WO2022124120A1 - ブルーライト酸化抑制剤およびそのスクリーニング方法 - Google Patents

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WO2022124120A1
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blue light
oxidation
acid
lipids
upe
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克彦 土田
奈津紀 先山
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株式会社 資生堂
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing

Definitions

  • the present invention relates to a drug that efficiently suppresses oxidation induced by exposure to blue light and a screening method thereof.
  • Patent Document 1 discloses a composition containing vitamin B6 or a derivative thereof for protecting human skin from blue light, and a method including applying the composition to the skin.
  • Patent Document 2 discloses a cell growth inhibitor by blue light containing a bilberry extract as an active ingredient. Further exploration is needed for measures to effectively curb the adverse effects of blue light.
  • An object of the present invention is to provide a drug that suppresses oxidation induced by exposure to blue light and a screening method thereof.
  • the present inventors have discovered a drug that efficiently suppresses oxidation induced by exposure to blue light by measuring UPE and a screening method thereof. Based on this discovery, we have made extensive studies on a wide variety of materials, and specific components such as hypotaurine, thiotaurine, L (+)-ascorbic acids, and calcium pantetain-S-sulfonate suppress oxidation by blue light. It has been found that it exhibits an action, and the present invention has been made.
  • the present application includes the following inventions: (1) A blue light oxidation inhibitor containing a substance that efficiently suppresses lipid oxidation induced by exposure to blue light. A blue light oxidation inhibitor, characterized in that the inhibition of oxidation can be detected when UPE is used as an index. (2) The inhibitor according to (1), wherein the lipid is one or more lipids selected from linoleic acid, oleic acid, linolenic acid, squalene, palmitrenic acid, and phospholipids. (3) The component that suppresses oxidation is a compound containing a structure of formula I, L (+)-ascorbic acids, or a compound containing pantetheine-S-sulfonic acid, according to (1) or (2).
  • Inhibitor (4) The inhibitor according to (3), wherein the compound containing the structure of the formula I is hypotaurine or thiotaurine. (5) The inhibitor according to (3), wherein the L (+)-ascorbic acid is L (+)-ascorbic acid, L (+)-sodium ascorbic acid, or L (+)-calcium ascorbic acid. .. (6) An inhibitor of optical oxidation of lipids, which comprises a compound containing pantetheine-S-sulfonic acid. (7) The inhibitor according to (6), wherein the optical oxidation is oxidation by UVA or blue light.
  • the compound containing pantethein-S-sulfonic acid is pantethein-calcium S-sulfonate or sodium pantetain-S-sulfonic acid, according to any one of (3), (6), and (7).
  • the inhibitor described The inhibitor described.
  • a blue light oxidation inhibitor that efficiently suppresses the oxidation of lipids induced by exposure to blue light which comprises a compound containing the structure of formula I.
  • a method for inspecting blue light oxidation inhibitors is used.
  • Step of contacting lipid with candidate substance The process of exposing lipids in contact with and non-contact with candidate substances to blue light; The process of measuring the amount of UPE of lipids exposed to blue light; When the amount of UPE measured from the lipid contacted with the candidate substance is lower than that of the lipid not contacted with the candidate substance, the step of determining the candidate substance as a blue light oxidation inhibitor; Including the method.
  • the lipid is one or more lipids selected from linoleic acid, oleic acid, linolenic acid, squalene, palmitrenic acid, or phospholipids.
  • an agent effective for suppressing oxidation induced by blue light and a screening method thereof are provided.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it becomes possible to take measures specialized for oxidation induced by blue light.
  • FIG. 1 shows an example of UPE photon counting data when a linoleic acid mixture is irradiated with blue light.
  • FIG. 2 shows the rate of change in UPE induced when the linoleic acid mixture to which each sample was added was irradiated with blue light.
  • FIG. 3 shows the rate of change in UPE induced when the linoleic acid mixture to which each sample was added was irradiated with blue light and UVA.
  • FIG. 4 shows the rate of change in UPE induced when the oleic acid mixture containing 5% hypotaurine was irradiated with blue light and UVA.
  • FIG. 1 shows an example of UPE photon counting data when a linoleic acid mixture is irradiated with blue light.
  • FIG. 2 shows the rate of change in UPE induced when the linoleic acid mixture to which each sample was added was irradiated with blue light.
  • FIG. 3 shows the rate of change in UPE
  • FIG. 5 shows an example of UPE imaging data when 5% hypotaurine is applied to a part of human skin and irradiated with blue light. 5% hypotaurine was applied to the circled part in the dotted line.
  • FIG. 6 shows the results of the antioxidant evaluation by the antioxidant measurement kit performed on the samples of each concentration (5%, 1%, 0.2%), and shows the DPPH radical scavenging rate (%).
  • FIG. 7 shows the results of peroxide value measurement [meq / kg] when linoleic acid containing plant extracts A and B was irradiated with blue light and UVA.
  • Blue light oxidation inhibitor One aspect of the invention is efficient for oxidation induced by exposure to blue light (sometimes referred to as “blue light-induced oxidation”, “blue light-induced oxidation”, or “blue light oxidation”).
  • the present invention relates to a blue light oxidation inhibitor, which is a blue light oxidation inhibitor containing a substance that suppresses the oxidation, and is characterized in that the inhibition of the oxidation can be detected when UPE is used as an index.
  • Oxidation refers to the oxidation of various substances including lipids such as linoleic acid, oleic acid, linolenic acid, squalane, palmitrenic acid, and phospholipids.
  • Lipids are one of the biological constituents of animals such as humans.
  • One of the biological constituents includes skin constituents and eye constituents, which are constituents of the skin.
  • lipids such as linolenic acid, oleic acid, linolenic acid, squalene, palmitrenic acid, and phospholipids, collagen, elastin, etc.
  • proteins, DNA, melanin precursor (DHICA) and the like are proteins, DNA, melanin precursor (DHICA) and the like.
  • Oxidation of substances can be measured by methods such as active oxygen scavenging test such as DPPH radical scavenging ability test and evaluation by peroxide value.
  • the oxidation state can also be measured by detecting biological weak luminescence (UPE).
  • UPE biological weak luminescence
  • UPE ultraweak photon emission
  • biophoton is a faint luminescence emitted from a living body or a biological component, and is considered to be caused by an oxidation reaction.
  • UPE biological weak luminescence
  • antioxidants such as various vitamins, coenzyme Q, and polyphenols are known as components for suppressing oxidation.
  • these antioxidants are effective for, let alone the idea that the inhibitory effect on oxidation by light differs depending on the wavelength at which the oxidation is induced. It is surprising to do.
  • the present inventors have found that by using UPE as an index of oxidation, some antioxidants have different oxidation-suppressing effects by UV light and blue light.
  • the present inventors have a higher oxidation-suppressing effect by blue light than an oxidation-suppressing effect by light of other wavelengths such as UV light, and efficiently perform oxidation induced by exposure to blue light. I found a substance that suppresses light. Such an oxidation-suppressing effect focusing on blue light was difficult to measure by other means such as evaluation by radical scavenging ability as shown in the following examples.
  • the UPE used as an index of oxidation in the present invention is extremely weak spontaneous luminescence generated from components such as living organisms, lipids, proteins, amino acids, DNA, and / or melanin precursors, and is a very weak spontaneous emission, which is described in Patent Document 3 and Non-Patent Documents 3.
  • measurement can be performed by an optical detection device equipped with a detection unit such as a high-sensitivity and low-noise cooling CCD camera or a photomultiplier tube (PMT) capable of detecting extremely weak UPE. can.
  • a weak emission intensity detection device CLA-IDFsk, manufactured by Tohoku Denshi Sangyo Co., Ltd.
  • CLA-IDFsk manufactured by Tohoku Denshi Sangyo Co., Ltd.
  • the wavelength of the synchrotron radiation to be detected differs depending on the detection device (cooled CCD camera, photomultiplier tube, etc.), but for the measurement of UPE induced by blue light or UV light, for example, a wavelength of 300 to 1300 nm is detected. Possible devices are preferred. With an optical detection device using a photomultiplier tube, UPE induced by blue light or UV light can be obtained as photon counting data as shown in FIG. 1, for example.
  • the amount of UPE is, for example, from the time of blue light or UV light irradiation in FIG. 1 to a specific period, for example, 1000 seconds, 1500 seconds, 2000 seconds after irradiation, or until the time when UPE returns to the non-irradiation level after irradiation.
  • UPE can be used for lipids such as linoleic acid, oleic acid, linolenic acid, squalene, palmitrenic acid, or phospholipids, proteins such as collagen and elastin, amino acids, and DNA.
  • lipids such as linoleic acid, oleic acid, linolenic acid, squalene, palmitrenic acid, or phospholipids, proteins such as collagen and elastin, amino acids, and DNA.
  • skin components such as melanin precursors, biological components such as eye components, food and drink components contained in food and drink, skin models, tissue sections of skin and eyes and their surroundings, cells, food and drink. It can also be measured by in vitro or ex vivo methods by measuring the luminescence from a sample such as a product.
  • the ocular constituents in the present invention include not only the eyeball itself, but also the extraocular muscles around the eyeball, muscles such as ciliary muscles, orbital fat, aqueous humor, tears, and fats such as meibomian glands inside the eyeball or. It is a concept that includes the constituents of the tissues that exist around it.
  • Blue light refers to light in the visible light range of 400 nm to 500 nm. Blue light has a longer wavelength than UV light such as UVA (320 to 400 nm) and UVB (280 to 320 nm), so it reaches deep into the skin. In addition, blue light is known to have various adverse effects on the skin such as inhibition of skin cell growth (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Documents 1 and 2). Therefore, it is important to protect the skin from blue light. In addition, as the frequency of using monitor devices has increased in recent years, there is concern about oxidation of eyes and foods by blue light.
  • a substance that efficiently suppresses oxidation induced by exposure to blue light means that a component such as a lipid is exposed to blue light.
  • blue light oxidation inhibitor means that a component such as a lipid is exposed to blue light.
  • the amount of UPE measured from the component in contact with the candidate substance is lower than that in the non-contact component means, for example, that the substance is in contact with the candidate substance as compared with the state in which it is not in contact with the candidate substance (control).
  • the amount of UPE measured from the components is reduced with a statistically significant difference (for example, Wilcoxon's rank sum test, t-test, etc.) with a significance level of 5%, or for example, 5 % Or more, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, or 100% decrease. obtain.
  • the antioxidant effect is, for example, when a component such as a lipid is exposed to an oxidation-inducing factor such as blue light or UV light, the substance is brought into contact with the amount of UPE measured from the component that is not in contact with the substance. It refers to the rate of decrease in the amount of UPE measured from the components (%), and is expressed by the following formula 1.
  • the oxidation-suppressing effect of blue light is higher than the oxidation-suppressing effect of UV light
  • the UPE-based oxidation-suppressing effect (%) measured from the components when exposed to blue light is exposed to UV light.
  • Examples of compounds having formula I include hypotaurine (CAS Registry Number: 300-84-5), thiotaurine (CAS Registry Number: 2937-54-4), and the like.
  • Hypotaurine and taurine are substances present in cysteine metabolism, in which cysteine is converted to hypotaurine and then to taurine. Therefore, it was predicted that the function of hypotaurine would be similar to that of taurine and cysteine. Nevertheless, the present inventors did not see much of the bluelight oxidation-suppressing effect of the present invention with taurine and cysteine, while a high bluelight oxidation-suppressing effect was observed with hypotaurine and thioutaurine, and their bluelight oxidation-suppressing effects were observed. Found that it was higher than the antioxidant effect of UVA.
  • Examples of other "blue light oxidation inhibitor” include compounds containing L (+)-ascorbic acid and pantetheine-S-sulfonic acid.
  • L (+)-ascorbic acid of the present invention examples include L (+)-ascorbic acid (CAS registry number: 50-81-7) and L (+)-sodium ascorbic acid (CAS registry number: 134-03). -2), L (+)-calcium ascorbic acid (CAS registry number: 5473-27-1) and the like.
  • the L (+)-ascorbic acids of the present invention are selected from the group consisting of L (+)-ascorbic acid, L (+)-sodium ascorbic acid, and L (+)-calcium ascorbic acid 1 Or refers to multiple compounds.
  • L (+)-ascorbic acid and ascorbic acid glucoside are known as antioxidants and whitening agents. Therefore, it was predicted that both L (+)-ascorbic acid and ascorbic acid glucoside would have similar blue light oxidation inhibitory effects. Nevertheless, the present inventors have found that ascorbic acid glucoside does not show much of the bluelight oxidation-suppressing effect of the present invention, while L (+)-ascorbic acid shows a high bluelight oxidation-suppressing effect. ..
  • Examples of the compound containing pantetheine-S-sulfonic acid include salts of pantetheine-calcium sulfonate, pantetheine-sodium sulfonate and the like.
  • Pantetheine-S-calcium sulfonate (CAS Registry Number: 34644-00-3) is known as a whitening agent, etc., but is not known to have an optical oxidation inhibitory effect.
  • the present inventors have discovered that pantetheine-S-calcium sulfonate has an optical oxidation-suppressing effect including a high blue light oxidation-suppressing effect.
  • optical oxidation inhibitor which comprises an optical oxidation inhibitor such as a compound containing pantetheine-S-sulfonic acid.
  • Optical oxidation refers to the oxidation of various substances such as lipids by light having various wavelengths such as UV light and / or blue light.
  • the optical oxidation may be, for example, oxidation by light containing UVA and / or blue light, or may be oxidation by light consisting of UVA and / or blue light.
  • the optical oxidation inhibitor is, for example, when a component such as a lipid is exposed to light such as blue light or UV light, the amount of UPE measured from the component in contact with the substance is higher than that of the non-contact component. Refers to low substances.
  • the present inventors can prepare compounds containing pantetain-S-sulfonic acid such as pantetain-calcium sulfonate by optical oxidation such as oxidation by blue light or UV light, including lipids. It was discovered that the oxidation of substances such as skin constituents was suppressed.
  • the blue light oxidation inhibitor and the optical oxidation inhibitor of the present invention may be collectively referred to as "the agent of the present invention”.
  • composition The agent of the present invention may also be a composition in combination with one or more other components such as excipients, carriers and / or diluents.
  • the composition and form of the composition are arbitrary, and may be appropriately selected depending on the conditions such as the active ingredient and the intended use.
  • the composition can be produced by a conventional method with a formulation appropriately combined with an excipient, a carrier and / or a diluent and the like and other components according to the dosage form.
  • the agent of the present invention prevents or improves the oxidation of skin constituents such as lipids, proteins, amino acids, DNA, melanin precursors, eye constituents, food and drink constituents, etc. by light such as blue light or UV, and blue light.
  • Cosmetics, non-medicinal products, pharmaceuticals for the purpose of prevention / improvement of eye diseases such as, skin color, skin elasticity, skin function, resistance, improvement of ocular function, oxidation prevention of foods and drinks, long-term storage, etc.
  • compositions such as functional foods and other foods and drinks.
  • the skin can be blended into any cosmetics applied to the skin such as sunscreen, lotion, serum, beauty cream, aftercare lotion, etc., and can be directly applied to the skin. It may be added to an external preparation. Alternatively, it can be added to pharmaceutical products such as eye drops, external skin preparations and oral preparations, and quasi-drugs.
  • the agent of the present invention can appropriately contain any compounding ingredients used in compositions such as cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, foods and drinks, as long as the effects are not impaired.
  • optional compounding ingredients examples include oils, surfactants, powders, coloring materials, water, alcohols, thickeners, chelating agents, silicones, moisturizers, fragrances, various medicinal ingredients, preservatives, and pH adjusters. , Neutralizers, excipients, colorants, binders, disintegrants, dispersants, stabilizers, gelling agents and the like. For example, it may contain other medicinal components such as lipids and skin constituents caused by light of other wavelengths, antioxidants, preservatives, ultraviolet scattering agents, ultraviolet absorbers and the like.
  • the agent of the present invention in the agent or composition of the present invention is not limited as long as the effect of the present invention is not impaired. It can be appropriately determined according to the form, usage method, and the like. For example, from the group consisting of compounds having the structure of formula I such as hypotaurine and thioutaurine, and compounds containing pantetheine-S-sulfonic acid such as pantetheine-calcium sulfonate and pantetheine-sodium sulfonate in the total amount of cosmetics.
  • the active ingredient of the agent of the invention may be, for example, 0.0001 to 0.001% by weight, 0.001 to 0.005% by weight, 0.005 to 0.01% by weight, 0.01 to 0.02% by weight, 0.02 to 0.05% by weight, It can be blended in any ratio such as 0.05 to 0.1% by weight, 0.1 to 1.0% by weight, 1.0 to 10% by weight, 10 to 50% by weight, 50 to 100% by weight.
  • the possible forms of the agent or composition of the present invention are not limited to the above-mentioned dosage forms and forms.
  • One aspect of the present invention relates to a method for screening a blue light oxidation inhibitor using the antioxidant effect induced by exposure to blue light as measured by UPE as an index.
  • One aspect of the present invention is Step of contacting lipids such as skin constituents, eye constituents, food and drink constituents with candidate substances; The process of exposing lipids that have come into contact with candidate substances and lipids that have not come into contact with the candidate substance to blue light; The process of measuring the UPE of lipids exposed to blue light; If the UPE measured from the lipids in contact with the candidate substance is lower than that of the lipids in contact with the candidate substance, the step of determining the candidate substance as a blue light-specific oxidation inhibitor;
  • the present invention relates to a method for inspecting a blue light oxidation inhibitor, including.
  • the screening method or inspection method of the present invention makes it possible to select whether or not the candidate drug has a blue light oxidation inhibitory effect, and it is possible to develop new products, skin care, prevent eye diseases, and propose food and drink preservation. Become.
  • the present invention also provides a method for suppressing skin damage due to optical oxidation such as blue light or UV by administering the agent or composition of the present invention.
  • skin damage is due to the oxidation of skin constituents such as lipids due to blue light oxidation or optical oxidation.
  • the method of the present invention is a method for the purpose of cosmetology and may not be treated by a doctor or a medical professional.
  • the present invention also provides a method for suppressing eye damage due to optical oxidation such as blue light or UV by administering the agent or composition of the present invention.
  • eye damage is due to oxidation of eye constituents such as lipids by blue light oxidation or optical oxidation.
  • the subject to which the agent or composition of the present invention is administered is a subject in which damage to the skin or eyes due to optical oxidation such as blue light or UV is objectively or subjectively recognized, but the skin or eyes due to such oxidation. It may be the target that wants to prevent the damage of. For example, it may be a subject judged to have a large amount of UPE induced by light such as UV light or blue light, a high degree of oxidation of the skin or eyes, or sunlight, or a PC, tablet, or smartphone. It may be an object that is inevitably exposed to blue light by using such equipment, and skin damage caused by UV light or blue light, such as stains, dullness, wrinkles, deflation, sagging skin elasticity, and skin aging. Or may be an object that is concerned about eye damage, such as cataracts, or wishes to prevent it.
  • the present invention also provides a method for suppressing damage to food and drink due to optical oxidation such as blue light or UV by using the agent or composition of the present invention.
  • food and drink damage is due to oxidation of food and drink components such as lipids by blue light oxidation or optical oxidation.
  • the method of the present invention may include the addition of the agent or composition of the present invention to produce a food or drink.
  • the foods and drinks of the present invention include foods and drinks that are concerned about deterioration due to optical oxidation of food and drink constituents such as lipids due to blue light or UV, for example, frozen foods, retort pouch foods, seasonings, bottled foods and drinks. It may be any food and drink such as PET bottled beverages.
  • the candidate substances listed in Table 1 were added to ultrapure water to prepare a 5 wt% aqueous solution, which was used as a sample.
  • linoleic acid and oleic acid were used as biological constituents, and the above substances were mixed with the following composition to prepare a sample.
  • the control used ultrapure water instead of the 5% aqueous solution of the candidate substance.
  • Example 1 Determination of degree of oxidation by UPE counting method (in vitro) Add 2 mL of the sample prepared by the above method to a plastic container, and use an LED light source (CL-1501, manufactured by Asahi Spectroscopy Co., Ltd.) to 6 mW / cm 2 blue light (430 nm LED :, CL-H1-430-9-1, (Manufactured by Asahi Spectroscopy Co., Ltd.) was irradiated for 10 minutes. The experiment was conducted under shading, and the influence of light of other wavelengths was excluded. Ultrapure water was added to the control instead of the raw material aqueous solution.
  • an LED light source CL-1501, manufactured by Asahi Spectroscopy Co., Ltd.
  • 6 mW / cm 2 blue light 430 nm LED :, CL-H1-430-9-1, (Manufactured by Asahi Spectroscopy Co., Ltd.) was irradiated for 10 minutes.
  • the irradiated sample was transferred to a quartz glass container and set in a dark box of a photon counting device (manufactured by Tohoku Denshi Sangyo Co., Ltd.). One minute after the end of irradiation, UPE photon count measurement was started. UPE was detected by a photomultiplier tube (PMT, R2257P, manufactured by Hamamatsu Photonics) built in the photon counting device, and measured under shading.
  • PMT photomultiplier tube
  • the oxidative stress suppressing effect was evaluated by obtaining the integrated value of the UPE intensity for 300 seconds from the start of the UPE measurement and obtaining the UPE change rate from the following equation 2.
  • UVA lamp 300nm LED: 6mW / cm 2
  • blue light 430nm LED: 6mW / cm 2
  • TOREX FL20SBL manufactured by Toshiba Medical Supply
  • Figure 2 shows the rate of change in blue light-induced UPE of the candidate substance.
  • Figure 3 shows both the blue light-induced UPE change rate and the UV light-induced UPE change rate. From these figures, it can be seen that the oxidation inhibitory effect differs depending on the type of candidate substance. In particular, it was found that there is a difference between the blue light-induced UPE change rate and the UV light-induced UPE change rate. Based on these results, L (+)-ascorbic acid, thiotaurine, hypotaurine, and calcium pantetheine-S-sulfonate had an excellent blue light oxidation inhibitory effect.
  • Example 2 Measurement of oxidative stress by UPE imaging method 20 ⁇ L of 5% hypotaurine aqueous solution was applied to the center of the human skin tissue (KAC, back) on the stratum corneum side, and allowed to stand for 40 minutes under shading. After irradiating with blue light (430nm LED 6mW / cm 2 ) for 10 minutes, the hypotaurine aqueous solution was wiped off, and immediately UPE imaging was performed in the dark with a high-sensitivity cooling CCD camera (850S CCD42-40, Spectral Instruments Inc.) (photographed). Time 10 minutes).
  • KAC human skin tissue
  • Comparative Example 1 Evaluation of Radical Elimination Rate A method of measuring the oxidation inhibitory effect by evaluating the radical scavenging rate is known. Therefore, the present inventors investigated the oxidation-suppressing effect of each candidate component for each concentration by the following procedure using the DPPH Antioxidant Assay Kit (DOJINDO LABORATORIES).
  • Example 1 5% by weight, 1% by weight, and 0.2% by weight aqueous solutions of the candidate substances used in Example 1 were used.
  • the Blank1, Blank2, Sample, and Sample Blank solutions shown in Table 2 were prepared according to the manufacturer's protocol outlined below, and the radical scavenging rate was calculated.
  • Comparative Example 2 Evaluation by Peroxide Value The plant extract was evaluated by the peroxide value according to the following procedure. First, a sample having the composition shown in the table below was prepared.

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Abstract

ブルーライトにより誘発される酸化抑制に有効な剤、およびかかる剤をスクリーニングする方法の提供。　式Iの構造を含む化合物、L(+)-アスコルビン酸類、及びパンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物からなる群より選択される1又は複数の化合物を含むブルーライト酸化抑制剤は、ブルーライトにより誘発される酸化の抑制に有効である。

Description

ブルーライト酸化抑制剤およびそのスクリーニング方法
　本発明は、ブルーライトへの曝露により誘発される酸化を効率的に抑制する薬剤およびそのスクリーニング方法に関する。
　近年のデジタル化に伴うモニター機器の普及により、ブルーライトに照射される機会が増えつつあり、今後ますます増えていくことが予測される。また、ブルーライトは太陽光にも含まれている。ブルーライトは皮膚へ様々な悪影響及ぼすことが報告されており（特許文献1、2、非特許文献1、2）、UV光よりも波長が長いため皮膚の奥深くまで到達する。ブルーライトに特化した方法で皮膚等を保護する方策が求められている。
　このような要請に対し、特許文献1では、青色光からヒト皮膚を保護するためのビタミンB6又はその誘導体を含む組成物および該組成物を皮膚に塗布することを含む方法を開示する。特許文献2では、ビルベリー抽出物を有効成分とするブルーライトによる細胞生育抑制剤を開示する。ブルーライトによる悪影響を効率的に抑制する方策についての更なる探索が必要である。
特表2020-512307号公報 特開2015-44773号公報 特開2019-120704号公報
K. Dong et.al, Blue light disrupts the circadian rhythm and create damage in skin cells., Int J Cosmet Sci. 2019 Dec;41(6):558-562. doi: 10.1111/ics.12572. Y Nakashima et al, Blue light-induced oxidative stress in live skin, Free Radic Biol Med. 2017 Jul;108:300-310. doi: 10.1016 Ou-Yang, H.et. al., A chemiluminescence study of UVA-induced oxidative stress in human skin in vivo. J. Invest. Dermatol. 122, 1020-1029 (2004). Prasad, A. & Pospisil, P., Ultraweak photon emission induced by visible light and ultraviolet A radiation via photoactivated skin chromophores: in vivo charge coupled device imaging, J. Biomed. Opt. 17, 085004 (2012). 土田克彦, 紫外線による酸化ストレスをバイオフォトンで視党的に捉えた研究, FRAGRANCE JOURNAL, 2020 Jul; 17-21
　本発明の課題は、ブルーライトへの曝露により誘発される酸化を抑制する薬剤およびそのスクリーニング方法を提供することにある。
　本発明者らは、UPEを測定することによりブルーライトへの曝露により誘発される酸化を効率的に抑制する薬剤およびそのスクリーニング方法を発見した。かかる発見に基づき、多種多様な素材について鋭意検討を重ね、ヒポタウリン、チオタウリン、L(+)-アスコルビン酸類、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウムをはじめとする特定の成分が、ブルーライトによる酸化を抑制する作用を示すことを見出し、本発明を為すに至った。
　本願は下記の発明を包含する：
（1）ブルーライトへの曝露により誘発される脂質の酸化を効率的に抑制する物質を含むブルーライト酸化抑制剤であって、
　UPEを指標とした場合に前記酸化の抑制が検出可能であることを特徴とする、ブルーライト酸化抑制剤。
（2）前記脂質は、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、スクアレン、パルミトレン酸、又はリン脂質から選択される1種又は複数種の脂質である、（1）に記載の抑制剤。
（3）前記酸化を抑制する成分は、式Iの構造を含む化合物、L(+)-アスコルビン酸類、又はパンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物である、（1)又は（2）に記載の抑制剤。
（4）前記式Iの構造を含む化合物は、ヒポタウリン又はチオタウリンである、（3）に記載の抑制剤。
（5）前記L(+)-アスコルビン酸類は、L(+)-アスコルビン酸、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、又はL(+)-アスコルビン酸カルシウムである、（3）に記載の抑制剤。
（6）脂質の光学的酸化抑制剤であって、パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物を含む、抑制剤。
（7）前記光学的酸化は、UVA又はブルーライトによる酸化である、（6）に記載の抑制剤。
（8）パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物は、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウム又はパンテテイン-S-スルホン酸ナトリウムである、（3）、（6）、及び（7）のいずれか1項に記載の抑制剤。
（9）ヒポタウリン、チオタウリン、L(+)-アスコルビン酸、又はパンテテイン-S-スルホン酸カルシウムから選択される1種又は複数種を含む、ブルーライト酸化抑制剤。
（10）前記脂質は皮膚構成成分、眼構成成分、飲食品構成成分である、（1）～（9）のいずれか1項に記載の薬剤。
（11）式Iの構造を含む化合物を含む、ブルーライトへの曝露により誘発される脂質の酸化を効率的に抑制するブルーライト酸化抑制剤。
（12）ブルーライト酸化抑制剤のスクリーニング方法であって、UPEにより測定されるブルーライトへの曝露により誘発される脂質の酸化抑制効果を指標とする方法。
（13）ブルーライト酸化抑制剤の検査方法であって、
　脂質を候補物質に接触させる工程；
　候補物質に接触させた脂質と非接触の脂質をブルーライトへ曝露する工程；
　ブルーライトに曝露させた脂質のUPE量を測定する工程；
　候補物質と接触させた脂質から測定されるUPE量が、候補物質と非接触の脂質に比べて低い場合、該候補物質をブルーライト酸化抑制剤として決定する工程；
を含む、方法。
（14）前記脂質は、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、スクアレン、パルミトレン酸、又はリン脂質から選択される1種又は複数種の脂質である、（11）に記載の方法。
　本発明によれば、ブルーライトにより誘発される酸化抑制に有効な剤およびそのスクリーニング方法が提供される。本発明により、ブルーライトにより誘発される酸化に特化した対策を講じることが可能になる。
図1は、リノール酸混合液にブルーライトを照射した場合のUPEのフォトンカウンティングデータの一例を示す。 図2は、各試料を添加したリノール酸混合液にブルーライトを照射した場合に誘発されるUPE変化率を示す。 図3は、各試料を添加したリノール酸混合液にブルーライト及びUVAを照射した場合に誘発されるUPE変化率を示す。 図4は、5%ヒポタウリンを添加したオレイン酸混合液にブルーライト及びUVAを照射した場合に誘発されるUPE変化率を示す。 図5は、ヒト皮膚の一部に5%ヒポタウリンを塗布しブルーライトを照射した場合のUPEのイメージングデータの一例を示す。点線内の円の部分に5%ヒポタウリンを塗布した。 図6は、各濃度（5%、1％、0.2％）の試料について行った抗酸化測定キットによる抗酸化評価の結果であり、DPPHラジカル消去率(%)を示す。 図7は、植物抽出物AおよびBを添加したリノール酸にブルーライト及びUVAを照射した場合の過酸化物価測定の結果[meq/kg]を示す。
[ブルーライト酸化抑制剤］
　本発明の一態様は、ブルーライトへの曝露により誘発される酸化（「ブルーライトにより誘発される酸化」、「ブルーライトによる酸化」、又は「ブルーライト酸化」と称する場合がある）を効率的に抑制する物質を含むブルーライト酸化抑制剤であって、UPEを指標とした場合に前記酸化の抑制が検出可能であることを特徴とする、ブルーライト酸化抑制剤に関する。
　酸化は、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、スクアレン、パルミトレン酸、リン脂質などの脂質をはじめとする各種物質の酸化を指す。脂質は、ヒト等の動物の生体構成成分の1つである。生体構成成分の1つとして皮膚を構成する成分である皮膚構成成分や眼構成成分があり、例えば、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、スクアレン、パルミトレン酸、リン脂質などの脂質、コラーゲン、エラスチン、などのタンパク質、DNA、メラニン前駆体（DHICA）等が挙げられる。脂質などの皮膚構成成分が酸化されれば、皮膚のしみ、しわ、たるみ、皮膚弾力低下、肌老化など様々な悪影響が起こることが知られている。メラニン前駆体が酸化されることで、皮膚が黒化することが知られている。また、眼にも脂質が存在しており、これらの脂質の酸化が白内障いった眼の疾患の原因となることが知られている。さらに、飲食品には飲食品構成成分として多くの脂質が含まれており、脂質が酸化されるとその飲食品に悪影響を及ぼすことも知られている。
　物質の酸化は、DPPHラジカル捕捉能試験といった活性酸素消去試験、過酸化物価による評価といった方法により測定することができる。また、酸化状態は、生体微弱発光（UPE）を検出することにより測定することもできる。UPE（ultraweak photon emission）とは、バイオフォトンとも称され、生体又は生体構成成分から放射される微弱な発光であり酸化反応に起因していると考えられている。例えば、特許文献3および非特許文献4、5に記載のように、紫外線による酸化状態は、UPEを検出することにより測定できることが示されている。
　酸化を抑制するための成分として、各種ビタミン類、コエンザイムQ、ポリフェノール類等の様々な抗酸化物質が知られている。しかしながら、これらの抗酸化物質がどのような種類の酸化に有効であるかに着目することは少なく、ましてや光による酸化に対する抑制効果がその酸化を誘発する波長によって異なることに想到することには相当するのは意外である。本発明者らは驚くべきことに、UPEを酸化の指標として利用することにより、抗酸化物質のいくつかはUV光による酸化抑制効果とブルーライトによる酸化抑制効果が異なることを発見した。更に、本発明者らは、かかる知見に基づいてブルーライトによる酸化抑制効果がUV光などの他の波長の光による酸化抑制効果よりも高く、ブルーライトへの曝露により誘発される酸化を効率的に抑制する物質を発見した。このようなブルーライトに焦点を当てた酸化抑制効果は、下記実施例で示すようにラジカル捕捉能による評価等の他の手段では測定が困難であった。
　本発明において酸化の指標として利用されるUPEは、生体、脂質、タンパク質、アミノ酸、DNA、及び／又はメラニン前駆体といった成分から発生している極めて微弱な自発的発光であり、特許文献3および非特許文献5に記載のように、極微弱なUPEの検出が可能な高感度で低ノイズの冷却CCDカメラや光電子増倍管（PMT）等の検出部を備えた光学検出装置によって測定することができる。光学検出装置としては、例えば、微弱発光強度検出装置（CLA-IDFsk、東北電子産業社製）を用いることができる。検出される放射光の波長は検出装置（冷却CCDカメラや光電子増倍管等）により異なるが、ブルーライト又はUV光により誘発されるUPEの測定には、例えば、波長300～1300nmの波長を検出可能な装置が好ましい。光電子増倍管を用いた光学検出装置により、ブルーライト又はUV光により誘発されるUPEが例えば図1のようなフォトンカウンティングデータとして得ることができる。UPEの量は例えば図1におけるブルーライト又はUV光照射時から特定の期間、例えば、照射後から1000秒、1500秒、2000秒間、あるいは照射後からUPEが非照射時のレベルに戻った時間までといった特定の期間内のUPEカウント数の積算値として算出できる。また、UPEは、生体そのものからの発光を測定するin vivoの方法以外に、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、スクアレン、パルミトレン酸、又はリン脂質といった脂質や、コラーゲン、エラスチンといったタンパク質、アミノ酸、DNA、及び／又はメラニン前駆体などの皮膚構成成分や眼構成成分をはじめとする生体構成成分、飲食品に含まれる飲食品構成成分、皮膚モデル、皮膚や眼やその周囲の組織切片、細胞、飲食品といった試料からの発光を測定することによってin vitroやex vivoの方法で測定することもできる。ここで、本発明における眼構成成分は、眼球そのもののみならず眼球周囲の外眼筋、毛様体筋等の筋肉、眼窩脂肪、房水、涙液、マイボーム腺等の脂肪といった、眼球内部又はその周囲に存在する組織の構成成分をも含む概念である。
　ブルーライトとは、400nm～500nmの可視光域にある光を指す。ブルーライトはUVA（320～400nm）、UVB（280～320nm）といったUV光よりも波長が長いため皮膚の奥深くまで到達する。また、ブルーライトは皮膚細胞の生育阻害といった皮膚に対する様々な悪影響を及ぼすことが知られている（特許文献1、2、非特許文献1、2）。よって、ブルーライトから皮膚を守ることは重要である。また、近年モニター機器を使用する頻度が高まっていることより、ブルーライトによる眼や食品における酸化も懸念される。
　本発明において、「ブルーライトへの曝露により誘発される酸化を効率的に抑制する物質（「ブルーライト酸化抑制物質」と称することがある）」とは、例えば脂質などの成分をブルーライトに曝露させた場合、候補物質と接触させた成分から測定されるUPE量が、非接触の成分に比べて低い物質を指し、一実施形態では、UVA、UVB等のUV光による酸化抑制効果よりもブルーライトによる酸化抑制効果が高い物質を指す。
　「候補物質と接触させた成分から測定されるUPE量が、非接触の成分に比べて低い」とは、例えば、候補物質と接触させていない状態（コントロール）に比べて、候補物質と接触させた場合に、成分から測定されるUPE量が、例えば有意水準を5%とした統計学的有意差（例えば、Wilcoxonの順位和検定、t検定等）をもって減少していること、あるいは、例えば5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、又は100％減少していることを意味し得る。
　酸化抑制効果とは、例えば脂質などの成分をブルーライト、UV光等の酸化誘発因子に曝露させた場合に当該物質と非接触の成分から測定されるUPE量に対し、当該物質と接触させた成分から測定されるUPE量の低下率の割合(％)を指し、以下の式1で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　「UV光による酸化抑制効果よりもブルーライトによる酸化抑制効果が高い」とは、例えば、ブルーライトに曝露した場合の成分から測定されるUPEに基づく酸化抑制効果(%)が、UV光に曝露した場合の成分から測定されるUPEに基づく酸化抑制効果(%)に比べて、例えば有意水準を5%とした統計学的有意差（例えば、Wilcoxonの順位和検定、t検定等）をもって高いこと、あるいは、例えば5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、100％以上、200%以上、あるいはそれ以上高いことを意味し得る。
　本発明の「ブルーライト酸化抑制物質」の一例として、以下に記載する式Iを有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式Iを有する化合物の例として、ヒポタウリン（CAS登録番号：300-84-5）、チオウタウリン（CAS登録番号：2937-54-4）等が挙げられる。ヒポタウリン及びタウリンはシステイン代謝で存在する物質であり、システインがヒポタウリンに変換され、その後タウリンに変換される。したがって、ヒポタウリンの働きはタウリンやシステインのものに類似することが予測された。にもかかわらず、本発明者らはタウリンやシステインでは本発明のブルーライト酸化抑制効果があまり見られない一方、ヒポタウリン、チオウタウリンでは高いブルーライト酸化抑制効果が見られ、それらのブルーライト酸化抑制効果はUVAによる酸化抑制効果よりも高いことを発見した。
　他の「ブルーライト酸化抑制物質」としては、L(+)-アスコルビン酸類及びパンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物が挙げられる。
　本発明のL(+)-アスコルビン酸類としては、例えば、L(+)-アスコルビン酸（CAS登録番号：50-81-7）、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム（CAS登録番号：134-03-2）、L(+)-アスコルビン酸カルシウム（CAS登録番号：5743-27-1）等が挙げられる。一態様では、本発明のL(+)-アスコルビン酸類は、L(+)-アスコルビン酸、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、及びL(+)-アスコルビン酸カルシウムからなる群より選択される1又は複数の化合物を指す。
　L(+)-アスコルビン酸やアスコルビン酸グルコシドなどの各種アスコルビン酸類は抗酸化剤、美白剤などとして知られている。したがって、L(+)-アスコルビン酸およびアスコルビン酸グルコシドのいずれも類似するブルーライト酸化抑制効果が見られることが予測された。にもかかわらず、本発明者らはアスコルビン酸グルコシドでは本発明のブルーライト酸化抑制効果があまり見られない一方、L(+)-アスコルビン酸では高いブルーライト酸化抑制効果が見られることを発見した。
　パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物としては、例えば、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウム、パンテテイン-S-スルホン酸ナトリウム等の塩が挙げられる。
　パンテテイン-S-スルホン酸カルシウム（CAS登録番号：34644-00-3）は、美白剤等として知られているが、光学的酸化抑制効果があるものとしては知られていない。しかしながら、本発明者らはパンテテイン-S-スルホン酸カルシウムに高いブルーライト酸化抑制効果をはじめとする光学的酸化抑制効果があることを発見した。
　更に、上記のようなチオウタウリン、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウムによるブルーライト酸化抑制効果は、UPEを指標とすることにより発見されたが、実施例で示すようにラジカル捕捉能による評価では検出することができなかった。
[光学的酸化抑制剤]
　本発明の一態様は、光学的酸化抑制剤であって、パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物等の光学的酸化抑制物質を含む、抑制剤に関する。
　光学的酸化とは、UV光及び／又はブルーライトといった各種波長を有する光による脂質をはじめとする各種物質の酸化を指す。光学的酸化は、例えば、UVA及び／又はブルーライトを含む光による酸化であってもよく、UVA及び／又はブルーライトからなる光による酸化であってもよい。
　光学的酸化抑制物質とは、例えば脂質などの成分をブルーライトやUV光などの光に曝露させた場合、当該物質と接触させた成分から測定されるUPE量が、非接触の成分に比べて低い物質を指す。
　本発明者らは、UPEを指標として用いることにより、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウム等のパンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物が、ブルーライトやUV光による酸化といった光学的な酸化により脂質をはじめとする皮膚構成成分等の物質の酸化が抑制することを発見した。
　このようなパンテテイン-S-スルホン酸カルシウムによる光学的酸化抑制効果は、実施例で示すようにラジカル捕捉能による評価では検出できず、UPEを指標とすることにより初めて発見された。
　以下、本発明のブルーライト酸化抑制剤および光学的酸化抑制剤を包括的に「本発明の剤」と称することがある。
[組成物]
　本発明の剤は、1種又は2種以上の他の成分、例えば賦形剤、担体及び／又は希釈剤等と組み合わせた組成物とすることもできる。組成物の組成や形態は任意であり、有効成分や用途等の条件に応じて適切に選択すればよい。当該組成物は、その剤形に応じ、賦形剤、担体及び／又は希釈剤等及び他の成分と適宜組み合わせた処方で、常法を用いて製造することができる。
　例えば、本発明の剤は、ブルーライト又はUV等の光による脂質、タンパク質、アミノ酸、DNA、メラニン前駆体といった皮膚構成成分、眼構成成分、飲食品構成成分等の酸化の予防・改善、ブルーライト又はUV等の光による脂質、タンパク質、アミノ酸、DNA、メラニン前駆体といった皮膚構成成分、眼構成成分、飲食品構成成分の酸化に起因する皮膚のしみ、くすみ、しわ、しぼみ、たるみ、老化、白内障といった眼の疾患等の予防・改善、皮膚色、皮膚弾力、皮膚機能、耐性、眼性機能等の改善、飲食品の酸化防止、長期保存等を目的として、化粧料、医薬部外品、医薬品、機能性食品その他の飲食品等の組成物に配合しうる。化粧料に配合する態様では、日焼け止め、化粧水、美容液、美容クリーム、アフターケアローション等、皮膚に適用される任意の化粧料に配合することができ、皮膚に直接適用することができる皮膚外用剤に配合してもよい。あるいは、目薬、皮膚外用剤、経口剤等の医薬品や医薬部外品に配合することもできる。本発明の剤は、その効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬品、医薬部外品、飲食品等の組成物に用いられる任意配合成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記任意配合成分としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、pH調整剤、中和剤、賦形剤、着色剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、安定化剤、ゲル化剤などが挙げられる。例えば、他の波長の光によるの脂質や皮膚構成成分等の酸化抑制作用を促進する他の薬効成分、酸化防止剤、保存剤、紫外線散乱剤、紫外線吸収剤等が含まれていてもよい。
　本発明を化粧品、医薬品、医薬部外品、飲食品等に適用する場合、本発明の剤又は組成物における本発明の剤は、本発明の効果を損なわない限り限定されず、種類、目的、形態、利用方法などに応じて、適宜決めることができる。例えば、化粧料全量中に、ヒポタウリン、チオウタウリン等の式Iの構造を有する化合物、パンテテイン－S－スルホン酸カルシウム、パンテテイン－S－スルホン酸ナトリウム等パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物からなる群より選択される1又は複数の化合物といった本発明の剤の有効成分を、例えば、0.0001～0.001重量％、0.001～0.005重量％、0.005～0.01重量％、0.01～0.02重量％、0.02～0.05重量％、0.05～0.1重量％、0.1～1.0重量％、1.0～10重量％、10～50重量％、50～100重量％等任意の割合で配合できる。
　しかしながら、本発明の剤や組成物の採り得る形態は、上述の剤型や形態に限定されるものではない。
[スクリーニング方法]
　本発明の一態様は、UPEにより測定されるブルーライトへの曝露により誘発される酸化抑制効果を指標とするブルーライト酸化抑制剤のスクリーニング方法に関する。
　本発明の一態様は、
　皮膚構成成分、眼構成成分、飲食品構成成分などの脂質を候補物質に接触させる工程；
　候補物質に接触させた脂質と非接触の脂質をブルーライトへ曝露する工程；
　ブルーライトに曝露させた脂質のUPEを測定する工程；
　候補物質と接触させた脂質から測定されるUPEが、候補物質と非接触の脂質に比べて低い場合、該候補物質をブルーライト特異的酸化抑制剤として決定する工程；
を含む、ブルーライト酸化抑制剤の検査方法に関する。
　本発明のスクリーニング方法または検査方法により、候補薬剤がブルーライト酸化抑制効果を有するか否かについての選択が可能となり、新たな製品の開発や肌ケア、眼病予防、飲食品保存の提案が可能になる。
[ブルーライト酸化又は光学的酸化抑制方法]
　また、本発明は、ブルーライト又はUV等の光学的な酸化による皮膚ダメージを本発明の剤又は組成物を投与することにより抑制する方法も提供する。一態様では、皮膚ダメージは、ブルーライト酸化又は光学的酸化による脂質といった皮膚構成成分の酸化によるものである。本発明の方法は、美容を目的とする方法であり、医師や医療従事者による治療ではないことがある。
　また、本発明は、ブルーライト又はUV等の光学的な酸化による眼のダメージを本発明の剤又は組成物を投与することにより抑制する方法も提供する。一態様では、眼のダメージは、ブルーライト酸化又は光学的酸化による脂質といった眼構成成分の酸化によるものである。
　本発明の剤又は組成物を投与する対象は、ブルーライト又はUV等の光学的な酸化による皮膚又は眼のダメージが客観的又は主観的に認められる対象であっても、かかる酸化による皮膚又は眼のダメージを予防したいと希望する対象であってもよい。例えば、UV光又はブルーライトなどの光により誘発されるUPE量が多い、皮膚又は眼の酸化度が高い、等と判断された対象であってもよく、あるいは、日光、又はPC、タブレット、スマートフォンといった機器を使用することによりブルーライトを浴びることが避けられない対象であってもよく、UV光又はブルーライトによる皮膚のダメージ、例えば、しみ、くすみ、しわ、しぼみ、たるみ皮膚弾力低下、肌老化、あるいは眼のダメージ、例えば、白内障を気にしている又は予防を希望する対象であってもよい。
　また、本発明は、ブルーライト又はUV等の光学的な酸化による飲食品のダメージを本発明の剤又は組成物を用いることにより抑制する方法も提供する。一態様では、飲食品のダメージは、ブルーライト酸化又は光学的酸化による脂質といった飲食品構成成分の酸化によるものである。本発明の方法は、本発明の剤又は組成物を添加し飲食品を製造することを含んでもよい。本発明の飲食品としては、ブルーライト又はUV等による脂質といった飲食品構成成分の光学的な酸化による劣化が懸念される飲食品、例えば、冷凍食品、レトルトパウチ食品、調味料、瓶詰め飲食品、ペットボトル飲料等の任意の飲食品であってよい。
　次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。
候補物質の調製
　候補物質として下記の物質を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表1に記載の候補物質を超純水に加え5重量％水溶液を作成し試料とした。
　次に、生体構成成分として、リノール酸及びオレイン酸を用い上記物質を以下の組成で混合し試料を調製した。コントロールは候補物質の5%水溶液の代わりに超純水を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実施例1：UPEカウント法による酸化度の決定（in vitro）
　上記方法で調製した試料2mLをプラスチック容器に加え、LED光源（CL-1501、朝日分光社製）を用いて6mW/cm2のブルーライト（430nm LED：、CL-H1-430-9-1、朝日分光社製）を10分間照射した。なお、実験は遮光下で行い、他の波長の光による影響を排除した。コントロールには原料水溶液の代わりに超純水を添加した。
　照射後の試料を石英ガラス容器に移し、フォトンカウント装置（東北電子産業社製）の暗箱内にセットした。照射終了から1分後にUPEのフォトンカウント測定を開始した。UPEはフォトンカウント装置に内蔵された光電子増倍管（PMT、R2257P、浜松ホトニクス製）にて検出し、遮光下で測定した。
　UPE測定開始から300秒間のUPE強度の積算値を求め、以下の式2よりUPE変化率を求めることにより、酸化ストレス抑制効果を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　高いブルーライト酸化抑制効果が見られたL(+)-アスコルビン酸、チオタウリン、ヒポタウリン、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウムについては、ブルーライト（430nm LED：6mW/cm2）の代わりにUVAランプ(300-400nm：3.5mW/cm2)[TOREX FL20SBL、Toshiba Medical Supply社製]を照射する以外は上記と同様の実験を行った。
　候補物質のブルーライト誘発UPE変化率を図2に示す。ブルーライト誘発UPE変化率とUV光誘発UPE変化率ともに図3に示す。これらの図より、候補物質の種類により酸化抑制効果が異なることが分かる。とりわけ、ブルーライト誘発UPE変化率とUV光誘発UPE変化率に差があることがわかった。これらの結果によりL(+)-アスコルビン酸、チオタウリン、ヒポタウリン、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウムには、優れたブルーライト酸化抑制効果があった。一方、タウリン、L-アスコルビン酸グルコシド、L-システインにはあまりブルーライト酸化抑制効果が見られなかった。同様にオレイン酸を使用した結果を図4に示す。本発明の効果はリノール酸のみならずオレイン酸でも有効であることが分かる。
実施例2： UPEイメージング法による酸化ストレスの測定
　5%ヒポタウリン水溶液20μLをヒト皮膚組織（KAC社、背中部）の角層側中央に適用し、遮光下で40分間静置した。
　ブルーライト（430nm LED 6mW/cm2）を10分間照射し、その後ヒポタウリン水溶液を拭き取り、ただちに高感度冷却CCDカメラ(850S CCD42-40, Spectral Instruments Inc.)によって遮光下でUPEイメージングを行った（撮影時間 10分間)。
　結果を図5に示す。ヒポタウリンを適用した部分だけUPE強度が低下していることがわかる。適用部以外はUPE強度が高くブルーライトによってUPEが増加している。このことのより、実施例1におけるin vitroの実験で見られた優れたブルーライト酸化抑制効果は実際の皮膚を用いた実験でも見られることが分かる。
　比較例1：ラジカル消去率の評価
　ラジカル消去率を評価することによって酸化抑制効果を測定する方法が知られている。よって、本発明者らは上記候補物質についてDPPH Antioxidant Assay Kit（DOJINDO LABORATORIES）を用いて以下の手順により、各候補成分の濃度ごとの酸化抑制効果を調べた。
　実施例1で使用した候補物質の5重量%、1重量％、0.2重量％水溶液を使用した。以下に概説する製造元のプロトコルに従い表2のようなBlank1、Blank2、Sample、Sample Blank溶液を作成し、ラジカル消去率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
1. 96 wellプレートに各候補物質の5重量%、1重量％、0.2重量％水溶液をそれぞれ投入した。
2. Blank1、Blank2に水を20 μlずつ投入した。
3. 各wellにAssay Buffer 80 μlを加えた。
4. Blank2およびSample blankにエタノール100 μlを加え、ピペッティングでよく混ぜた。
5. SampleおよびBlank1にDPPH working solution 100 μlを加え、ピペッティングでよく混ぜた。
6. プレートを25℃、暗所で30分間インキュベートした。
7. プレートリーダーで517 nmの吸光度を測定（Spectramax 250、Molecular Devices社製）した。
8. Sampleのラジカル消去率（％）を以下の式3により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　結果を図6に示す。図6より、L(+)-アスコルビン酸、ヒポタウリン、L-アスコルビン酸グルコシド、L-システインでは高いラジカル捕捉能を有することが分かった。一方、チオタウリン、タウリン、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウムでは、高いラジカル捕捉能が見られなかった。チオタウリンおよびパンテテイン-S-スルホン酸カルシウムは実施例1で優れたブルーライト酸化抑制効果が見られたにもかかわらず、DPPHラジカル捕捉能に基づく酸化抑制効果ではブルーライト酸化抑制効果を測定できなかった。したがって、DPPHラジカル捕捉能では検出できないブルーライト酸化抑制物質が存在することが分かる。また、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウムについてはDPPHラジカル捕捉能に基づくでは検出できなかったUV酸化抑制効果をも含む光学的酸化抑制効果がUPEを指標とすることにより発見された。
　比較例2：過酸化物価による評価
　植物抽出液については、以下の手順で過酸化物価による評価を行った。
　まず、以下表に示す組成のサンプルを調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　次に調製サンプル15mLをガラスビーカーに加え、遮光下でブルーライト（430nm LED：6mW/cm2）またはUVAランプ(300-400nm：1.2mW/cm2)を3時間照射した。コントロールには植物エキスの代わりに同量の1，3ブチレングリコールを添加した。その後、以下の酢酸-クロロホルム法にて過酸化物価を測定した。
　照射後の試験サンプル5gに対しクロロホルムおよび酢酸の混合液（クロロホルム：酢酸＝2：3）を30ml添加し、溶解した。窒素置換を行い、飽和ヨウ化カリウム溶液0．5mlを添加して室温暗所で5分間反応させた。反応後水を30ml加え、振とうした。その後、0．01mol/Lチオ硫酸ナトリウム標準液を用いて滴定（指示薬：1％デンプン溶液）を行い、以下の式4にて過酸化物価（meg/kg）を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
　結果を図7に示す。植物Aおよび植物Bの抽出液ではブルーライト酸化抑制効果よりもUVA酸化抑制効果のほうが高く、これらの抽出液では顕著なブルーライト酸化抑制効果が見られなかった。この結果からもブルーライト酸化抑制効果とUVA酸化抑制効果は物質により異なることが示唆される。
　以上の結果により、UPEを指標とすることによりブルーライトへの曝露により誘発される脂質の酸化を効率的に抑制する物質を含むブルーライト酸化抑制剤の探索が可能であることがわかった。また、式Iの構造を含む化合物、L(+)-アスコルビン酸類、およびパンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物には高いブルーライト酸化抑制効果があることもわかった。更に、パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物には光学的酸化抑制効果があることがわかった。これらの物質は、ブルーライト又はUV光により誘発される皮膚、眼、飲食品等のダメージを抑制し、ひいてはブルーライト又はUV光による皮膚ダメージ、例えば、しわ、しぼみ、たるみ皮膚弾力低下、肌老化、又は眼のダメージ、例えば、白内障、又は飲食品の酸化を予防・改善すること等が期待される。

Claims (14)

  1. 　ブルーライトへの曝露により誘発される脂質の酸化を効率的に抑制する物質を含むブルーライト酸化抑制剤であって、
    　UPEを指標とした場合に前記酸化の抑制が検出可能であることを特徴とする、ブルーライト酸化抑制剤。
  2. 　前記脂質は、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、スクアレン、パルミトレン酸、又はリン脂質から選択される1種又は複数種の脂質である、請求項1に記載の抑制剤。
  3. 　前記酸化を抑制する成分は、式Iの構造を含む化合物、L(+)-アスコルビン酸類、又はパンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物である、請求項1又は2に記載の抑制剤。
  4. 　前記式Iの構造を含む化合物は、ヒポタウリン又はチオタウリンである、請求項3に記載の抑制剤。
  5. 　前記L(+)-アスコルビン酸類は、L(+)-アスコルビン酸、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、又はL(+)-アスコルビン酸カルシウムである、請求項3に記載の抑制剤。
  6. 　脂質の光学的酸化抑制剤であって、パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物を含む、抑制剤。
  7. 　前記光学的酸化は、UVA又はブルーライトによる酸化である、請求項6に記載の抑制剤。
  8. 　パンテテイン-S-スルホン酸を含む化合物は、パンテテイン-S-スルホン酸カルシウム又はパンテテイン-S-スルホン酸ナトリウムである、請求項3、6、及び7のいずれか1項に記載の抑制剤。
  9. 　ヒポタウリン、チオタウリン、L(+)-アスコルビン酸、又はパンテテイン-S-スルホン酸カルシウムから選択される1種又は複数種を含む、ブルーライト酸化抑制剤。
  10. 　前記脂質は皮膚構成成分、眼構成成分、飲食品構成成分である、請求項1～9のいずれか1項に記載の薬剤。
  11. 　式Iの構造を含む化合物を含む、ブルーライトへの曝露により誘発される脂質の酸化を効率的に抑制するブルーライト酸化抑制剤。
  12. 　ブルーライト酸化抑制剤のスクリーニング方法であって、UPEにより測定されるブルーライトへの曝露により誘発される脂質の酸化抑制効果を指標とする方法。
  13. 　ブルーライト酸化抑制剤の検査方法であって、
    　脂質を候補物質に接触させる工程；
    　候補物質に接触させた脂質と非接触の脂質をブルーライトへ曝露する工程；
    　ブルーライトに曝露させた脂質のUPE量を測定する工程；
    　候補物質と接触させた脂質から測定されるUPE量が、候補物質と非接触の脂質に比べて低い場合、該候補物質をブルーライト酸化抑制剤として決定する工程；
    を含む、方法。
  14. 　前記脂質は、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、スクアレン、パルミトレン酸、又はリン脂質から選択される1種又は複数種の脂質である、請求項11に記載の方法。
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