기 때문에, 수중 안정성이 우수하다. 이러한 폴리머에 의해 셸이 구성되어 있기 때문에, 본 개시의 마이크로 입자는 수중 안정성이 우수한 것이 된다. 본 개시의 폴리머는 상기의 수중 안정성에 기인하여, 코어 셸 입자를 형성했을 때에 셸이 코어 재료를 안정적으로 내부에 봉입할 수 있기 때문에, 코어 셸 입자로서 수중에 분산했을 때의 안정성을 제공한다. 또한, 본 개시에 있어서, 「주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로, 어느 특정의 구조 단위로 이루어지는, 폴리머이다」란, 당해 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로, 당해 특정의 구조 단위만으로 이루어지는 경우를 포함한다. 이 경우, 「실질적으로」란, 본 개시의 마이크로 입자가 수중 안정성이 우수한 것이 된다고 하는 효과가 얻어지는 한, 당해 주쇄를 구성하는 구조 단위가 그 외의 구조 단위를 포함하고 있어도 되는 것을 의미한다. 본 개시에 있어서, 「주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로, 어느 특정의 구조 단위로 이루어지는, 폴리머이다」란, 구체적으로는, 「주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 당해 특정의 구조 단위를 총계로, 주쇄를 구성하는 구조 단위에 대해서, 90질량% 이상 포함하는 것, 바람직하게는 95질량% 이상 포함하는 것, 보다 바람직하게는 97질량% 이상 포함하는 것, 더 바람직하게는 98질량% 이상 포함하는 것, 보다 더 바람직하게는 99질량% 이상 포함하는 것을 의미한다. 또, 본 개시에 있어서, 「주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로 어느 특정의 구조 단위로 이루어지는, 폴리머이다」란, 당해 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 당해 특정의 구조 단위만으로 이루어지는 경우를 포함한다.
본 개시의 폴리머는, 폴리머 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로 -CX1X2-CX3CX4-, -CX1=CX2-, -CX1-O-CX2-, -CX1X2-C(=O)-CX3X4-, -C(=O)-N(X,Y)-, -CX1X2-C(=S)-CX1X2-, -Si(X,Y)-O-Si(X,Y)-, 및 -Si(X,Y)-Si(X,Y)-(식 중, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬기, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬렌기, 니트릴기, 에스테르기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬렌기이며, X 및 Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~20의, 알킬기, 알킬렌기, 아릴기, (퍼)플루오로알킬기, (퍼)플루오로알킬렌기를 나타낸다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 구조 단위로 이루어지는 것이 더 바람직하다.
X1, X2, X3, 및 X4는 바람직하게는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~16의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~16의 알킬렌기, 니트릴기, 에스테르기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~16의 함불소 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~16의 함불소 알킬렌기, X, Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~16의, 알킬기, 알킬렌기, 아릴기, (퍼)플루오로알킬기, (퍼)플루오로알킬렌기이며, 보다 바람직하게는, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~8의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 니트릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~8의 함불소 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~8의 함불소 알킬렌기, X, Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~8의, 알킬기, 알킬렌기, 아릴기, (퍼)플루오로알킬기, 또는 (퍼)플루오로알킬렌기이며, 더 바람직하게는, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~4의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~4의 알킬렌기, 니트릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~8의 함불소 알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~4의 함불소 알킬렌기, X, Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~4의, 알킬기, 알킬렌기, (퍼)플루오로알킬기, 혹은 (퍼)플루오로알킬렌기, 또는 아릴기이다.
본 개시의 폴리머는, 예를 들어, 폴리디메틸실록산, 폴리디에틸실록산 등의 오르가노폴리실록산, 폴리아크릴로니트릴, 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 부분 염소화 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 폴리-2-클로로부타디엔, 에틸렌·프로필렌 공중합체, 에틸렌·부틸렌 공중합체, 에틸렌·부타디엔 공중합체, 스티렌·부타디엔·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·에틸렌/부틸렌·부타디엔 블록 공중합체, 스티렌·에틸렌/프로필렌·부타디엔 블록 공중합체, 아크릴로니트릴·스티렌·부타디엔 공중합체, 및 에틸렌-부틸렌 블록 공중합체 등을 들 수 있다. 또 본 개시의 폴리머는, 환상 구조를 전체 또는 부분에 갖고 있어도 된다.
본 개시의 폴리머는, 바람직하게는, 폴리디메틸실록산, 폴리아크릴로니트릴, 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리-2-클로로부타디엔, 스티렌·부타디엔·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·에틸렌/부틸렌·부타디엔 블록 공중합체, 스티렌·에틸렌/프로필렌·부타디엔 블록 공중합체, 아크릴로니트릴·스티렌·부타디엔 공중합체, 및 에틸렌-부틸렌 블록 공중합체 등이다. 또 본 개시의 폴리머는, 환상 구조를 전체 또는 부분에 갖고 있어도 된다.
본 개시의 폴리머 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위로는, -CH2-CH2-, -CH2-CHR-, -CH2-CR2-, -CH2-CH(C(=O)OR)-, -CH2-CH(OC(=O)R)-, -CH2-CHOR-, -CH2-CH(C4H6NO)-, -CH2-CHCl-, -CH2-CHF-, -CF2-CF2-, -CF2-CFR-, -CF2-CR2-, -CF2-CF(C(=O)OR)-, -CF2-CF(OC(=O)R)-, -CF2-CFOR-, -CF2-CFCl-, -CHF-CF2-, -CHF-CFR-, -CHF-CR2-, -CHF-CF(C(=O)OR)-, -CHF-CF(OC(=O)R)-, -CHF-CFOR-, -CHF-CFCl-, -CF2-CHR-, -CF2-CH(C(=O)OR)-, -CF2-CH(OC(=O)R)-, -CF2-CHOR-, -CF2-CHCl-, -CF2-CHF-, -CH2-CF2-, -CH2-CFR-, -CH2-CR2-, -CH2-CF(C(=O)OR)-, -CH2-CF(OC(=O)R)-, -CH2-CFOR-, -CH2-CFCl-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=CR-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CHR-, -CH2-O-CR2-, -CH2-O-CH(C(=O)OR)-, -CH2-O-CH(OC(=O)R)-, -CH2-O-CHOR-, -CH2-O-CH(C4H6NO)-, -CH2-O-CHCl-, -CH2-O-CHF-, -CF2-O-CF2-, -CF2-O-CFR-, -CF2-O-CR2-, -CF2-O-CF(C(=O)OR)-, -CF2-O-CF(OC(=O)R)-, -CF2-O-CFOR-, -CF2-O-CFCl-, -CHF-O-CF2-, -CHF-O-CFR-, -CHF-O-CR2-, -CHF-O-CF(C(=O)OR)-, -CHF-O-CF(OC(=O)R)-, -CHF-O-CFOR-, -CHF-O-CFCl-, -CF2-O-CHR-, -CF2-O-CH(C(=O)OR)-, -CF2-O-CH(OC(=O)R)-, -CF2-O-CHOR-, -CF2-O-CHCl-, -CF2-O-CHF-, -CH2-O-CF2-, -CH2-O-CFR-, -CH2-O-CR2-, -CH2-O-CF(C(=O)OR)-, -CH2-O-CF(OC(=O)R)-, -CH2-O-CFOR-, -CH2-O-CFCl-, -CH2-C(=O)-CH2-, -CH2-C(=O)-CHR-, -CH2-C(=O)-CR2-, -CH2-C(=O)-CH(C(=O)OR)-, -CH2-C(=O)-CH(OC(=O)R)-, -CH2-C(=O)-CHOR-, -CH2-C(=O)-CH(C4H6NO)-, -CH2-C(=O)-CHCl-, -CH2-C(=O)-CHF-, -CF2-C(=O)-CF2-, -CF2-C(=O)-CFR-, -CF2-C(=O)-CR2-, -CF2-C(=O)-CF(C(=O)OR)-, -CF2-C(=O)-CF(OC(=O)R)-, -CF2-C(=O)-CFOR-, -CF2-C(=O)-CFCl-, -CHF-C(=O)-CF2-, -CHF-C(=O)-CFR-, -CHF-C(=O)-CR2-, -CHF-C(=O)-CF(C(=O)OR)-, -CHF-C(=O)-CF(OC(=O)R)-, -CHF-C(=O)-CFOR-, -CHF-C(=O)-CFCl-, -CF2-C(=O)-CHR-, -CF2-C(=O)-CH(C(=O)OR)-, -CF2-C(=O)-CH(OC(=O)R)-, -CF2-C(=O)-CHOR-, -CF2-C(=O)-CHCl-, -CF2-C(=O)-CHF-, -CH2-C(=O)-CF2-, -CH2-C(=O)-CFR-, -CH2-C(=O)-CR2-, -CH2-C(=O)-CF(C(=O)OR)-, -CH2-C(=O)-CF(OC(=O)R)-, -CH2-C(=O)-CFOR-, -CH2-C(=O)-CFCl-, -C(=O)-NR2-, -SiR2-SiR2-, 및 -SiR2-O-SiR2-(R은 동일하거나 또는 상이하고 1개 이상의 분기, 및/또는 관능기를 가져도 되는 쇄상 또는 환상의 탄소수 1~20의 알킬기, 아릴기, 수소 원자의 일부가 불소 원자로 치환된 쇄상 또는 환상의 알킬기, 수소 원자의 일부가 불소 원자로 치환된 알킬렌기, 수소 원자의 일부가 불소 원자로 치환된 아릴기, 또는 쇄상 또는 환상의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
본 개시의 폴리머 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위로는, -CH2-CH2-, -CH2-CHR-, -CH2-CR2-, -CH2-CH(C(=O)OR)-, -CH2-CH(OC(=O)R)-, -CH2-CHOR-, -CH2-CH(C4H6NO)-, -CH2-CHCl-, -CH2-CHF-, -CF2-CF2-, -CF2-CFR-, -CF2-CR2-, -CF2-CF(C(=O)OR)-, -CF2-CF(OC(=O)R)-, -CF2-CFOR-, -CF2-CFCl-, -CHF-CF2-, -CHF-CFR-, -CHF-CR2-, -CHF-CF(C(=O)OR)-, -CHF-CF(OC(=O)R)-, -CHF-CFOR-, -CHF-CFCl-, -CF2-CHR-, -CF2-CH(C(=O)OR)-, -CF2-CH(OC(=O)R)-, -CF2-CHOR-, -CF2-CHCl-, -CF2-CHF-, -CH2-CF2-, -CH2-CFR-, -CH2-CR2-, -CH2-CF(C(=O)OR)-, -CH2-CF(OC(=O)R)-, -CH2-CFOR-, -CH2-CFCl-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=CR-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CHR-, -CH2-O-CR2-, -CH2-O-CH(C(=O)OR)-, -CH2-O-CH(OC(=O)R)-, -CH2-O-CHOR-, -CH2-O-CH(C4H6NO)-, -CH2-O-CHCl-, -CH2-O-CHF-, -CF2-O-CF2-, -CF2-O-CFR-, -CF2-O-CR2-, -CF2-O-CF(C(=O)OR)-, -CF2-O-CR2-, -CF2-O-CF(C(=O)OR)-, -CF2-O-CF(OC(=O)R-, -CF2-O-CFOR-, -CF2-O-CFCl-, -CHF-O-CF2-, -CHF-O-CFR-, -CHF-O-CR2-, -CHF-O-CF(C(=O)OR)-, -CHF-O-CF(OC(=O)R)-, -CHF-O-CFOR-, -CHF-O-CFCl-, -CF2-O-CHR-, -CF2-O-CH(C(=O)OR)-, -CF2-O-CH(OC(=O)R)-, -CF2-O-CHOR-, -CF2-O-CHCl-, -CF2-O-CHF-, -CH2-O-CF2-, -CH2-O-CFR-, -CH2-O-CR2-, -CH2-O-CF(C(=O)OR)-, -CH2-O-CF(OC(=O)R)-, -CH2-O-CFOR-, -CH2-O-CFCl-, -CH2-C(=O)-CH2-, -CH2-C(=O)-CHR-, -CH2-C(=O)-CR2-, -CH2-C(=O)-CH(C(=O)OR)-, -CH2-C(=O)-CH(OC(=O)R)-, -CH2-C(=O)-CHOR-, -CH2-C(=O)-CH(C4H6NO)-, -CH2-C(=O)-CHCl-, -CH2-C(=O)-CHF-, -CF2-C(=O)-CF2-, -CF2-C(=O)-CFR-, -CF2-C(=O)-CR2-, -CF2-C(=O)-CF(C(=O)OR)-, -CF2-C(=O)-CF(OC(=O)R)-, -CF2-C(=O)-CFOR-, -CF2-C(=O)-CFCl-, -CHF-C(=O)-CF2-, -CHF-C(=O)-CFR-, -CHF-C(=O)-CR2-, -CHF-C(=O)-CF(C(=O)OR)-, -CHF-C(=O)-CF(OC(=O)R)-, -CHF-C(=O)-CFOR-, -CHF-C(=O)-CFCl-, -CF2-C(=O)-CHR-, -CF2-C(=O)-CH(C(=O)OR)-, -CF2-C(=O)-CH(OC(=O)R)-, -CF2-C(=O)-CHOR-, -CF2-C(=O)-CHCl-, -CF2-C(=O)-CHF-, -CH2-C(=O)-CF2-, -CH2-C(=O)-CFR-, -CH2-C(=O)-CR2-, -CH2-C(=O)-CF(C(=O)OR)-, -CH2-C(=O)-CF(OC(=O)R)-, -CH2-C(=O)-CFOR-, -CH2-C(=O)-CFCl-, -C(=O)-NR2-, -SiR2-SiR2-, 및 -SiR2-O-SiR2- 등이 바람직하다(R은 동일하거나 또는 상이하고 1개 이상의 분기, 및/또는 관능기를 갖고 있어도 되는 쇄상 또는 환상의 탄소수 1~10의 알킬기, 아릴기, 수소 원자의 일부가 불소 원자로 치환된 쇄상 또는 환상의 알킬기, 수소 원자의 일부가 불소 원자로 치환된 아릴기, 또는 쇄상의 (퍼)플루오로알킬기를 나타낸다).
본 개시의 폴리머는, 마이크로 입자 제조 과정에 있어서 용제에 용해시킬 수 있으면 유리하다. 제조 과정에 있어서 사용될 수 있는 용제는 특별히 한정되지 않으나, 비프로톤성 극성 용매, 비극성 용매, 저극성 용매, 알코올계 용매, 및 불소계 용제 등이 바람직하다. 비프로톤성 극성 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈, 아세트산에틸, 디메틸카보네이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란, 및 디옥산 등을 들 수 있다. 비극성 용매로는, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 시클로헥산 등을 들 수 있다. 저극성 용매로는, 디에틸에테르, 모노글라임, 디클로로메탄, 및 클로로포름 등을 들 수 있다. 알코올계 용매로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌글리콜, 글리세린, 및 만니톨 등을 들 수 있다. 불소계 용매로는, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로벤젠, 하이드로플루오로에테르, 퍼플루오로크라운에테르, 1-브로모헵타데카플루오로옥탄, 1-브로모트리데카플루오로헥산, 퍼플루오로데칼린, 헥사플루오로이소프로판올, 및 2-퍼플루오로헥실에탄올 등을 들 수 있다. 이들 용제는 단독, 또는 복수를 조합하여 이용할 수 있다. 복수로 조합하는 경우, 상용하면 보다 바람직하고, 아세트산에틸과 헥산, 아세트산에틸과 메탄올, 아세톤과 테트라하이드로푸란, 하이드로플루오로에테르와 디클로로메탄, 하이드로플루오로에테르와 아세톤 등의 조합을 들 수 있다.
본 개시의 폴리머는, 이들 제조 과정에서 사용되는 용제에 대해서 용해성을 나타내는 것이 바람직하다. 이들 용제에 대한 용해성이, 1mg/L 이상이면 바람직하고, 100mg/L 이상이면 보다 바람직하며, 1000mg/L 이상이면 더 바람직하다.
본 개시의 폴리머는, 단일의 모노머를 중합하여 얻어지는 것이어도 되고, 복수 종의 모노머를 공중합하여 얻어지는 것이어도 된다.
본 개시의 폴리머는 산성 조건 또는 알칼리성 조건(예를 들어 10% 염산 혹은 20% 수산화나트륨 수용액에 실온 1주간 침지)을 부여한 후에 있어서도 물성 변화가 적은 것이 바람직하다. 또 열수 조건(예를 들어 50~100℃)을 부여한 후에 있어서도 물성 변화가 적은 것이 바람직하다.
상기 물성 변화로서 예를 들어 인장 강도, 인장 연신율 등을 들 수 있다.
본 개시의 폴리머는, 불소 함유 폴리머여도 된다. 이 경우, 불소 함유 폴리머의 낮은 분자간 인력, 및 낮은 표면 자유에너지에 기인하여, 본 개시의 마이크로 입자는, 수성 매체 중에 분산할 수 있다. 또, 셸은 불소 함유 폴리머를 포함하기 때문에, 그 내부에 플루오로카본을 포함하는 코어를 안정적으로 수용할 수 있다. 또 불소 함유 폴리머는, 우수한 산, 알칼리 혹은 열수에 대한 안정성을 갖고, 수중에서의 장기 안정성도 우수하다. 또한, 평활한 평면에서 미생물의 번식이 적다고 하는 이점을 갖는다. 이로 인해, 불소 함유 폴리머의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
불소 함유 폴리머는, 단일 종의 모노머를 중합하여 얻어지는 것이어도 되고, 복수종의 모노머를 공중합하여 얻어지는 것이어도 된다.
불소 함유 폴리머는, 호모폴리머인 경우, 예를 들어, 플루오로아크릴모노머를 중합하여 얻어지는 폴리머여도 된다. 그러한 모노머로서, 예를 들어, α-플루오로아크릴산메틸, α-플루오로아크릴산에틸, α-플루오로아크릴산트리플루오로에틸, α-플루오로아크릴산펜타플루오로프로필, α-플루오로아크릴산이소프로필, α-플루오로아크릴산헥사플루오로이소프로필, α-플루오로아크릴산시클로헥실, 플루오로아크릴산페닐, 2,2,2-트리플루오로에틸(메타)아크릴레이트, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필(메타)아크릴레이트, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필(메타)아크릴레이트, 헵타플루오로이소프로필(메타)아크릴레이트, 1,1-디하이드로헵타플루오로-n-부틸(메타)아크릴레이트, 1,1,5-트리하이드로옥타플루오로-n-펜틸(메타)아크릴레이트, 1,1,2,2-테트라하이드로트리데카플루오로-n-옥틸(메타)아크릴레이트, 및 1,1,2,2-테트라하이드로헵타데카플루오로-n-데실(메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다.
불소 함유 폴리머는, 호모폴리머인 경우, 별도의 예로서, (퍼)플루오로-1,3-디옥솔, (퍼)플루오로부테닐비닐에테르, (퍼)플루오로2,2-디메틸-1,3-디옥솔 및 (퍼)플루오로-2-메틸렌-4-메틸-1,3-디옥솔란 등도 들 수 있다. 본 개시에 있어서 「퍼플루오로」란 탄화수소의 수소 원자가 모두 불소 원자로 치환되어 있는 것을 의미하고, 「(퍼)플루오로」란 「퍼플루오로」와 「플루오로」 중 어느 하나를 나타내고 있다.
불소 함유 폴리머는, 코폴리머인 경우, 불소 함유 모노머와 불소 비함유 모노머의 코폴리머여도 되고, 불소 함유 모노머들의 코폴리머여도 된다. 이 경우, 코폴리머를 구성하는 불소 함유 모노머 및 불소 비함유 모노머는, 어느 한쪽 또는 양쪽 모두가 2종 이상의 모노머여도 된다. 불소 함유 모노머로는, 불화비닐 모노머, (퍼)플루오로부테닐비닐에테르, (퍼)플루오로2,2-디메틸-1,3-디옥솔, (퍼)플루오로-2-메틸렌-4-메틸-1,3-디옥솔란, 및 (퍼)플루오로-1,3-디옥솔 등을 들 수 있다. 불화비닐 모노머는, 불화비닐리덴, 테트라플루오로에틸렌, 헥사플루오로프로필렌 외, 이하의 일반식으로 표현되는 것도 들 수 있다.
Figure pct00001
(식 중, k는 0 또는 1, X5~X9는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내며, R은 1개 이상의 분기, 및/또는 관능기를 갖고 있어도 되는 쇄상 또는 환상의 탄소수 1~10의 알킬기, 아릴기, 수소 원자의 일부가 불소 원자로 치환된 쇄상 또는 환상의 알킬기, 수소 원자의 일부가 불소 원자로 치환된 아릴기, 또는 쇄상 또는 환상의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다.)
불소 비함유 모노머로는, 예를 들어, 비닐 모노머, 및 환상 모노머 등을 들 수 있다. 비닐 모노머로는, 예를 들어, 아크릴로니트릴, 아크릴산메틸, 메타크릴산메틸, 비닐피롤리돈, 이소프렌, 1,3-부타디엔, 스티렌, 염화비닐, 아세트산비닐, 에틸렌, 프로필렌 및 이소부텐 등을 들 수 있다. 환상 모노머로는, 에테르, 술피드, 탄산에스테르, 인산에스테르, 락톤, 락탐, 및 실록산 등의 구조를 갖는 것을 들 수 있다.
그 외의 불소 함유 폴리머로서 구체적으로는 다음의 것을 들 수 있다. (주로 용융 성형용 재료 등으로서 이용되는 용제 가용형의)불소 함유 폴리머로서, 에틸렌/테트라플루오로에틸렌 공중합체(ETFE), 불화비닐리덴 중합체(PVDF), 테트라플루오로에틸렌/불화비닐리덴 공중합체(모노머 몰비=50/50~99/1), 테트라플루오로에틸렌/불화비닐리덴/제3 모노머 공중합체(제3 모노머는, 불소 함유 모노머, 불소 비함유 모노머이면 되고, 전체 모노머 단위 중, 10몰% 이하), 테트라플루오로에틸렌/헥사플루오로프로필렌/불화비닐리덴 공중합체(THV), 에틸렌/테트라플루오로에틸렌/헥사플루오로프로필렌 공중합체(EFEP), 클로로트리플루오로에틸렌 중합체(PCTFE), 테트라플루오로에틸렌/이온 교환성의 관능기(카르복실산기, 설폰산기, 설폰이미드기 등) 함유 퍼플루오로알킬비닐에테르 공중합체 또는 그 전구체 등의 열가소성 불소 수지를 들 수 있다.
불소 함유 폴리머로서, 테트라플루오로에틸렌/수산기와 카르복실기를 포함하지 않는 비방향족계 비닐에스테르 모노머/방향족기와 카르복실기를 포함하지 않는 수산기 함유 비닐 모노머 공중합체(모노머 몰비=20~49/25~69.9/8~30)(국제 공개 제2003/106516호 참조), 클로로트리플루오로에틸렌/시클로헥실비닐에테르/알킬비닐에테르/하이드록시알킬비닐에테르 공중합체(모노머 몰비=40~60/5~45/5~45/3~15)(일본국 특허공개 소57-34107호 등 참조)를 들 수 있다.
불소 함유 폴리머로서, 플루오로올레핀 단위와 아미드기를 갖는 중합성 비닐 화합물 단위를 포함하는 공중합체(모노머 몰비=7~65/35~93) 등의 열가소성 불소 수지 등을 들 수 있다(국제 공개 제2016/133206호 참조).
불소 함유 폴리머의 플루오로올레핀의 반복 단위와 수산기를 갖는 반복 단위를 갖는 공중합체의 모노머 몰비는 바람직하게는 10~60/40~90이다.
불소 함유 폴리머에는 불소 고무도 포함된다. 불소 고무로는, 테트라플루오로에틸렌/프로필렌 공중합체, 테트라플루오로에틸렌/프로필렌/제3 모노머 공중합체(제3 모노머는, 불화비닐리덴, 헥사플루오로프로필렌, 클로로트리플루오로에틸렌, 플루오로알킬비닐에테르류 등), 헥사플루오로프로필렌/에틸렌 공중합체, 헥사 플루오로프로필렌/에틸렌/테트라플루오로에틸렌 공중합체, 불화비닐리덴/헥사플루오로프로필렌 공중합체, 불화비닐리덴/테트라플루오로에틸렌/헥사플루오로프로필렌 공중합체, 불화비닐리덴/2,3,3,3-테트라플루오로프로필렌 공중합체 등의 열가소성 엘라스토머 등을 들 수 있다.
불소 함유 폴리머에는 아몰퍼스 불소 수지도 포함된다. 아몰퍼스 불소 수지로는, 하기 식 (A1)로 표시되는 구성 단위를 포함하는 공중합체
Figure pct00002
[식 중, R1은 불소 원자 또는 C1-C5의 (퍼)플루오로알킬기를 나타낸다.], 하기 식 (A2) 및 하기 식 (A3)으로 표시되는 구성 단위를 포함하는 공중합체
Figure pct00003
[식 중, R2~R5는 각각 독립적으로, 불소 원자, C1-C5의 (퍼)플루오로알킬기, 또는 C1-C5의 (퍼)플루오로알콕시기를 나타낸다.],
Figure pct00004
[식 중, R6은, 불소 원자, C1-C6의 (퍼)플루오로알킬기, 또는 C1-C6의 (퍼)플루오로알콕시기를 나타낸다.],
및 하기 식 (A4)로 표시되는 구성 단위를 포함하는 공중합체
Figure pct00005
[식 중, R7~R10은 각각 독립적으로, 불소 원자, C1-C5의 (퍼)플루오로알킬기, 또는 C1-C5의(퍼)플루오로알콕시기를 나타낸다.]
등을 들 수 있다.
에폭시 구조를 함유하는 불소 함유 폴리머로는,
하기 식 (B):
Figure pct00006
(식 중, m=0~6의 정수, p는 0 또는 1, q는 0~6의 정수이다. Rf는, 산소를 포함해도 되는 탄소수 1~8의 (퍼)플루오로알킬기이며, 불소 원자 중 1개가 수소 원자로 치환되어 있어도 된다.)로 표시되는 화합물 (B),
하기 식 (C):
Figure pct00007
(식 중, n은 0 이상의 정수이다. M은, 하기 식 (C1):
Figure pct00008
로 표시되는 기, 하기 식 (C2):
Figure pct00009
로 표시되는 기, 혹은, 하기 식 (C3):
Figure pct00010
(식 중, Z는 수소 또는 탄소수 1~10의 (퍼)플루오로알킬기이다.)으로 표시되는 기이다.)로 표시되는 화합물 (C)를 들 수 있다.
상기 식 (C)에 있어서, M은, 하기 식 (C4):
Figure pct00011
로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
상기 식 (B)에 있어서, 상기 Rf는, 탄소수가 6인 직쇄의 (퍼)플루오로알킬기인 것이 바람직하다.
또 상기 화합물 (B)와 상기 화합물 (C)는, 각각을 포함하는 조성물로서 이용할 수 있고, 합계 100질량%에 대해서, 화합물 (B)가 5~95질량%인 것이 바람직하다. 또 이 조성물은, 경화제와의 병용으로 경화성의 조성물로서 사용할 수 있다. 경화제로서 산 무수물, 아민, 이소시아네이트, 아미드, 이미다졸, 및, 메르캅탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. 또한, 이들 조성물은 비함불소 에폭시 수지를 포함해도 된다.
상기 화합물 (B)는, 상용화제를 포함하고, 불소 함유율이 20질량% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물도 제공한다. 불소 함유율은 바람직하게는 30질량% 이상, 보다 바람직하게는 40질량% 이상, 더 바람직하게는 45질량% 이상이다.
상기 상용화제는, 2개 이상의 에폭시기와, 방향환 또는 시클로헥산환을 분자 구조 내에 포함하는 함불소 화합물인 것이 바람직하다.
상기 화합물 (B)의 구체적인 화합물로는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 바람직하다. 이들 화합물은 단독으로 이용해도, 조합하여 이용해도 된다.
Figure pct00012
불소 함유 폴리머로는 반복 단위로서 이하에 개시하는 구조를 포함하는 함불소 폴리이미드를 사용할 수 있다.
Figure pct00013
(식 중, R11은, 방향족환 구조를 나타내고, R11은 각각 인접하는 이미드기와 더불어 5 또는 6원자의 환을 형성한다.
R11은 하기 식:
Figure pct00014
으로 표시되는 기인 것이 바람직하다(Rf1 ~2는 동일하거나 또는 상이하고 탄소수 1~10의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다).
R12는 NH2-R12-NH2로 표시되는 디아민의 탄소쇄 부분을 나타내고, n은 1 이상의 정수이다.)
R12는 특별히 한정되는 것은 아니나 탄소수 1~30의 함불소 알킬쇄로, 분기, 혹은 주쇄에 에테르 관능기를 포함해도 된다. 또 R12 내부의 구조는 복수의 반복 단위를 포함해도 된다.
불소 함유 폴리머로서 용제 용해성을 갖는 범위에 있어서는 특별히 한정되지 않으나, 하기와 같은 구조를 포함하는 함불소 실리콘을 사용할 수 있다.
Figure pct00015
(식 중, Rf3 ~6은 동일하거나 상이하고 탄소수 1~20의 퍼플루오로알킬기이며, R13~R16은 동일하거나 상이하고 탄소수 1~10의 알킬기 또는 아릴기이다. 또 Rf3 ~6, R13~R16은 분기나 산소 원자, 유황 원자, NH기, 수산기를 1개 이상 가져도 된다. p, q는 각각 0~1000의 범위 내이며, 동시에 0은 되지 않는 정수이다.)
불소 비함유 비닐 폴리머로는, 단일 종의 비닐 모노머를 중합하여 얻어지는 것이어도 되고, 복수종의 비닐 모노머를 공중합하여 얻어지는 것이어도 된다.
불소 비함유 비닐 폴리머는, 호모폴리머인 경우, 예를 들어, 에틸렌, 프로필렌, 염화비닐, 아세트산비닐, 아크릴로니트릴, (메타)아크릴산에스테르, 스티렌, 부타디엔, 이소프렌 등 중합하여 얻어지는 폴리머여도 된다. (메타)아크릴산에스테르로서 예를 들어, (메타)아크릴산메틸, (메타)아크릴산에틸, (메타)아크릴산트리플루오로에틸, (메타)아크릴산펜타플루오로프로필, (메타)아크릴산이소프로필, (메타)아크릴산헥사플루오로이소프로필, (메타)아크릴산시클로헥실, 및 (메타)아크릴산페닐, (메타)아크릴산스테아릴 등을 들 수 있다.
실리콘 폴리머로서, 용제 용해성을 갖는 범위에 있어서는 특별히 한정되지 않으나, 하기와 같은 구조를 포함하는 것을 사용할 수 있다.
Figure pct00016
(식 중, R17~R22는 분기나 산소 원자, 유황 원자, NH기, 수산기를 1개 이상 가져도 된다. r, s는 각각 0~10000의 범위 내이며, 동시에 0은 되지 않는 수이다.)
셸은, 상이한 2종류 이상의 폴리머를 포함하고 있어도 되고, 폴리머의 조합으로서, 불소 함유 폴리머들, 불소 함유 폴리머와 불소 비함유 비닐 폴리머, 불소 함유 폴리머와 실리콘 폴리머 등을 들 수 있다. 또 불소 함유 폴리머들 등, 복합화하는 폴리머군의 상용성이 높은 것이 보다 바람직하다.
셸은, 본 개시의 폴리머에 더해, 또 다른 성분을 포함하고 있어도 된다. 그러한 성분으로는, 예를 들어, 이미징용 색소, 약물, 그리고 비타민 C 및 비타민 E 등의 라디칼 스캐빈저로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다. 라디칼 스캐빈저는, 산소 폭로에 의해 독성이 나올 우려가 있는 경우에, 부작용을 억제하는 목적 등으로 첨가할 수 있다.
셸이 불소 함유 폴리머를 포함하는 경우, 셸의 불소 함유량이 10질량% 이상이면 바람직하고, 20질량% 이상이면 보다 바람직하며, 30질량% 이상이면 보다 바람직하고, 40질량% 이상이면 더 바람직하며, 45질량% 이상이면 특히 바람직하다.
모세 혈관이나 미세 유로 등의 1~50μm 정도의 좁은 관을 통과하기 쉬워진다고 하는 점에서, 셸이 변형성을 갖고 있는 것이 바람직하다. 이 점에서, 셸의 탄성률이, 500MPa 이하이면 바람직하고, 300MPa 이하이면 보다 바람직하며, 100MPa 이하이면 더 바람직하고, 50MPa 이하이면 특히 바람직하다. 셸의 탄성률은, 통상, 성형성 및 형상 유지 등을 위해, 0.1MPa 이상이면 바람직하고, 0.5MPa 이상이면 보다 바람직하며, 1MPa 이상이면 더 바람직하다.
셸의 탄성률은, 하기의 인장 시험에 의해 측정할 수 있다.
(1) 시험 필름의 조제
인장 시험을 위한 시험편은 셸을 클로로포름 등의 용매에 녹여 유리 기판 상에 도포하고, 건조함으로써, 약 200μm의 필름을 형성하는 것에 의해 얻는다.
(2) 인장 시험
인장 시험을, 인장 시험기(예를 들어 SUN CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD. 제조, CR-3000EX-S)를 이용하여, 5mm/min의 변위 속도로 행한다. 측정은, 시험편 형성 후, 실온(21±2℃)에서 5주간 저장한 후, ISO 527-3/1995(ISO 527-3/2/5)에 따라서, 실온 및 50±5% 상대 습도(RH)에서 행한다. 인장 시험 결과로부터, 시험편의 탄성률을 얻는다.
1.2 코어
본 개시의 마이크로 입자는 코어를 갖고, 코어는 플루오로카본을 포함한다. 플루오로카본은 산소 용해성이 우수하며, 본 개시의 마이크로 입자를 산소 운반체로서 바람직하게 이용할 수 있다.
본 개시에 있어서 「플루오로카본」은, 탄소-불소 결합을 갖는 유기 불소 화합물을 의미한다. 플루오로카본은, 산소, 이산화탄소, 질소, 수소 등의 기체를 가역적으로 흡장 및/또는 흡착하는 것이 가능하다. 기체를 저장하는 능력의 가역적인 성질에 의해서, 플루오로카본은, 생리학적 조건하(특히, 산소 등의 기체가 부족한 환경하)에 있어서, 기체를 방출할 수 있으며, 예를 들어 허혈 조직 및/또는 장기에, 산소 등의 필요해지는 기체를 방출할 수 있다. 또한, 플루오로카본은 안정성 및 멸균성도 우수하다.
플루오로카본에 흡장 및/또는 흡착(용해)되는 기체의 종류는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 산소, 이산화탄소, 질소 등을 들 수 있다. 당해 기체가 산소일 때, 본 개시의 마이크로 입자는 인공 산소 운반체(인공 산소 캐리어)로서 사용될 수 있다.
플루오로카본은, 액체 또는 겔상인 것이 바람직하고, 액체인 것이 보다 바람직하다. 특히, 플루오로카본은 주위 환경 또는 생리학적 조건하에 있어서 액체인 것이 바람직하다. 본 개시에 있어서 「생리학적 조건」이란, 적어도 in vivo에 있어서의 화학적 조건(온도, 압력, pH)을 포함하는 조건을 가리킨다. 예를 들어, 플루오로카본은, 대기압하 및 실온(예를 들어 10~35℃)하에 있어서 액체인 것이 바람직하다.
플루오로카본의 종류는 특별히 제한되지 않으나, 기체 흡장능(가스 용해성)이 우수한 플루오로카본이 바람직하다. 예를 들어, 산소 용해도가 30vol/vol% 이상(바람직하게는 40vol/vol% 이상, 보다 바람직하게는 50vol/vol% 이상, 더 바람직하게는 60vol/vol% 이상)의 액체의 플루오로카본이 바람직하다. 또한, 본 개시에 있어서 「산소 용해도」는, 25℃에 있어서의, 산소 분자의 플루오로카본에 대한 용해도를 가리킨다.
플루오로카본의 중량 평균 분자량은, 가스 용해성의 면에서, 150~50000의 범위인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 250~45000이며, 더 바람직하게는 350~40000이다. 플루오로카본의 중량 평균 분자량은, 5000 이상이면 바람직하고, 7500 이상이면 보다 바람직하며, 10000 이상이면 더 바람직하다. 플루오로카본의 중량 평균 분자량은, 용매로의 충분한 용해성을 담보할 수 있는 한에서, 높으면 높을수록 바람직하다.
본 개시에 있어서의 분자량은 모두 중량 평균 분자량을 가리키고, GPC: 겔 침투 크로마토그래피로 측정한 값을 의미한다.
플루오로카본으로는, 기체를 가역적으로 흡장 및/또는 흡착하는 것이 가능하면 특별히 제한되지 않으며, 종래, 산소 운반체 또는 산소 운반체 후보로서 알려져 있는 플루오로카본류를 본 개시에 있어서도 사용할 수 있다. 그러한 플루오로카본으로는, 하이드로플루오로에테르, 플루오로알칸, 비스(플루오로알킬)에텐, 환상 (퍼)플루오로카본, (퍼)플루오로아민, (퍼)플루오로(2-부틸테트라하이드로푸란), 브롬화(퍼)플루오로카본, 요오드화(퍼)플루오로카본, 염화(퍼)플루오로카본, 및 (퍼)플루오로알킬에테르 또는 (퍼)플루오로폴리에테르, 말단에 불소 이외의 관능기를 하나 이상 포함해도 되는 (퍼)플루오로폴리에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다. 본 개시에 있어서 「퍼플루오로」란 탄화수소의 수소 원자가 모두 불소 원자로 치환되어 있는 것을 의미하고, 「(퍼)플루오로」란 「퍼플루오로」와 「플루오로」 중 어느 하나를 나타낸다.
하이드로플루오로에테르로는, 예를 들어 메틸-(퍼)플루오로부틸에테르, 에틸-(퍼)플루오로부틸에테르, 메틸퍼플루오로헥실에테르, 헥사플루오로프로필(메틸)메틸-헥사플루오로프로필에테르 등을 들 수 있다.
플루오로알칸으로는, 예를 들어, (퍼)플루오로헥산, (퍼)플루오로시클로헥산, (퍼)플루오로메틸시클로헥산, 및 (퍼)플루오로옥탄, 퍼플루오로옥틸데칸, 퍼플루오로헥실데칸, 퍼플루오로옥틸도데칸 등을 들 수 있다.
비스(플루오로알킬)에텐으로는, 예를 들어, C4F9CH=CH4CF9, i-C3F9CH=CHC6F13, 및 C6F13CH=CHC6F13 등을 들 수 있다.
환상 (퍼)플루오로카본으로는, 예를 들어, (퍼)플루오로데칼린, (퍼)플루오로아다만탄, (퍼)플루오로메틸아다만탄, F-1,3-디메틸아다만탄, (퍼)플루오로디메틸비시클로[3,3,1]노난, (퍼)플루오로트리메틸비시클로[3,3,1]노난, (퍼)플루오로시클로헥실메틸모르폴린, (퍼)플루오로시클로헥실옥시에틸모르폴린, (퍼)플루오로시클로헥시메틸헥사메틸렌이민, (퍼)플루오로시클로헵틸모르폴린, (퍼)플루오로-2,6-디메틸-4-시클로헥실모르폴린, (퍼)플루오로에톡시에틸피페리딘, (퍼)플루오로-2-에톡시데칼린, (퍼)플루오로메틸시클로헥산, (퍼)플루오로프로필시클로헥산, (퍼)플루오로-1,4-디옥사비시클로-4,4,0-데칸, (퍼)플루오로메틸디옥사비시클로-4,4,0-데칸, (퍼)플루오로에톡시메틸디옥사비시클로-4,4,0-데칸, 1-메틸-1,2,2,3,3,4,4,5,5-노나플루오로시클로펜탄, 1-플루오로메틸-1,2,2,3,3,4,4,5,5-노나플루오로시클로펜탄, 1-에틸-1,2,2,3,3,4,4,5,5-노나플루오로시클로펜탄 등을 들 수 있다.
(퍼)플루오로아민으로는, 예를 들어, (퍼)플루오로트리프로필아민, (퍼)플루오로트리부틸아민, F-4-메틸옥타하이드로퀴놀리진, F-n-메틸-데카하이드로이소퀴놀린, F-n-메틸데카하이드로퀴놀린, F-n-시클로헥실피롤리딘, F-n-(4-메틸시클로헥실)피페리딘, (퍼)플루오로디부틸메틸아민, 1H,1H-운데카플루오로헥실아민, 1H,1H-(퍼)플루오로헵틸아민 등을 들 수 있다.
브롬화(퍼)플루오로카본으로는, (퍼)플루오로옥틸브롬화물, (퍼)플루오로데실브롬화물, (퍼)플루오로헥실브롬화물, 1-브로모펜타데카플루오로헵탄, 1-브로모-1H,1H,2H,2H-(퍼)플루오로데칸 등을 들 수 있다.
요오드화(퍼)플루오로카본으로는, 예를 들어, (퍼)플루오로옥틸요오드화물, 1-요오도-8H-(퍼)플루오로옥탄 등을 들 수 있다.
염화(퍼)플루오로카본으로는, 예를 들어, 1,8-퍼플루오로디클로로옥탄 등을 들 수 있다.
(퍼)플루오로카본으로는 상온에서 액체 또한 비점이 90℃ 이상인 것이 바람직하다. 비점은 110℃ 이상이 보다 바람직하고, 130℃ 이상이 더 바람직하다.
(퍼)플루오로알킬에테르 또는 폴리에테르로는, 예를 들어, 이하의 일반식으로 표시되는 것 중, 상온에서 액체인 것을 사용할 수 있다.
Rf7-O-(RfxO)m-Rf8
(Rf7 및 Rf8은 1개 또는 그 이상의 불소 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 탄소수 1~16의 (퍼)플루오로알킬기를 나타내고 Rfx는 (퍼)플루오로알킬렌기이며, m은 1~300이다. m은 보다 바람직하게는 20~300이다. 단, (RfxO)m은, 탄소수가 상이한 2종 이상의 RfxO로 이루어지는 것이어도 된다.)
Rf7 및 Rf8은, 구체적으로는, (CF3)2CF, CF3CF2CF2, CF3CF2, CF3, CF2H, CFH2, CH2FCF2CF2, CHF2CF2CF2 등을 들 수 있고, 동일하거나 또는 상이해도 된다.
Rfx는, 구체적으로는, CH2CH2CF2CF2, CH2CF2CF2CF2, CF2CF2CF2CF2, CH2CH2CH2CF2, CH2CF2CF2CH2, CH2CF2CF2, CHFCF2CF2, CF2, CFH, CF2CF2, CFHCF2, CFHCFH, CF(CF3)CF2, CF2CF(CF3) 등을 들 수 있다. Rfx는, 바람직하게는 CH2CF2CF2, CF2, CFH, CF2CF2, CF(CF3)CF2이다.
(퍼)플루오로알킬에테르 또는 폴리에테르의 구체예로는, 다음을 들 수 있다. (CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF2H)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)3OCF(CF2H)2, (CF3)CFO(CF2CF2)H), (CF3)2CFO(CF2CF2)2H, (CF3)2CFO(CF2O)2(CF2CF2)2OCF(CF2H)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)3OCF(CF2H)2, (CF3)CFO(CF2O)5(CF2CF2)H), (CF3)2CFO(CF2CF2)2H, (CH3)2CFO(CF2CF2)2H, 및 다음의 식으로 표시되는 것이다. CF3CF2CF2O(CF2CF2O) tCF2CF3, CF3CF2CF2O(CF2CF2CF2O)uCF2CF3, CF3O(CF2CF2O)v(CF2O)wCF3, CF3O(CF(CF3)CF2O)αCF2CF3(식 중, t, u, v, w, α는 각각 동시에 0이 되지 않는 범위에서 0~300을 나타내고, 각각 단일, 조합 또는 반복 단위가 상이한 것을 혼합하여 이용할 수 있다.).
(퍼)플루오로알킬에테르 또는 폴리에테르로는 상온에서 액체 또한 비점이 130℃ 이상인 것이 바람직하다. 비점은 150℃ 이상이 보다 바람직하고, 200℃ 이상이 더 바람직하다.
(퍼)플루오로알킬에테르 또는 폴리에테르의 점도로는, 20℃에 있어서의 동점도로서 10~3000cSt(센티스토크스)의 범위가 바람직하고, 30~2000cSt의 범위가 보다 바람직하다. 본 개시에 있어서 점도는 시판의 점도계를 이용하여 측정할 수 있다.
플루오로카본은 1종을 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 이용할 수 있다.
에스테르, 티오에테르 및 그 외의 다양한 형태로 수식된 혼합 플루오로카본-탄화수소 화합물도, 본 개시에 있어서의 사용에 적절한 광의의 「플루오로카본」 물질에 포함된다. 여기에서 거론되지 않은 그 외의 「플루오로카본」이어도, 본 명세서에 기재된 성질을 갖는 것은 사용할 수 있다. 이 외, 겔화제를 더한 겔상의 플루오로카본을 사용할 수도 있다.
마이크로 입자 중의 플루오로카본의 함유량(질량 비율)은, 기체의 흡장능의 면에서, 마이크로 입자의 질량(100질량%)에 대해서, 30질량% 이상이 바람직하고, 40질량% 이상이 보다 바람직하며, 60질량% 이상이 더 바람직하다. 한편, 플루오로카본의 함유량은, 마이크로 입자의 질량(100질량%)에 대해서, 예를 들어 95질량% 이하, 또는 90질량% 이하이다. 예를 들어, 플루오로카본의 함유량은 30~95질량%의 범위, 또는 30~90질량%의 범위이다. 또한, 플루오로카본의 함유량(질량 비율)은, 셸의 질량 및 코어의 질량의 합계 질량(즉, 플루오로카본에 용해된 기체는 포함하지 않는다)에 대한 플루오로카본의 질량의 비율이다.
마이크로 입자를 구성하는 코어 성분과 셸 성분의 질량 비율(코어/셸)은, 예를 들어 30/70~95/5이며, 30/70~90/10이 바람직하고, 40/60~90/10이 보다 바람직하며, 60/40~90/10이 더 바람직하다.
2. 마이크로 입자의 제조 방법
본 개시의 마이크로 입자는, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 이하의 다공질막을 통한 막유화법에 의해 제조할 수 있다.
막유화법은, (1) 균일한 입도 분포(단분산, 저CV값)를 갖는 마이크로 입자가 얻어진다, (2) 마이크로 입자의 입자 사이즈(입자경) 및 셸의 두께의 사이즈 컨트롤이 가능하다, 라고 하는 이점을 갖는다. 막유화법은, 구체적으로는 이하의 공정을 포함한다.
공정 1: 상기 1.에서 설명한, 본 개시의 플루오로카본과 본 개시의 폴리머를 유기용매 중에 분산시킨 분산상을, 균일한 세공 직경을 갖는 다공질막을 통해, 계면활성제를 포함하는 연속상 중에, 막유화시켜 에멀션을 얻는 공정
공정 2: 상기 에멀션에 포함되는 유기 용매상을 제거함으로써, 상기 폴리머를 포함하는 셸과 상기 플루오로카본을 포함하는 코어를 포함하는 코어 셸형의 마이크로 입자를 형성시키는 공정
이하, 각 공정에 대해 도 3 및 도 4를 참조하여 설명한다. 도 3은, 본 개시의 일실시 형태에 따르는 마이크로 입자의 제조 방법에 이용하는 제조 장치의 모식도이다. 도 4는, 다공질막을 통한 막유화법의 원리를 설명하는 도면이다.
공정 1에서는, 우선, 분산상으로서, 플루오로카본을 포함하는 코어 성분과, 폴리머를 포함하는 셸 성분을, 유기 용매 중에 분산시킨 분산액을 조제한다. 유기 용매로는, 플루오로카본을 포함하는 코어 성분과 폴리머를 포함하는 셸 성분 양쪽 모두를 용해시키면서, 물과 혼화하지 않는 저비점 용매가 바람직하다. 유기 용매는, 셸 성분의 폴리머의 종류에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 불소계 용매 등의 물과 혼화하기 어려운 용매가 바람직하다. 분산액 중에 포함되는 플루오로카본 등의 코어 성분과 폴리머를 포함하는 셸 성분의 비율을 조절함으로써, 최종물인 마이크로 입자의 셸의 두께를 제어할 수 있다.
계속해서, 도 3에 나타내는 바와 같이, 분산상으로서 조제한 분산액을, 다공질막을 통해, 계면활성제를 포함하는 연속상 중에, 예를 들어 질소 가스를 이용하여 압력을 가함으로써, 압입시켜, 막유화시킨다. 구체적으로는, 도 4에 나타내는 바와 같이, 기름(O)층인 분산상은 다공질막을 통해 물(W)상인 연속상에 압출되어, O/W 에멀션을 형성한다. 형성되는 에멀션의 사이즈는, 다공질막의 균일한 세공 직경에 상관된 균일(단분산)한 것이 된다. 또한, 형성되는 에멀션의 사이즈는 다공질막의 세공 직경에 비례한 것이 되기 때문에, 다공질막의 세공 직경의 사이즈를 조정함으로써, 형성되는 에멀션의 사이즈, 나아가서는, 마이크로 입자의 사이즈(입자경)의 컨트롤이 가능해진다. 분산상과 연속상의 체적비(분산상/연속층)를, 1/2~1/1000(보다 바람직하게는 1/5~1/100, 특히 바람직하게는 약 1/10)에 유지하는 것이 바람직하다.
다공질막은 균일한 세공 직경을 갖는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 유리제, 폴리카보네이트 등의 수지제, 금속제 등, 다양한 재질의 것을 사용 가능하다. 다공질막의 세공 직경은, 마이크로 입자의 원하는 사이즈에 따라서 결정하면 되나, 통상은, 0.05~20μm(바람직하게는 2~10μm)의 범위를 갖는 세공 직경을 갖는 다공질막을 사용할 수 있다.
또, 막유화는, 막표면으로부터 액적을 분리하기 위해서, 교반하에서 행하는 것이 바람직하다.
연속상으로는, 예를 들어, 계면활성제를 포함하는 수성 용액을 이용할 수 있다.
계면활성제로는 특별히 제한되지 않으며, 에멀션 형성을 위해서 사용되는 종래 공지의 것을 적절하게 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐알코올; 폴리에틸렌옥시드와 폴리프로필렌옥시드의 블록 공중합체인 PLURONIC(등록상표)계 계면활성제 등을 들 수 있다.
수성 용매로는, 예를 들어, 물, 인산 완충 식염수, 배지, 생리 식염수 등을 들 수 있다. 사용하는 계면활성제의 종류 및 농도는, 에멀션의 사이즈에 영향을 준다. 구체적으로는, 계면활성제의 농도가 작으면, 형성되는 에멀션의 사이즈가 커지는 경향이 있다. 또, 수성 용액 중의 계면활성제의 농도는, 수성 용액(수성 용매 및 계면활성제)의 합계 중량(100중량%)에 대해서, 0.01~10중량%가 바람직하고, 0.1~3중량%가 보다 바람직하다.
공정 2에서는, 공정 1에서 얻어진 에멀션 중의 유기용매상을 증발 등에 의해 제거한다. 증발의 과정에서, 폴리머를 포함하는 셸 성분(O상)과 플루오로카본을 포함하는 코어 성분(F상)과 연속상(W상)의 상 분리가 생겨, 폴리머를 포함하는 셸과 플루오로카본을 포함하는 코어를 갖는 코어 셸형의 입자가 형성된다. 입자는 형성 후에 예를 들어 순수 등을 이용하여 세정되고, 계면활성제가 제거된다.
어느 경우에 있어서도, 용도에 따라 공정 1을 실시 후의 유화 입자로서 이용하는 것도 가능하고, 공정 2를 실시 후의 건조시킨 코어 셸 입자로서 이용하는 것도 가능하다.
3. 오목부를 갖는 마이크로 입자의 제조 방법
오목부를 갖는 본 개시의 마이크로 입자는, 특별히 한정되지 않으나 예를 들어 이하의 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 1: 본 개시의 마이크로 입자를, 수성 매체에 분산시킨 분산액에, 알코올을 첨가하는 공정
공정 2: 공정 1에서 얻어진 입자를 용매에 재현탁시키는 공정
우선, 공정 1에서는, 마이크로 입자를 수성 매체에 분산시킨 분산액(제1 분산액)을 조제하고, 이것에, 알코올을 첨가한다. 이로써, 알코올 및 수성 매체의 혼합액 중에 마이크로 입자가 분산된 분산액(제2 분산액)이 얻어진다.
수성 매체로는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 물, 물과 알코올(예를 들어 저급 알코올)의 혼합 용액, PBS(인산 완충 식염수), 배지, 생리 식염수 등을 들 수 있다. 첨가하는 알코올의 종류는 특별히 제한되지 않으나, 저급 알코올(예를 들어, C1~C6 알코올, C1~C3 알코올)이 바람직하다. 그 중에서도, 물과의 상용성의 점에서, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다.
분산액 중의 마이크로 입자의 농도는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 분산액(수성 매체 및 마이크로 입자)의 합계 중량에 대해서 마이크로 입자를 0.1~20중량% 포함하는 것이 바람직하다.
알코올의 첨가량이 많을수록, 오목부를 갖는 마이크로 입자의 수율이 향상되는 경향이 있다. 한편, 알코올의 첨가량이 너무 많으면, 입자가 응집하는 경향이 있다. 이러한 관점에서, 알코올의 첨가량은, 수성 매체 중의 물의 양(100체적부)에 대해서, 바람직하게는 1~60체적부, 보다 바람직하게는 10~50체적부로 하는 것이 바람직하다.
알코올의 첨가 후에, 제2 분산액을, 바람직하게는 6~48시간(보다 바람직하게는 8~36시간, 더 바람직하게는 10~24시간)의 사이, 교반하(바람직하게는 입자가 침강하지 않는 느린 속도로), 정치하는 것이 바람직하다. 정치할 때의 온도는 특별히 제한되지 않으나, 통상, 실온(예를 들어 10~35℃)이다.
계속해서, 공정 2에서는, 공정 1에서 얻어진 입자를 1000rpm으로 3분간 원심분리하여 회수하고, 용매에 재현탁한다. 이로써, 오목부를 갖는 입자가 얻어진다.
용매로는 특별히 제한되지 않으나, 안전성의 면에서, 예를 들어, 물, 인산 완충 식염수, 생리 식염수 등의 수성 매체, 에탄올, 디메틸설폭시드를 들 수 있고, 물, 인산 완충 식염수 등의 수성 매체가 바람직하며, 물이 특히 바람직하다.
입자의 현탁에 사용하는 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 현탁액 중의 입자의 농도가, 0.1~50중량%가 되는 양의 수성 매체를 사용한다.
입자와 용매의 중량비(입자/용매)는, 형상 제어의 면에서, 바람직하게는, 1/10000~3/2이며, 보다 바람직하게는 1/1000~1/1이다.
4. 마이크로 입자와 유기용제를 포함하는 조성물
상기한 대로, 본 개시의 마이크로 입자의 제조 과정에 있어서, 본 개시의 마이크로 입자와, 유기용제를 포함하는 조성물이 얻어진다.
5. 마이크로 입자 분산액
본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 본 개시의 마이크로 입자와, 수성 매체를 포함하고, 상기 마이크로 입자가 상기 수성 매체 중에 분산되어 있는, 마이크로 입자 분산액이다.
본 개시의 마이크로 입자 분산액의 수성 매체 중에는 여러 가지의 첨가제를 함유할 수 있다.
상기에 있어서의 첨가제로는 특별히 수성 매체 중에 용해 또는 분산할 수 있는 것이면 한정되지 않으나, 예를 들어, 무기염류, 인산이온 및 중탄산이온 등으로 이루어지는 완충액류; 아미노산류, 리보플라빈, 티아민 및 비오틴 등의 비타민류; 글루코오스, 갈락토오스 및 말토오스 등의 탄수화물; 트랜스페린, 피브로넥틴 및 페투인 등의 펩티드 및 단백질류; 콜레스테롤 및 스테로이드 등의 지방산 및 지질류; 알부민, 증식 인자 및 증식 억제 물질 등의 혈청 성분; 그리고 아연, 구리 및 셀렌 등의 생체 미량 원소 등을 들 수 있다.
본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 기체 운반액 등으로서 사용될 수 있다.
상기에 있어서, 기체 운반액은, 예를 들어, 산소 운반체일 수 있다. 산소 운반체로서 구체적으로는, 예를 들어, 대용 혈액, 체내 특정 부위로의 산소 공급 수단, 이식 조직 보존액, 이식 장기 보호액, 이식 장기 관류액, 또는 동물 세포 또는 미생물의 배양액 등의 용도로 사용될 수 있다.
본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 대용 혈액으로서 이용되는 경우, 구체적으로는, 예를 들어, 수혈을 위해서, 산소 결핍 상태(예를 들어, 심부전, 뇌경색, 호흡 부전 등에 의한 허혈 등)의 예방적 처치 및/또는 치료적 처치를 위해서, 또는 허혈 상태 혹은 재관류가 계속되는 상태, 특히 지혈대 증후군(재관류 증후군)의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해서, 이용할 수 있다. 「산소 결핍 상태」는, 허혈성 및 저산소 상태에 관련된다. 「허혈성」 또는 「허혈」은, 조직 또는 장기에 흐르는 혈액이 감소하거나 흐르지 않게 되는 것을 말한다.
본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 수혈 목적을 위해서 이용되는 경우, 보다 구체적으로는, 외과 수술, 사고, 손상 등에 관련된 혈액 손실(예를 들어, 출혈 쇼크, 수술 중의 출혈)의 처치 등을 위해 이용할 수 있다.
본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 이식 조직 보존 목적을 위해서 이용되는 경우, 구체적으로는 이식 조직에 산소를 운반하기 위한 인공 산소 운반체로서 이용할 수 있다. 이 경우, 본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 또한 재생 의료 분야에 있어서 이식 조직 보존 목적을 위해서 이용할 수도 있다.
본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 비산소의 기체의 운반액으로서 이용되는 경우, 구체적으로는, 기체를 딜리버리하는 DDS 담체 등으로서 사용될 수 있다. 또, 이 경우, 본 개시의 마이크로 입자 분산액은, 또한 혈류에 있어서의 가스 기포 형성 또는 가스 혈전의 예방적 및/또는 치료적 처치(예를 들어, 인공 심폐 등 체외 순환 회로의 보충, 액체 환기, 해독 등)를 위해서도 이용할 수 있다.
상기 각 용도에 있어서, 동물을 대상으로 하는 경우, 대상은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 사람, 마우스, 쥐, 토끼, 돼지, 개, 고양이 등일 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 개시를 설명하는데, 본 개시는 이들 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 또한, 표 중에 있어서 단위는 질량을 나타낸다.
(1) 사이즈, 입도 분포의 측정
실시예에서 얻은 입자에 대해서 레이저 회절/산란식 입자경 분포 측정 장치(ParticaLA-950 V2, Horiba)를 사용하여 측정을 행하고, 입자 사이즈(체적 평균 입자경) 및 CV값을 측정했다. 또한, CV값은, 입자경의 표준 편차 및 평균 입자경의 값으로부터 하기의 식에 따라서 구했다.
CV값(%)=(입자경의 표준 편차/평균 입자경)×100
(2) 탄성률의 평가
미소 압축 시험기(MCT series, Shimadzu)를 이용하여, 마이크로 입자의 변형능을 측정했다. 스테이지 상의 입자로부터 현미경 관찰하(대물렌즈 50배)에서 측정 대상을 하나 선택하고, 프로브에 의해서 입자를 상방으로부터 압축함으로써, 압축시의 응력과 변위를 평가했다.
I 마이크로 입자의 제조
1. 구상 마이크로 입자
[실시예 1]
(공정 1) 30mg의 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체(중량 평균 분자량 44500, 4불화에틸렌:비닐피롤리돈=36:64, 불소 함유율 26중량%), 0.12g의 퍼플루오로옥틸브롬화물(산소 용해도 50vol%)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. Nile Red를 형광 측정용에 첨가했다. 이어서, 얻어진 용액을 20mL의 2% 폴리비닐알코올 수용액 중에, 친수성 유리 다공질막을 통해 시린지로 밀어냄으로써, 막유화시켜, 유화 입자를 얻었다.
(공정 2) 계속해서, 에멀션을 200rpm으로 교반하면서 실온에서 디클로로메탄을 증발시키고, 추가로 1000rpm으로 3분간 원심 분리했다. 얻어진 입자를 순수로 세정하고, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 11.93μm였다. CV값은 34%였다.
[실시예 2]
50mg의 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체를 이용한 것 이외는, 실시예 1과 동일하게 하여, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 10.97μm였다. CV값은 43%였다.
[실시예 3]
100mg의 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체를 이용한 것 이외는, 실시예 1과 동일하게 하여, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 4불화에틸렌 비닐피롤리돈 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 12.37μm였다. CV값은 31%였다.
[실시예 4]
공정 1로서 50mg의 폴리(메틸α-플루오로아크릴레이트)(중량 평균 분자량 10400, 불소 함유율 18중량%)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 폴리(메틸α-플루오로아크릴레이트)로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 7.57μm였다. CV값은 30%였다.
[실시예 5]
공정 1로서 50mg의 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체(불소 함유율 33중량%)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 6.63μm였다. CV값은 29%였다.
[실시예 6]
공정 1로서 50mg의 폴리디메틸실록산 엘라스토머(품번 SuperPDMS XM-1700)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 폴리디메틸실록산으로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 10.1μm였다. CV값은 28%였다.
[실시예 7]
공정 1로서 50mg의 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(스티렌 30wt%, 멜트 인덱스:10g/10min(200℃/5.0kg))를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 9.3μm였다. CV값은 33%였다.
[실시예 8]
공정 1로서 50mg의 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌 공중합체(함유 비율 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌=50/20/30, 불소 함유율 67중량%)와 61μL의 퍼플루오로데칼린(산소 용해도 40vol%), 용매로서 하이드로플루오로에테르(상품명 Novec7000)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로데칼린으로 이루어지는 코어와 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 18.62μm였다. CV값은 66%였다.
[실시예 9]
공정 1로서 50mg의 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌 공중합체(함유 비율 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌=50/20/30, 불소 함유율 67중량%), 61μL의 퍼플루오로폴리에테르 오일(KRYTOX GPL103), 용매로서 하이드로플루오로에테르(상품명 Novec7000)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로폴리에테르 오일로 이루어지는 코어와 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 5.99μm였다. CV값은 34%였다.
[실시예 10]
공정 1로서 50mg의 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌 공중합체(함유 비율 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌=50/20/30, 불소 함유율 67중량%), 61μL의 퍼플루오로옥틸브롬화물을 2mL의 하이드로플루오로에테르(상품명 Novec7000)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여 유화 입자를 얻었다.
공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 비닐리덴플루오린화물/4불화에틸렌/6불화프로필렌 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 6.31μm였다. CV
값은 28%였다.
[실시예 11]
공정 1로서 5mg의 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체, 45mg의 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체 및 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 5.86μm였다. CV값은 30%였다.
[실시예 12]
공정 1로서 50mg의 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체, 용매로서 디클로로메탄과 Novec7000의 혼합 용매(디클로로메탄/Novec7000=2mL/0.2mL)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로데칼린으로 이루어지는 코어와 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 10.54μm였다. CV값은 29%였다.
[실시예 13]
공정 1로서 50mg의 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체, 58μL의 퍼플루오로옥틸브롬화물, 4μL의 퍼플루오로옥틸데칸을 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로옥틸브롬화물, 퍼플루오로옥틸데칸으로 이루어지는 코어와 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 6.7μm였다. CV값은 29%였다.
[실시예 14]
공정 1로서 5mg의 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체, 45mg의 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4, 4′디아미노비페닐 교호 공중합체, 61μL의 퍼플루오로데칼린, 용매로서 디클로로메탄과 Novec7000의 혼합 용매(디클로로메탄/Novec7000=2mL/0.2mL)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로데칼린으로 이루어지는 코어와 4불화에틸렌비닐피롤리돈 공중합체, 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 28.9μm였다. CV값은 66%였다.
[실시예 15]
공정 1로서 25mg의 스티렌-무수 말레산 공중합체, 25mg의 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 그 후에, 공정 2로서 용매 증류 제거와 세정을 행함으로써, 퍼플루오로옥틸브롬화물로 이루어지는 코어와 스티렌-무수 말레산 공중합체, 4,4′-[퍼플루오로프로판-2,2′-디일]디무수 프탈산/2,2′-비스(트리플루오로메틸)-4,4′디아미노비페닐 교호 공중합체로 이루어지는 셸로 구성되는 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 6.58μm였다. CV값은 29%였다.
[실시예 16]
공정 1로서 50mg의 폴리[4,5-디플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔-co-테트라플루오로에틸렌], 61μL의 퍼플루오로폴리에테르 오일(KRYTOX GPL103), 용매로서 하이드로플루오로에테르(상품명 Novec7000)를 이용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 유화 입자를 얻었다. 체적 평균 입자경은 27.2μm였다.
2. 오목부가 있는 마이크로 입자
[실시예 17] 오목부가 있는 입자
실시예 5와 동일한 방법에 의해 제조한 입자의 0.8중량%의 분산액 2mL에, 1mL의 이소프로판올을 교반하면서 첨가했다. 실온하, 마이크로 입자가 침강하지 않을 속도로 교반시키면서 약 12시간 정치했다. 얻어진 입자를 순수로 재현탁시킴으로써, 오목부를 갖는 형상의 마이크로 입자를 얻었다.
[실시예 18]
실시예 6과 동일한 방법에 의해 제조한 입자를, 희염산 수용액(pH=4.4), 수산화나트륨 수용액(pH=10.4), 70% 에탄올, 120℃ 고압 수증기 조건에 각각 24시간 노출시킨 후, 주사 전자현미경으로 관찰하여, 코어 셸 입자 형상이 변화되어 있지 않은 것을 확인했다.
[실시예 19]
실시예 5와 동일한 방법에 의해 제조한 입자를, 희염산 수용액(pH=4.4), 수산화나트륨 수용액(pH=10.4), 70% 에탄올 조건에 각각 24시간 노출시킨 후, 주사형 전자현미경으로 관찰하여, 코어 셸 입자 형상이 변화되어 있지 않은 것을 확인했다.
[비교예 1]
Adv. Mater. Technol. 2021, 2100573에 기재된 퍼플루오로옥틸브롬화물을 코어에 갖고, L-젖산-카프로락톤 공중합체를 셸에 갖는 코어 셸형 입자를 수산화나트륨 수용액(pH=10.4) 조건에 24시간 침지시킨 후, 주사형 전자현미경으로 관찰하면, 입자 형상이 변화되어 코어 셸 구조가 붕괴되는 것을 확인했다.
1 마이크로 입자
11 셸
12 코어
13 폴리머
14 플루오로카본
15 오목부
da 단경
db 장경

Claims (20)

  1. 불소 함유 폴리머, 불소 비함유 비닐 폴리머, 및 실리콘 폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 폴리머를 포함하는 셸과, 플루오로카본을 포함하는 코어를 포함하는, 코어 셸형의 마이크로 입자.
  2. 폴리머를 포함하는 셸과, 플루오로카본을 포함하는 코어를 포함하는, 코어 셸형의 마이크로 입자로서,
    상기 폴리머 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로 -CX1X2-CX3CX4-, -CX1=CX2-,-C≡C-, -CX1-O-CX2-, -CX1-S-CX2-, -CX1-S-S-CX2-, -CX1X2-C(=O)-CX3X4-, -C(=O)-N(X,Y)-, -CX1X2-C(=S)-CX1X2-, -C(=S)-N(X,Y)-, -Si(X,Y)-O-Si(X,Y)-, 및 -Si(X,Y)-Si(X,Y)-(식 중, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬렌기, 니트릴기, 에스테르기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬렌기이며, X 및 Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~20의, 알킬기, 알킬렌기, 아릴기, (퍼)플루오로알킬기, 또는 (퍼)플루오로알킬렌기를 나타낸다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 구조 단위로 이루어지는, 마이크로 입자.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리머 주쇄 중의 반복 단위 중의 주쇄를 구성하는 구조 단위가, 실질적으로 -CX1X2-CX3CX4-, -CX1=CX2-, -CX1-O-CX2-, -CX1X2-C(=O)-CX3X4-, -C(=O)-N(X,Y)-, -CX1X2-C(=S)-CX1X2-, -Si(X,Y)-O-Si(X,Y)-, 및 -Si(X,Y)-Si(X,Y)-(식 중, X1, X2, X3, 및 X4는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 산소 원자, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬기, 쇄상 또는 환상이며 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 알킬렌기, 니트릴기, 에스테르기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1~20의 함불소 알킬렌기이며, X 및 Y는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되고 쇄상 또는 환상이며 탄소수 1~20의, 알킬기, 알킬렌기, 아릴기, (퍼)플루오로알킬기, 또는 (퍼)플루오로알킬렌기를 나타낸다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 구조 단위로 이루어지는, 마이크로 입자.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 조건 부여 후에 있어서의 마이크로 입자 형상의 변화율이 50% 이하인, 마이크로 입자.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    알칼리성 조건 부여 후에 있어서의 마이크로 입자 형상의 변화율이 50% 이하인, 마이크로 입자.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머가 실리콘 폴리머 또는 불소 함유 폴리머이며, 상기 폴리머에 포함되는 불소의 함유량이 20중량% 이상인, 마이크로 입자.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    코어의 플루오로카본의 불소 함유율이 10질량% 이상인, 마이크로 입자.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    코어의 플루오로카본의 비점이 90℃ 이상인, 마이크로 입자.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    코어의 플루오로카본의 산소의 용해도가 30vol/vol% 이상인, 마이크로 입자.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로카본이 퍼플루오로알킬기를 포함하는 플루오로카본 또는 플루오로폴리에테르기와 퍼플루오로알킬기를 포함하는 플루오로카본이며, 또한 중량 평균 분자량이 50000 이하인, 마이크로 입자.
  11. 청구항 10에 있어서,
    플루오로폴리에테르기와 퍼플루오로알킬기를 포함하는 상기 플루오로카본의 비점이 150℃ 이상인, 마이크로 입자.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    체적 평균 입자경이 500μm 이하인, 마이크로 입자.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    셸의 두께가 50nm 이상인, 마이크로 입자.
  14. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    코어가 산소를 포함하는, 마이크로 입자.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    셸의 탄성률이 500MPa 이하인, 마이크로 입자.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자와,
    유기용제
    를 포함하는, 조성물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자와,
    수성 매체
    를 포함하고, 상기 마이크로 입자가 상기 수성 매체 중에 분산되어 있는, 마이크로 입자 분산액.
  18. 청구항 17에 있어서,
    산소 운반액, 이식 조직 보존액, 이식 장기 보호액, 또는 배양액인, 마이크로 입자 분산액.
  19. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자의 제조 방법으로서,
    이하의 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 방법:
    (1) 폴리머와 플루오로카본을 유기용매 중에 분산시킨 분산층을, 균일한 세공을 갖는 다공질막을 통해, 계면활성제를 포함하는 연속상 중에, 막유화시켜 상기 마이크로 입자를 분산질로서 포함하는 에멀션을 얻는 공정: 및
    (2) 상기 에멀션에 포함되는 유기용매상을 제거하는 공정.
  20. 오목부를 갖는 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자의 제조 방법으로서,
    이하의 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 방법:
    (1) 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 입자를, 수성 매체에 분산시킨 분산액에, 알코올을 첨가하는 공정: 및
    (2) 공정 (1)에서 얻어진 입자를 용매에 재현탁시키는 공정.
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