WO2022092779A1 - 사스-코로나바이러스-2 항원 물질을 포함하는 바이럴 벡터 및 이의 이용 - Google Patents
사스-코로나바이러스-2 항원 물질을 포함하는 바이럴 벡터 및 이의 이용 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a vaccine composition for preventing SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection, and more specifically, to a SARS-coronavirus-2 infection prevention vaccine using an antigen derived from SARS-coronavirus-2 to the composition.
- SARS-CoV-2 SARS-coronavirus-2
- SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2) is called Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 or Covid 19 (COVID19), and in Korea it is named Corona 19.
- SARS-coronavirus-2 was first discovered at the Huanan Fish Market in Wuhan on December 12, 2019. It is an RNA virus, and a human-to-human infection was confirmed.
- SARS-coronavirus-2 is a virus that requires handling at a biosafety level 3 research facility (BSL-3 facility), and the virus's reproduction index (R0) is estimated to be 1.4 to 3.9. This means that one patient can transmit the virus to a minimum of 1.4 to a maximum of 3.9 people, that is, it is estimated that the control of the infectious disease caused by SARS-coronavirus-2 is quite difficult, and as of March 31, 2020, worldwide There were 785,867 infections and 37,827 deaths.
- Symptoms such as fever, respiratory distress, kidney and liver damage, cough, and pneumonia are observed for 2 to 14 days after infection with the virus, and a therapeutic agent has not yet been developed.
- the present invention is to provide a VSV viral vector and its use as a vaccine for preventing infection of SARS-coronavirus-2.
- the present invention aims to provide a viral vector vaccine for preventing new SARS-coronavirus-2 infection.
- the epidemic virus In the case of a new infectious disease epidemic, the epidemic virus is usually a high-risk pathogen, so in the case of inactivated or live vaccines, the risk is high in the production and administration of vaccine materials. In particular, in the case of a live vaccine, it takes a very long time to attenuate and prove safety. In the case of a gene-based vaccine, there is no commercialization case yet, and since it is an incomplete technology in terms of efficacy and safety, the inventors of the present invention intend to provide a vaccine applicable to the current pandemic novel infectious disease in terms of versatility, safety, efficacy, and commercialization.
- One embodiment of the present invention is a nucleic acid construct capable of obtaining a recombinant Vesicular Stomatitis Virus (VSV), preferably a recombinant Vesicular Stomatitis Virus (VSV) expressing the SARS-coronavirus-2 antigen from the nucleic acid construct
- VSV Vesicular Stomatitis Virus
- VSV Vesicular Stomatitis Virus
- a viral vector comprising the nucleic acid construct can be provided.
- a heterologous polynucleotide encoding at least one structural protein of SARS-coronavirus-2 or a variant thereof is added to the cDNA molecule encoding the antigenomic (+) RNA strand of the bullous stomatitis virus. It provides a composition for preventing SARS-coronavirus-2 infection, comprising the inserted nucleic acid construct.
- the at least one structural protein of the SARS-coronavirus-2 may include a spike protein.
- the composition may be a vaccine.
- the recombined virus of the present invention can exhibit excellent immunogenicity against SARS-CoV-2 even when administered in a small amount, and specifically, even when administered in a small amount per inoculation, the neutralizing antibody inducing ability can be good.
- One embodiment of the present invention is a recombinant VSV expressing the S protein of SARS-coronavirus-2 or a variant thereof as an antigen, wherein the virus comprises or consists of a nucleic acid construct of the present application or a vector comprising the same in its genome. , can provide recombinant VSV.
- One embodiment of the present invention is the recombinant protein; And it may provide a composition for preventing SARS-coronavirus-2 infection comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
- the 'SARS-coronavirus-2 infection or infection' broadly includes not only the infection of the SARS-coronavirus-2 itself, but also various conditions (eg, respiratory disease, pneumonia, etc.) resulting from the infection of the virus. can be understood as a concept that
- the vaccine may be prepared by a conventional method well known in the art, and may optionally further include various additives that can be used in the preparation of a vaccine in the art.
- the vaccine composition according to the present invention may include the recombinant viral antigen and a pharmaceutically acceptable carrier.
- lactose dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose as commonly used in formulations.
- polyvinylpyrrolidone polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
- the pharmaceutical composition of the present invention contains non-ionic surfactants such as TWEENTM, polyethylene glycol (PEG), etc., antioxidants including ascorbic acid, lubricants, wetting agents, sweetening agents, flavoring agents, emulsifying agents, suspending agents, It may be used by further including a preservative and the like.
- the vaccine is prepared in unit dosage form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily carried out by a person of ordinary skill in the art to which the present invention pertains. or it may be prepared by incorporation into a multi-dose container.
- the formulation may be in the form of a solution, suspension, or emulsion in oil or aqueous medium, or may be in the form of an extract, powder, granule, tablet or capsule, and may additionally include a dispersing agent or a stabilizer.
- a suitable dosage of the vaccine in the present invention may be prescribed variously depending on factors such as formulation method, administration method, age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate, and response sensitivity of the patient. can On the other hand, the dosage of the vaccine according to the present invention may be preferably 1 ⁇ 500 ug per dose.
- the vaccine comprising the recombinant virus as an active ingredient may be administered into the body by intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, transdermal delivery or airway inhalation, but is not limited thereto.
- the vaccine composition may further include an immunological adjuvant to enhance the immune response effect.
- the immunological adjuvant is, for example, AS03, CPG (CpG), squalene (MF59), liposome, TLR agonist, monophosphoryl lipid A (MPL) (AS04), magnesium hydroxide, magnesium carbonate, which are well known in the vaccine manufacturing industry.
- Aluminum Hydroxide Pentahydrdate, Titanium Didoxide, Calcium Carbonate, Barium Oxide, Barium Hydroxide, Barium Peroxide, Barium Sulfate, Calcium Sulfate, Calcium Pyrophosphate, Magnesium Carbonate, Magnesium Oxide, Aluminum Hydroxide , aluminum phosphate, and hydrated aluminum potassium sulfate may be at least one selected from the group consisting of, preferably, CPG (CpG), aluminum hydroxide, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
- the recombinant protein and/or recombinant virus vaccine according to an embodiment of the present invention has high safety.
- the vaccine according to one embodiment of the present invention has excellent immunogenicity and has excellent efficacy as a vaccine.
- the vaccine of the present invention has a high neutralizing antibody titer.
- the present invention has an excellent preventive effect against SARS-coronavirus-2 infection.
- FIG. 1 shows the development process of a vaccine according to an embodiment of the present invention.
- SK-VSV-S is a SARS-CoV-2 full-length S gene inserted
- SK-VSV-Struncated was inserted after deleting the C-terminus part from the full-length S gene of SARS-CoV-2.
- FIG. 3 shows a non-replicable Construct. Specifically, we show several constructs for the production of the viral genome.
- SK-VSV is identical to the pseudovirus form, and is a construct in which G is deleted from the VSV gene.
- eGFP is inserted as the reporter gene in the present invention.
- SK-VSV-P2 is a P2 x 4 (repeated P2 gene sequence four times) as two genes.
- the vaccine using the VSV platform induces strong immunogenicity and secures higher attenuation by removing the G gene from the genome.
- spike gene SARS-CoV-2
- N gene SARS-CoV-2
- N-P2 M gene
- M-P2 tetanus P2
- the insertion position is the position where the coding region of G gene has been removed.
- This patent may cover both use as a viral vector and use as a recombinant vaccine.
- the vaccine composition may be directly administered without inactivation and used as a viral vector, or it may be inactivated and used as an attenuated recombinant vaccine.
- helper plasmids achieves two purposes: (1) productivity increase, and (2) VSV glycoprotein (G), one of the virion components, has been deleted. proteins, such as spikes).
- the present invention may provide an attenuated recombinant vaccine.
- a dramatic spike protein can be produced in the body, so that the immunogenic effect can be high, and high stability can be expected when used as an attenuated recombinant vaccine.
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Abstract
본 발명은 수포성구내염바이러스의 항게놈성 (+) RNA 가닥을 암호화하는 cDNA 분자에, 사스-코로나 바이러스-2의 적어도 하나의 구조 단백질 또는 이의 변이체를 암호화하는 이종의 폴리뉴클레오티드가 삽입된 핵산 작제물을 포함하는, 사스-코로나 바이러스-2 감염 예방용 조성물을 제공한다. 본 발명의 백신은 안전하면서, 세포성 면역 반응 유도 효과가 우수하다.
Description
본 발명은 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염 예방용 백신 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 사스-코로나바이러스-2로부터 유래된 항원을 이용한 사스-코로나바이러스-2 감염 예방용 백신 조성물에 관한 것이다.
사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) 또는 코비드 19 (COVID19)로 불리며, 한국에서는 코로나 19로 명명된다. 사스-코로나바이러스-2 는 2019년 12월 12일 우한 화난수산시장에서 처음 발견된 바이러스로, RNA 바이러스이며, 인간대 인간 (Human-to-human) 감염이 확인되었다.
사스-코로나바이러스-2는 생물안전 3등급 연구시설 (BSL-3 facility)에서 취급이 필요한 바이러스이며, 바이러스의 재생산지수(R0)를 1.4~3.9로 추정하고 있다. 이는 환자 1명이 최소 1.4명에서 최대 3.9명에게 바이러스를 옮길 수 있다는 것을 의미하여, 즉, 사스-코로나바이러스-2에 의한 감염병 통제가 상당히 어려운 것으로 추정하고 있으며, 2020년 3월 31일 기준으로 전세계 감염자 785,867명, 사망자 37,827명 정도로 집계되었다.
상기 바이러스 감염 후 2~14일간 발열, 호흡곤란, 신장 및 간 손상, 기침, 폐렴 등의 증상이 관찰되며, 아직까지 치료제는 개발되지 못하고 있는 상태이다.
치료제가 개발되지 못한 상황에서 감염을 예방하고, 지역사회에의 확산을 방지하기 위해 백신에 대한 연구가 절실하다.
본 발명은 본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 사스-코로나바이러스-2의 감염 예방을 위한 VSV 바이럴 벡터 및 이의 백신으로의 이용을 제공하고자 한다. 본 발명은 새로운 사스-코로나바이러스-2 감염 예방을 위한 바이럴 벡터 백신을 제공하고자 한다.
신종감염병의 대유행 상황에서, 해당 유행바이러스는 보통 고위험 병원체이기 때문에 불활화 및 생백신의 경우는 백신물질의 생산 및 인체투여에서 위험성 높다. 특히, 생백신의 경우 약독화 과정과 안전성 입증까지 매우 오랜 기간이 걸린다. 유전자 기반 백신의 경우 아직까지 상용화 사례 없고, 효력과 안전성 측면에서 아직 미완의 기술이므로, 본 발명의 발명자들은 범용성, 안전성, 효력, 상용화의 측면에서 현재 대유행 신종감염병에 적용 가능한 백신을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 구현예는 핵산 작제물로부터 재조합 수포성구내염바이러스(Vesicular Stomatitis Virus (VSV)), 바람직하게 사스-코로나 바이러스-2 항원을 발현하는 재조합 Vesicular Stomatitis Virus (VSV)를 얻을 수 있는 핵산 작제물(Nucleic acid construct)을 제공할 수 있다. 상기 핵산 작제물을 포함하는 바이러스 벡터를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 수포성구내염바이러스의 항게놈성 (+) RNA 가닥을 암호화하는 cDNA 분자에, 사스-코로나 바이러스-2의 적어도 하나의 구조 단백질 또는 이의 변이체를 암호화하는 이종의 폴리뉴클레오티드가 삽입된 핵산 작제물을 포함하는, 사스-코로나 바이러스-2 감염 예방용 조성물을 제공한다.
상기 사스-코로나 바이러스-2의 적어도 하나의 구조 단백질은 스파이크 단백질을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 백신일 수 있다.
상기 재조합된 본 발명의 바이러스는 적은 양이 투여되어도 SARS-CoV-2에 대한 우수한 면역원성을 나타낼 수 있으며, 구체적으로 1회 접종당 적은 양이 투여되더라도 중화항체 유도능이 양호할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 사스-코로나 바이러스-2의 S 단백질 또는 이의 변이체를 항원으로 발현하는 재조합 VSV로, 상기 바이러스는 본원의 핵산 작제물, 또는 이를 포함하는 벡터를 게놈 내에 포함하거나, 이로 이루어지는, 재조합 VSV를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 상기 재조합 단백질; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 사스-코로나 바이러스-2 감염 예방용 조성물을 제공할 수 있다.
상기 '사스-코로나바이러스-2 감염 또는 감염증'이라 함은 사스-코로나바이러스-2 자체의 감염뿐만 아니라, 상기 바이러스의 감염으로부터 발생되는 여러가지 병증 (예를 들어, 호흡기 질환, 폐렴 등)을 넓게 포함하는 개념으로 이해될 수 있다. 본 발명에서 상기 백신은 당업계에서 잘 알려진 통상적인 방법으로 제조될 수 있고, 당업계에서 백신 제조 시 사용할 수 있는 여러 첨가물을 선택적으로 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 백신 조성물은 상기 재조합 바이러스 항원 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니지만 예를 들면, 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 등과 같은 비-이온성 계면 활성제, 아스코르브 산을 포함하는 항산화제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함하여 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 백신은, 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 백신의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명에 따른 백신의 투여량은 바람직하게는 도즈 당 1 ~ 500 ug 일 수 있다. 본 발명의 일 구체 예에서는 상기 재조합 바이러스를 유효성분으로 포함하는 백신은 정맥내주사, 근육 내주사, 피하내주사, 경피전달 또는 기도흡입으로 체내에 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 백신 조성물은 면역 반응 효과를 향상시키기 위해, 면역학적 애쥬반트를 더 포함할 수 있다. 상기 면역학적 애쥬반트는 예를 들어 백신 제조 업계에서 잘 알려진 AS03, 씨피지(CpG), 스쿠알렌(MF59), 리포솜, TLR agonist, MPL(monophosphoryl lipid A)(AS04), 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 카보네이트 하이드독사이드 펜타하이드데이트, 티타듐다이독사이드, 칼슘 카보네이트, 바륨 옥사이드, 바륨 하이이드록사이드, 바륨 퍼옥사이드, 바륨 설페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 파이로포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트 및 수화된 알루미늄 포타슘 설페이트로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게 씨피지(CpG), 알루미늄 하이드록사이드, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따른 재조합 단백질 및/또는 재조합 바이러스 백신은 안전성이 높다.
본 발명의 일 구현예에 따른 백신은 우수한 면역원성을 가지며, 백신으로 우수한 효능을 갖는다.
본 발명의 백신은 중화 항체가가 높다.
본 발명은 사스-코로나바이러스-2 감염에 대한 예방 효과가 우수하다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 백신의 개발 과정을 보여준다.
도 2는 Replicable Construct를 보여준다.
i. SK-VSV-S는 SARS-CoV-2의 full length S 유전자를 삽입한 것이고,
ii. SK-VSV-Struncated는 SARS-CoV-2의 full length S 유전자에서 C-terminus 부분을 삭제 후 삽입한 것이다.
도 3은 non-replicable Construct를 보여준다. 구체적으로, 바이러스 genome 생산을 위한 여러가지 constructs를 보여준다.
i. SK-VSV는 슈도바이러스 형태와 동일하며, VSV 유전자 중 G를 삭제한 construct이다.
ii. SK-VSV-Reporter이며, 본 발명에서 reporter 유전자는 eGFP가 삽입되었다.
iii. SK-VSV-P2는 P2 x 4(P2 유전자 서열을 네번 반복)를 2개의 gene으로 삽입한 것이다.
iv. SK-VSV-CoV-N (SARS-CoV-2의 N을 삽입)
v. SK-VSV-CoV-M (SARS-CoV-2의 M을 삽입)
vi. SK-VSV-CoV-N-P2 (SARS-CoV-2의 N에 P2 conjugation후 삽입)
vii. SK-VSV-CoV-M-P2 (SARS-CoV-2의 M에 P2 conjugation후 삽입)
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
1) 벡터 선정 이유-
VSV 플랫폼을 이용한 백신은 강한 면역원성을 유도하고, genome에서 G gene을 제거함으로 higher attenuation을 확보.
2) 벡터 자체의 염기서열 및 구성-
도면 참고.
3) 벡터에서 의도적으로 제거하는 유전자-
VSV의 N, P, M, G, L gene중에서 G gene을 제거.
4) 벡터에 삽입하는 외래 유전자-
G gene을 제거한 자리에 필요한 경우, 각각 spike gene (SARS-CoV-2), N gene (SARS-CoV-2) 혹은 N-P2, M gene (SARS-CoV-2), M-P2, tetanus P2 sequence (single copy or multi-copies, 하나 혹은 그 이상의 gene형태), eGFP 등을 삽입.
5)외래 유전자의 삽입 위치-
삽입 위치는 coding region of G gene을 제거한 위치.
[규칙 제91조에 의한 정정 22.03.2022]
본 특허는 바이럴벡터로의 사용과 재조합 백신으로의 사용 모두를 포함할 수 있다.
본 백신 조성물을 불활화 없이 직접 투여하여 바이럴 벡터로 사용할 수도 있고, 불활화 하여, 약독화 재조합 백신으로 사용될 수도 있다.
바이럴 벡터로 사용하는 경우, 체내에 직접 복제하여 소량 투여하여도 드라마틱한 체내 spike 단백질이 생산되어 면역원성 효과가 높게 나타날 수 있으며, 약독화 재조합 백신으로 사용하여 높은 안정성을 기대할 수도 있다.
- 바이러스 생산(rescue)시 전략:
Helper plasmids를 co-transfection하여 두가지 목적 달성: (1) 생산성 증가 및, (2) virion 구성요소 중 하나인 VSV의 glycoprotein (G)이 삭제 되었으므로 외부에서 추가로 glycoprotein (혹은 그 역할을 대체 할 수 있는 단백질, 예를 들어 spike)을 제공한다.
본 발명은 약독화 재조합 백신을 제공할 수 있다. 본 발명은 체내에 직접 복제하여 소량 투여하여도 드라마틱한 체내 spike 단백질이 생산되어 면역원성 효과가 높게 나타날 수 있으며, 약독화 재조합 백신으로 사용하여 높은 안정성을 기대할 수도 있다.
Claims (3)
- 수포성구내염바이러스의 항게놈성 (+) RNA 가닥을 암호화하는 cDNA 분자에,사스-코로나 바이러스-2의 적어도 하나의 구조 단백질 또는 이의 변이체를 암호화하는 이종의 폴리뉴클레오티드가 삽입된 핵산 작제물을 포함하는,사스-코로나 바이러스-2 감염 예방용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사스-코로나 바이러스-2의 적어도 하나의 구조 단백질은 스파이크 단백질인 것을 특징으로 하는 사스-코로나 바이러스-2 감염 예방용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 백신인 것을 특징으로 하는 조성물.
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