KR20220087222A - N-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2h-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법 - Google Patents

N-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2h-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법 Download PDF

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안병훈
이영찬
유범선
국진철
임홍산
김지원
조재하
이경원
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주식회사 팜한농
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Abstract

본 발명은 a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계; b) 상기 a)단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및 c) 상기 b)단계의 용액에 하기 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00019

[화학식 2]
Figure pat00020

[화학식 3]

Description

N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법{Method for preparing N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide}
본 발명은 티오닐클로라이드를 이용한 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법에 관한 것이다.
N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드는 작물보호제 중 Pyrasulfotole과 유사한 HPPD 계열의 밀 선택성 제초제로 사용될 수 있는 신규한 화합물이다.
상기 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 합성하는 일반적인 방법으로는, 하기 반응식으로 나타낸 바와 같이, 2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산과 1-메틸-1H-테트라졸-5-아민을 유기 또는 무기 염기와 디알킬카르보이미드의 존재 하에 반응시키는 방법을 들 수 있다.
Figure pat00001
그러나, 상기 방법은 목적 화합물의 수율이 저조하고 고가의 원료가 사용되므로, 공업적인 생산에 적합하지 않다는 단점을 갖는다.
따라서, 상기 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 공업적으로 제조하여 제초제로 공급하기 위하여, 상기 화합물을 원가가 낮은 원료를 사용하여 고수율로 합성할 수 있는 제조방법의 개발이 요구되고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0095901호
본 발명은 원가가 낮은 원료를 사용하여 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 단시간에 고수율로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 마일드한 조건에서 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드를 공업적으로 생산할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계;
b) 상기 a)단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및
c) 상기 b)단계의 용액에 하기 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
상기 화학식 1 내지 3에서
R1은 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기, (C3-C6)-할로사이클로알킬기, (C1-C3)-알킬-O-(C1-C3)-알킬기 또는 (C1-C3)-알킬-S-(C1-C3)-알킬기일 수 있으며,
R2는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기 또는 (C3-C6)-할로사이클로알킬기일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 원가가 낮은 원료를 사용하여 단시간에 상기 화학식 1 화합물을 고수율로 제조할 수 있는 효과를 제공한다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물을 마일드한 조건에서 공업적으로 생산할 수 있는 효과를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은
a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계;
b) 상기 a)단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및
c) 상기 b)단계의 용액에 하기 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
상기 화학식 1 내지 3에서
R1은 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기, (C3-C6)-할로사이클로알킬기, (C1-C3)-알킬-O-(C1-C3)-알킬기 또는 (C1-C3)-알킬-S-(C1-C3)-알킬기일 수 있으며,
R2는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기 또는 (C3-C6)-할로사이클로알킬기일 수 있다.
더욱 바람직하게는 R1은 (C1-C4)-알킬기일 수 있으며, R2는 (C1-C4)-알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 작물보호제 중 Pyrasulfotole과 유사한 HPPD 계열의 밀 선택성 제초제로 사용될 수 있는 신규 화합물로서, C13H13F3N10O2의 화학식을 가지며, 분자량이 398.31인 화합물일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응식 1로 표시될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00008
본 발명은 커플링소스로서 티오닐클로라이드(SOCl2)를 사용하는 것을 특징으로 한다. 상기 SOCl2는 다른 커플링소스와 비교하여 가격이 저렴하면서도 효율적인 아마이드 커플링 반응을 가능하게 하므로, 본 발명의 제조방법에 바람직하게 사용될 수 있다.
이 분야에서 상기 티오닐클로라이드 이외에, 커플링소스로서 옥살일클로라이드((COCl)2), CDI(1'-Carbonyldiimidazole), DCC(dicyclohexyl carbodiimide), PPAA(poly(phosphazene-aryl amide), EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HATU(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate), HBTU(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 등이 사용되고 있다. 그러나 이들 커플링소소를 본 발명에 적용하는 경우, 수율, 반응시간, 원가 등의 측면에서 바람직하지 않다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 a) 단계의 유기용매로는 피리딘, 아세토니트릴, THF(Tetrahydrofuran), 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, NMP(N-Methyl-2-pyrrolidone), ODCB(1,2-Dichlorobenzene) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 특히 이들 중에서 피리딘이 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 피리딘은 염기와 용매의 역할을 동시에 수행한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 a) 단계의 유기용매로 피리딘을 사용하는 경우, 피리딘 사용량은 중량을 기준으로 화학식 2 화합물 대비 3 내지 20배, 더욱 바람직하게는 3.5 내지 15배일 수 있다. 피리딘 사용량이 3배 미만일 경우 반응이 효과적으로 진행되지 않아 수율 저하를 유발하고 20배를 초과하는 경우 반응용액 내 반응물들의 농도가 낮아져 반응이 비효율적으로 진행되며, 수율 감소 및 추출 단계에서의 세척량 증가 등을 초래하므로 바람직하지 않다.
이 분야에서 상기 유기용매와 유사한 용매로서 디클로로에탄, TEA(Triethylamine), DMF(Dimethylforamide), DMAC(Dimethylacetamide), DMSO(Dimethylsulfoxide) 등이 사용되고 있다. 그러나 이러한 용매를 본 발명에 적용하는 경우, 수율, 반응시간, 원가 등의 측면에서 좋지 않은 결과가 얻어지므로 바람직하지 않다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 a)단계는 용액을 0 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 10℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 5℃로 냉각하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기와 같이 용액을 냉각시키는 경우, 티오닐클로라이드 투입 시 발열반응으로 인한 온도 상승이 제어되어 부성분 생성 억제 및 수율 증가, 반응 속도 증가 등의 효과를 기대할 수 있으므로 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 b)단계에서 티오닐클로라이드는 화학식 2 화합물에 대하여 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1.2 내지 1.8 당량, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 1.6 당량으로 투입될 수 있다. 상기에서 티오닐클로라이드를 상기 범위로 투입하는 경우 부성분 생성 억제, 반응속도 증가, 수율 증가 등을 기대할 수 있으며, 과량의 티오닐클로라이드를 첨가하는 경우에는 부성분 생성 증가 및 수율 감소 등이 발생할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 c)단계의 화학식 3 화합물은 화학식 2 화합물에 대하여 0.5 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량으로 투입될 수 있다. 상기에서 화학식 3 화합물이 화학식 2 화합물에 대하여 상기 범위로 투입하는 경우 부성분 생성 억제, 반응속도 증가, 수율 증가 등 바람직한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 c)단계의 반응은 20 내지 30℃ 온도에서 수행할 수 있다. 이전 단계에서 반응용액을 0 내지 15℃로 냉각하는 과정이 있으므로, 반응의 효율적인 진행을 위하여 상기 c)단계에서는 온도를 위의 범위로 승온시키는 것이 바람직하다. 그러나, 반응온도가 필요 이상으로 높아지면 부성분 생성 증가에 의해 수율 감소가 발생할 수 있다.
상기 반응온도는 화학식 3 화합물 투입 후, 반응액에서 흄(fume)이 사라진 후 승온시켜서 조절할 수 있다. 흄이 발생하는 중에 승온이 진행되는 경우 부성분 생성 증가로 수율감소 및 반응속도 저하 등의 문제가 발생할 수 있으므로 바람직하지 않다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 c)단계의 반응은 2 내지 4시간 동안 수행될 수 있다. 따라서 본 발명은 반응시간이 매우 짧다는 특징을 갖는다. 상기 반응이 2시간 미만으로 수행되는 경우에는 반응이 충분히 이루어지지 못하여 수율이 낮아질 수 있고, 4시간을 초과하여 수행되는 경우에는 부성분 생성 증가에 의해 수율이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 b)단계의 티오닐클로라이드 투입과 상기 c)단계의 화학식 3의 화합물의 투입은 연속적으로 수행될 수 있다. 즉 본 발명의 제조방법은 화학식 2 화합물의 카르복실산의 활성화와 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물의 아미데이션이 1 스탭으로 이루어지는 특징을 가지므로, 이러한 과정이 2 스탭으로 이루어지는 방법과 비교하여 더 우수한 효율을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제조방법은 상기 c)단계의 반응 종료 후, 반응용매를 제거하고, 산을 가하여 pH를 2 내지 5, 바람직하게는 pH를 3 내지 4의 산성용액을 제조한 후, 유기용매로 1 내지 5회, 바람직하게는 1 내지 3회 추출한 후, 유기용매를 제거하여 결정 상태의 화학식 1 화합물을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 산으로는 HCl, NH4Cl, AcOH(Acetic acid), H2SO4 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 특히 이들 중에서 HCl이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 추출에 사용하는 유기용매로는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름, 디에틸 에테르, 부탄온(butanone) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 특히 이들 중에서 에틸아세테이트가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제조방법은 상기 결정 상태의 화학식 1의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 재결정은 이 분야에 알려진 다양한 용매를 사용하여 수행할 수 있으며, 예를 들어, 메탄올과 물로 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 5 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 25℃의 마일드한 조건에서 반응이 수행될 수 있다. 또한, 화학식 1 화합물의 수득률이 80% 이상, 85% 이상, 88% 이상, 90% 이상일 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
Figure pat00009
화학식 2 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(4.5g, 37.8mmol)을 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 12시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1) 10.1g(81% 수율)을 얻었다.
실시예 2: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
Figure pat00010
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간동안 교반하였다. 반응의 완결을 HPLC로 확인한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜서 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1 화합물) 11g(88% 수율)을 얻었다.
실시예 3: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
Figure pat00011
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 40ml에 녹이고 0~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 HPLC로 확인한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜서 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1 화합물) 11.3g(90% 수율)을 얻었다.
비교예 1: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
Figure pat00012
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 피리딘 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 옥살일클로라이드(6.0g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인 한 다음, 반응용매(Pyridine)를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 이어서 2N-HCl을 가하여 pH 3~4 정도의 산성용액이 되게 한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 3회 추출하고 물로 세척한 후, 추출한 유기층의 용매를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 물로 재결정(Recrystallization)에 의해 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물(화학식 1) 8.9g(71% 수율)을 얻었다.
비교예 2: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
Figure pat00013
화학식 2의 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 디클로로메탄 150ml에 녹이고 옥살일클로라이드(6.0g, 47.3mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후 감압증류를 통해 용매(Dichloromethane)를 제거한 다음, 피리딘 150ml을 투입하였다. 이어서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 본 비교예에서 화학식 1 화합물로의 반응 전환율은 56%였다.
비교예 3: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
Figure pat00014
화학식 2 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 TEA(Triethylamine) 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에 Fume이 사라지면 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 본 비교예에서 화학식 1 화합물로의 반응 전환율은 0%였다.
비교예 4: 화학식 1 화합물(N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 제조
Figure pat00015
화학식 2 화합물(2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid, 10g, 31.5mmol)을 DMF(Dimethylforamide) 150ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(5.6g, 47.3mmol)를 천천히 가해주고 연속해서 화학식 3 화합물(1-methyl-1H-tetrazol-5-amine(AMTT), 6.25g, 63.0mmol)을 투입하였다. 반응액에서 Fume이 사라진 후, 온도를 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 화학식 1 화합물로의 반응 전환율은 11%이었다.

Claims (14)

  1. a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹이는 단계;
    b) 상기 a)단계의 용액에 티오닐클로라이드를 투입하는 단계; 및
    c) 상기 b)단계의 용액에 하기 화학식 3의 화합물을 투입하여 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00016

    [화학식 2]
    Figure pat00017

    [화학식 3]
    Figure pat00018

    상기 화학식 1 내지 3에서
    R1은 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기, (C3-C6)-할로사이클로알킬기, (C1-C3)-알킬-O-(C1-C3)-알킬기 또는 (C1-C3)-알킬-S-(C1-C3)-알킬기이고,
    R2는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-할로알킬기, (C2-C6)-알케닐기, (C2-C6)-할로알케닐기, (C2-C6)-알키닐기, (C2-C6)-할로알키닐기, (C3-C6)-사이클로알킬기 또는 (C3-C6)-할로사이클로알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기용매는 피리딘, 아세토니트릴, THF(Tetrahydrofuran), 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, NMP(N-Methyl-2-pyrrolidone), 및 ODCB(1,2-Dichlorobenzene)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 a)단계는 용액을 0 내지 15℃로 냉각하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 c)단계의 반응은 20 내지 30℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 반응온도는 화학식 3 화합물 투입 후, 반응액에서 흄(fume)이 사라진 후 승온시켜서 조절하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 b)단계의 티오닐클로라이드 투입과 상기 c)단계의 화학식 3의 화합물의 투입은 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 b)단계의 티오닐클로라이드는 화학식 2 화합물에 대하여 1 내지 2 당량으로 투입되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 c)단계의 화학식 3 화합물은 화학식 2 화합물에 대하여 0.5 내지 10 당량으로 투입되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 c)단계의 반응은 2 내지 4시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 c)단계의 반응 종료 후, 반응용매를 제거하고, 산을 가하여 pH를 2 내지 5의 산성용액을 제조한 후, 유기용매로 1 내지 5회 추출한 후, 유기용매를 제거하여 결정 상태의 화학식 1 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 산은 HCl, NH4Cl, AcOH(Acetic acid), 및 H2SO4로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 추출에 사용하는 유기용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름, 디에틸 에테르, 및 부탄온(butanone)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 결정 상태의 화학식 1의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 재결정은 메탄올과 물로 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
UA116532C2 (uk) * 2011-12-13 2018-04-10 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Аміди n-(1,2,5-оксадіазол-3-іл)-, n-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)- або n-(тетразол-5-іл)арилкарбоксильної кислоти й застосування їх як гербіцидів
EP2855437B1 (de) * 2012-05-24 2016-03-23 Bayer CropScience AG N-(tetrazol-5-yl)- und n-(triazol-5-yl)arylcarbonsäurethioamide und ihre verwendung als herbizide
GB201615622D0 (en) * 2016-09-14 2016-10-26 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP4050007A4 (en) * 2019-10-21 2023-09-27 Korea Research Institute of Chemical Technology NICOTINAMIDE COMPOUND AND HERBICIDE COMPOSITION COMPRISING SUCH COMPOUND

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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