WO2022083106A1 - 一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法 - Google Patents

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chloride
acetylglucosamine
glucosamine sulfate
preparation
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陈延静
詹金明
王松叶
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江苏澳新生物工程有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and chemical industry, in particular to a preparation method of a glucosamine sulfate compound salt.
  • glucosamine may play a role in the etiology of osteoarthritis.
  • glucosamine has been widely used as the first-choice drug for the treatment of osteoarthritis in the United States and European countries since the end of the 20th century.
  • a large number of clinical studies have shown that the safety of glucosamine in the treatment of early and mid-term osteoarthritis is very good, reflected in the very few adverse events during the medication process, and the patient's medication compliance is satisfactory.
  • Glucosamine is an amino monosaccharide that exists in the body, especially in articular cartilage. It is an important component necessary for the synthesis of proteoglycans in human articular cartilage matrix. It selectively acts on bony joints and blocks the pathology of bony joints. During the process, it stimulates chondrocytes to produce glycoproteins with a normal polymer structure, and can also inhibit the activity of enzymes that damage cartilage such as collagen and phospholipase A2, and can inhibit the production of superoxide free radicals that damage cells, prevent corticosteroids and Certain non-steroidal anti-inflammatory drugs damage chondrocytes and reduce the release of endotoxin factors from damaged cells. Through the above-mentioned ways, this product has a direct anti-inflammatory effect, can relieve pain symptoms of bone and joints, improve joint function, and prevent the development of osteoarthritis.
  • glucosamine sulfate complex salt there are two main research routes for glucosamine sulfate complex salt.
  • One is to directly hydrolyze chitin with sulfuric acid to prepare glucosamine sulfate, and then add calcium hydroxide to prepare glucosamine sulfate calcium salt without potassium, sodium and chlorine.
  • the above-mentioned preparation method has complicated process, great difficulty in operation, limited source of raw materials and high production cost.
  • the object of the present invention is to aim at the deficiencies of the prior art, and to provide a new preparation method of glucosamine sulfate composite salt.
  • the present invention is a kind of preparation method of glucosamine sulfate compound salt, and this method comprises the following steps:
  • N-acetylglucosamine (1 + N-acetylglucosamine and solvent in the reaction vessel, stir evenly; N-acetylglucosamine concentration in the reaction solution is 0.5% ⁇ 60%;
  • the concentration of sulfuric acid in the reaction solution is 1% ⁇ 90%, the mass ratio of N-acetylglucosamine:sulfuric acid is 1:0.1 ⁇ 40; the N-acetylglucosamine in the reaction solution : the mass ratio of the stabilizer is 1:0.2-2.4; the reaction temperature is 25-100 DEG C, and the heat preservation reaction time is 1-20 hours; after the reaction is completed, the glucosamine sulfate complex salt is obtained by processing.
  • the preparation method of the glucosamine sulfate complex salt of the present invention is: the N-acetylglucosamine described in the step (1) is biologically prepared N-acetylglucosamine or chemically prepared N-acetylglucosamine, the biological method is enzymatic method and microbial method.
  • a further preferred technical solution of the preparation method of the glucosamine sulfate complex salt of the present invention is: the enzymatic method is to use chitinase or Trichoderma to directly enzymatically hydrolyze chitin to prepare N-acetylglucosamine.
  • the microorganism method is to use Bacillus subtilis or Bacillus subtilis or its improved strain to ferment and prepare N-acetyl Glucosamine; or use Escherichia coli or Escherichia coli or its improved strains to produce N-acetylglucosamine by fermentation.
  • a further preferred technical solution of the preparation method of the glucosamine sulfate composite salt of the present invention is: the chemical method is to prepare N-acetylglucosamine by acetylating glucosamine.
  • the solvent described in the step (1) is one of water, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and acetone or a mixture of several;
  • the stabilizer described in step (2) is potassium chloride, lithium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, cupric chloride, nickel chloride, cobalt chloride, zinc chloride or calcium chloride .
  • a further preferred technical solution is: the concentration of N-acetylglucosamine in the solution in step (2) is 7% to 40%, more preferably 10% ⁇ 30%; the concentration of sulfuric acid in the solution is 5% to 50%, more preferably 6% to 20%.
  • a further preferred technical solution is: the mass ratio of N-acetylglucosamine:sulfuric acid described in step (2) is 1:0.5 ⁇ 10; The mass ratio of N-acetylglucosamine: stabilizer is 1:0.7 ⁇ 1.5.
  • the reaction temperature described in step (2) is 35°C to 75°C, more preferably 45°C to 55°C;
  • the incubation reaction time is 4 to 10 hours.
  • step (2) the treatment described in step (2) is concentrated crystallization, solvent crystallization, crystallization purification or freeze-drying.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the invention cleverly uses N-acetylglucosamine to directly prepare the glucosamine sulfate compound salt, and avoids the tedious process of first preparing glucosamine hydrochloride through N-acetylglucosamine, and then preparing the glucosamine sulfate compound salt.
  • the preparation of glucosamine sulfate compound salt directly from N-acetylglucosamine has the advantages of simple process, few steps, high yield and less pollution.
  • Embodiment 1 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • the crude glucosamine sulfate complex salt was dissolved in 400 grams of water, and after the dissolution was completed, the insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure until a large number of crystals were precipitated, and the crystallization was completed by cooling. After filtering again, the solid was dried to obtain a purified glucosamine sulfate complex salt.
  • Embodiment 2 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 3 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 4 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 5 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 6 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Example 1 The 33.7 grams of potassium chloride in Example 1 were replaced with 58.6 grams of nickel chloride, and the remaining methods were the same as in Example 1 to obtain a refined glucosamine sulfate complex salt.
  • Embodiment 7 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Example 2 The 26.5 grams of sodium chloride in Example 2 was replaced with 58.7 grams of cobalt chloride, and the remaining methods were the same as those in Example 2 to obtain a refined glucosamine sulfate complex salt.
  • Embodiment 8 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Example 4 43.1 grams of magnesium chloride in Example 4 were replaced with 43.161.7 grams of zinc chloride, and the remaining methods were the same as those in Example 4 to obtain a refined glucosamine sulfate complex salt.
  • Embodiment 9 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Example 5 The 60.8 grams of copper chloride in Example 5 was replaced with 50.2 grams of calcium chloride, and the remaining methods were the same as in Example 5 to obtain a refined glucosamine sulfate complex salt.
  • Embodiment 10 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 11 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 12 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 13 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 14 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 15 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 16 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 17 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 18 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 19 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 20 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 21 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 22 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 23 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 24 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 25 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 26 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 27 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 28 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 29 the preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • Embodiment 30 a kind of preparation method of glucosamine sulfate complex salt, this method comprises the following steps:
  • N-acetylglucosamine concentration is 10% in reaction solution
  • the sulfuric acid concentration in the reaction solution is 50%, and the mass ratio of N-acetylglucosamine: sulfuric acid is 1:20; in the reaction solution, N-acetylglucosamine: the quality of the stabilizer The ratio is 1:1.4; the reaction temperature is 50° C., and the incubation reaction time is 15 hours; after the reaction is completed, the glucosamine sulfate complex salt is obtained by processing.
  • the N-acetylglucosamine is N-acetylglucosamine prepared by biological method or N-acetylglucosamine prepared by chemical method, and the biological method is enzymatic method and microbial method.
  • the enzymatic method uses chitinase or Trichoderma to directly enzymatically decompose chitin to prepare N-acetylglucosamine.
  • the microbial method is to use Bacillus subtilis or Bacillus subtilis or its improved strain to ferment and prepare N-acetylglucosamine; or use Escherichia coli or Escherichia coli or its improved strain to ferment and produce N-acetylglucosamine.
  • -Acetyl Glucosamine The chemical method is to prepare N-acetylglucosamine by acetylation with glucosamine.
  • the solvent described in step (1) is one of water, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and acetone;
  • the stabilizer described in step (2) is potassium chloride, lithium chloride, chloride Sodium, Magnesium Chloride, Cupric Chloride, Nickel Chloride, Cobalt Chloride, Zinc Chloride or Calcium Chloride.
  • Embodiment 31 a kind of preparation method of glucosamine sulfate complex salt:
  • the N-acetylglucosamine concentration in the solution described in the step (2) is 25%, and the sulfuric acid concentration in the solution is 15%, and the N-acetylglucosamine described in the step (2): the mass ratio of the sulfuric acid is 1 : 5; Described N-acetylglucosamine: the mass ratio of stabilizer is 1:1.
  • the reaction temperature described in the step (2) was 45° C.; the reaction time of the heat preservation was 6 hours.
  • the treatment is concentrated crystallization, solvent crystallization, crystallization purification or freeze-drying. The rest is the same as claim 30.
  • Embodiment 32 a kind of preparation method of glucosamine sulfate complex salt, this method comprises the following steps:
  • N-acetylglucosamine concentration is 60% in reaction solution
  • the sulfuric acid concentration in the reaction solution is 70%, and the mass ratio of N-acetylglucosamine: sulfuric acid is 1:35; in the reaction solution, N-acetylglucosamine: the quality of the stabilizer The ratio is 1:2.4; the reaction temperature is 80° C., and the incubation reaction time is 2 hours; after the reaction is completed, the glucosamine sulfate complex salt is obtained by processing.
  • the N-acetylglucosamine is N-acetylglucosamine prepared by biological method or N-acetylglucosamine prepared by chemical method, and the biological method is enzymatic method and microbial method.
  • the enzymatic method uses chitinase or Trichoderma to directly enzymatically decompose chitin to prepare N-acetylglucosamine.
  • the microbial method is to use Bacillus subtilis or Bacillus subtilis or its improved strain to ferment and prepare N-acetylglucosamine; or use Escherichia coli or Escherichia coli or its improved strain to ferment and produce N-acetylglucosamine.
  • -Acetyl Glucosamine The chemical method is to prepare N-acetylglucosamine by acetylation with glucosamine.
  • the solvent described in the step (1) is a mixture of one or more of water, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and acetone;
  • the stabilizer described in the step (2) is potassium chloride, chlorine Lithium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, copper chloride, nickel chloride, cobalt chloride, zinc chloride or calcium chloride.
  • the treatment described in step (2) is concentrated crystallization, solvent crystallization, crystallization purification or freeze-drying.

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Abstract

属于医药化工领域，涉及一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，包括在反应容器中加入N-乙酰氨基葡萄糖和溶剂，反应容器中N-乙酰氨基葡萄糖浓度为0.5％～60％。然后再加入硫酸和稳定剂，所述的硫酸浓度为1％～90％，N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:0.1～40。N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1：0.2～2.4。反应温度为25～100℃，保温反应1～20小时。基本反应完成后，处理，得到硫酸氨基葡萄糖复合盐。所述方法制得的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法工艺简单，成本低，有利于工业化生产，所得成品性质稳定，不易变黄，不易吸湿，产品质量稳定。

Description

一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法 技术领域
本发明属于医药化工领域，特别是涉及一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法。
背景技术
1956年，瑞典研究人员首先发现氨基葡萄糖可能对骨关节炎病因起作用。之后，经过各国科学家几十年的研究和临床试验，从20世纪末开始，在美国及欧洲各国，氨基葡萄糖作为治疗骨关节炎的首选治疗药物得到了广泛应用。大量的临床研究都显示氨基葡萄糖治疗早、中期骨关节炎的安全性非常好，体现在用药过程中不良事件非常少，患者的用药依从性令人满意。
氨基葡萄糖是存在于机体内尤其是关节软骨中的氨基单糖，是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分，它选择性地作用于骨性关节，阻断骨性关节的病理过程，刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的糖蛋白，亦可抑制损伤软骨的酶如胶原和磷脂酶A2的活性，并可抑制损伤细胞的超氧化物自由基的产生，防止皮质激素及某些非甾体抗炎药物对软骨细胞的损害及减少损伤细胞的内毒素因子的释放。通过上述途径，本品有直接抗炎作用，可缓解骨关节的疼痛症状，改善关节功能，并可阻止骨关节炎病程的发展。
目前对硫酸氨基葡萄糖复合盐的研究主要路线有两条，一条采用甲壳素用硫酸直接水解制备硫酸氨基葡萄糖，然后加入氢氧化钙制备不含钾，钠，氯的硫酸氨基葡萄糖钙盐，如山东润德生物科技有限公司的一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，申请号201911084738.X。采用甲壳素用硫酸直接水解制备硫酸氨基葡萄糖，然后加入氯化钠制备硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，如广东先强药业有限公司的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，申请号201510809277.3。一条采用盐酸氨基葡萄糖转化为硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的路线，英国专利，利用离子交换法得到硫酸氨基葡萄糖，然后在与氯化钠反应成复盐，美国专利，利用甲醇与金属钠反应制备甲醇钠，然后溶液与D-氨基葡萄糖盐酸盐反应，反应结束后，离心除去氯化钠，得到溶液再加入发烟硫酸，成盐后用丙酮与乙醚结晶得到硫酸氨基葡萄糖，在于氯化钠反应成复盐。
上述制备方法过程复杂，操作难度大，原料来源受到限制，生产成本很高。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其原料来源广泛，特别是微生物法制备的N-乙酰氨基葡萄糖，价格更低，解决了现有硫酸氨基葡萄糖复合盐的原料来源不足问题，生产效率高，成本低，操作简单。
本发明是通过如下技术方案实现：
本发是一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，该方法包含下列步骤：
(1)在反应容器中加入N-乙酰氨基葡萄糖和溶剂，搅拌均匀；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖浓度为0.5％～60％；
(2)向反应溶液中加入硫酸和稳定剂，反应溶液中硫酸浓度为1％～90％，N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:0.1～40；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1：0.2～2.4；反应温度为25～100℃，保温反应时间为1～20小时；反应完成后，处理得到硫酸氨基葡萄糖复合盐。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(1) 中所述的N-乙酰氨基葡萄糖为生物法制备的N-乙酰氨基葡萄糖或者化学法制备的N-乙酰氨基葡萄糖，所述的生物法为酶法和微生物法。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：所述的酶法为采用几丁质酶或木霉直接酶解甲壳素制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：所述的微生物法为用枯草芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌或其改良的菌种，进行发酵制备得到N-乙酰氨基葡萄糖；或者用大肠杆菌或大肠杆菌或其改良的菌种，进行发酵生产得到N-乙酰氨基葡萄糖。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：所述的化学法为用氨基葡萄糖经过乙酰化，制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(1)中所述的溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，丙酮其中一种或几种的混合；步骤(2)中所述的稳定剂为氯化钾，氯化锂，氯化钠，氯化镁，氯化铜，氯化镍，氯化钴，氯化锌或氯化钙。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(2)中所述的N-乙酰氨基葡萄糖在溶液中浓度为7％～40％，进一步优选10％～30％；硫酸在溶液中浓度为5％～50％，进一步优选6％～20％。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(2)中所述的N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:0.5～10；所述的N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1:0.7～1.5。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(2)中所述的反应温度为35℃～75℃，进一步优选45℃～55℃；所述的保温反应时间为4～10小时。
本发明所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(2)中所述的处理为浓缩结晶、溶剂结晶、结晶纯化或冷冻干燥。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明巧妙地应用了N-乙酰氨基葡萄糖直接制备硫酸氨基葡萄糖复合盐，避免通过N-乙酰氨基葡萄糖先制备盐酸氨基葡萄糖，再制备硫酸氨基葡萄糖复合盐的繁琐过程。直接由N-乙酰氨基葡萄糖制备硫酸氨基葡萄糖复合盐，工艺简单，步骤少，收率高，污染少。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克甲醇中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。反应基本完成后，将反应液减压浓缩除去大部分水，浓缩液搅拌，冷却析晶完全。过滤除去母液，得到粗品硫酸氨基葡萄糖复合盐。将粗品硫酸氨基葡萄糖复合盐溶解于400克水中，溶解完成后，过滤，除去不溶物，滤液减压浓缩至大量结晶析出，冷却结晶完全。再过滤，固体进行干燥，得到精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例2，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克乙醇中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和26.5克氯化钠，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃，保温反应10小时。反应基本完成后，将反应液减压浓缩除去大部分水，浓缩液搅拌，冷却析晶完全。过滤除去母液，得到粗品硫酸氨基 葡萄糖复合盐。粗品硫酸氨基葡萄糖复合盐精制方法与实施例1相同。
实施例3，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克正丙醇中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和19.2克氯化锂，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃，保温反应10小时。其后采用实施例1方法处理得到精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例4，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克异丙醇中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和43.1克氯化镁，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其后采用实施例1方法处理得到精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例5，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克丙酮中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和60.8克氯化铜，搅拌溶解，保证物料溶解完全。其后采用实施例1相同的方法得到精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例6，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
将实施例1中的33.7克氯化钾换成58.6克氯化镍，其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例7，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
将实施例2中的26.5克氯化钠换成58.7克氯化钴，其余方法与实施例2相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例8，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
将实施例4中的43.1克氯化镁换成43.161.7克氯化锌，其余方法与实施例4相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例9，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
将实施例5中的60.8克氯化铜换成50.2克氯化钙，其余方法与实施例5相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例10，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取500克含有20％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，投入到反应容器中，开动反应器的搅拌。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾或者和26.5克氯化钠或者19.2克氯化锂或者43.1克氯化镁或者60.8克氯化铜或者58.6克氯化镍或者58.7克氯化钴或者61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例11，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取100克N-乙酰氨基葡萄糖固体，缓慢加入到搅拌下400克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例12，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的650克水中，搅拌均 匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌、50.2克氯化钙或者33.7克氯化钾，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例13，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取500克含有20％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的300克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例14，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取100克N-乙酰氨基葡萄糖固体，缓慢加入到搅拌下700克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例15，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应4小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例16，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取500克含有20％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，投入到反应容器中，开动反应器的搅拌。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应4小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例17，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取100克N-乙酰氨基葡萄糖固体，缓慢加入到搅拌下400克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应4小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例18，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的650克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应4小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例19，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取500克含有20％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的300克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、 43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应4小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例20，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取100克N-乙酰氨基葡萄糖固体，缓慢加入到搅拌下700克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应4小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例21，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应7小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例22，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取500克含有20％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，投入到反应容器中，开动反应器的搅拌。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应7小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例23，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取100克N-乙酰氨基葡萄糖固体，缓慢加入到搅拌下400克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应7小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例24，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的650克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应7小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例25，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取500克含有20％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的300克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应7小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例26，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取100克N-乙酰氨基葡萄糖固体，缓慢加入到搅拌下700克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应7小 时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例27，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克水中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和33.7克氯化钾、26.5克氯化钠、19.2克氯化锂、43.1克氯化镁、60.8克氯化铜、58.6克氯化镍、58.7克氯化钴、61.7克氯化锌或者50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例28，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克甲醇和异丙醇混合物(甲醇：异丙醇＝1:1)中，搅拌均匀。上述溶液中，再加入100克浓硫酸和61.7克氯化锌，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例29，硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
称取250克含有40％N-乙酰氨基葡萄糖溶液，缓慢加入到搅拌下的250克甲醇，乙醇和丙酮混合物(甲醇：乙醇：丙酮＝1:1:1)中，搅拌均匀。向上述溶液中，再加入100克浓硫酸和50.2克氯化钙，搅拌溶解，保证物料溶解完全。将上述反应液加热，保证反应液温度在50℃左右，保温反应10小时。其余方法与实施例1相同，制得精制的硫酸氨基葡萄糖复合盐。
实施例30，一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，该方法包含下列步骤：
(1)在反应容器中加入N-乙酰氨基葡萄糖和溶剂，搅拌均匀；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖浓度为10％；
(2)向反应溶液中加入硫酸和稳定剂，反应溶液中硫酸浓度为50％，N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:20；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1：1.4；反应温度为50℃，保温反应时间为15小时；反应完成后，处理得到硫酸氨基葡萄糖复合盐。
所述的N-乙酰氨基葡萄糖为生物法制备的N-乙酰氨基葡萄糖或者化学法制备的N-乙酰氨基葡萄糖，所述的生物法为酶法和微生物法。
所述的酶法为采用几丁质酶或木霉直接酶解甲壳素制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
所述的微生物法为用枯草芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌或其改良的菌种，进行发酵制备得到N-乙酰氨基葡萄糖；或者用大肠杆菌或大肠杆菌或其改良的菌种，进行发酵生产得到N-乙酰氨基葡萄糖。所述的化学法为用氨基葡萄糖经过乙酰化，制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
步骤(1)中所述的溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，丙酮其中一种；步骤(2)中所述的稳定剂为氯化钾，氯化锂，氯化钠，氯化镁，氯化铜，氯化镍，氯化钴，氯化锌或氯化钙。
实施例31，一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法：
步骤(2)中所述的N-乙酰氨基葡萄糖在溶液中浓度为25％，硫酸在溶液中浓度为15％，步骤(2)中所述的N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:5；所述的N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1:1。步骤(2)中所述的反应温度为45℃；所述的保温反应时间为6小时。所述的处理为浓缩结晶、溶剂结晶、结晶纯化或冷冻干燥。其余与权利要求30相同。
实施例32，一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，该方法包含下列步骤：
(1)在反应容器中加入N-乙酰氨基葡萄糖和溶剂，搅拌均匀；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖浓度为60％；
(2)向反应溶液中加入硫酸和稳定剂，反应溶液中硫酸浓度为70％，N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:35；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1：2.4；反应温度为80℃，保温反应时间为2小时；反应完成后，处理得到硫酸氨基葡萄糖复合盐。
所述的N-乙酰氨基葡萄糖为生物法制备的N-乙酰氨基葡萄糖或者化学法制备的N-乙酰氨基葡萄糖，所述的生物法为酶法和微生物法。
所述的酶法为采用几丁质酶或木霉直接酶解甲壳素制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
所述的微生物法为用枯草芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌或其改良的菌种，进行发酵制备得到N-乙酰氨基葡萄糖；或者用大肠杆菌或大肠杆菌或其改良的菌种，进行发酵生产得到N-乙酰氨基葡萄糖。所述的化学法为用氨基葡萄糖经过乙酰化，制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
步骤(1)中所述的溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，丙酮其中一种或几种的混合；步骤(2)中所述的稳定剂为氯化钾，氯化锂，氯化钠，氯化镁，氯化铜，氯化镍，氯化钴，氯化锌或氯化钙。步骤(2)中所述的处理为浓缩结晶、溶剂结晶、结晶纯化或冷冻干燥。

Claims (10)

  1. 一种硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：该方法包含下列步骤：
    (1)在反应容器中加入N-乙酰氨基葡萄糖和溶剂，搅拌均匀；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖浓度为0.5％～60％；
    (2)向反应溶液中加入硫酸和稳定剂，反应溶液中硫酸浓度为1％～90％，N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:0.1～40；反应溶液中N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1：0.2～2.4；反应温度为25～100℃，保温反应时间为1～20小时；反应完成后，处理得到硫酸氨基葡萄糖复合盐。
  2. 根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的N-乙酰氨基葡萄糖为生物法制备的N-乙酰氨基葡萄糖或者化学法制备的N-乙酰氨基葡萄糖，所述的生物法为酶法和微生物法。
  3. 根据权利要求2所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：所述的酶法为采用几丁质酶或木霉直接酶解甲壳素制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
  4. 根据权利要求2所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：所述的微生物法为用枯草芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌或其改良的菌种，进行发酵制备得到N-乙酰氨基葡萄糖；或者用大肠杆菌或大肠杆菌或其改良的菌种，进行发酵生产得到N-乙酰氨基葡萄糖。
  5. 根据权利要求2所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：所述的化学法为用氨基葡萄糖经过乙酰化，制备得到N-乙酰氨基葡萄糖。
  6. 根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，丙酮其中一种或几种的混合；步骤(2)中所述的稳定剂为氯化钾，氯化锂，氯化钠，氯化镁，氯化铜，氯化镍，氯化钴，氯化锌或氯化钙。
  7. 根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的N-乙酰氨基葡萄糖在溶液中浓度为7％～40％，进一步优选10％～30％；硫酸在溶液中浓度为5％～50％，进一步优选6％～20％。
  8. 根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的N-乙酰氨基葡萄糖：硫酸的质量比为1:0.5～10；所述的N-乙酰氨基葡萄糖：稳定剂的质量比为1:0.7～1.5。
  9. 根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的反应温度为35℃～75℃，进一步优选45℃～55℃；所述的保温反应时间为4～10小时。
  10. 根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖复合盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的处理为浓缩结晶、溶剂结晶、结晶纯化或冷冻干燥。
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