WO2022131696A1 - N-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2h-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법 - Google Patents
N-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2h-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법 Download PDFInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Definitions
- this method has a disadvantage in that the yield of the target compound is low and expensive raw materials are used, so that it is not suitable for industrial production.
- the reaction solvent Pyridine
- 2N-HCl was added to make an acidic solution with a pH of about 3-4, extracted three times with ethyl acetate (100 ml), washed with water, and then the solvent of the extracted organic layer was removed by distillation under reduced pressure. It was purified by recrystallization with methanol and water to obtain 10.1 g (81% yield) of the target compound (Formula 1) in a white solid state.
- the reaction solvent Pyridine
- 2N-HCl was added to make an acidic solution with a pH of about 3-4, extracted three times with ethyl acetate (100 ml), washed with water, and then the solvent of the extracted organic layer was removed by distillation under reduced pressure. It was purified by recrystallization with methanol and water to obtain 11.3 g (90% yield) of the target compound (Formula 1 compound) in a white solid state.
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Abstract
본 발명은 a) 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계; b) 상기 a) 단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및 c) 상기 b) 단계의 용액에 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2020년 12월 17일자 한국 특허 출원 제10-2020-0177706호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 티오닐클로라이드를 이용한 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법에 관한 것이다.
N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드는 작물보호제 중 Pyrasulfotole과 유사한 HPPD 계열의 밀 선택성 제초제로 사용될 수 있는 신규한 화합물이다.
상기 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 합성하는 일반적인 방법으로는, 하기 반응식으로 나타낸 바와 같이, 2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산과 1-메틸-1H-테트라졸-5-아민을 유기 또는 무기 염기와 디알킬카르보이미드의 존재 하에 반응시키는 방법을 들 수 있다.
그러나, 상기 방법은 목적 화합물의 수율이 저조하고 고가의 원료가 사용되므로, 공업적인 생산에 적합하지 않다는 단점을 갖는다.
따라서, 상기 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 공업적으로 제조하여 제초제로 공급하기 위하여, 상기 화합물을 원가가 낮은 원료를 사용하여 고수율로 합성할 수 있는 제조방법의 개발이 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 공개특허 제10-2018-0095901호
본 발명은 원가가 낮은 원료를 사용하여 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 단시간에 고수율로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 마일드한 조건에서 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 공업적으로 생산할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계;
b) 상기 a) 단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계의 용액에 하기 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 3에서
R1은 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기, (C3-C6)-할로사이클로알킬기, (C1-C3)-알킬-O-(C1-C3)-알킬기 또는 (C1-C3)-알킬-S-(C1-C3)-알킬기일 수 있으며,
R2는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기 또는 (C3-C6)-할로사이클로알킬기일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 원가가 낮은 원료를 사용하여 단시간에 상기 화학식 1 화합물을 고수율로 제조할 수 있는 효과를 제공한다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물을 마일드한 조건에서 공업적으로 생산할 수 있는 효과를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은
a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계;
b) 상기 a) 단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계의 용액에 하기 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 3에서
R1은 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기, (C3-C6)-할로사이클로알킬기, (C1-C3)-알킬-O-(C1-C3)-알킬기 또는 (C1-C3)-알킬-S-(C1-C3)-알킬기일 수 있으며,
R2는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기 또는 (C3-C6)-할로사이클로알킬기일 수 있다.
더욱 바람직하게는 R1은 (C1-C4)-알킬기일 수 있으며, R2는 (C1-C4)-알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 작물보호제 중 Pyrasulfotole과 유사한 HPPD 계열의 밀 선택성 제초제로 사용될 수 있는 신규 화합물로서, C13H13F3N10O2의 화학식을 가지며, 분자량이 398.31인 화합물일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응식 1로 표시될 수 있다.
[반응식 1]
본 발명은 커플링소스로서 티오닐클로라이드(SOCl2)를 사용하는 것을 특징으로 한다. 상기 SOCl2는 다른 커플링소스와 비교하여 가격이 저렴하면서도 효율적인 아마이드 커플링 반응을 가능하게 하므로, 본 발명의 제조방법에 바람직하게 사용될 수 있다.
이 분야에서 상기 티오닐클로라이드 이외에, 커플링소스로서 옥살일클로라이드((COCl)2), CDI(1'-Carbonyldiimidazole), DCC(dicyclohexyl carbodiimide), PPAA(poly(phosphazene-aryl amide), EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HATU(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate), HBTU(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 등이 사용되고 있다. 그러나 이들 커플링소소를 본 발명에 적용하는 경우, 수율, 반응시간, 원가 등의 측면에서 바람직하지 않다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 a) 단계의 유기용매로는 피리딘, 아세토니트릴, THF(Tetrahydrofuran), 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, NMP(N-Methyl-2-pyrrolidone), ODCB(1,2-Dichlorobenzene) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 특히 이들 중에서 피리딘이 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 피리딘은 염기와 용매의 역할을 동시에 수행한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 a) 단계의 유기용매로 피리딘을 사용하는 경우, 피리딘 사용량은 중량을 기준으로 화학식 2 화합물 대비 3 내지 20배, 더욱 바람직하게는 3.5 내지 15배일 수 있다. 피리딘 사용량이 3배 미만일 경우 반응이 효과적으로 진행되지 않아 수율 저하를 유발하고 20배를 초과하는 경우 반응용액 내 반응물들의 농도가 낮아져 반응이 비효율적으로 진행되며, 수율 감소 및 추출 단계에서의 세척량 증가 등을 초래하므로 바람직하지 않다.
이 분야에서 상기 유기용매와 유사한 용매로서 디클로로에탄, TEA(Triethylamine), DMF(Dimethylforamide), DMAC(Dimethylacetamide), DMSO(Dimethylsulfoxide) 등이 사용되고 있다. 그러나 이러한 용매를 본 발명에 적용하는 경우, 수율, 반응시간, 원가 등의 측면에서 좋지 않은 결과가 얻어지므로 바람직하지 않다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 a) 단계는 용액을 0 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 10℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 5℃로 냉각하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기와 같이 용액을 냉각시키는 경우, 티오닐클로라이드 투입 시 발열반응으로 인한 온도 상승이 제어되어 부성분 생성 억제 및 수율 증가, 반응 속도 증가 등의 효과를 기대할 수 있으므로 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 b) 단계에서 티오닐클로라이드는 화학식 2 화합물에 대하여 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1.2 내지 1.8 당량, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 1.6 당량으로 투입될 수 있다. 상기에서 티오닐클로라이드를 상기 범위로 투입하는 경우 부성분 생성 억제, 반응속도 증가, 수율 증가 등을 기대할 수 있으며, 과량의 티오닐클로라이드를 첨가하는 경우에는 부성분 생성 증가 및 수율 감소 등이 발생할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 c) 단계의 화학식 3 화합물은 화학식 2 화합물에 대하여 0.5 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량으로 투입될 수 있다. 상기에서 화학식 3 화합물이 화학식 2 화합물에 대하여 상기 범위로 투입하는 경우 부성분 생성 억제, 반응속도 증가, 수율 증가 등 바람직한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 c) 단계의 반응은 20 내지 30℃ 온도에서 수행할 수 있다. 이전 단계에서 반응용액을 0 내지 15℃로 냉각하는 과정이 있으므로, 반응의 효율적인 진행을 위하여 상기 c) 단계에서는 온도를 위의 범위로 승온시키는 것이 바람직하다. 그러나, 반응온도가 필요 이상으로 높아지면 부성분 생성 증가에 의해 수율 감소가 발생할 수 있다.
상기 반응온도는 화학식 3 화합물 투입 후, 반응액에서 흄(fume)이 사라진 후 승온시켜서 조절할 수 있다. 흄이 발생하는 중에 승온이 진행되는 경우 부성분 생성 증가로 수율감소 및 반응속도 저하 등의 문제가 발생할 수 있으므로 바람직하지 않다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 c) 단계의 반응은 2 내지 4시간 동안 수행될 수 있다. 따라서 본 발명은 반응시간이 매우 짧다는 특징을 갖는다. 상기 반응이 2시간 미만으로 수행되는 경우에는 반응이 충분히 이루어지지 못하여 수율이 낮아질 수 있고, 4시간을 초과하여 수행되는 경우에는 부성분 생성 증가에 의해 수율이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 b) 단계의 티오닐클로라이드 투입과 상기 c) 단계의 화학식 3의 화합물의 투입은 연속적으로 수행될 수 있다. 즉 본 발명의 제조방법은 화학식 2 화합물의 카르복실산의 활성화와 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물의 아미데이션이 1 스탭으로 이루어지는 특징을 가지므로, 이러한 과정이 2 스탭으로 이루어지는 방법과 비교하여 더 우수한 효율을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제조방법은 상기 c) 단계의 반응 종료 후, 반응용매를 제거하고, 산을 가하여 pH를 2 내지 5, 바람직하게는 pH를 3 내지 4의 산성용액을 제조한 후, 유기용매로 1 내지 5회, 바람직하게는 1 내지 3회 추출한 후, 유기용매를 제거하여 결정 상태의 화학식 1 화합물을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 산으로는 HCl, NH4Cl, AcOH(Acetic acid), H2SO4 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 특히 이들 중에서 HCl이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 추출에 사용하는 유기용매로는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름, 디에틸 에테르, 부탄온(butanone) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 특히 이들 중에서 에틸아세테이트가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제조방법은 상기 결정 상태의 화학식 1의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 재결정은 이 분야에 알려진 다양한 용매를 사용하여 수행할 수 있으며, 예를 들어, 메탄올과 물로 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 5 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 25℃의 마일드한 조건에서 반응이 수행될 수 있다. 또한, 화학식 1 화합물의 수득률이 80% 이상, 85% 이상, 88% 이상, 90% 이상일 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
화학식 2 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(4.5g, 37.8mmol)을 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 12시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1) 10.1g(81% 수율)을 얻었다.
실시예 2: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간동안 교반하였다. 반응의 완결을 HPLC로 확인한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜서 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1 화합물) 11g(88% 수율)을 얻었다.
실시예 3: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 40ml에 녹이고 0~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 HPLC로 확인한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜서 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1 화합물) 11.3g(90% 수율)을 얻었다.
비교예 1: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 옥살일클로라이드(6.0g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인 한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1) 8.9g(71% 수율)을 얻었다.
비교예 2: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 디클로로메탄 150ml에 녹이고 옥살일클로라이드(6.0g, 47.3mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후 감압증류를 통해 용매(Dichloromethane)를 제거한 다음, 피리딘 150ml을 투입하였다. 이어서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 본 비교예에서 화학식 1 화합물로의 반응 전환율은 56%였다.
비교예 3: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
화학식 2 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 TEA(Triethylamine) 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에 Fume이 사라지면 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 본 비교예에서 화학식 1 화합물로의 반응 전환율은 0%였다.
비교예 4: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
화학식 2 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 DMF(Dimethylforamide) 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 화학식 1 화합물로의 반응 전환율은 11%이었다.
Claims (14)
- a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계;b) 상기 a) 단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및c) 상기 b) 단계의 용액에 하기 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 3에서R1은 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기, (C3-C6)-할로사이클로알킬기, (C1-C3)-알킬-O-(C1-C3)-알킬기 또는 (C1-C3)-알킬-S-(C1-C3)-알킬기이고,R2는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기 또는 (C3-C6)-할로사이클로알킬기이다. - 제1항에 있어서,상기 유기용매는 피리딘, 아세토니트릴, THF(Tetrahydrofuran), 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, NMP(N-Methyl-2-pyrrolidone), 및 ODCB(1,2-Dichlorobenzene)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제2항에 있어서,상기 a) 단계는 용액을 0 내지 15℃로 냉각하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제3항에 있어서,상기 c) 단계의 반응은 20 내지 30℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제4항에 있어서,상기 반응온도는 화학식 3 화합물 투입 후, 반응액에서 흄(fume)이 사라진 후 승온시켜서 조절하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 b) 단계의 티오닐클로라이드 투입과 상기 c) 단계의 화학식 3의 화합물의 투입은 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 b) 단계의 티오닐클로라이드는 화학식 2 화합물에 대하여 1 내지 2 당량으로 투입되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 c) 단계의 화학식 3 화합물은 화학식 2 화합물에 대하여 0.5 내지 10 당량으로 투입되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 c) 단계의 반응은 2 내지 4시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 c) 단계의 반응 종료 후, 반응용매를 제거하고, 산을 가하여 pH를 2 내지 5의 산성용액을 제조한 후, 유기용매로 1 내지 5회 추출한 후, 유기용매를 제거하여 결정 상태의 화학식 1 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제10항에 있어서,상기 산은 HCl, NH4Cl, AcOH(Acetic acid), 및 H2SO4로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제10항에 있어서,상기 추출에 사용하는 유기용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름, 디에틸 에테르, 및 부탄온(butanone)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제10항에 있어서,상기 결정 상태의 화학식 1의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제13항에 있어서,상기 재결정은 메탄올과 물로 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
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| CN116583184A (zh) | 2023-08-11 |
| KR20220087222A (ko) | 2022-06-24 |
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