WO2022045304A1 - ２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び２－ナフチルアセトニトリルの製造方法 - Google Patents

２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び２－ナフチルアセトニトリルの製造方法 Download PDF

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naphthalene
methylnaphthalene
reactor
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駿佑 辻
正樹 長濱
裕次 谷池
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株式会社エーピーアイ コーポレーション
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    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
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    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2- (methyl halide) naphthalene and 2-naphthylacetonitrile, which are useful as synthetic intermediates for pharmaceutical products and the like.
  • 2- (Methyl halide) naphthalene is useful as a synthetic raw material or intermediate for various pharmaceuticals, pesticides, chemical products and the like. Further, a naphthalene compound having a chemical structure similar to 2- (methyl halide) naphthalene is also expected to be used as a synthetic raw material or a synthetic intermediate for various pharmaceuticals, pesticides and chemical products. For example, 2- (methyl halide) naphthalene and 2-naphthyl acetonitrile having a similar chemical structure are useful as synthetic raw materials or intermediates for attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD) therapeutic agents.
  • ADHD attention deficit / hyperactivity disorder
  • 2- (methyl halide) naphthalene and 2-naphthyl acetonitrile are (1R, 5S) -1- (naphthalene-2-yl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane ( It can be suitably used as a synthetic raw material or a synthetic intermediate of (generic name: centanafazine).
  • a batch reaction method has been known as a method for producing 2- (methyl halide) naphthalene.
  • Non-Patent Document 1 a method of adding 2-methylnaphthalene, N-bromosuccinimide, dichloromethane, benzene and trityl fluoroborate to a batch reaction vessel and photoreacting them at room temperature under light irradiation to produce 2- (bromomethyl) naphthalene.
  • the photoreaction refers to a general chemical reaction in which a molecule absorbs energy by irradiation with light to bring the molecule into an excited state with a high energy level, and the excited molecule causes a reaction. Photoreactions are also called photochemical reactions.
  • Non-Patent Document 1 is a reaction using a benzene solvent, and it is extremely difficult to use a benzene solvent industrially in terms of safety, and the yield of the obtained 2- (bromomethyl) naphthalene is also industrially high. Not satisfactory. Therefore, a safer and more productive industrial manufacturing method is desired.
  • a continuous halogenation reaction method has been known in order to increase productivity. For example, a method for continuously producing 4-tert-butylbenzyl bromide by irradiating a solution of 4-tert-butyltoluene and N-bromosuccinimide with an acetonitrile solvent with light in a flow-type photochemical reactor is known. (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 describes that 2-naphthyl acetonitrile is produced by cyanating 2- (methyl halide) naphthalene.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing 2- (methyl halide) naphthalene safely and inexpensively and a method for producing 2-naphthylacetonitrile under high selectivity and good yield. ..
  • the present inventors have reacted 2-methylnaphthalene with a halogenating agent in a specific organic solvent under light irradiation, whereby high selectivity, good yield, safe and inexpensive.
  • 2- (methyl halide) naphthalene can be obtained and 2-naphthyl acetonitrile can be obtained, and completed the present invention. That is, the present invention is characterized by the following.
  • the general formula (1) including a halogenation step of reacting 2-methylnaphthalene with a halogenating agent under light irradiation in an organic solvent selected from halogenated hydrocarbons, aliphatic esters and aliphatic hydrocarbons. ):
  • X represents a halogen atom.
  • a method for producing 2- (methyl halide) naphthalene represented by. [2] The production method according to the above [1], wherein the halogenating agent is a brominating agent. [3] The production method according to [1] or [2], wherein the light irradiation is performed using light having a wavelength of 280 nm to 700 nm. [4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein the reaction is carried out in the range of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. [5] The production method according to any one of [1] to [4], wherein the reaction is carried out in the absence of an additive.
  • 2- (methyl halide) naphthalene of the present invention 2- (methyl halide) naphthalene can be produced safely and inexpensively with high selectivity and good yield. Further, according to the method for producing 2-naphthylacetonitrile of the present invention, 2-naphthylacetonitrile can be produced safely and inexpensively with high selectivity and good yield.
  • 2-methylnaphthalene is a halogenating agent in an organic solvent selected from halogenated hydrocarbons, aliphatic esters and aliphatic hydrocarbons under light irradiation.
  • organic solvent selected from halogenated hydrocarbons, aliphatic esters and aliphatic hydrocarbons under light irradiation.
  • X represents a halogen atom.
  • 2- (Methyl halide) naphthalene represented by hereinafter, may be referred to as halogenated naphthalene) (hereinafter, this step may be referred to as "halogenation step of the present invention”).
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the "halogen atom” is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and particularly preferably a bromine atom from the viewpoint of reactivity.
  • Examples of the method for carrying out the halogenation step of the present invention include a method in which 2-methylnaphthalene, a halogenating agent and an organic solvent are mixed in a batch reactor and irradiated with light under reaction conditions to cause a reaction. Further, as shown in FIG. 1, 2-methylnaphthalene (2MN) prepared in the preparation tank 1 and an organic solvent were used while irradiating the transmissive flow reactor 3 provided with the light irradiation mechanism 4 of the present invention with light. The mixed solution of the halogenating agent is continuously pumped by the pump 2, 2-methylnaphthalene is continuously halogenated in the flow reactor 3, and 2- (halogenation) flows out from the flow reactor 3.
  • a method using a flow synthesis reactor in which the reaction solution containing methyl) naphthalene is recovered in the recovery tank 5 can be mentioned.
  • the halogenation step of the present invention is preferably carried out by a flow synthesis reaction using a flow synthesis reactor. This flow synthesis reactor will be described later.
  • 2-methylnaphthalene which is a raw material for producing 2- (methyl halide) naphthalene
  • a commercially available product may be used, or a known method or a method obtained thereto may be used.
  • the organic solvent used in the present invention is selected from halogenated hydrocarbons, aliphatic esters and aliphatic hydrocarbons, and these may be used alone or in an arbitrary ratio of two or more.
  • halogenated hydrocarbons and aliphatic esters alone.
  • Halogenated hydrocarbons are aliphatic hydrocarbons substituted with one or more halogen atoms and are usually halogenated with 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples include aliphatic hydrocarbons.
  • halogenated hydrocarbon examples include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorethylene, tetrachlorethylene, dichloroethane, and 1,1,2,2-tetrachloroethane, and examples thereof include reactivity, selectivity, safety and availability. From the viewpoint of the above, dichloromethane and dichloroethane are preferable, and dichloromethane is particularly preferable.
  • Aliphatic esters are aliphatic hydrocarbons having one or more ester bonds, and usually include aliphatic esters having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, and particularly preferably 1 to 6 carbon atoms. Be done.
  • the aliphatic ester examples include acetates of methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate, and from the viewpoint of reactivity, selectivity and availability, methyl acetate and ethyl acetate are preferable, and they are safe. From the viewpoint, methyl acetate is particularly preferable.
  • the aliphatic hydrocarbon is a cyclic or chain aliphatic hydrocarbon, and examples thereof include an aliphatic hydrocarbon having 5 to 12 carbon atoms, preferably 5 to 10 carbon atoms, and particularly preferably 5 to 8 carbon atoms. ..
  • cyclic aliphatic hydrocarbon examples include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptan, cyclooctane, methylcyclopentane, ethylcyclopentane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, 1,2-dimethylcyclohexane, 1,3-dimethylcyclohexane, and 1 , 4-Dimethylcyclohexane, isopropylcyclohexane, n-propylcyclohexane, t-butylcyclohexane, n-butylcyclohexane, and isobutylcyclohexane, preferably cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane from the viewpoint of reactivity.
  • cyclopentane particularly preferred are cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane.
  • chain aliphatic hydrocarbon include n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane and the like, and n-hexane and n-heptane are preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of the organic solvent used is usually 1 to 200 times by weight, preferably 2 to 150 times by weight, particularly preferably 3 times by weight to 2-methylnaphthalene. It is 100 times by weight.
  • 2-methylnaphthalene and a halogenating agent as raw materials are dissolved in an organic solvent to form a uniform solution and the reaction proceeds, but in some cases, the raw materials are not completely dissolved. It may be in the form of a slurry.
  • the halogenating agent is not particularly limited as long as it can halogenate 2-methylnaphthalene.
  • the halogenating agent include a brominating agent, an iodizing agent and a chlorinating agent, and it is preferable to use a brominating agent from the viewpoint of reactivity.
  • Two or more kinds of halogenating agents may be used in any ratio, but it is preferable to use them alone from the viewpoint of cost and reactivity.
  • brominating agent examples include N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantin, N, N, N', N'-tetrabromobenzene-1,3-disulfoneamide, and molecular form. Bromine is mentioned, and N-bromosuccinimide and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin are preferable from the viewpoint of reactivity, and N-bromosuccinimide is particularly preferable.
  • Examples of the chlorinating agent include N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, and molecular chlorine, and N-chlorosuccinimide is preferable from the viewpoint of reactivity.
  • Examples of the iodine agent include N-iodosuccinimide, 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, and molecular iodine, and N-iodosuccinimide is preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of the halogenating agent used varies depending on the halogenating agent used, and is not particularly limited as long as it is an amount capable of halogenating 2-methylnaphthalene.
  • the lower limit of the halogen atom content is usually 1 mol or more, and the upper limit is 10 mol or less, preferably 5 mol or less, and particularly preferably 2 mol or less.
  • additives such as a catalyst and a photosensitizer may be used, if necessary.
  • a photosensitizer is used as an additive, for example, benzophenone, 4,4-bis (dimethoxy) thiobenzophenone, 4,4-bis (dimethylamino) benzophenone, 4,4-bis (dimethylamino) thiobenzophenone.
  • 4,4-bis (dimethoxy) benzophenone known photosensitizers can be used alone or in any proportion of two or more of them.
  • the amount of the photosensitizer used is usually 0.01 mol% to 10 mol% with respect to 1 mol of 2-methylnaphthalene from the viewpoint of reactivity.
  • reaction temperature of the halogenation step of the present invention is usually ⁇ 20 ° C. or higher, preferably ⁇ 10 ° C. or higher, particularly preferably 0 ° C. or higher, and the upper limit is usually ⁇ 20 ° C. or higher. It is 100 ° C. or lower, preferably 90 ° C. or lower, and particularly preferably 80 ° C. or lower. If the reaction temperature is too low, the reactivity may decrease, and if it is too high, a side reaction may occur and the yield and selectivity may decrease.
  • reaction pressure The halogenation step of the present invention can be carried out under normal pressure or pressure, for example, the lower limit is usually 0.1 MPa or more, and the upper limit is usually 1 MPa or less, preferably 0.8 MPa or less, particularly preferably 0. It is 6 MPa or less.
  • the reaction can be efficiently performed by applying back pressure to the flow path of the reactor to be used by using a back pressure valve or the like to adjust the pressure.
  • the reaction time of the halogenation step of the present invention means the time (retention time) in which the raw material mixture (mixture of 2-methylnaphthalene, halogenating agent and organic solvent) stays in the photochemical reactor used in the present invention. ..
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction pressure, but is usually 0.1 minutes to 240 minutes, preferably 1 minute to 120 minutes.
  • the reaction time means the residence time of the raw material mixture under light irradiation.
  • the halogenation step of the present invention may be carried out in a nitrogen atmosphere or in an atmosphere containing oxygen such as an air atmosphere. From the viewpoint of reactivity, it is preferable to carry out the halogenation step in an atmosphere containing oxygen.
  • the wavelength of the light to be irradiated can be appropriately selected depending on the organic solvent used, but from the viewpoint of reactivity and selectivity, it is usually 270 nm to 800 nm, preferably 280 nm to 700 nm, and more preferably 290 nm to 600 nm, particularly. It preferably contains light having a wavelength of 300 nm to 550 nm.
  • the wavelength of light means the emission wavelength of a light source.
  • the radiant flux of light of the present invention is usually 1 J / sec to 4000 J / sec, preferably 2 J / sec to 3000 J / sec, and particularly preferably 3 J / sec to 2000 J / sec from the viewpoint of reactivity.
  • reaction method 2-methylnaphthalene is reacted with a halogenating agent under light irradiation in the above-mentioned specific organic solvent, but the reaction method is not particularly limited. From the viewpoint of reactivity, it is industrially preferable to use a flow synthesis reactor (flow type reactor) equipped with a light irradiation mechanism.
  • a flow synthesis reactor flow type reactor equipped with a light irradiation mechanism.
  • a mixed solution of 2-methylnaphthalene (2MN), a halogenating agent and an organic solvent is prepared in the preparation tank 1, and the mixture is prepared by a pump 2 in a flow synthesis reactor (flow type reactor) 3.
  • the halogenation reaction is carried out in the flow synthesis reactor 3 under the desired light irradiation by the light irradiation mechanism 4, and the reaction solution is recovered in the recovery tank 5.
  • the material of the photochemical reactor used in the present invention is not particularly limited as long as it has excellent chemical resistance and transmits light from a light source, and examples thereof include glass and a transparent synthetic resin having chemical resistance. Further, the size of the photochemical reactor can be appropriately selected depending on the production scale.
  • the type of the photochemical reactor is not particularly limited, but a batch type reactor or a flow synthesis reactor can be used.
  • Batch reactor As the batch reactor, one equipped with a flow path for introducing and discharging a substrate and the like, a jacket with temperature control, a stirrer and the like can be used.
  • Flow synthesis reactor As the flow synthesis reactor, a tubular one can be usually used.
  • the size of the tube can be appropriately selected depending on the production scale, and for example, the inner diameter is usually 1 mm to 20 mm.
  • the length of the tube can be appropriately selected according to the desired residence time.
  • As the shape of the tube a straight shape, a curved shape or a spiral shape is usually mentioned, and a spiral shape is particularly preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the flow synthesis reactor may be provided with a temperature control mechanism.
  • the introduction and discharge of the substrate and the like into the flow synthesis reactor can be quantitatively performed by sending a liquid using a syringe pump, a diaphragm pump, a mass controller or the like.
  • a back pressure valve or an in-line analyzer may be provided in the flow path on the reaction liquid outflow side from the flow synthesis reactor.
  • the present invention it is preferable to have a light irradiation mechanism for irradiating the photochemical reactor with light.
  • the photochemical reactor is a flow synthesis reactor
  • the tubular portion where the reaction is carried out has a structure capable of irradiating a predetermined light.
  • the spiral tubular reactor It is preferable to provide a light irradiation mechanism having a light source inside the.
  • 2- (Methyl halide) naphthalene which is the target product, is isolated from the reaction solution obtained in the halogenation step of the present invention by a conventional method. Isolation is performed, for example, by mixing the obtained reaction solution with water or an alkaline aqueous solution to neutralize the solution, separating the solution, concentrating the obtained organic layer, precipitating the desired product, and separating the solid and liquid. It can be done by doing. If necessary, known purification means such as recrystallization and column chromatography may be performed.
  • the 2- (methyl halide) naphthalene obtained in the present invention can be used as a raw material for various pharmaceuticals or intermediates thereof.
  • 2- (methyl halide) naphthalene obtained in the present invention for example, as a synthetic raw material or a synthetic intermediate of centanafazine, which is a therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD).
  • ADHD attention deficit / hyperactivity disorder
  • the useful 2-naphthylacetonitrile can be produced in high yield.
  • Examples of the method for carrying out the cyanation step of the present invention include a method in which 2- (methyl halide) naphthalene, a cyanating agent and a solvent are mixed in a batch reactor and reacted under reaction conditions. Further, as shown in FIG. 2, a mixed solution of 2- (methyl halide) naphthalene, a solvent and a cyanating agent prepared in the preparation tank 6 was continuously pumped to the flow reactor 8 by a pump 7. A method in which 2- (methyl halide) naphthalene is continuously cyanated in the flow reactor 8 and the reaction solution containing 2-naphthyl acetonitrile flowing out of the flow reactor 8 is recovered in the recovery tank 9. Can be mentioned. Further, the cyanation step may be carried out according to a known method such as Non-Patent Document 3.
  • an aqueous solvent such as water or an organic solvent such as alcohol or nitrile can be used alone or in an arbitrary ratio of two or more of them.
  • the solvent is preferably a mixed solvent of water and nitrile from the viewpoint of cost and reactivity.
  • water such as pure water, ion-exchanged water, and industrial water, or a mixture of water with an appropriate hydrophilic organic solvent such as ketones, alcohols, glycol ethers, etc. can be used. Water is preferred from the standpoint of cost and reactivity.
  • an aliphatic alcohol having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms can be used.
  • Nitrile is an organic having a structure represented by R? C ⁇ N (R is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms).
  • R is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound include acetonitrile and propionitrile. From the viewpoint of reactivity, acetonitrile is preferable.
  • the organic solvent is preferably nitrile, particularly preferably acetonitrile, from the viewpoint of cost and reactivity.
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 200 times by weight, preferably 2 to 150 times by weight, particularly preferably 3 with respect to 2- (methyl halide) naphthalene. It is 100 times by weight to 100 times by weight.
  • the cyanating agent examples include inorganic cyanating agents such as sodium cyanide, potassium cyanide, and lithium cyanide, and organic cyanating agents such as tetrabutylammonium cyanide, which are preferably inorganic cyanated from the viewpoint of reactivity. It is an agent.
  • the inorganic cyanating agent is preferably sodium cyanide and potassium cyanide, and is particularly preferably sodium cyanide from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of the cyanating agent used is usually 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol, and particularly preferably 1 mol to 2 mol with respect to 1 mol of 2- (methyl halide) naphthalene from the viewpoint of reactivity.
  • reaction temperature of the cyanation step of the present invention is usually 0 ° C. or higher, preferably 20 ° C. or higher, particularly preferably 40 ° C. or higher, and the upper limit is usually 100 ° C. or higher. Below, it is preferably 90 ° C. or lower, and particularly preferably 80 ° C. or lower.
  • reaction time of the cyanation step of the present invention is usually 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • reaction pressure The lower limit of the reaction pressure in the cyanation step of the present invention is usually 0.1 MPa or more, and the upper limit is usually 1 MPa or less.
  • the order of supply of 2- (methyl halide) naphthalene, cyanating agent and solvent can be appropriately selected.
  • a batch reactor for example, a mixed solution of 2- (methyl halide) naphthalene and a solvent is used as a spreading solution, and a mixed solution of a cyanating agent and a solvent is supplied to react under reaction conditions. It can be performed.
  • a flow synthesis reactor each raw material may be supplied collectively or may be supplied in a plurality of times.
  • a mixed solution of 2- (methyl halide) naphthalene, a cyanating agent and a solvent can be supplied to a flow synthesis reactor under reaction conditions to carry out the reaction. Further, the reaction is carried out by supplying the mixture of the cyanating agent and the solvent to the flow synthesis reactor while circulating the mixture of 2- (methyl halide) naphthalene with the solvent in the flow synthesis reactor. Can be done.
  • reaction method can be carried out by the above-mentioned batch type reaction or flow type reaction.
  • ⁇ Reactor> As the reactor, the above-mentioned flow synthesis reactor or batch reactor can be used.
  • 2-naphthyl acetonitrile which is the target product from the reaction solution obtained in the cyanation step of the present invention, is isolated by a conventional method. Isolation may be carried out by, for example, a treatment such as neutralization, separation, concentration and filtration of the obtained reaction solution, or by a known purification means such as crystallization and column chromatography.
  • the reaction time is the light irradiation time unless otherwise specified.
  • the conversion rate and selectivity were calculated according to the following formulas.
  • a (C) in the calculation formula represents the area ratio (%) of the analysis result of the analysis condition 1 of the compound C, and for example, A (2MN) is the area value of 2MN with respect to the total area value of the analysis result of the analysis condition 1. Represents the area ratio (%) of.
  • each abbreviation represents the following compound.
  • 2MN 2-methylnaphthalene
  • 2XMN 2- (methyl halide)
  • naphthalene 2BMN 2- (bromomethyl) naphthalene
  • 2DBMN 2- (dibromomethyl) naphthalene
  • 1BMN 1-bromo-2-methylnaphthalene
  • 1B2BMN 2- (bromomethyl) -1-bromonaphthalene
  • NpAN 2-naphthylnitrile
  • DCM dichloromethane
  • DCE dichloroethane
  • MeCN acetonitrile
  • c-Hex cyclohexane
  • AT acetone
  • AcOME methyl acetate
  • IPA isopropanol
  • NBS N-bromosuccinimide
  • DMDBH 1,3-dibromo-5 , 5-Dimethylhydranthin
  • the light sources used for light irradiation are as shown in Table 1.
  • the range of the emission wavelength includes a measurement error of about ⁇ 10 nm.
  • Example 1 A mixed solution (2MN: 0.1 mol / L, NBS: 0.105 mol / L) in which 2MN and the halogenating agent NBS were dissolved in DCM was placed in a flow synthesis reactor maintained at a jacket temperature of 20 ° C. under an air atmosphere. Under the light irradiation of the light source 1, the reaction was carried out by supplying and distributing the mixture so that the reaction time was 25 minutes. At that time, a diaphragm pump was used to maintain the supply rate of the mixed solution at 240 ⁇ L / min. Table 3 shows the results of analysis of the obtained reaction solution by the analysis method 1. The obtained reaction solution contained 2 BMN (chemical purity 94.2%, selectivity 100.0%). 2BMN: 1 1 H-NMR (400 MHz, CDCL 3 ): ⁇ 7.84-7.80 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 3H), 4.67 (s, 2H)
  • Example 2 In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the type of organic solvent, the concentration of 2MN and the amount of the halogenating agent used were changed as shown in Table 3. Table 4 shows the results of analysis of the obtained reaction solution in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the type of organic solvent, the concentration of 2MN and the amount of the halogenating agent used were changed as shown in Table 3.
  • Table 4 shows the results of analysis of the obtained reaction solution in the same manner as in Example 1.
  • Example 5 In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the type of halogenating agent and the amount used thereof were changed as shown in Table 5. Table 5 shows the results of analysis of the obtained reaction solution in the same manner as in Example 1.
  • Example 7 In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the light source was changed as shown in Table 6. Table 6 shows the results of analysis of the obtained reaction solution in the same manner as in Example 1.
  • Example 9 In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature and the residence time were changed as shown in Table 7. Table 7 shows the results of analysis of the obtained reaction solution in the same manner as in Example 1.
  • Example 11 In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the type of solvent and the reaction time were changed as shown in Table 8. Table 8 shows the results of analysis of the obtained reaction solution in the same manner as in Example 1.
  • Example 14 In Example 12, the reaction was carried out in the same manner as in Example 12 except that the reaction atmosphere was changed as shown in Table 9. Table 9 shows the results of analysis of the obtained reaction solution by the analysis method 2.
  • Example 12 the reaction was carried out in the same manner as in Example 12 except that the 2MN concentration, the amount of the halogenating agent used, the reaction temperature and the reaction time were changed as shown in Table 10.
  • Table 10 shows the results of analysis of the obtained reaction solution in the same manner as in Example 12.
  • Example 22 A closed glass reactor equipped with a cooling condenser, a heating jacket and a stirrer was charged with a mixed solvent of 32 mL of acetonitrile / 8 mL of water, followed by 8.00 g (36.18 mmol) of 2BMN and 2.12 g of sodium cyanide (43. 42 mmol) was added, and the jacket temperature was raised to 60 ° C. with stirring, and then the reaction was carried out at the same temperature for 4 hours.
  • NpAN was contained as a main product in the obtained reaction solution (conversion rate 99.1%).
  • 2- (methyl halide) naphthalene of the present invention 2- (methyl halide) is useful as a synthetic raw material or an intermediate for pharmaceuticals from 2-methylnaphthalene efficiently at high conversion rate and selectivity at low cost.
  • (Methyl halide) Naphthalene can be produced.
  • a high yield of 2-naphthylacetonitrile, which is safe and inexpensive, efficient with high conversion rate and selectivity, and useful as a synthetic raw material or an intermediate for pharmaceutical products. can be manufactured in.
  • the 2- (methyl halide) naphthalene and 2-naphthyl acetonitrile obtained in the present invention are industrially useful because they can be used as synthetic raw materials or intermediates for various pharmaceutical products.

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Abstract

高い選択性と良好な収率のもとに、安全かつ安価に２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び２－ナフチルアセトニトリルを製造する。　２－メチルナフタレンを、ハロゲン化炭化水素、脂肪族エステル及び脂肪族炭化水素から選択される溶媒中、光照射下でハロゲン化剤と反応させることによりハロゲン化して、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを製造する。当該化合物は、各種医薬品又はその中間体（例えば２－ナフチルアセトニトリル）へと導かれる。

Description

２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び２－ナフチルアセトニトリルの製造方法
　本発明は、医薬品等の合成中間体として有用な２－(ハロゲン化メチル)ナフタレン及び２－ナフチルアセトニトリルの製造方法に関する。
　２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンは、様々な医薬品、農薬、化学製品等の合成原料又は合成中間体として有用である。また２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンに類似する化学構造を有するナフタレン化合物も、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成原料又は合成中間体としての利用が期待されている。例えば、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び類似する化学構造を有する２－ナフチルアセトニトリルは注意欠陥・多動性障害（ADHD）治療薬の合成原料又は合成中間体として有用である。具体的には、例えば、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び２－ナフチルアセトニトリルは、（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（一般名：センタナファジン）の合成原料又は合成中間体として好適に用いることができる。
　従来、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法としては、バッチ式の反応方法が知られている。例えば、２－メチルナフタレン、Ｎ-ブロモスクシンイミド、ジクロロメタン、ベンゼン及びフルオロホウ酸トリチルを、バッチ式反応容器に添加し、光照射下、室温で光反応させて、２－（ブロモメチル）ナフタレンを製造する方法が知られている（非特許文献１）。光反応は、光照射により分子にエネルギーを吸収させて、分子をエネルギー準位の高い励起状態とし、励起された分子により反応を起こさせる化学反応全般を指す。光反応は光化学反応とも呼ばれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　しかしながら、非特許文献１の方法は、ベンゼン溶媒を用いた反応であり、ベンゼン溶媒を工業的に用いることは安全上極めて難しく、また、得られる２－（ブロモメチル）ナフタレンの収率も工業的に満足できるものではない。したがって、より安全で生産性の高い工業的な製造方法が望まれている。
　近年では、生産性を高めるために連続式のハロゲン化反応方法が知られている。例えば、４－ｔｅｒｔブチルトルエン及びＮ-ブロモスクシンイミドをアセトニトリル溶媒と混合した溶液を、流通型の光化学反応器中で光照射することにより、４－ｔｅｒｔブチルベンジルブロミドを連続的に製造する方法が知られている（非特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　しかしながら、後述する比較例１から明らかなように、非特許文献２の基質である４－ｔｅｒｔブチルトルエンを２－メチルナフタレンに置き換えて製造しても、目的化合物である２－（ブロモメチル）ナフタレンを高い選択性で得ることができず、望ましくない１－ブロモ－２－メチルナフタレンが主生成物として生成することが分かった。
　したがって、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを高収率で製造するために、２－メチルナフタレンの２位メチルを高選択的にハロゲン化可能な製造方法が望まれている。
　また、非特許文献３には、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンをシアノ化することにより、２－ナフチルアセトニトリルを製造することが記載されている。
Adv. Synth. Catal. (2018)4197-4204 JOC. (2014) 223-229 Tetrahedron Letters 56 (2015) 2054-2058
　本発明の課題は、高い選択性と良好な収率のもとに、安全かつ安価に２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを製造する方法及び２－ナフチルアセトニトリルを製造する方法を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、２－メチルナフタレンを、特定の有機溶媒中、光照射下でハロゲン化剤と反応させることにより、高い選択性と良好な収率で、安全かつ安価に２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンが得られること及び２－ナフチルアセトニトリルが得られることを見出し、本発明を完成させた。また、すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
［１］　２－メチルナフタレンを、ハロゲン化炭化水素、脂肪族エステル及び脂肪族炭化水素から選択される有機溶媒中、光照射下でハロゲン化剤と反応させるハロゲン化工程を含む、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法。
［２］　ハロゲン化剤が臭素化剤である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］　光照射が、２８０ｎｍ～７００ｎｍの波長の光を用いて行われる、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］　反応が、－２０℃～１００℃の範囲内で行われる、［１］～［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［５］　反応が、添加剤の非存在下で行われる、［１］～［４］のいずれか１項に記載の製造方法。
［６］　反応が、フロー合成反応により行われる、［１］～［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］　２－メチルナフタレンを、ハロゲン化炭化水素、脂肪族エステル及び脂肪族炭化水素から選択される有機溶媒中、光照射下でハロゲン化剤と反応させるハロゲン化工程；及び
ハロゲン化工程で得られる一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを、シアノ化剤と、溶媒中で反応させるシアノ化工程；
を含む、２－ナフチルアセトニトリルの製造方法。
　本発明の２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法によれば、高い選択性と良好な収率で、安全かつ安価に２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを製造することができる。また、本発明の２－ナフチルアセトニトリルの製造方法によれば、高い選択性と良好な収率で、安全かつ安価に２－ナフチルアセトニトリルを製造することができる。
本発明の２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法の実施の形態の一例を示すフロー合成反応器の系統図である。 本発明の２－ナフチルアセトニトリルの製造方法の実施の形態の一例（シアノ化工程）を示すフロー合成反応器の系統図である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
［２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法］
　本発明の２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法は、２－メチルナフタレンを、ハロゲン化炭化水素、脂肪族エステル及び脂肪族炭化水素から選択される有機溶媒中、光照射下でハロゲン化剤と反応させることにより、２位メチルを選択的にハロゲン化して、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン（以下、ハロゲン化ナフタレンと称する場合がある。）を製造（以下、この工程を「本発明のハロゲン化工程」と称す場合がある。）する方法である。
　「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、特に好ましくは反応性の観点から臭素原子である。
＜＜ハロゲン化工程＞＞
　本発明のハロゲン化工程の実施方法としては、例えば、バッチ式反応器において、２－メチルナフタレン、ハロゲン化剤及び有機溶媒を混合し、反応条件下で光照射して反応させる方法が挙げられる。また、図１に示すように、本発明の光照射機構４を備える透過性の流通型反応器３に光を照射しながら、調製槽１で調製した２－メチルナフタレン（２ＭＮ）と有機溶媒とハロゲン化剤の混合液を連続的にポンプ２によって送液し、流通型反応器３内で２－メチルナフタレンを連続的にハロゲン化反応させ、流通型反応器３から流出する２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを含む反応液を回収槽５で回収するフロー合成反応器を用いる方法が挙げられる。
　本発明のハロゲン化工程は、反応性及び選択性の観点から、フロー合成反応器を用いたフロー合成反応により行うことが好ましい。このフロー合成反応器については後述する。
＜２－メチルナフタレン＞
　２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造原料である２－メチルナフタレンは、市販品を用いてもよいし、公知の方法またはそれに準じた方法で得られたものを用いてもよい。
＜有機溶媒＞
　本発明に用いる有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素、脂肪族エステル及び脂肪族炭化水素から選択されるが、これらは単独又は２種以上を任意の割合で用いてもよい。特に反応性の観点からハロゲン化炭化水素、脂肪族エステルを単独で用いるのが好ましい。
　ハロゲン化炭化水素は、1個以上のハロゲン原子で置換された脂肪族炭化水素であり、通常、炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～８、特に好ましくは炭素数１～６のハロゲン化脂肪族炭化水素が挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素としては、例えば、ジクロロメタン、クロロフォルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、ジクロロエタン、及び１，１，２，２－テトラクロロエタンが挙げられ、反応性、選択性、安全性及び入手容易性の観点から、好ましくはジクロロメタン及びジクロロエタンであり、特に好ましくはジクロロメタンである。
　脂肪族エステルは、1個以上のエステル結合を持つ脂肪族炭化水素であり、通常、炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～８、特に好ましくは炭素数１～６の脂肪族エステルが挙げられる。
　脂肪族エステルとしては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸プロピルの酢酸エステルが挙げられ、反応性、選択性及び入手容易性の観点から、好ましくは酢酸メチル及び酢酸エチルであり、安全性の観点から特に好ましくは酢酸メチルである。
　脂肪族炭化水素は、環状又は鎖状の脂肪族炭化水素であり、通常、炭素数５～１２、好ましくは炭素数５～１０、特に好ましくは炭素数５～８の脂肪族炭化水素が挙げられる。
　環状脂肪族炭化水素としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、１，２－ジメチルシクロヘキサン、１，３－ジメチルシクロヘキサン、１，４－ジメチルシクロヘキサン、イソプロピルシクロヘキサン、ｎ－プロピルシクロヘキサン、ｔ－ブチルシクロヘキサン、ｎ－ブチルシクロヘキサン、及びイソブチルシクロヘキサンが挙げられ、反応性の観点から好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタン、特に好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、及びシクロヘプタンである。
　鎖状脂肪族炭化水素としては、例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン等が挙げられ、反応性の観点から好ましくはｎ－ヘキサン、及びｎ－ヘプタンである。
　有機溶媒の使用量は、生産性及び反応性の観点から、２－メチルナフタレンに対して、通常１重量倍～２００重量倍、好ましくは２重量倍～１５０重量倍、特に好ましくは３重量倍～１００重量倍である。
　本発明では、通常、原料となる２－メチルナフタレン及びハロゲン化剤は有機溶媒中に溶解し、均一溶液となって反応が進行することが好ましいが、場合により、前記原料は完全溶解することなくスラリー状となっていても構わない。
＜ハロゲン化剤＞
　ハロゲン化剤としては、２－メチルナフタレンをハロゲン化することができるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、臭素化剤、ヨウ素化剤及び塩素化剤が挙げられ、反応性の観点から、臭素化剤を用いるのが好ましい。ハロゲン化剤は２種以上を任意の割合で用いてもよいが、コストと反応性の観点から、単独で用いるのが好ましい。
　臭素化剤としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブロモベンゼン－１，３－ジスルホンアミド、及び分子状臭素が挙げられ、反応性の観点からＮ－ブロモスクシンイミド、及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが好ましく、Ｎ－ブロモスクシンイミドが特に好ましい。
　塩素化剤としては、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、及び分子状塩素が挙げられ、反応性の観点からＮ－クロロスクシンイミドが好ましい。
　ヨウ素化剤としては、例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、及び分子状ヨウ素が挙げられ、反応性の観点からＮ－ヨードスクシンイミドが好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量は、用いるハロゲン化剤によって異なり、２－メチルナフタレンをハロゲン化することができる量であれば特に限定されないが、通常、２－メチルナフタレン１ｍｏｌに対して、ハロゲン化剤のハロゲン原子含有量が、下限としては通常１ｍｏｌ以上であり、上限としては１０ｍｏｌ以下、好ましくは５ｍｏｌ以下、特に好ましくは２ｍｏｌ以下である。
＜その他添加剤＞
　本発明では、必要に応じて触媒、光増感剤等の添加剤を用いてもよい。ただし、本発明においては、特に添加剤を用いなくても良好に反応を行うことができるので、通常、添加剤の非存在下で反応を行うことが好ましい。
　もし添加剤として光増感剤を用いる場合は、例えば、ベンゾフェノン、４，４－ビス（ジメトキシ）チオベンゾフェノン、４，４－ビス（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４－ビス（ジメチルアミノ）チオベンゾフェノン、及び４，４－ビス（ジメトキシ）ベンゾフェノンの公知の光増感剤を単独又はこれらのうち２種以上を任意の割合で用いることができる。
　光増感剤の使用量は、２－メチルナフタレン１ｍｏｌに対して、反応性の観点から、通常０．０１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％である。
＜反応条件＞
（反応温度）
　本発明のハロゲン化工程の反応温度は、反応性及び生産性等の観点から、下限としては通常－２０℃以上、好ましくは－１０℃以上、特に好ましくは０℃以上であり、上限としては通常１００℃以下、好ましくは９０℃以下、特に好ましくは８０℃以下である。反応温度が低すぎると反応性が低下するおそれがあり、逆に高すぎると副反応が起こり収率及び選択性が低下するおそれがある。
（反応圧力）
　本発明のハロゲン化工程は常圧又は加圧下で行うことができ、例えば、下限は、通常０．１ＭＰａ以上であり、上限は、通常１ＭＰａ以下、好ましくは０．８ＭＰａ以下、特に好ましくは０．６ＭＰａ以下である。本発明においては、使用する反応器の流路に背圧弁等を用いて背圧をかけて圧力調整することにより効率的に反応を行うことができる。
（反応時間）
　本発明のハロゲン化工程の反応時間は、本発明で使用する光化学反応器内に原料混合物（２－メチルナフタレン、ハロゲン化剤および有機溶媒の混合液）が滞留する時間（滞留時間）を意味する。反応時間は、反応温度や反応圧力によっても異なるが、通常０．１分～２４０分、好ましくは１分～１２０分である。なお、光化学反応器としてフロー合成反応器等を用いた連続反応を行う場合、反応時間は光照射下の原料混合物の滞留時間を意味する。
（反応雰囲気）
　本発明のハロゲン化工程は、窒素雰囲気下で行ってもよいし、空気雰囲気下等の酸素を含む雰囲気下で行ってもよい。反応性の観点から、酸素を含む雰囲気下でハロゲン化工程を行うことが好ましい。
（光の波長）
　照射する光は、使用する有機溶媒によって、その波長を適宜選択することができるが、反応性及び選択性の観点から、通常２７０ｎｍ～８００ｎｍ、好ましくは２８０ｎｍ～７００ｎｍ、さらに好ましくは２９０ｎｍ～６００ｎｍ、特に好ましくは３００ｎｍ～５５０ｎｍの波長の光を含むものである。なお、本発明において、光の波長とは、光源の発光波長を意味する。
（光の放射束）
　本発明の光の放射束は、通常１Ｊ/秒～４０００Ｊ/秒、反応性の観点から、好ましくは２Ｊ/秒～３０００Ｊ/秒、特に好ましくは３Ｊ/秒～２０００Ｊ/秒である。
（反応方式）
　本発明においては、上述の特定の有機溶媒中、２－メチルナフタレンを光照射下でハロゲン化剤と反応させるが、その反応方式は特に限定されない。反応性の観点から、工業的には光照射機構を備えたフロー合成反応器（流通型反応器）を用いて実施することが好ましい。例えば、図１に示すように、調製槽１で２－メチルナフタレン（２ＭＮ）、ハロゲン化剤および有機溶媒の混合液を調製し、これをポンプ２によってフロー合成反応器（流通型反応器）３に供給し、光照射機構４による所望の光照射下で、フロー合成反応器３内でハロゲン化反応を行い、反応液を回収槽５で回収する。
（光化学反応器）
　本発明で使用する光化学反応器の材質は、耐薬品性に優れ、光源の光を透過するものであれば特に限定されないが、例えば、ガラス及び耐薬品性を有する透明合成樹脂等が挙げられる。また、光化学反応器の大きさは生産規模により適宜選択することができる。
　光化学反応器の種類としては、特に限定されないが、バッチ式反応器又はフロー合成反応器を使用することができる。
（バッチ式反応器）
　バッチ式反応器は、基質等を導入及び排出する流路、温度制御可能なジャケット、及び攪拌機等を備えたものを用いることができる。
（フロー合成反応器）
　フロー合成反応器は、通常、管状のものを使用することができる。管の大きさは生産規模により適宜選択することができ、例えば、内径は通常１ｍｍ～２０ｍｍである。管の長さは、所望の滞留時間に合わせて適宜選択することができる。管の形状としては、通常直状、曲状又は螺旋状のものが挙げられ、反応性の観点から、特に螺旋状のものが好ましい。
　また、フロー合成反応器には温度調節機構を設けてもよい。
　フロー合成反応器への基質等の導入及び排出は、シリンジポンプ、ダイヤフラムポンプ、マスコントローラ等を用いた送液により定量的に行うことができる。また、フロー合成反応器からの反応液流出側の流路には背圧弁やインライン分析装置を設けてもよい。
（光照射機構）
　本発明においては光化学反応器に対して光照射を行う光照射機構を有していることが好ましい。
　例えば、光化学反応器がフロー合成反応器の場合は、反応を行う管状部に所定の光照射が可能な構造となっていることが好ましく、例えば、図１に示すように、螺旋状管状反応器の内側に光源を有する光照射機構を設けるのが好ましい。
＜後処理＞
　本発明のハロゲン化工程で得られた反応液からの目的物である２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを常法により単離する。単離は、例えば、得られた反応液と水又はアルカリ水溶液を混合して中和し、これを分液して得られた有機層を濃縮して、目的物を析出させて、固液分離することにより行うことができる。必要に応じて、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段を行ってもよい。
＜２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの用途＞
　本発明で得られた２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンは各種医薬又はその中間体の原料として使用可能である。例えば、本発明で得られた２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンをシアノ化することにより、例えば、注意欠陥・多動性障害（ADHD）治療薬であるセンタナファジンの合成原料又は合成中間体として有用な２－ナフチルアセトニトリルを高収率で製造することができる。
［２－ナフチルアセトニトリルの製造方法］
　２－ナフチルアセトニトリルは、上記方法で得られた２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを、シアノ化剤と溶媒中で反応させることにより製造することができる（以下、この工程を「本発明のシアノ化工程」と称す場合がある。）。
＜＜シアノ化工程＞＞
　本発明のシアノ化工程の実施方法としては、例えば、バッチ式反応器中で、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン、シアノ化剤及び溶媒を混合し、反応条件下で反応させる方法が挙げられる。また、図２に示すように、流通型反応器８に、調製槽６で調製した２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンと溶媒とシアノ化剤の混合液を連続的にポンプ７によって送液し、流通型反応器８内で、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを連続的にシアノ化反応させ、流通型反応器８から流出する２－ナフチルアセトニトリルを含む反応液を回収槽９で回収する方法が挙げられる。
　また、シアノ化工程は、非特許文献３等の公知の方法に従って実施してもよい。
＜溶媒＞
　溶媒としては、水等の水性溶媒や、アルコール、ニトリル等の有機溶媒を、単独又はこれらのうち２種以上を任意の割合で用いることができる。溶媒としては、コスト及び反応性の観点から、好ましくは水とニトリルの混合溶媒である。
　水性溶媒としては、純水、イオン交換水、及び工業用水等の水や、水にケトン類、アルコール類、グリコールエーテル類等適宜の親水性有機溶媒を混合したものを用いることができる。好ましくは、コスト及び反応性の観点から、水である。
　アルコールとしては、炭素数１～１０、好ましくは１～８、特に好ましくは炭素数１～６の脂肪族アルコールを用いることができる。アルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、及びヘキサノールが挙げられ、コスト及び反応性の観点から、好ましくはメタノール、及びエタノールである。
　ニトリルとは、Ｒ?Ｃ≡Ｎ（Ｒは、炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～８、特に好ましくは炭素数１～６の脂肪族炭化水素基）で表される構造を持つ有機化合物であって、例えば、アセトニトリル、及びプロピオニトリルが挙げられる。反応性の観点から、好ましくはアセトニトリルである。
　有機溶媒は、コスト及び反応性の観点から、好ましくはニトリル、特に好ましくはアセトニトリルである。
　溶媒の使用量は、生産性及び反応性の観点から、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンに対して、通常１重量倍～２００重量倍、好ましくは２重量倍～１５０重量倍、特に好ましくは３重量倍～１００重量倍である。
＜シアノ化剤＞
　シアノ化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びシアン化リチウムの無機シアノ化剤やテトラブチルアンモニウムシアニド等の有機シアノ化剤が挙げられ、反応性の観点から、好ましくは無機シアノ化剤である。無機シアノ化剤としては、好ましくはシアン化ナトリウム、及びシアン化カリウムであり、反応性の観点から、特に好ましくはシアン化ナトリウムである。
　シアノ化剤の使用量は、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン１ｍｏｌに対して、反応性の観点から、通常１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ～２ｍｏｌである。
＜反応条件＞
（反応温度）
　本発明のシアノ化工程の反応温度は、反応性及び生産性等の観点から、下限としては通常０℃以上、好ましくは２０℃以上、特に好ましくは４０℃以上であり、上限としては通常１００℃以下、好ましくは９０℃以下、特に好ましくは８０℃以下である。
（反応時間）
　本発明のシアノ化工程の反応時間は、通常０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
（反応圧力）
　本発明のシアノ化工程の反応圧力の下限は、通常０．１ＭＰａ以上であり、上限は、通常１ＭＰａ以下である。
（供給方法）
　２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン、シアノ化剤及び溶媒の供給順序は適宜選択することができる。バッチ式反応器を用いる場合、例えば、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び溶媒を混合した混合液を敷き液として、シアノ化剤と溶媒を混合した混合液を供給して、反応条件下で反応を行うことができる。
　フロー合成反応器を用いる場合は、各原料を一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン、シアノ化剤及び溶媒を混合した混合液を、反応条件下、フロー合成反応器に供給して反応を行うことができる。また、２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを溶媒と混合した混合液をフロー合成反応器に循環させながら、シアノ化剤を溶媒と混合した混合液をフロー合成反応器に供給して反応を行うことができる。
＜反応方式＞
　反応方式は、上述のバッチ式反応又はフロー式反応で行うことができる。
＜反応器＞
　反応器は、上述のフロー合成反応器又はバッチ式反応器を用いることができる。
＜後処理＞
　本発明のシアノ化工程で得られた反応液からの目的物である２－ナフチルアセトニトリルを常法により単離する。単離は、例えば、得られた反応液の中和、分液、濃縮、濾過等の処理によって行ってもよく、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段によって行ってもよい。
　次に、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。以下の実施例及び比較例においては、特に断りのない限り、反応時間は光照射時間である。また、転換率、選択率の計算は、以下の計算式に従って計算した。計算式中のＡ（Ｃ）は、化合物Ｃの分析条件１の分析結果の面積比率（％）を表し、例えば、Ａ（２ＭＮ）は分析条件１の分析結果の総面積値に対する２ＭＮの面積値の面積比率（％）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
［略号］
　本明細書において、それぞれの略号は以下の化合物を表す。
　　２ＭＮ           ：２－メチルナフタレン
　　２ＸＭＮ         ：２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン
　　２ＢＭＮ         ：２－（ブロモメチル）ナフタレン
　　２ＤＢＭＮ       ：２－（ジブロモメチル）ナフタレン
　　１ＢＭＮ         ：１－ブロモ－２－メチルナフタレン
　　１Ｂ２ＢＭＮ     ：２－（ブロモメチル）－１－ブロモナフタレン
　　ＮｐＡＮ         ：２－ナフチルアセトニトリル
　　ＤＣＭ           ：ジクロロメタン
　　ＤＣＥ           ：ジクロロエタン
　　ＭｅＣＮ         ：アセトニトリル
　　ｃ－Ｈｅｘ       ：シクロヘキサン
　　ＡＴ             ：アセトン
　　ＡｃＯＭｅ       ：酢酸メチル
　　ＩＰＡ           ：イソプロパノール
　　ＮＢＳ           ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
　　ＤＭＤＢＨ       ：１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン
［フロー合成反応器］
　実施例及び比較例では、図１に示す市販のフロー合成反応器（株式会社朝日ラボ貿易製「Photo Flow System T-1」、容量６ｍＬ）を用いた。
［光源］
　実施例及び比較例において、光照射に用いた光源は表１に示す通りである。なお、発光波長の範囲は±１０ｎｍ程度の測定誤差を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［分析方法］
　以下の実施例及び比較例において、反応液の分析に用いた装置及び条件は表２及び表３の通りである。
［分析方法１（ＨＰＬＣ）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［分析方法２（ＨＰＬＣ）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［実施例１］
　２ＭＮとハロゲン化剤のＮＢＳをＤＣＭに溶解させた混合溶液（２ＭＮ：０．１ｍｏｌ／Ｌ、ＮＢＳ：０．１０５ｍｏｌ／Ｌ）を、ジャケット温度２０℃に保持したフロー合成反応器に、空気雰囲気下、光源１の光照射下で、反応時間が２５分間となるように供給して流通させ、反応を行った。その際、ダイヤフラムポンプを用いて、混合溶液の供給速度を２４０μＬ／分に保った。
　得られた反応液を分析方法１にて分析した結果を表３に示す。得られた反応液には２ＢＭＮ（化学純度９４．２％、選択率１００．０％）が含まれていた。
２ＢＭＮ：
１Ｈ－ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３): δ ７．８４－７．８０(ｍ,４Ｈ), ７．５２－７．４８(ｍ,３Ｈ), ４．６７(ｓ,２Ｈ)
［実施例２～４］
　実施例１において、有機溶媒の種類、２ＭＮ濃度及びハロゲン化剤の使用量を表３に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果を表４に示す。
［比較例１～３］
　実施例１において、有機溶媒の種類、２ＭＮ濃度及びハロゲン化剤の使用量を表３に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表４の実施例１～４及び比較例１～３から明らかなように、有機溶媒としてハロゲン化炭化水素又は脂肪族炭化水素を使用することにより、高い転換率及び選択性で効率よく２ＢＭＮを得ることできる。
　有機溶媒として非特許文献２で２ＢＭＮを得るために使用されていたＭｅＣＮを使用した場合、意外なことに目的物である２ＢＭＮが得られなかった（比較例１）。有機溶媒としてＡＴを使用した場合、ナフタレン環がブロモ化された１ＢＭＮが多く生成するため選択性が良くないことが分かる（比較例２）。有機溶媒としてＩＰＡを使用した場合、反応が進行しなかった（比較例３）。
［実施例５～６］
　実施例１において、ハロゲン化剤の種類及びその使用量を表５に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表５の実施例５～６から明らかなように、ＮＢＳ以外の臭素化剤を用いても高い転換率及び選択性で効率よく２ＢＭＮを得ることできる。
［実施例７～８］
　実施例１において、光源を表６に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表６の実施例７～８から明らかなように、光源を変更しても高い転換率及び選択性で効率よく２ＢＭＮを得ることできる。
［実施例９～１０］
　実施例１において、反応温度及び滞留時間を表７に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表７の実施例９～１０から明らかなように、反応温度は比較的低くても高くても、反応時間を適宜変更することにより、高い転換率及び選択性で効率良く２ＢＭＮを得ることできる。
［実施例１１～１３］
　実施例１において、溶媒の種類及び反応時間を表８に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　表８の実施例１１～１３から明らかなように、酢酸メチル溶媒を使用した場合でも、高い転換率及び選択性で効率良く２ＢＭＮを得ることできる。
［実施例１４］
　実施例１２において、反応雰囲気を表９のように変更したこと以外は、実施例１２と同様にして反応を行った。得られた反応液を分析方法２にて分析した結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　表９の実施例１２及び１４から明らかなように、酸素を含む雰囲気下で反応を行うことにより、高い転換率及び選択性で効率良く２ＢＭＮを得ることできる。
［実施例１５～２１］
　実施例１２において、２ＭＮ濃度、ハロゲン化剤使用量、反応温度及び反応時間を表１０に示すように変更したこと以外は、実施例１２と同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１２と同様にして分析した結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　表１０の実施例１５～２１から明らかなように、反応温度及び反応時間を適宜変更することにより、高い選択性で効率良く２ＢＭＮを得ることできる。
［実施例２２］
　冷却凝縮機、加熱ジャケット及び撹拌機を備えた密閉型ガラス製反応器に、アセトニトリル３２ｍＬ／水８ｍＬの混合溶媒を仕込み、次いで２ＢＭＮ８．００ｇ（３６．１８ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム２．１２ｇ（４３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌下、ジャケット温度を６０℃に加熱昇温した後、同温度で４時間反応させた。
　得られた反応液を分析方法２にて分析した結果、得られた反応液には主生成物としてＮｐＡＮが含まれていた（転換率９９．１％）。 
ＮｐＡＮ：
１Ｈ－ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３): δ ７．８７－７．８３(ｍ,４Ｈ), ７．５４－７．５０(ｍ,２Ｈ), ７．３９(ｄｄ, Ｊ＝６．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ), ３．９２(ｓ,２Ｈ)
　本発明の２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法によれば、安全かつ安価に、高い転換率及び選択性で効率よく２－メチルナフタレンから医薬品の合成原料又は合成中間体として有用な２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを製造することができる。また、本発明の２－ナフチルアセトニトリルの製造方法によれば、安全かつ安価に、高い転換率及び選択性で効率よく、医薬品の合成原料又は合成中間体として有用な２－ナフチルアセトニトリルを高収率で製造することができる。本発明で得られた２－（ハロゲン化メチル）ナフタレン及び２－ナフチルアセトニトリルは、各種医薬品の合成原料又は合成中間体として使用することができるので、産業上有用である。
　１　調製槽
　２　ポンプ
　３　流通型反応器
　４　光照射機構
　５　回収槽
　６　調製槽（シアノ化工程）
　７　ポンプ（シアノ化工程）
　８　流通型反応器（シアノ化工程）
　９　回収槽（シアノ化工程）

Claims (7)

  1. 　２－メチルナフタレンを、ハロゲン化炭化水素、脂肪族エステル及び脂肪族炭化水素から選択される有機溶媒中、光照射下でハロゲン化剤と反応させるハロゲン化工程を含む、一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
    で表される２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンの製造方法。
  2. 　ハロゲン化剤が臭素化剤である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　光照射が、２８０ｎｍ～７００ｎｍの波長の光を用いて行われる、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　反応が、－２０℃～１００℃の範囲内で行われる、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　反応が、添加剤の非存在下で行われる、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　反応が、フロー合成反応により行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　２－メチルナフタレンを、ハロゲン化炭化水素、脂肪族エステル及び脂肪族炭化水素から選択される有機溶媒中、光照射下でハロゲン化剤と反応させるハロゲン化工程；及び
    ハロゲン化工程で得られる一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
    で表される２－（ハロゲン化メチル）ナフタレンを、シアノ化剤と、溶媒中で反応させるシアノ化工程；
    を含む、２－ナフチルアセトニトリルの製造方法。
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