WO2022037680A1 - 硼酸类化合物 - Google Patents
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Abstract
一类新的硼酸类化合物，具体公开了式(Ⅱ)或(Ⅱ')所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及其在制备治疗细菌感染相关疾病的药物中的应用。
Description
本发明涉及一类新的硼酸类化合物，具体涉及式(Ⅱ)或(Ⅱ’)所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及其在制备治疗细菌感染相关疾病的药物中的应用。
自1928年英国科学家弗莱明首先发现青霉素以来，β-内酰胺类抗生素挽救了不计其数的生命。随着各种β-内酰胺酶的涌现，β-内酰胺抗生素日益失去其应有的活性，如丝氨酸水解酶ESBLs，KPCs，金属β-内酰胺酶(MBLs)在各种细菌中分布的比例越来越高，细菌给人类的安全风险也日益加剧。以苯硼酸为代表的一类化合物对金属β-内酰胺酶(MBLs)有显著的抑制作用。
以美罗培南/vaborbactam为代表的抗生素与硼酸β-内酰胺酶抑制剂组合药物的上市，为硼酸β-内酰胺酶抑制剂开发点燃了希望，Rempex Pharmaceuticals公司(WO2018/005662A1)报道了通过修饰苯硼酸获得的一类硼酸β-内酰胺酶抑制剂，通过对该系列化合物的优化，得到了临床一期开发阶段的化合物QPX7728，目前该化合物由Qpex Biopharma公司在推进临床。另外，硼酸β-内酰胺酶抑制剂目前在开发阶段的化合物还有VenatoRx Pharmaceuticals公司开发的VNRX-5133(WO2014/089365)，目前处于临床三期。
基于严峻的耐药形势，开发出新一代的广谱β-内酰胺酶抑制剂，解决目前的耐药问题是当务之急，本发明中的硼酸分子具有相应的潜质。
发明内容
本发明提供了式(Ⅱ)或(Ⅱ’)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，B为硼；
T为-O-、-S-或-Se-；
各R
1独立地为-OH或C
1-3烷氧基；
R
2和R
3各自独立地为H或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代；
R
4为H、F、Cl、Br、I、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基，其中所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基各自独立地任选被1、2 或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代；
R
5为H、F、Cl、Br、I或C
1-3烷氧基；
R
6为H、F、Cl、Br、I、-OR
a或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代；
或R
5和R
6与它们所连接的碳原子一起形成5-6元含氧非芳基杂环，其中所述5-6元含氧非芳基杂环任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代；
R
7为H、C
1-3烷基、-C(R
b)
2OC(＝O)R
c或-C(R
b)
2OC(＝O)OR
c，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代；
R
a为H、C
1-6烷基、
其中所述C
1-6烷基、
各自独立地任选被1、2或3个R
a1所取代；
各R
b独立地为H或C
1-3烷基；
R
c为H、C
1-3烷基、
其中所述C
1-3烷基、
各自独立地任选被1、2或3个R
c1所取代；
各R
a1独立地为F、Cl、Br、I、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、
其中所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、
各自独立地任选被1、2或3个R所取代；
各R
c1独立地为F、Cl、Br、I、-OH、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基；
各R独立地为F、Cl、Br、I、-OH或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I和
的取代基所取代。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(Ⅱ-1)、(Ⅱ’-1)、(Ⅱ-2)或(Ⅱ’-2)所示结构：
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I)或(I’)所示结构：
其中，T、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，B为硼；
T为-O-、-S-或-Se-；
R
1为-OH或C
1-3烷氧基；
R
2和R
3各自独立地为H或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代；
R
4为H、F、Cl、Br或I；
R
5为H、F、Cl、Br、I或C
1-3烷氧基；
R
6为H、F、Cl、Br、I、-OR
a或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代；
R
a为H或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I和
的取代基所取代。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1)、(I’-1)、(I-2)或(I’-2)所示结构：
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1)或(I-2)所示结构：
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述药学上可接受的盐具有式(I-3)、(I-4)、(I-5)或(I-6)所示结构：
其中，R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述药学上可接受的盐具有式(I-3)或(I-4)所示结构：
其中，R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
1独立地为-OH或-OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
1为-OH或-OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
2和R
3各自独立地为H或-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4为H、F、Cl、-CH
3或-OCH
2CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
5为H、F、Cl或-OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R独立地为F、Cl、Br、I、-CH
3或
其中所述-CH
3或
各自独立地任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I和
的取代基所取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R独立地为F、Cl、Br、I、-CH
3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
a1独立地为F、Cl、Br、I、-OCH
3、
其中所述-OCH
3、
各自独立地任选被1、2或3个R所取代，R及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
a1独立地为F、Cl、Br、I、-OCH
3、
R及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
a1独立地为F、Cl、Br、I、-OCH
3、
在本发明的一些方案中，上述R
a为H、-CH
3、-CH
2CH
3、
其中所述-CH
3、-CH
2CH
3、
各自独立地任选被1、2或3个R
a1所取代，R
a1及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
a为H、-CH
3、
-CH
2CH
3、
R
a1及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
a为H、-CH
3、
-CH
2CH
3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
a为H、-CH
3或-CH
2CH
3，其中所述-CH
3和-CH
2CH
3任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I和
的取代基所取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
a为H、-CH
3、-CF
3、-CH
2CH
3或
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
6为H、F、Cl、Br、I、-OR
a或-CH
3，其中所述-CH
3任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH
3的取代基所取代，R
a及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
6为H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH
3、-OCH
2CH
3、-CH
3、-CH
2OH、- CH
2OCH
3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
6为H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH
3、-OCF
3、-OCH
2CH
3、
-CH
3或-CH
2OH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
为
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
b独立地为H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
c1独立地为-OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
c为H、-CH
3、-CH
2CH
3、
其中所述-CH
3、-CH
2CH
3、
各自独立地任选被1、2或3个R
c1所取代，R
c1及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
7为H、
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了下式化合物，
在本发明的一些方案中，上述药学上可接受的盐为钠盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、β-内酰胺抗菌剂以及药学上可接受的载体。
在本发明的一些方案中，上述β-内酰胺抗菌剂为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类或单环内酰胺类。
在本发明的一些方案中，上述β-内酰胺抗菌剂为阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛 西林、头孢唑啉、头孢拉定、头孢噻吩、头孢呋辛、头孢克罗、头孢替安、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢泊肟酯、头孢克肟、头孢布烯、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢西丁、头孢美唑、、帕尼培南、氨曲南、卡芦莫南、头孢西丁、头孢美唑、拉氧头孢、氟氧头孢、亚胺培南、美罗培南、头孢洛扎或头孢地尔。在本发明的一些方案中，上述β-内酰胺抗菌剂为美罗培南。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备β-内酰胺酶抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗细菌感染相关疾病的药物中的应用。在一些实施方案中，所述细菌感染相关疾病是由表达β-内酰胺酶的细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染相关疾病是由肺炎克雷伯菌或大肠埃希菌引起的。
技术效果
本发明公开了一类新的硼酸β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素联用具有较强的抗菌活性，尤其对各种表达β-内酰胺酶的细菌，水溶性好；无论口服还是静脉给药均具有良好的暴露量，药代动力学性质优异；安全性好；与抗生素联用，能显著恢复抗生素的活力，具有良好的药效，将用于治疗与细菌感染相关的疾病。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和 反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用 放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时， 该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，本发明中的“B”表示硼。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-
3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。除非另有规定，“C
2-8烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至8个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C
2-8烯基包括C
2-6、C
2-4、C
2-3、C
4、C
3和C
2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C
2-8烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，术语“C
1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-6烷基包括C
1-5、C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6和C
5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“5-6元含氧非芳基杂环”是指除1个O外包含选自O、N和S的杂原子中的相同或者不同的0～3个杂原子的由5-6个原子组成的单环的非芳基杂环，其中N任选地被季铵化，C和S杂原子可任选被氧化(即C(＝O)和S(＝O)
p，p是1或2)，包括具有部分不饱和的环状基团和具有部分交联的结构的基团，非芳基杂环可与芳基或者杂芳基形成稠和环。所述5-6元含氧非芳基杂环包括5元和6元含氧非芳基杂环等。5-6元含氧非芳基杂环包括5-6元杂环烯基。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C
1-12包括C
1-
3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量；DCM代表二氯甲烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA代表二异丙基乙基胺；EA代表乙酸乙酯；EtOAc代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；MeCN代表乙腈；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；PE代表石油醚；TFA代表三氟乙酸；TFAA代表三氟乙酸酐；TEA代表三乙胺；HPLC代表高效液相色谱法；Boc
2O代表二碳酸二叔丁酯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；LDA代表二异丙基氨基锂；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；SEM-Cl代表2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯；CD
3OD代表氘代甲醇；CDCl
3代表氘代氯仿；D
2O代表氘代水；CFU代表菌落形成单位；i.v代表静脉注射给药；i.p代表腹腔注射给药；PPh
3代表三苯基膦；Pd(Pph3)
2Cl
2.CH
2Cl
2代表1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物；Pd(Pph3)
2Cl
2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；LiAlH
4代表四氢铝锂。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
步骤一：化合物1-2的制备
向化合物1-1(100g，523.57mmol，1eq)的DCM(1000mL)溶液中添加DMAP(3.20g，26.18mmol，0.05eq)和Boc
2O(137.12g，628.28mmol，144.34mL，1.2eq)。将混合溶液在25℃下搅拌1小时。将混合溶液用100mL的稀HCl水溶液(0.5mol/L)洗涤；有机层经无水Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物1-2。
步骤二：化合物1-3的制备
在-70℃下，向化合物1-2的THF(1500mL)溶液中滴加LDA(2M,329.77mL,1.2eq)，并搅拌2个小时。这个混合溶液用HCl水溶液(2mol/L，500mL)洗涤，并用EtOAc(100mL×1)萃取。有机相用盐水(300mL×1)洗涤后，用无水Na
2SO
4干燥后，过滤，滤液减压浓缩后得到粗产品。这个粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝3/1(100mL)洗涤，过滤，滤饼干燥得到产品1-3。
步骤三：化合物1-4的制备
向化合物1-3(31g，106.49mmol，1eq)的DCM(50mL)溶液中滴加TFA(79.57g，697.81mmol，51.67mL，6.55eq)。然后将混合溶液在20℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用DCM(50mL)洗涤，在减压下过滤并干燥滤饼，得到化合物1-4。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.74(dd, J＝5.5,9.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.9,10.5Hz,1H)。
步骤四：化合物1-5的制备
将化合物1-4(25g，106.38mmol，1eq)溶解在DMF(1.5mL)和丙酮(63.20g，1.09mol，80mL，10.23eq)的混合溶液中。在0℃下，向混合溶液中滴加TFAA(151.00g，718.94mmol，100mL，6.76eq)和TFA(10mL)。将混合溶液升温至100℃搅拌12小时。将混合溶液倒入饱和的Na
2CO
3(500mL)中并搅拌10分钟。再用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)后的粗产物用PE(40mL)洗涤，过滤并减压干燥滤饼，得到化合物1-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.72-7.63(m,1H),6.78-6.65(m,1H),1.77-1.64(m,6H)。
步骤五：化合物1-6的制备
在氮气保护下，将化合物1-5(8.8g，31.99mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(12.19g，47.99mmol，1.5eq)，1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(5.23g,6.40mmol,0.2eq)和乙酸钾(9.42g，95.98mmol，3eq)溶解在二氧六环(100mL)中，并用N
2置换3次，然后将混合溶液在65℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)得到化合物1-6。
步骤六：化合物1-7的制备
将化合物1-6(4.24g,13.16mmol,1eq)溶于四氢呋喃(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，在0℃下加入高硼酸钠四水合物(5.06g,32.91mmol,2.5eq)，然后将混合物在氮气保护下于25℃搅拌1个小时。向反应混合物中加入20mL水，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用盐水(40mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用石油醚(10mL)洗涤纯化，过滤，滤饼真空干燥，得化合物1-7。
步骤七：化合物1-8的制备
将化合物1-7(457mg,1.84mmol,1eq)和化合物2-(2-溴丙烷-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(389.49mg,1.84mmol,1eq)溶于DMF(5mL)，在25℃下向该混合物中加入碳酸钾(279.08mg,2.02mmol,1.1eq)，然后将该混合物于25℃下搅拌12小时。向混合物中加入15mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0/1至1/1)，得化合物1-8。LCMS(ESI)m/z:381.2(M+1)。
步骤八：化合物1的制备
将化合物1-8(37mg,97.31μmol,1eq)溶于异丙醇(1mL)中，在0℃下加入NaOH(3M,64.88μL,2eq)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应液过滤，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相:10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-10％，8min)得化合物1。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.75(dd,J＝5.4,8.8Hz,1H),6.41(dd,J＝8.9,10.5Hz,1H),1.14(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:223.1(M-18+1)。
实施例2
步骤一：化合物2的制备
将化合物1-8(100mg,263.01μmol,1eq)溶于MeOH(2mL)中，于0℃下向该混合物物中加入氢氧化钠水溶液(3mol/L,175.34μL,2eq)，然后于25℃下搅拌2小时。将该反应混合物通过制备型高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相:10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-31％，9min)分离纯化得化合物2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.66(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),6.33(t,J＝9.0Hz,1H),3.88(s,3H),1.13(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:255.1(M+1)。
实施例3
步骤一：化合物3-2的制备
将化合物3-1(5g,27.45mmol,1eq)溶于氯仿(100mL)中，在0℃下向该混合物中加入液溴(4.39g,27.45mmol,1.41mL,1eq)，然后将该混合物在25℃下搅拌30小时。将该混合物直接真空浓缩，残留物通过(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，40mL)洗涤纯化得化合物3-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝12.87(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),6.40(d,J＝8.9Hz,1H),4.02(s,3H)。
步骤二：化合物3-3的制备
将化合物3-2(5.44g,22.02mmol,1eq)溶于DMF(0.2mL)和丙酮(13.43g,231.24mmol,17mL,10.50eq)，在0℃向该混合物中加入三氟乙酸酐(31.71g,150.98mmol,21mL,6.86eq)和三氟乙酸(2mL)，然后在100℃下搅拌12小时。将该反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(100mL)中搅拌十分钟，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用盐水(15mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0/1至3/1)，得化合物3-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.51(d,J＝9.0Hz,1H),3.89(s,3H),1.68(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:286.9(M+1)。
步骤三：化合物3-4的制备
将化合物3-3(1.52g,5.29mmol,1eq)与双联频哪醇硼酸酯(3.36g,13.24mmol,2.5eq)混合，溶于二氧六环(15mL)，向该混合物中加入乙酸钾(1.56g,15.88mmol,3eq)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物，然后将混合物在氮气保护下于65℃搅拌5小时。向该混合液中加入乙酸乙酯(20mL)，过滤并真空浓缩。向浓缩液中加入水50mL，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用盐水(50mL×1)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0/1至5/1)，得化合物3-4。LCMS(ESI)m/z:335.1(M+1)。
步骤四：化合物3-5的制备
将化合物3-4(1.45g,4.34mmol,1eq)溶于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中，在0℃下向该混合物中加入高硼酸钠四水合物(1.67g,10.85mmol,2.09mL,2.5eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中加入20mL水，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用盐水(40mL×1)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得化合物3-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.48(d,J＝9.0Hz,1H),3.84(s,3H),1.68(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:225.0(M+1)。
步骤五：化合物3-6的制备
将2-碘甲基-硼酸频那醇酯(1.00g,3.75mmol,3eq)和化合物3-5(280mg,1.25mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，在25℃下向该混合物中加入K
2CO
3(258.90mg,1.87mmol,1.5eq)。然后将该混合物在氮气保护下于65℃搅拌4小时。向混合物中加入10mL水，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，得化合物3-6。LCMS(ESI)m/z:283.1(M+1)。
步骤六：化合物3的制备
将化合物3-6(355mg,1.26mmol,1eq)溶于异丙醇(2mL)，于0℃下加入氢氧化钠水溶液(1M,3.78mL,3eq)，然后将该混合物于25℃下搅拌2小时。过滤后，滤液通过制备型HPLC分离(色谱柱：Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-6％，5min)得化合物3。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.19(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.39(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:207.0(M-18+1)。
实施例4
步骤一：化合物4-2的制备
将化合物1-7(1g,4.71mmol,1eq)溶在乙酸(15mL)中，加入NCS(755.21mg,5.66mmol,1.2eq)，然后将反应液在氮气保护下于105℃搅拌12小时。向混合物中加入20mL水，并用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过硅胶快速柱 色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/0至8/1)，得化合物4-2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.06-6.97(m,1H),1.79(s,6H)。
步骤二：化合物4-3的制备
将化合物4-2(250mg,1.01mmol,1eq)溶在乙腈(5mL)中，加入2-碘甲基-硼酸频那醇酯(543.14mg,2.03mmol,2eq)，碳酸钾(210.16mg,1.52mmol,1.5eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于60℃搅拌3小时。向混合物中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥,过滤并真空浓缩。通过制备型高效液相色谱法分离(色谱柱：Phenomenex luna C18150×40mm×15μm；流动相：含0.1％TFA的纯水溶液和乙腈：流动相中乙腈的比例从25％-55％，10min)，得化合物4-3。
步骤三：化合物4的制备
将化合物4-3(200mg,656.89μmol,1eq)溶在异丙醇(2mL)中，慢慢在氮气保护下，0℃加入NaOH水溶液(1mol/L,1.31mL,2eq)，然后将反应液在氮气保护下于升温至25℃搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)得化合物4。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.39(d,J＝8.8Hz,1H),3.46(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:246.9(M+1)。
实施例5
步骤一：化合物5-2的制备
将化合物5-1(3.7g,17.84mmol,1eq)溶在DCM(40mL)中，分别加入Boc
2O(4.67g,21.40mmol,4.92mL,1.2eq)，DMAP(108.95mg,891.77μmol,0.05eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于25℃搅拌16小时。向混合物中加入20mL水，用0.5mol/L的盐酸水溶液调pH＝3-4，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物5-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),1.49(s,9H)。
步骤二：化合物5-3的制备
将化合物5-2(5.4g,17.56mmol,1eq)溶在THF(60mL)中，慢慢在氮气保护下，-78℃加入LDA(2M,10.53mL,1.2eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于-78℃搅拌2小时，向混合物中加入NH
4Cl(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，用盐水(100mL×2)洗涤，合并的有机相经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)，得化合物5-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝11.61(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),1.57(s,9H)。
步骤三：化合物5-4的制备
将化合物5-3(1g,3.25mmol,1eq)溶在DCM(4mL)中，慢慢在氮气保护下，0℃加入三氟乙酸(6.16g,54.02mmol,4mL,16.62eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于升温至25℃搅拌12小时，真空浓缩，再用二氯甲烷(5mL)在室温下搅拌，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤饼得化合物5-4。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.59(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H)。
步骤四：化合物5-5的制备
将化合物5-4(3.3g,13.12mmol,1eq)溶在TFA(20mL)中，加入丙酮(2.29g,39.37mmol,2.89mL,3eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于0℃加入TFAA(8.27g,39.37mmol,5.48mL,3eq)和DMF(191.85mg,2.62mmol,201.94μL,0.2eq)，升温到105℃，搅拌32小时。真空浓缩，加入饱和NaHCO
3(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)得化合物5-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),1.71(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:292.8(M+1)。
步骤五：化合物5-6的制备
将化合物5-5(1.4g,4.80mmol,1eq)，双联频哪醇硼酸酯(1.83g,7.20mmol,1.5eq),1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(784.35mg,960.47μmol,0.2eq)，乙酸钾(1.41g,14.41mmol,3eq)，溶于无水二氧六环(20mL)。氮气置换三次，升温到65℃搅拌5小时，真空浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/0至0/1)，得化合物5-6。LCMS(ESI)m/z:339(M+1)。
步骤六：化合物5-7的制备
将化合物5-6(2.9g,8.56mmol,1eq)溶在THF(18mL)和H
2O(9mL)中，加入四水合高硼酸钠(2.64g,17.13mmol,3.29mL,2eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于25℃搅拌2小时。向混合物中加入H
2O(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经Na
2SO
4干燥,过滤并真空浓缩,通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)，得化合物5-7。LCMS(ESI)m/z:229(M+1)。步骤七：化合物5-8的制备
将化合物5-7(840mg,3.67mmol,1eq)溶在乙腈(10mL)中，加入2-碘甲基-硼酸频哪醇酯(1.97g,7.35mmol,2eq)，K
2CO
3(761.69mg,5.51mmol,1.5eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于60℃搅拌3小时。向混合物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤有机相,经无水Na
2SO
4干燥,过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)得化合物5-8。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
步骤八：化合物5的制备
将化合物5-8(200mg,698.15μmol,1eq)溶在异丙醇(1mL)中，慢慢在氮气保护下，0℃加入NaOH水溶液(1mol/L,1.40mL,2eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于0-25℃搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈：流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)得化合物5。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.48(s,2H),3.41(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:229(M+1)；211(M-18+1)。
实施例6
步骤一：化合物6-2的制备
将化合物6-1(10g,47.85mmol,1eq)溶在DCM(100mL)中，分别加入Boc
2O(12.53g,57.42mmol,13.19mL,1.2eq)，DMAP(292.28mg,2.39mmol,0.05eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于25℃搅拌16小时。向混合物中加入50mL水，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，得化合物6-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.37(dd,J＝8.0,9.3Hz,1H),7.04(dd,J＝7.3,10.1Hz,1H),1.50(s,9H)。
步骤二：化合物6-3的制备
将化合物6-2(8.1g,26.20mmol,1eq)溶在THF(90mL)中，慢慢在氮气保护下，-78℃加入LDA(2M,19.65mL,1.5eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于-78℃搅拌2小时，向混合物中加入饱和NH
4Cl水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)，得化合物6-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝11.77(s,1H),7.59-7.41(m,1H),1.56(s,9H)。
步骤三：化合物6-4的制备
将化合物6-3(5.1g,16.50mmol,1eq)溶在DCM(15mL)中，慢慢在氮气保护下，0℃加入三氟乙酸(23.10g,202.59mmol,15.00mL,12.28eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于升温至25℃搅拌2小时，混合物真空浓缩，再用二氯甲烷(25mL)在室温下洗涤，过滤，收集滤饼得到6-4。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.77(dd,J＝8.1,9.9Hz,1H)。
步骤四：化合物6-5的制备
将化合物6-4(2.5g,9.88mmol,1eq)溶在TFA(30mL)中，加入丙酮(1.72g,29.64mmol,2.18mL,3eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于0℃加入TFAA(6.23g,29.64mmol,4.12mL,3eq)和DMF(144.46mg,1.98mmol,152.06μL,0.2eq)，升温到105℃，搅拌32小时。真空浓缩，加入饱和NaHCO
3水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得化合物6-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.60(dd,J＝7.7,9.3Hz,1H),1.71(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:294(M+1)。
步骤五：化合物6-6的制备
将化合物6-5(900mg,3.07mmol,1eq)，双联频哪醇硼酸酯(1.17g,4.61mmol,1.5eq)，1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(501.58mg,614.21μmol,0.2eq)，乙酸钾(904.19mg,9.21mmol,3eq)溶于无水二氧六环(10mL)。氮气置换三次，升温到65℃搅拌5小时，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/0至0/1)，得化合物6-6。LCMS(ESI)m/z:341(M+1)。
步骤六：化合物6-7的制备
将化合物6-6(680mg,2.00mmol,1eq)溶在THF(6mL)和H
2O(3mL)中，加入高硼酸钠四水合物(922.82mg,6.00mmol,1.15mL,3eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于25℃搅拌2小时。向混合物中加入H
2O(10mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)得化合物6-7。LCMS(ESI)m/z:231.4(M+1)。
步骤七：化合物6-8的制备
将化合物6-7(320mg,1.39mmol,1eq)溶在乙腈(5mL)中，加入2-碘甲基-硼酸频哪醇酯(744.93mg,2.78mmol,2eq)和K
2CO
3(384.30mg,2.78mmol,2eq)，然后将反应混合物在氮气保护下于60℃搅拌3小时。向混合物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤，滤液真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18150×40mm×15μm；流动相：含0.1％TFA的水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从20％-50％，10min)得化合物6-8。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.01(dd,J＝7.1,11.5Hz,1H),3.71(s,2H),1.70(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:288.9(M+1)。
步骤八：化合物6的制备
将化合物6-8(100mg,347.21μmol,1eq)溶在异丙醇(2mL)中，慢慢在氮气保护下，0℃加入NaOH(1M,694.42μL,2eq)，然后将反应混合物在氮气保护下逐渐升温至25℃，继续搅拌1小时。粗品通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)得化合物6。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.40(br dd,J＝8.3,11.8Hz,1H),3.40(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:230.9(M+1)；213(M-18+1)。
实施例7
步骤一：化合物7-2的制备
向化合物7-1(10g，48.20mmol，1eq)的DCM(100mL)溶液中加入Boc
2O(12.62g，57.84mmol，13.29mL，1.2eq)和DMAP(294.45mg，2.41mmol，0.05eq)，混合溶液在25℃下搅拌1小时。向混合溶液中加入H
2O(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤，滤液真空浓缩，得化合物7-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.39(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.14(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),1.59(s,9H)。
步骤二：化合物7-3的制备
向化合物7-2(7g，22.76mmol，1eq)的THF(100mL)溶液中加入LDA(2M，13.66mL，1.2eq)。并在-70℃下搅拌2小时。将混合溶液用H
2O(20mL)淬灭完全，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机相用NaCl水溶液(100mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，20/1)得到化合物7-3。
步骤三：化合物7-4的制备
在0℃，氮气保护下，向化合物7-3(5.1g，16.58mmol，1eq)的DCM(25mL)溶液中添加TFA(38.50g，337.66mmol，25mL，20.36eq)，然后在25℃搅拌12小时。将该化合物真空浓缩。将粗产物在25℃下用DCM(25mL)洗涤。得到化合物7-4。
步骤四：化合物7-5的制备
在0℃下，将化合物7-4(3.0g，11.93mmol，1eq)溶解在TFA(40mL)中，并添加丙酮(2.08g，35.79mmol，2.63mL，3eq)、TFAA(7.52g，35.79mmol，4.98mL，3eq)和DMF(174.40mg，2.39mmol，183.58μL，0.2eq)。将混合溶液在20℃下搅拌0.5小时。然后加热至105℃并再搅拌32小时。将溶液真空浓缩，然后加入NaHCO
3溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)，然后将化合物在25℃下用石油醚(40mL)洗涤。得到化合物7-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),1.80(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:292.8(M+1)。
步骤五：化合物7-6的制备
在氮气保护下，将化合物7-5(770mg，2.64mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(1.01g，3.96mmol，1.5eq)，1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(431.39mg，528.26μmol，0.2eq)，乙酸钾(777.66mg，7.92mmol，3eq)加入到1，4二氧六环(3mL)中，并在25℃下用氮气置换3次，然后将混合溶液在N
2气氛下于65℃搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1，10/1)得到化合物7-6。LCMS(ESI)m/z:339(M+1)。
步骤六：化合物7-7的制备
向化合物7-6(1.3g,3.84mmol,1eq)的THF(20mL)和H
2O(10mL)的混合溶液中加入高硼酸钠四水合物(1.77g，11.52mmol，2.22mL，3eq)，这个混合溶液在25℃搅拌16小时。向溶液中加入H
2O(10mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(80mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，5/1)获得化合物7-7。LCMS(ESI)m/z:229(M+1)。
步骤七：化合物7-8的制备
在25℃下，向化合物7-7(100mg，437.39μmol，1eq)的乙腈(3mL)溶液中加入2-碘甲基-硼酸频那醇酯(234.35mg，874.78μmol，2eq)和K
2CO
3(120.90mg，874.78μmol，2eq)，然后在60℃搅拌3小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，水相用0.5mol/L的HCl调整pH＝3-4，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。获得化合物7-8。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
步骤八：化合物7的制备
在0℃，向化合物7-8(140mg，488.70μmol，1eq)的异丙醇(1mL)溶液中加入NaOH水溶液(1M，977.40μL，2eq)，然后在25℃下搅拌1小时。该溶液直接用制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)得化合物7。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.49(s,2H),3.41(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:229(M+1)；211(M-18+1)。
实施例8
步骤一：化合物8-2的制备
向(1S，2S，6R，8S)-4-(溴甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.0
2,6]癸烷(1.85g,6.79mmol,1.2eq)的DMF(15mL)溶液加入K
2CO
3(1.02g，7.35mmol，1.3eq)和化合物1-7(1.2g，5.66mmol，1eq)。将混合溶液在20℃搅拌12小时。将反应混合物用50mL H
2O稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。 合并的有机层用NaCl水溶液(20mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)得到化合物8-2。
步骤二：化合物8-3的制备
向化合物8-2(900mg,2.23mmol,1eq)的DMF(10mL)溶液中加入K
2CO
3(769.26mg，5.57mmol，2.5eq)和CH
3I(948.04mg，6.68mmol，415.81μL，3eq)。将混合溶液在20℃搅拌12小时，向反应混合溶液中加入H
2O(30mL)，减压过滤，滤饼减压干燥得到一部分化合物8-3，滤液用EtOAc(30mL×2)萃取，合并的有机层经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余的化合物8-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.21-7.93(m,2H),7.29-7.17(m,1H),7.03-6.91(m,1H),3.77-3.61(m,2H),1.71(s,6H)。
步骤三：化合物8的制备
在0℃下，向化合物8-3(220mg，814.76μmol，1eq)的i-PrOH(即异丙醇，2.5mL)溶液中加入NaOH(2M，814.76μL，2eq)并搅拌1小时，减压浓缩反应混合物以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈；乙腈的比例从1％至6％，4min)得到化合物8。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.49(dd,J＝5.8,8.7Hz,1H),6.29-6.18(m,1H),3.43-3.38(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:213.1(M+1)。
实施例9
步骤一：化合物9的制备
在0℃下，向化合物8-3(300mg，1.11mmol，1eq)的MeOH(2.5mL)溶液中滴加NaOH水溶液(2M，1.11mL，2eq)并搅拌1小时。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-26％，9min)得到化合物9。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.69-6.58(m,1H),6.31-6.20(m,1H),3.86(s,3H),3.38(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:227.1(M+1)。
实施例10
步骤一：化合物10-2的制备
在25℃下，将化合物10-1(10g，64.06mmol，1eq)和NBS(12.54g，70.46mmol，1.1eq)加入到AcOH(50mL)中，混合溶液在80℃下搅拌24小时。在0℃下，将混合溶液倒入水(115mL)中。然后过滤，滤饼干燥得到化合物10-2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.61(ddd,J＝3.1,8.1,11.2Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:234.9(M+1)。
步骤二：化合物10-3的制备
在0℃下，将化合物10-2(12.74g，54.21mmol，1eq)溶解在TFA(100mL)中，并加入丙酮(9.45g，162.63mmol，11.96mL，3eq)，TFAA(34.16g，162.63mmol，22.62mL，3eq)和DMF(792.50mg，10.84mmol，834.21μL，0.2eq)。然后在25℃搅拌1小时。然后升温到100℃并再搅拌35小时。将混合溶液在减压下浓缩，得到残余物，然后在0℃下，向残余物中加入NaHCO
3水溶液(500mL)，然后用EA(200mL)萃取。有机层用100mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1至10/1)纯化，得到化合物10-3。LCMS(ESI)m/z:274.8(M+1)。步骤三：化合物10-4的制备
在氮气保护下，将化合物10-3(1.78g，6.47mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(2.46g，9.71mmol，1.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(454.20mg，647.11μmol，0.1eq)，二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(549.58mg，1.29mmol，0.2eq)和乙酸钾(1.91g，19.41mmol，3eq)加入到二氧六环(40mL)中，并用N
2置换3次，然后将混合溶液在氮气保护下在55℃下搅拌5小时。向混合溶液中加入EA(20mL)，过滤并减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入50mL H
2O淬灭反应混合物，然后用EA(20mL×2)萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)，得到化合物10-4。
步骤四:化合物10-5的制备
0℃下，将化合物10-4(2.03g,6.30mmol,1eq)溶解在THF(20mL)和水(10mL)的混合溶液中，再加入高硼酸钠四水合物(2.91g，18.91mmol，3.64mL，3eq)。混合溶液在25℃下搅拌1小时。向反应混合溶液中加入水(20mL)，并用EA(20mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(40mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化， 得到化合物10-5。LCMS(ESI)m/z:213.1(M+1)。
步骤五：化合物10-6的制备
在25℃下，将2-碘甲基-硼酸频哪醇酯(631.32mg，2.36mmol，2eq)和化合物10-5(250mg，1.18mmol，1eq)溶解在乙腈(5mL)中，并向该溶液中加入K
2CO
3(244.27mg，1.77mmol，1.5eq)。然后在65℃下，搅拌4小时。向混合溶液中加入水(10mL)，并用EA(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：3-Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：含0.1％TFA的水溶液和乙腈，流动相中乙腈的含量从26％-56％，10min)，得到化合物10-6。LCMS(ESI)m/z:270.9(M+1)。
步骤六：化合物10的制备
在0℃下，向化合物10-6(100mg，370.35μmol，1eq)的异丙醇(1mL)溶液中滴加NaOH(1M，740.69μL，2eq)。然后将混合溶液在25℃搅拌2小时。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)得到化合物10。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.63(dd,J＝3.3,8.8Hz,1H),6.56(dd,J＝3.1,9.9Hz,1H),3.34(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:212.8(M+1)。
实施例11
步骤一：化合物11-2的制备
在0℃下，将化合物11-1(10g,54.89mmol,1eq)溶在氯仿(200mL)中，然后添加液溴(8.77g，54.89mmol，2.83mL，1eq)。在25℃下搅拌30小时。减压浓缩混合物，得到残余物。将粗产物在25℃下用石油醚/乙酸乙酯(150mL，5/1)洗涤30分钟。过滤得到化合物11-2。LCMS(ESI)m/z:247.0(M+1)。
步骤二：化合物11-3的制备
向化合物11-2(12.39g，50.15mmol，1eq)的三氟乙酸(100mL)的溶液中添加丙酮(8.74g，150.46mmol，11.06mL，3eq)，于0℃加入三氟乙酸酐(31.60g，150.46mmol，20.93mL，3eq)和DMF(733.14mg，10.03mmol，771.73μL，0.2eq)，然后将混合物在25℃搅拌1小时，然后加热到100℃并再搅拌47小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，并通过在0℃下添加到碳酸氢钠水溶液(500mL)中来淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL×1)萃取。有机层用盐水(100mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化粗产物。得到11-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.51(d,J＝9.0Hz,1H),3.89(s,3H),1.68(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:288.9(M+1)。
步骤三：化合物11-4的制备
将化合物11-3(3g，10.45mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(3.98g，15.67mmol，1.5eq)，1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.71g,2.09mmol,0.2eq)，醋酸钾(3.08g，31.35mmol，3eq)混合于二氧六环(40mL)，并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下，65℃搅拌12小时。向混合物添加乙酸乙酯(50mL)，过滤并减压浓缩，得到残余物。混合物中添加水(50mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1至5/1)纯化得到11-4的粗产物。LCMS(ESI)m/z:335.1(M+1)。
步骤四：化合物11-5的制备
将化合物11-4(1.23g,3.68mmol,1eq)加入四氢呋喃(12mL)和水(6mL)中，在0℃下，加入高硼酸钠四水合物(1.70g，11.04mmol，2.12mL，3eq)。然后混合物在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(40mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化得到11-5的粗产物。LCMS(ESI)m/z:225.0(M+1)。
步骤五：化合物11-6的制备
将化合物11-5(365mg，1.63mmol，1eq)和NCS(416.96mg，2.12mmol，1.3eq)混于四氢呋喃(10mL)中，在50℃下搅拌5小时。向混合物中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，然后将合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物11-6和12-1的混合物，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z:258.9(M+1)。
步骤六：化合物11-7的制备
将2-碘甲基-硼酸频那醇酯(1.69g，6.32mmol，2eq)和化合物11-6和12-1的粗品(818mg，3.16mmol，1eq)混合于乙腈(10mL)，在25℃下，加入碳酸钾(655.64mg，4.74mmol，1.5eq)。然后将混合物在65℃下搅拌4小时。向混合物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到的残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：含0.1％TFA的水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从23％-53％，8min)得到化合物11-7，LCMS(ESI)m/z:317.0(M+1)；和化合物12-2，LCMS(ESI)m/z:351.1(M+1)。
步骤七：化合物11的制备
化合物11-7(100mg，315.96μmol，1eq)溶于异丙醇(1mL)中，在0℃下加入氢氧化钠水溶液(1M，631.91μL，2eq)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)得到化合物11。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.64(s,1H),3.69(s,3H),3.22(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:240.9(M-18+1)。
实施例12
步骤一：化合物12的制备
化合物12-2(100mg，284.95μmol，1eq)溶于异丙醇(1mL)中，在0℃下加入氢氧化钠水溶液(1M，569.89μL，2eq)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)得到化合物12。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝3.71(s,3H),3.31(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:274.9(M-18+1)。
实施例13
步骤一：化合物13-2的制备
将化合物13-1(10g，70.36mmol，1eq)溶在二氯甲烷(100mL)中，加入Boc
2O(16.89g，77.40mmol，17.78mL，1.1eq)和DMAP(429.79mg，3.52mmol，0.05eq)，将混合物在25℃下搅拌16小时。反应液中加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到化合物13-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.98(dd,J＝8.9,10.8Hz, 1H),6.73(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H),6.67-6.60(m,1H),3.81(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤二：化合物13-3的制备
将化合物13-2(16.9g，69.76mmol，1eq)溶于四氢呋喃(170mL)溶液中，在氮气下于-70℃下滴加二异丙基氨基锂(2M，41.86mL，1.2eq)，在-70℃下搅拌2小时。将反应混合物用1N稀盐酸(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机层用食盐水溶液(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)。得到化合物13-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.17(dd,J＝9.2,10.5Hz,1H),6.67(dd,J＝4.1,9.3Hz,1H),3.91(d,J＝1.0Hz,3H),1.66(s,9H)。
步骤三：化合物13-4的制备
在0℃向化合物13-3(12.25g，50.57mmol，1eq)的二氯甲烷(35mL)溶液中添加三氟乙酸(53.90g，472.71mmol，35mL，9.35eq)，在25℃搅拌16小时。将该溶液减压浓缩，得到的粗产物在25℃下用石油醚(70mL)搅拌，过滤，滤饼干燥得到化合物13-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝11.67(s,1H),11.63-11.49(m,1H),7.30-7.28(m,1H),6.79(dd,J＝3.9,9.4Hz,1H),4.26(d,J＝2.9Hz,3H)。
步骤四：化合物13-5的制备
在0℃下，向化合物13-4(9.25g，49.69mmol，1eq)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入NBS(9.29g，52.18mmol，1.05eq)，然后在25℃下搅拌12小时。将该溶液真空浓缩。将粗产物与水(100mL)混合在室温下搅拌30分钟。过滤得到化合物13-5。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.63(d,J＝10.6Hz,1H),3.95(d,J＝1.3Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:265(M+1)。
步骤五：化合物13-6的制备
在0℃，向化合物13-5(12.38g，46.71mmol，1eq)的三氟乙酸(130mL)溶液中添加丙酮(8.14g，140.13mmol，10.30mL，3eq)，三氟乙酸酐(29.43g，140.13mmol，19.49mL，3eq)和DMF(682.82mg，9.34mmol，718.76μL，0.2eq)。将混合物在105℃下搅拌48小时。将该溶液真空浓缩，然后加入碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝500/1至50/1)，然后将化合物在0℃下用石油醚(100mL)搅拌1小时。过滤得到化合物13-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.57(d,J＝10.6Hz,1H),4.08(d,J＝2.2Hz,3H),1.77(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:305(M+1)。
步骤六：化合物13-7的制备
在25℃下，将化合物13-6(2.7g，8.85mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(8.99g，35.40mmol，4eq)，双三苯基膦二氯化钯(621.15mg，884.97μmol，0.1eq)，醋酸钾(3.47g，35.40mmol，4eq)，二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(751.58mg，1.77mmol，0.2eq)混合于二氧六环(30mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下在65℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)，得粗品13-7。LCMS(ESI)m/z:353(M+1)。
步骤七：化合物13-8的制备
将化合物13-7(1g，2.84mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中，加入四水合高硼酸钠(1.31g，8.52mmol，1.64mL，3eq)，在25℃下搅拌16小时。向溶液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(150mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过 硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)得到化合物13-8。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.02(d,J＝11.6Hz,1H),3.98(d,J＝0.9Hz,3H),1.77(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:242.9(M+1)。
步骤八：化合物13-9的制备
将化合物13-8(1.7g，1.75mmol，25％纯度，1eq)溶在乙腈(20mL)中，在20℃下加入2-碘甲基-硼酸频哪醇酯(470.10mg，1.75mmol，1eq)和碳酸钾(363.79mg，2.63mmol，1.5eq)，然后在60℃搅拌3小时。向溶液中加入水(5mL)，用0.5N稀盐酸将水相调节pH＝3-4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Zhongpu RD-C18 150×25mm×3μm；流动相：含0.1％TFA的水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从17％-47％，10min)得化合物13-9。LCMS(ESI)m/z:300.9(M+1)。
步骤九：化合物13的制备
将化合物13-9(60mg，199.97μmol，1eq)溶在异丙醇(0.5mL)中，在0℃下加入氢氧化钠水溶液(1M，399.94μL，2eq)，然后在25℃下搅拌1小时。向溶液中加入丙酮，过滤并真空干燥。得到化合物13。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.30(d,J＝12.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.39(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:242.9(M+1)；224.9(M-18+1)。
实施例14
步骤一：化合物14-2的制备
在20℃下向化合物14-1(30g,197.18mmol,25.42mL,1eq)和原甲酸三乙酯(160.72g,1.08mol,180.38mL,5.5eq)的混合物中滴加HClO
4(23.67g,164.93mmol,14.26mL,70％纯度,8.36e-1eq)，控制温度不超过40℃，将混合物在20℃下搅拌1.5小时。然后加入甲基叔丁基醚(600mL)后，过滤,收集滤饼，溶于H
2O(200mL)，在80℃下搅拌2小时，用乙酸乙酯400mL(200mL×2)萃取，用300mL饱和食盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物14-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.78(s,1H),8.15(d,J＝6.00Hz,1H),7.87(s,1H),6.92(dd,J＝8.76,2.25Hz,1H),6.85(d,J＝2.13Hz,1H),6.22(d,J＝6.00Hz,1H)。
步骤二：化合物14-3的制备
将化合物14-2(23.89g,147.34mmol,1eq)溶于EtOH(240mL)，在N
2下于20℃加入Pd/C(4.78g,10％纯度)。用氢气置换数次后，反应物在H
2(50psi)下于55℃搅拌24小时。过滤除去Pd/C，滤液减压蒸馏得到粗产物。通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至8/1)得到14-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.16-9.10(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.32-6.27(m,1H),6.20-6.15(m,1H),4.13-4.06(m,2H),2.70-2.61(m,2H),1.95-1.85(m,2H)。
步骤三：化合物14-4的制备
将化合物14-3(14.23g,94.76mmol,1eq)溶于DCM(150mL)中，在室温下加入DMAP(578.82mg,4.74mmol,0.05eq)，然后缓慢加入Boc
2O(24.82g,113.71mmol,26.12mL,1.2eq)。该混合物于20℃下搅拌4小时。反应混合物在20℃下用HCl(0.2M,50mL)进行淬灭，并用DCM(150mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到化合物14-4，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.92(d,J＝8.25Hz,1H),6.56(s,1H),6.59-6.55(m,1H),4.11-4.06(m,2H),2.68(t,J＝6.50Hz,2H),1.95-1.86(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤四：化合物14-5的制备
将化合物14-4(24.47g,97.77mmol,1eq)溶于THF(240mL)中，在N
2下缓慢滴加LDA(2M,58.66mL,1.2eq)，该混合物于-20℃下搅拌1.5小时。反应混合物在-78℃下用NH
4Cl(300mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯400mL萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)得到化合物14-5。LCMS(ESI)m/z:195.2(M-55)。
步骤五：化合物14-6的制备
将化合物14-5(16.55g,66.12mmol,1eq)溶于DCM(50mL)，在室温下加入TFA(76.46g,670.59mmol,49.65mL,10.14eq)。该混合物于20℃下搅拌1小时。减压浓缩得到粗产物，粗产物在室温下用PE:EA＝20:1(126mL)搅拌10min，过滤，滤饼干燥得到化合物14-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.16(d,J＝8.56Hz,1H),6.63(d,J＝8.56Hz,1H),4.51-4.41(m,2H),2.78(t,J＝6.48Hz,2H),2.16-2.07(m,2H)。
步骤六：化合物14-7的制备
将化合物14-6(15.22g,78.38mmol,1eq)溶于DCM(150mL)中，然后在室温下加NBS(12.55g,70.54mmol,0.9eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物用100mL H
2O稀释，并用DCM 100mL萃取，用200mL盐水(100mL×2)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物在20℃下用石油醚:乙酸乙酯＝20:1(126mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥得到化合物14-7。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝12.77-12.69(m,1H),11.53-11.36(m,1H),7.51-7.42(m,1H),4.51-4.45(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.19-2.08(m,2H)。
步骤七：化合物14-8的制备
将化合物14-7(13.82g,50.61mmol,1eq)溶于TFA(56mL)中，0℃下加入丙酮(29.39g,506.08mmol,37.21mL,10eq)，滴加TFAA(31.89g,151.82mmol,21.12mL,3eq)，用氮气置换数次后，反应物在N
2下于100℃搅拌48小时。减压浓缩除去溶剂，用NaHCO
3饱和溶液200mL稀释并用EA300mL(100mL×3)萃取。用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化(SiO
2， 石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)得到化合物14-8。LCMS(ESI)m/z:315.0(M+3)。
步骤八：化合物14-9的制备
将化合物14-8(1g,1.60mmol,50％纯度,1eq)溶于二氧六环(20mL)中，然后在氮气流下加入频哪醇硼酸酯(1.01g,3.99mmol,2.5eq)，乙酸钾(470.10mg,4.79mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl
2(233.67mg,319.34μmol,0.2eq)。将混合物在氮气保护下于70℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，然后用40mL水稀释，并用乙酸乙酯60mL(30mL×2)萃取，用饱和食盐水(60mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)得到化合物14-9。LCMS(ESI)m/z:361.2(M+1)。
步骤九：化合物14-10的制备
将化合物14-9(1.74g,4.82mmol,1eq)溶于THF(10mL)和H
2O(10mL)的混合溶液中。在20℃下加入四水合过硼酸钠(1.48g,9.64mmol,2eq)，将混合物在20℃搅拌1小时。反应液用水20mL稀释，然后用乙酸乙酯80mL(40mL×2)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)得到化合物14-10。LCMS(ESI)m/z:251.1(M+1)。
步骤十：化合物14-11的制备
将化合物14-10(214mg,855.16μmol,1eq)溶于乙腈(2mL)，在室温下依次加入2-碘甲基频哪醇硼酸酯(274.91mg,1.03mmol,1.2eq)，K
2CO
3(141.83mg,1.03mmol,1.2eq))，加毕后用氮气置换3次，然后将混合物在N
2下于60℃搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩除去溶剂乙腈。将残余物用20mL H
2O稀释，并用100mL乙酸乙酯萃取(20mL×5)。合并的有机层用30mL盐水(30mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物14-11。LCMS(ESI)m/z:309.1(M+1)。
步骤十一：化合物14的制备
将化合物14-11(318mg,1.03mmol,1eq)溶于i-PrOH(1mL)，室温滴加NaOH(2M,1.03mL,2eq)。混合物20℃下搅拌反应2小时。反应混合物用H
2O 1mL稀释，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相:含10mM NH
4HCO
3的水和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)得到化合物14。LCMS(ESI)m/z:251.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.34(s,1H),4.02-3.95(m,2H),3.20(s,2H),2.55(t,J＝6.48Hz,2H),1.88-1.79(m,2H)。
实施例15
步骤一：化合物15-2的制备
将LiHMDS(1M的THF溶液，363.82mL，3eq)溶解在甲苯(150mL)溶液中，冷却至-70℃，在3分钟内加入化合物15-1(17g,121.27mmol,17.65mL,1eq)的甲苯(20mL)溶液，搅拌0.5小时，然后于0.5小时内加入4-甲基苯磺酰溴(59.87g，254.67mmol，2.1eq)的四氢呋喃(50mL)溶液，加入LiHMDS(1M，121.27mL，1eq)，加毕，缓慢升温至20℃，搅拌0.5小时。向溶液中加入THF(50mL)，并在25℃下再搅拌0.5小时。将反应液倒入NH
4Cl(100mL)中并搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)。得到化合物15-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),6.43(dd,J＝2.8,8.9Hz,1H),5.53(s,1H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤二：化合物15-3的制备
将化合物15-2(6.4g,29.48mmol,1eq)溶解在二氯甲烷(70mL)中，添加Boc
2O(7.08g，32.43mmol，7.45mL，1.1eq)和DMAP(180.11mg，1.47mmol，0.05eq)，将混合物在25℃下搅拌16小时。向反应液中加入H
2O(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，无需纯化得到化合物15-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.37(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),3.93(q,J＝7.0Hz,2H),1.50(s,9H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤三：化合物15-4的制备
将化合物15-3(9g，28.38mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(90mL)溶液中，加入LDA(1M，34.05mL，1.2eq)在氮气下于-70℃下，在-70℃下搅拌2小时。将反应混合物用NH
4Cl(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用NaCl水溶液(100mL×2)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物在25℃下用石油醚搅拌1小时，过滤，滤饼干燥得到化合物15-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3) δ＝12.29(br s,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),6.24(d,J＝8.9Hz,1H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),1.53(s,9H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤四：化合物15-5的制备
将化合物15-4(5.15g，16.24mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三氟乙酸(31.41g,275.47mmol,20.40mL,16.97eq)在氮气下于0℃。升温至25℃下搅拌2小时。将该化合物真空浓缩。将粗产物在25℃下用石油醚(20mL)搅拌2小时，过滤，滤饼干燥得到化合物15-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝12.87(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(d,J＝8.9Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.51(s,3H)。
步骤五：化合物15-6的制备
将化合物15-5(4.2g，16.09mmol，1eq)溶解在TFA(10mL)溶液中，添加丙酮(2.80g，48.26mmol，3.55mL，3eq)，在0℃下加入三氟乙酸酐(10.14g，48.26mmol，6.71mL，3e q)和二甲基甲酰胺(235.17mg，3.22mmol，247.55μL，0.2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后加热至105℃，再搅拌32小时。将溶液真空浓缩，然后添加NaHCO
3溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/0，10/1)，得到15-6。LCMS:302.9(M+3)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.56(d,J＝9.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.1Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.68(s,6H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤六：化合物15-7的制备
将化合物15-6(2.1g，6.97mmol，1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.66g，10.46mmol，1.5eq)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(1.14)g，1.39mmol，0.2eq)，乙酸钾(2.05g，20.92mmol，3eq)溶解于二氧六环(20mL)，置换氮气三次，然后将混合物在氮气保护下在65℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并减压浓缩以除去溶剂。粗品通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝500/1至10/1)，得到化合物15-7。LCMS:349.0(M+1)。
步骤七：化合物15-8的制备
将化合物15-7(3.6g，10.34mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(30mL)和水(15mL)溶液中，加入四水合高硼酸钠(4.77g，31.02mmol，5.97mL，3eq)在25℃下搅拌2小时。向溶液中加入水(10mL)，用0.5N的HCl调节pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(80mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝40/1至5/1)纯化得到化合物15-8。LCMS:239.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.04(d,J＝9.0Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),1.68(s,6H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤八：化合物15-9的制备
将化合物15-8(1.2g，5.04mmol，1eq)溶解在乙腈(3mL)溶液中，添加2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.70g，10.07mmol，2eq)，K
2CO
3(1.39g，10.07mmol，2eq)在25℃，然后在60℃搅拌3小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，将水相用0.5N HCl调节pH＝3-4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18(250×70mm×15μm)；流动相：水(含0.1％TFA)和乙腈；流动相中乙腈的含量从15％至45％，12min)得到化合物15-9。LCMS(ESI)m/z:297.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.07(d,J＝9.1Hz,1H),6.47(d,J＝9.1Hz,1H),4.08-4.03(m,2H),3.70(s,2H),1.67(s, 6H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤九：化合物15的制备
将化合物15-9(100mg,337.75μmol,1eq)溶解在异丙醇(1.5mL)，在0℃下加入NaOH(1M,675.49μL,2eq)，然后在25℃下搅拌1小时。向溶液中加入丙酮，过滤并真空浓缩，得到化合物15。LCMS(ESI)m/z:239.1(M+1),221(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.16(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.38(s,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例16
步骤一：化合物16-2的制备
将化合物16-1(15g，105.54mmol，1eq)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入液溴(18.55g，116.09mmol，5.98mL，1.1eq)，在-15℃下搅拌1小时。然后将混合物在10℃下搅拌1小时。在0-5℃加入亚硫酸钠(5mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物16-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.77(s,3H)。
步骤二：化合物16-3的制备
向化合物16-2(23.2g，104.97mmol，1eq)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入DMAP(641.18mg，5.25mmol，0.05eq)和Boc
2O(25.20g，115.46mmol，26.53mL，1.1eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在0-5℃下加入盐酸水溶液(1mL，0.5N)淬灭反应混合物。分离的有机层用30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物16-3。
步骤三：化合物16-4的制备
在-78℃时，向16-3(27g，84.08mmol，1eq)的四氢呋喃(200mL)溶液中添加二异丙基胺基锂(1M，100.89mL，1.2eq)。将混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下添加100mL氯化铵水溶液淬灭反应混合物，然后用250mL乙酸乙酯萃取。有机层用盐水150mL洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩， 得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)纯化残余物，得到化合物16-4。步骤四：化合物16-5的制备
在0-5℃下，向化合物16-4(23g，71.62mmol，1eq)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三氟乙酸(154.00g，1.35mol，100mL，18.86eq)，将混合物在20℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将粗产物用二氯甲烷(20mL)搅拌，过滤，滤饼干燥得到化合物16-5。LCMS(ESI)m/z:265.1/266.9(M+1/M+3)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.38(d,J＝8.6Hz,1H),3.80(s,3H)。
步骤五：化合物16-6的制备
在0-5℃下，向化合物16-5(8g，30.18mmol，1eq)的三氟乙酸(190mL)溶液中，加入三氟乙酸酐(25.36g，120.74mmol，16.79mL 4eq)，丙酮(7.01g，120.74mmol，8.88mL，4eq)和N,N-二甲基甲酰胺(441.27mg，6.04mmol，464.49μL，0.2eq)，混合物在105℃下搅拌32小时。将反应混合物浓缩，将残余物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)，得到化合物16-6。LCMS(ESI)m/z:304.9(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.34(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,3H),1.69(s,6H)。
步骤六：化合物16-7的制备
将化合物16-6(1.1g，3.61mmol，1eq)，双联频那醇硼酸酯(2.75g，10.82mmol，3eq)，醋酸钾(1.06g，10.82mmol，3eq)，四三苯基膦钯(208.31mg，180.27μmol，0.05eq)混合于二氧六环(30mL)中，用N
2置换3次，然后将混合物在65℃在氮气气氛下搅拌17h。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用50mL水稀释，并用乙酸乙酯50mL萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得化合物16-7。LCMS(ESI)m/z:270.9(M+1)。
步骤七：化合物16-8的制备
将化合物16-7(1g，3.70mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中，加入四水合高硼酸钠(1.71g，11.11mmol，2.14mL，3eq)。将混合物在20℃下搅拌5小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)纯化得化合物16-8。LCMS(ESI)m/z:243.0(M+1)。步骤八：化合物16-9的制备
将化合物16-8(340mg，1.40mmol，1eq)，2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(564.11mg，2.11mmol，1.5eq)，碳酸钾(291.03mg，2.11mmol，1.5eq)混合在乙腈(5mL)中，脱气并用氮气置换3次，将混合物在60℃搅拌1h。添加20mL水淬灭反应混合物，然后用20mL乙酸乙酯萃取。有机层用5mL饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过薄层层析法(乙酸乙酯)纯化。获得化合物16-9。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.85(d,J＝7.7Hz,1H),3.89(s,2H),3.80(s,3H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:300.8(M+1)。
步骤九：化合物16的制备
在20℃下，向化合物16-9(140mg，466.60μmol，1eq)的异丙醇(1.6mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(2 M，466.60μL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5h，过滤，滤饼通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)得到化合物16。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.43(d,J＝8.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.24(s,2H)。LCMS(ESI)m/z:243.0(M+1)。
实施例17
步骤一：化合物17-2的制备
将化合物17-1(40g,546.92mmol,57.47mL,1eq)和
分子筛(40g)溶于戊烷(400mL)，然后在25℃下向该混合物中加丁-2-烯(38.33g,546.92mmol,5.66mL,1eq)，将该混合物在25℃下搅拌12小时。过滤并减压浓缩，得到化合物17-2。
步骤二：化合物17-3的制备
将化合物17-2(63.26g,505.23mmol,1eq)和3-氧代丁酸甲酯溶于甲苯(500mL)，然后在25℃下加一水合对甲苯磺酸(1.92g,10.10mmol,0.02eq)，然后将该混合物在25℃下搅拌72小时。向混合物中加入水(500mL)，有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物在80-95℃蒸馏得化合物17-3。LCMS(ESI)m/z:169.1(M+1)。
步骤三：化合物17-4的制备
将化合物17-3(20.87g,124.09mmol,1eq)溶于乙酸(150mL)中，然后在25℃下向该混合物加液溴(39.66g,248.17mmol,12.79mL,2eq)，然后将该混合物在100℃下搅拌24小时。将该混合物倒入水(300mL)中并在25℃下搅拌15分钟，过滤并减压浓缩，得到残余物。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)，得化合物17-4。LCMS(ESI)m/z:245.0/247.0(M+1/M+3)。
步骤四：化合物17-5的制备
将化合物17-4(10.52g,42.93mmol,1eq)溶于乙醇(80mL)和水(38mL)的混合溶剂中，然后在0℃下向该混合物中加氢氧化钠(5.15g,128.78mmol,710.00μL,3eq)，然后将该混合物在80℃下搅拌12小时。 减压浓缩混合物，向混合物中加入HCl(0.5N)调节pH＝2-3，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物17-5。LCMS(ESI)m/z:213.0(M-18+1)。
步骤五：化合物17-6的制备
将化合物17-5(12.22g,52.89mmol,1eq)溶于三氟乙酸(120mL)中，然后在0℃下向该混合物加丙酮(18.43g,317.34mmol,23.33mL,6eq)，三氟乙酸酐(33.33g,158.67mmol,22.07mL,3eq)和DMF(773.19mg,10.58mmol,813.89μL,0.2eq)，然后将该混合物加热到105℃搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物，并在0℃下加入碳酸氢钠水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)，得化合物17-6。LCMS(ESI)m/z:271.0(M+1)。
步骤六：化合物17-7的制备
将化合物17-6(1.23g,4.54mmol,1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.73g,6.81mmol,1.5eq)，双三苯基磷二氯化钯(318.45mg,453.70μmol,0.1eq)和乙酸钾(1.34g,13.61mmol,3eq)溶于无水二氧六环(20mL)，该混合物用氮气置换三次，然后将该混合物在65℃下搅拌5小时。将该混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)，得化合物17-7。LCMS(ESI)m/z:319.1(M+1)。
步骤七：化合物17-8的制备
将化合物17-7(1.02g,3.21mmol,1eq)溶于四氢呋喃(14mL)和水(7mL)的混合溶剂中，在0℃下加入高硼酸钠四水合物(1.48g,9.62mmol,1.85mL,3eq)，然后将混合物在氮气保护下于15℃搅拌1个小时。向反应混合物中加入10mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(30mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得化合物17-8。LCMS(ESI)m/z:209.2(M+1)。
步骤八：化合物17-9的制备
将化合物2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(468.35mg,1.75mmol,2eq)和化合物17-8(182mg,874.12μmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，在25℃下向该混合物中加入碳酸钾(181.21mg,1.31mmol,1.5eq)，然后将该混合物于65℃下搅拌4小时。向混合物中加入10mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩得化合物17-9。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H),3.88(br s,2H),2.55(s,3H),1.72(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:267.1(M+1)。
步骤九：化合物17的制备
将化合物17-9(64mg,240.55μmol,1eq)溶于异丙醇(0.5mL)，在0℃下加入氢氧化钠(1M,601.38μL,2.5eq)，然后将该混合物在25℃下搅拌3小时。粗产物用丙酮(2mL)洗涤纯化，过滤，滤饼真空干燥，得化合物17。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.51(d,J＝8.1Hz,1H),6.41(dd,J＝0.6,8.1Hz,1H),3.24(s,2H),2.06(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:209.1(M+1),191.1(M-18+1)。
实施例18
步骤一:化合物18-2的制备
将化合物18-1(3g，8.40mmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，再加入三氟乙酸(957.85mg，8.40m mol，621.98μL，1eq)在0-5℃下。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物用二氯甲烷(10mL)搅拌，过滤，滤饼经干燥得到产物18-2。
步骤二：化合物18-3的制备
将化合物18-2(5.6g，18.60mmol，1eq)溶于三氟乙酸(60mL)，再加入丙酮(3.24g，55.81mmol，4.10mL，3eq)。冷却至0-5℃，加入三氟乙酸酐(11.72g，55.81mmol，7.76mL，3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(271.95mg，3.72mmol，286.26μL，0.2eq)。将混合物在105℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩。将残余物用碳酸氢钠(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)。得到化合物18-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-6.79(m,1H),1.86-1.75(m,6H)。
步骤三：化合物18-4的制备
向化合物18-3(3.4g，9.97mmol，1eq)，双联频那醇硼酸酯(10.13g，39.87mmol，4eq)，乙酸钾(2.93g,29.91mmol,2eq)的混合物中加入二氧六环(40mL)，再加入Pd(dppf)Cl
2(575.95mg，498.42μmol，0.05eq)，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下于升温至40℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用40mL水稀释，并用30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到18-4。LCMS(ESI)m/z:389.1(M+1)。
步骤四：化合物18-5的制备
向四氢呋喃(30mL)和水(30mL)的混合溶液中先加入化合物18-4(3g，7.73mmol，1eq)，再加入四水合高硼酸酸钠(3.57g，23.19mmol，4.46mL，3eq)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化残余物。获得18-5。LCMS(ESI)m/z:279.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.02-6.89(m,1H),5.26(br s,1H),1.86-1.75(m,6H)。
步骤五：化合物18-6的制备
将化合物18-5(800mg，2.88mmol，1eq)溶入乙腈(10mL)，再将2-碘甲基硼酸频那醇酯(1.54g，5.75mmol， 2eq)加入溶液中，再加碳酸钾(596.18mg，4.31mmol，1.5eq)。将混合物在65℃搅拌持续4小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC(色谱柱：Phenomenex luna C18250×50mm×10μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈；乙腈的含量从30％至55％，17min)纯化得化合物18-6。LCMS(ESI)m/z:337.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.99(d,J＝9.1Hz,1H),6.86(dd,J＝1.3,9.0Hz,1H),5.19(br s,1H),3.94-3.88(m,2H),1.70(s,6H)。
步骤六：化合物18的制备
将化合物18-6(100mg，297.60μmol，1eq)溶于异丙醇(1mL)中，再加入氢氧化钠(1M，595.19μL，2eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将溶液过滤并用丙酮洗涤，真空浓缩。未经纯化。得化合物18(30mg)。LCMS(ESI)m/z:279.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.65-6.59(m,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),3.27(s,2H)。
实施例19
步骤一：化合物19-2的制备
将化合物19-1(1g，4.08mmol，1eq)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，添加磷酸钾(866.30mg，4.08mmol，1eq)，1-溴-2-氟乙烷(777.19mg，6.12mmol，1.5eq)在25℃，然后在65℃搅拌16小时。将残余物倒入水(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)。得到化合物19-2。LCMS:291(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.64-7.59(m,1H),6.58(d,J＝9.1Hz,1H),5.58(s,2H),4.85-4.81(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.27-4.23(m,1H)。
步骤二：化合物19-3的制备
将化合物19-2(500mg，1.72mmol，1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.74g，6.87mmol，4eq)，二三苯基膦二氯化钯(120.57mg，171.78μmol，0.1eq)，乙酸钾(674.34mg，6.87mmol，4eq)溶解在二氧六环(10mL)中，置换氮气，然后将混合物在N
2气氛下在65℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)，得到化合物19-3。LCMS:339.1(M+1)。
步骤三：化合物19-4的制备
将化合物19-3(600mg，1.77mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(10mL)和H
2O(5mL)溶液中，加入四水合高硼酸钠(273.02mg，1.77mmol，341.27μL，1eq)，将混合物在25℃搅拌0.5h。向溶液中加入水(10mL)，用0.5N HCl调节pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(80mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)。得到化合物19-4。LCMS:229.1(M+1)。
步骤四：化合物19-5的制备
将化合物19-4(20mg，87.65μmol，1eq)溶解乙腈(2mL)的溶液中，添加2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(46.96mg，175.30μmol，2eq)，K
2CO
3(24.23mg，175.30μmol，2eq)在25℃下，然后在65℃搅拌2小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，用0.5N HCl将水相调节至pH＝3-4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。获得化合物19-5。LCMS(ESI)m/z:287.1(M+1)。
步骤五：化合物19的制备
将化合物19-5(30mg，104.89μmol，1eq)溶解在异丙醇(0.5mL)的溶液中，添加NaOH(2M，104.89μL，2eq)在0℃下，然后在25℃搅拌1小时。将溶液过滤，并将过滤粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈；乙腈的含量从1％至6％，4min)。得到化合物19。LCMS(ESI)m/z:257/239(M+1/M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.66-4.59(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.22(s,2H)。
实施例20
步骤一：化合物20-2的合成
将化合物19-1(600mg，2.45mmol，1eq)溶于DMF(6mL)中，添加磷酸钾(1.30g，6.12mmol，2.5eq)和溴甲基环丙烷(495.87mg，3.67mmol，351.68μL，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌8小时。将残余物用EA 10mL稀释，并用H
2O(4mL×2)萃取。有机层用盐水8mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)。获得化合物20-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.66(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),5.66(s,2H),3.99(d,J＝6.7Hz,2H),1.37(dddd,J＝1.4,3.3,4.9,6.5Hz,1H),0.73-0.66(m,2H),0.49-0.43(m,2H)。
步骤二：化合物20-3的合成
向化合物20-2(150mg，501.48μmol，1eq)，双联频那醇硼酸酯(509.37mg，2.01mmol，2.5eq)，乙酸钾(147.65mg，1.50mmol，3eq)的混合物中加入二氧六环(4mL)，再加入Pd(dppf)Cl
2(81.90mg，100.30μmol，0.2eq)，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在65℃下于氮气气氛下搅拌8小时。将粗产物20-3用于下一步无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z:347.1(M+1)。
步骤三：化合物20-4的合成
将化合物20-3(250mg，722.16μmol，1eq)加入THF(4mL)和H
2O(4mL)的混合溶液中，再加入四水合高硼酸钠(222.22mg，1.44mmol，277.78μL，2eq)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)。得到化合物20-4。LCMS(ESI)m/z:237.0(M+1)。
步骤四：化合物20-5的合成
将化合物20-4(20mg，84.67μmol，1eq)溶于乙腈(1mL)，加入2-碘甲基硼酸频那醇酯(45.36mg，169.33μmol，2eq)，然后加入碳酸钾(17.55mg，127.00μmol，1.5eq)。将混合物在65℃搅拌4小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。无需纯化，得到20-5。
步骤五：化合物20的合成
将化合物20-5(24mg，81.61μmol，1eq)溶在异丙醇(0.5mL)中，加入氢氧化钠(2M，81.61μL，2eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将溶液过滤并用丙酮洗涤，真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈；乙腈的含量从1％至6％，4min)。获得化合物20。LCMS(ESI)m/z:265(M+1)；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.50(br dd,J＝2.4,6.9Hz,1H),6.18(br d,J＝8.3Hz,1H),3.76(d,J＝6.6Hz,2H),3.39(br s,2H),1.97(d,J＝7.2Hz,1H),1.29-1.15(m,2H),0.53(br d,J＝6.7Hz,2H),0.33(br d,J＝4.5Hz,2H)。
实施例21
步骤一：化合物21-2的合成
将化合物21-1(600mg，2.45mmol，1eq)溶在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，再加入磷酸钾(1.30g， 6.12mmol，2.5eq)和1-碘代丁烷(675.91mg，3.67mmol，417.23μL，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌8小时。将残余物用水10mL稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层用10mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。无需纯化。获得化合物21-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.66(d,J＝9.0Hz,1H),6.63(d,J＝9.0Hz,1H),5.65(s,2H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤二：化合物21-3的合成
化合物21-2(490mg，1.63mmol，1eq)，双联频那醇硼酸酯(1.65g，6.51mmol，4eq)，乙酸钾(479.08mg，4.88mmol，3eq)的混合物中加入二氧六环(2mL)，再加入Pd(dppf)Cl
2(265.76mg，325.44μmol，0.2eq)，然后脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下于65℃搅拌8小时。将残余物用水10mL稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层用10mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化残余物。得到化合物21-3。LCMS(ESI)m/z:349.1(M+1)。
步骤三：化合物21-4的合成
将化合物21-3(1.4g，4.02mmol，1eq)溶于THF(4mL)和H
2O(4mL)的混合溶液中，再加入四水合高硼酸钠(1.24g，8.04mmol，1.55mL，2eq)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL EA萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)。得化合物21-4。
步骤四：化合物21-5的合成
将化合物21-4(300mg，1.26mmol，1eq)溶于乙腈(1.5mL)中，加入2-碘甲基硼酸频那醇酯(674.71mg，2.52mmol，2eq)，再加入碳酸钾(261.06mg，1.89mmol，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌4小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物在25℃下在石油醚中搅拌，过滤，滤饼干燥得到化合物21-5。步骤五：化合物21的合成
将化合物21-5(80mg，270.20μmol，1eq)溶在异丙醇(1mL)中，加入氢氧化钠(2M，270.20μL，2eq)。将混合物在0-5℃下搅拌1小时。将溶液过滤并用丙酮洗涤，真空浓缩。得到化合物21。LCMS(ESI)m/z:249.1(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(t,J＝6.5Hz,2H),3.38(s,2H),1.71(s,2H),1.57-1.45(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例22
步骤一：化合物22-2的合成
将化合物22-1(3g，10.99mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.00g，11.54mmol，1.05eq)，再加入三苯基磷(4.32g，16.48mmol，1.5eq)。加完后，在20℃下滴加DIAD(3.33g，16.48mmol，3.20ml，1.5eq)。将所得混合物在50℃下搅拌12小时。通过柱色谱(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化残余物得到化合物22-2。
步骤二：化合物22-3的合成
将化合物22-2(4.5g，10.51mmol，1eq)，双联频那醇硼酸酯(4.00g，15.76摩尔，1.5eq)，乙酸钾(4.12g，42.03mmol，4eq)的混合物溶解在二氧六环(50mL)中，最后加入Pd(dppf)Cl
2(858.07mg，1.05mmol，0.1eq)，脱气并用氮气置换3次，然后在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化残余物。得到化合物22-3。LCMS(ESI)m/z:420.1(M-56+1)。
步骤三：化合物22-4的合成
将化合物22-3(7g，5.89mmol，40％纯度，1eq)溶解在四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入四水合高硼酸钠(2.27g，14.73mmol，2.5eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。过滤混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝4/1至1/1)纯化残余物。得到化合物22-4。LCMS(ESI)m/z:310.0(M-56+1)。
步骤四：化合物22-5的合成
将化合物22-4(650mg，1.78mmol，1eq)溶在乙腈(5毫升)中，加入碳酸钾(368.80mg，2.67mmol，1.5eq)和2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(953.18mg，3.56mmol，2eq)。将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物用20mL水稀释并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈；乙腈的含量从26％至56％，10min)。得到化合物22-5。LCMS(ESI)m/z:368.1(M-56+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.12(d,J＝9.2Hz,1H),6.31-6.14(m,1H),4.99-4.87(m,1H),4.37-4.31(m,2H),4.15(br dd,J＝3.9,9.7Hz,2H),3.81-3.77(m,2H),1.77(s,6H),1.50-1.44(m,9H)。
步骤五：化合物22的合成
将化合物22-5(50mg，118.14μmol，1eq)溶在异丙醇(1mL)中，再加入氢氧化钠(2M，118.14μL，2eq)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。将溶液过滤得到化合物22。LCMS(ESI)m/z:310.1(M-56+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.02-5.84(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.27-4.14(m,2H),4.02-3.84(m,3H),1.44-1.27(m,10H)。
实施例23
步骤一：化合物23-2的制备
将化合物22-1(1g，3.66mmol，1eq)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，添加K
2CO
3(1.01g，7.32mmol，2eq)，3-碘氧杂环丁烷(1.01g，5.49mmol，1.5eq)，在25℃下搅拌，然后在100℃搅拌36小时。将混合物倒入冰水(15mL)中并搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，10/1)。得到化合物23-2。LCMS:329/331(M+1/M+3)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.54(d,J＝8.9Hz,1H),5.99(d,J＝9.0Hz,1H),5.19(quin,J＝5.8Hz,1H),4.96-4.89(m,2H),4.85-4.77(m,2H),1.70(s,6H)。
步骤二：化合物23-3的制备
将化合物23-2(600mg，1.82mmol，1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.39g，5.47mmol，3eq)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(297.73mg，364.58μmol，0.2eq)，乙酸钾(536.70mg，5.47mmol，3eq)溶解在二氧六环(3mL)中，置换氮气三次在25℃下，然后将混合物在N
2下升温至65℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)。得到化合物23-3。
步骤三：化合物23-4的制备
将化合物23-3(500mg,1.33mmol,1eq)溶解在四氢呋喃(10mL)和H
2O(5mL)中，加入四水合高硼酸钠(408.98mg，2.66mmol，511.22μL，2eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，用0.5N HCl调节pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)。得到化合物23-4。LCMS:267(M+1)。
步骤四：化合物23-5的制备
将化合物23-4(30mg，1.24mmol，1eq)溶解在乙腈(5mL)溶液中，在25℃下加入2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(664.10mg，2.48mmol，2eq)，碳酸钾(342.61mg，2.48mmol，2eq)，然后在65℃下搅拌5小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，用0.5N HCl将水相调节为pH＝3-4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈；乙腈的含量从9％至39％，10min)。得到化合物23-5。LCMS(ESI)m/z:325(M+1)；
1H NMR(400MHz, CDCl
3)δ＝7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.10(d,J＝9.0Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),5.02-4.96(m,2H),4.93-4.87(m,2H),3.79(s,2H),1.78(s,6H)。
步骤五：化合物23的制备
将化合物23-5(110mg，339.41μmol，1eq)溶解在异丙醇(1mL)溶液中，在0℃下加入NaOH(2M，339.41μL，2eq)，然后在25℃下搅拌1小时。向混合物中加入丙酮(10mL)并搅拌30分钟，过滤得到化合物23。LCMS(ESI)m/z:267.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),4.98-4.81(m,4H),3.22(s,2H)。
实施例24
步骤一：化合物24-2的合成
将化合物22-1(500mg，1.83mmol，1eq)溶在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入磷酸钾(971.63mg，4.58mmol)，2.5eq)和2-碘丙烷(466.87mg，2.75mmol，274.63μL，1.5eq)。将混合物在50℃下搅拌8小时。将残余物用水10mL稀释，并用乙酸乙酯(4mL×2)萃取。合并的有机层用盐水8mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物。得到化合物24-2。LCMS(ESI)m/z:315.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.54(d,J＝9.2Hz,1H),6.54-6.46(m,1H),4.62-4.49(m,1H),1.67(s,6H),1.39-1.33(m,6H)。
步骤二：化合物24-3的合成
向化合物24-2(790mg，2.51mmol，1eq)，乙酸钾(738.03mg，7.52mmol)，3eq)和双联频那醇硼酸酯(2.55g，10.03mmol，4eq)的混合物中加入二氧六环(4mL),再加入Pd(dppf)Cl
2(409.41mg，501.33μmol，0.2eq)，用氮气置换三次。将混合物在65℃下搅拌8小时。将残余物用15mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层用10mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)，得到化合物24-3。LCMS(ESI)m/z:363.1(M+1)。
步骤三：化合物24-4的合成
将化合物24-3(1.6g，4.42mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入四水合高硼酸钠(1.36g，8.83mmol，2eq)。将混合物在20℃搅拌1hr。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残 余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化得到化合物24-4。LCMS(ESI)m/z:253.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.61-6.51(m,1H),4.61-4.45(m,1H),1.42-1.38(m,6H),1.28(s,7H),1.25(s,12H)。
步骤四：化合物24-5的合成
将化合物24-4(400mg，1.59mmol，1eq)溶解在乙腈(1mL)中，加入2-碘甲基硼酸频那醇酯(849.59mg，3.17mmol，2eq)和碳酸钾(328.73mg，2.38mmol，1.5eq)。将混合物在65℃搅拌4小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18150×40mm×15μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈；乙腈的含量从20％至50％，10min)。得化合物24-5。LCMS(ESI)m/z:311.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.15(d,J＝9.1Hz,1H),6.67-6.48(m,1H),4.65-4.45(m,1H),3.85-3.76(m,2H),1.75(s,6H),1.46-1.38(m,6H)。
步骤五：化合物24的合成
将化合物24-5(180mg，580.45μmol，1eq)溶解在异丙醇(1mL)中，加入氢氧化钠(2M，580.45μL，2eq)。将混合物在0-5℃下搅拌1小时。将溶液过滤并用丙酮洗涤，真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈，乙腈的含量从1％至6％，5min)。得化合物24。LCMS(ESI)m/z:253.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.49(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(d,J＝8.7Hz,1H),4.26(t,J＝6.1Hz,1H),3.18(s,2H),1.13(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例25
步骤一：化合物25-2的合成
将化合物22-1(800mg，2.93mmol，1eq)溶在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，添加磷酸钾(1.55g，7.32mmol)，2.5eq)和2-溴-1,1-二氟乙烷(636.94mg，4.39mmol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌8小时。用15mL水稀释反应混合物，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)。获得化合物25-2。LCMS(ESI)m/z:339.1(M+3)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.62(d,J＝9.0Hz,1H),6.51(d,J＝9.0Hz,1H),6.33-5.94(m,1H),4.21(dt,J＝4.2,12.7Hz,2H),1.73-1.67(m,6H)。
步骤二：化合物25-3的合成
将化合物25-2(1g，2.97mmol，1eq)，乙酸钾(873.36mg，8.90mmol，3eq)和双联频那醇硼酸酯(3.01g，11.87mmol，4eq)的混合物溶于二氧六环(10mL)，再加入Pd(dppf)Cl
2(484.49mg，593.27μmol，0.2eq)，用氮气置换三次。将混合物在65℃搅拌8小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)。得到化合物25-3。LCMS(ESI)m/z:385.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.55-6.52(m,1H),6.37-5.99(m,1H),4.29-4.17(m,2H),1.64(d,J＝0.9Hz,6H),1.31-1.13(m,12H)。
步骤三：化合物25-4的合成
将化合物25-3(700mg，1.82mmol，1eq)溶在THF(4mL)和H
2O(4mL)的混合溶剂中，加入四水合高硼酸钠(560.69mg，3.64mmol，700.86μL，2eq)。混合物在0-5℃下搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)。得到化合物25-4。LCMS(ESI)m/z:275.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.56-6.50(m,1H),6.30-5.94(m,1H),4.21-4.11(m,2H),1.71-1.67(m,6H)。
步骤四：化合物25-5的合成
将化合物25-4(190mg，692.88μmol，1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入2-碘甲基硼酸频那醇酯(371.25mg，1.39mmol，2eq)，再加入碳酸钾(143.64mg，1.04mmol，1.5eq)。将混合物在65℃搅拌4小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈；乙腈的含量从24％-54％，7min)。得到化合物25-5。LCMS(ESI)m/z:333.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.16(d,J＝9.1Hz,1H),6.63(d,J＝9.1Hz,1H),6.44-6.02(m,1H),4.26(d,J＝4.3Hz,2H),3.90-3.75(m,2H),1.83-1.73(m,6H)。
步骤五：化合物25的合成
将化合物25-5(170mg，511.95μmol，1eq)溶于异丙醇(1.5mL)，加入氢氧化钠(2M，511.95μL，2eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将溶液过滤得到化合物25。LCMS(ESI)m/z:257.0(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(d,J＝8.9Hz,1H),6.07(s,1H),4.12(d,J＝3.8Hz,2H),3.21(s,2H)。
实施例26
步骤一：化合物26-2的制备
将化合物22-1(1g，3.66mmol，1eq)，三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.70g,7.32mmol,32.33μL,2eq)溶于N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(759.15mg，5.49mmol，1.5eq)，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在95℃下搅拌2小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)纯化残余物得到化合物26-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.63(d,J＝8.9Hz,1H),6.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.39(d,J＝8.1Hz,2H),1.70(s,6H)。
步骤二：化合物26-3的制备
将化合物26-2(650mg，1.83mmol，1eq)，双联频那醇硼酸酯(929.64mg，3.66mmol，2eq)，醋酸钾(538.92mg，5.49mmol，3eq)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(149.48mg，183.04μmol，0.1eq)溶于二氧六环(10mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后搅拌混合物，在氮气气氛下于70℃反应12h。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残余物用50mL水稀释并用乙酸乙酯50mL萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到化合物26-3。
步骤三：化合物26-4的制备
将化合物26-3(900mg，2.81mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中，加入四水合高硼酸钠(865.39mg，5.62mmol，2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)得化合物26-4。LCMS(ESI)m/z:293.0(M+1)。步骤四：化合物26-5的制备
将化合物26-4(400mg，1.37mmol，1eq)，2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(733.45mg，2.74mmol，2eq)，碳酸钾(283.79mg,2.05mmol,1.5eq)混合于乙腈(5mL)中，并用氮气置换3次，然后在氮气气氛下在60℃下搅拌混合物3小时。通过加入水20mL淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯20mL萃取。将有机层用盐水5mL洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物用石油醚(10mL)搅拌，过滤，滤饼得到化合物26-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.10(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.43(q,J＝8.4Hz,2H),3.96(s,2H),1.78(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:351.0(M+1)。
步骤五：化合物26的制备
将化合物26-5(100mg，285.67μmol，1eq)溶于异丙醇(1mL)中，加入氢氧化钠溶液(2M，285.67μL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。加入丙酮(5mL)，搅拌1h，然后减压浓缩，得到的残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)得到化合物26。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝8.7Hz,2H),3.24(s,2H)。LCMS(ESI)m/z:292.9(M+1)。
实施例27
步骤一：化合物27-2的制备
将化合物22-1(2g,7.32mmol,1eq)，化合物27-1(2.09g,10.99mmol,32.33uL,1.5eq)和碳酸钾(1.52g,10.99mmol,1.5eq)混合在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，用氮气置换3次，反应液在75℃搅拌12小时。反应液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)纯化。得到27-2。LCMS(ESI)m/z:312.9/314.9(M+1/M+3)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),1.67(s,6H),0.92-0.73(m,4H)。
步骤二：化合物27-3的制备
将化合物27-2(340mg，1.09mmol，1eq)溶在二氧六环(5mL)中，添加乙酸钾(319.67mg，3.26mol，3eq)和双联频那醇硼酸酯(1.10g，4.34mmol，4eq)，最后加入Pd(dppf)Cl
2(177.34mg，217.15μmol，0.2eq)。将混合物在70℃下搅拌8小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水20mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得化合物27-3，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)m/z:361.1(M+1)。
步骤三：化合物27-4的制备
将化合物27-3(1g，2.78mmol，1eq)溶解在THF(4mL)和H
2O(4mL)的混合溶剂中，加入四水合高硼酸钠(854.28mg，5.55mmol，1.07mL，2eq)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)。得到化合物27-4。LCMS (ESI)m/z:251.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),3.87-3.73(m,1H),1.75(s,6H),0.95-0.79(m,4H)。
步骤四：化合物27-5的制备
将化合物27-4(100mg，399.61μmol，1eq)溶解在MeCN(3mL)中，添加碳酸钾(82.84mg，599.41μmol，1.5eq)和2-碘甲基硼频那醇酯(214.11mg，799.21μmol，2eq)。将混合物在65℃搅拌4小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水20mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex Luna C1875×30mm×3μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈；乙腈的含量从24％-54％，7min)。得到化合物27-5。LCMS(ESI)m/z:309.1(M+1)。
步骤五：化合物27的制备
将化合物27-4(40mg，129.83μmol，1eq)溶于异丙醇(1mL)，加入氢氧化钠(2M，129.83μL，2eq)。将混合物在0℃搅拌30分钟。过滤得到化合物27。LCMS(ESI)m/z:251.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.52(d,J＝2.6Hz,2H),3.73-3.60(m,1H),3.18(s,2H),0.61-0.52(m,4H)。
实施例28
步骤一：化合物28-2的合成
将化合物22-1(850mg，3.11mmol，1eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，添加磷酸钾(1.65g，7.78mmol)，2.5eq)和1-溴戊烷(705.22mg，4.67mmol，582.83μL，1.5eq)。将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化残余物，得到化合物28-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.55(d,J＝9.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.0Hz,1H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.87-1.78(m,2H),1.71-1.65(m,6H),1.48-1.27(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤二：化合物28-3的合成
将化合物28-2(950mg，2.77mmol，1eq)溶解在二氧六环(7mL)中，添加乙酸钾(814.94mg，8.30mmol，3eq)和双联频那醇硼酸酯(2.81g，11.07mmol，4eq)，最后加Pd(dppf)Cl
2(452.08mg，553.59μmol，0.2eq)。将混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物用15mL水稀释，并用15mL乙酸乙酯萃取。合并 的有机层用盐水15mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)，得产物28-3。LCMS(ESI)m/z:391.1(M+1)。
步骤三：化合物28-4的合成
将化合物28-3(1.5g，3.84mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中，加入四水合高硼酸钠(1.18g，7.69mmol，1.48mL，2eq)。将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)。得到化合物28-4。LCMS(ESI)m/z:281.1(M+1)。
步骤四：化合物28-5的合成
将化合物28-4(350mg，1.25mmol，1eq)溶解在乙腈(2mL)中，加入2-碘甲基硼酸频那醇酯(668.99mg，2.50mmol，2eq)和碳酸钾(258.85mg，1.87mmol，1.5eq)。将混合物在65℃搅拌4小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物在25℃下于PE中搅拌20分钟。得到28-5。LCMS(ESI)m/z:339.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.15-7.09(m,1H),6.58-6.47(m,1H),4.03(s,2H),3.92(s,2H),1.92-1.86(m,2H),1.76(s,6H),1.53-1.46(m,2H),1.40(br d,J＝6.9Hz,2H),0.97-0.93(m,3H)。
步骤五：化合物28的合成
将化合物28-5(110mg，325.29μmol，1eq)溶解在异丙醇(1.5mL)中，添加氢氧化钠(2M，325.29μL，2eq)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。将溶液过滤得到化合物28。LCMS(ESI)m/z:263.1(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.26(br d,J＝8.8Hz,1H),3.87(br t,J＝6.6Hz,2H),3.21(s,2H),1.66-1.51(m,2H),1.36-1.17(m,4H),0.86-0.75(m,3H)。
实施例29
步骤一：化合物29-2的制备
将化合物22-1(1g，3.66mmol，1eq)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，添加K
2CO
3(1.01g，7.32mmol，2eq)，1-碘丙烷(933.75mg，5.49mmol，536.64μL，1.5eq)，在25℃下搅拌，然后在50℃搅拌2小时。将残余物倒入水(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)。得到化合物29-2。LCMS:317(M+3)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.55(d,J＝9.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.1 Hz,1H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),1.84(sxt,J＝7.1Hz,2H),1.68(s,6H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤二：化合物29-3的制备
将化合物29-2(1.1g，3.49mmol，1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.33g，5.24mmol，1.5eq)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2，乙酸钾(1.03g，10.47mmol，3eq)溶解在二氧六环(3mL)中，并在25℃下置换氮气三次，然后将混合物在N
2下在75℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物倒入冰水(15mL)中并搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用Na
2SO
4干燥。用无水Na
2SO
4过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，0/1)。得到化合物29-3。LCMS:363.2(M+1)。步骤三：化合物29-4的制备
将化合物29-3溶解在四氢呋喃(20mL)和H
2O(10mL)中，加入四水合高硼酸钠(220.88mg，1.44mmol，276.10μL，2eq)，搅拌混合物，在25℃下放置1小时。向溶液中加入H
2O(10mL)，用0.5N HCl调节pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)。得到化合物29-4。LCMS(ESI)m/z:253.1(M+1)。
步骤四：化合物29-5的制备
将化合物29-4(300mg，1.19mmol，1eq)溶解在乙腈(5mL)溶液中，在25℃下添加2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(637.19mg，2.38mmol，2eq)，K
2CO
3(328.73mg，2.38mmol，2eq)，然后在65℃搅拌5小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，用0.5N HCl将水相的pH值调节为pH＝3-4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。在25℃下将粗产物用石油醚(10mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥得到化合物29-5。LCMS(ESI)m/z:311(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.12(d,J＝9.1Hz,1H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.92(s,2H),1.91(s,J＝7.1Hz,2H),1.77(s,6H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤五：化合物29的制备
将化合物29-5(220mg，709.43μmol，1eq)溶解在异丙醇(2mL)溶液中，在0℃下向其中加入NaOH(2M，709.43μL，2eq)，然后在25℃下搅拌1小时。向混合物中加入丙酮(10mL)并搅拌30分钟，过滤，得到化合物29。LCMS(ESI)m/z:253(M+1)；235(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.27(d,J＝8.8Hz,1H),3.83(t,J＝6.6Hz,2H),3.22(s,2H),1.61(qd,J＝7.2,14.0Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例30
步骤一：化合物30-2的合成
将化合物22-1(2.24g，8.20mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(20mL)中，搅拌，溶液中加入
分子筛(2.24g)，依次加入苯基硼酸(2g，16.40mmol，2eq)，醋酸铜(3.35g，18.45mmol，2.25eq)和吡啶(2.59g，32.81mmol，2.65mL，4eq)。将混合物在25℃下搅拌72小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到的残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝60/1至40/1)纯化得化合物30-2。LCMS(ESI)m/z:349.1(M+1)。
步骤二：化合物30-3的合成
将化合物30-2(430mg，1.23mmol，1eq)溶解在二氧六环(6mL)中，加入乙酸钾(362.57mg，3.69mmol，3eq)和双联频那醇硼酸酯(1.25g，4.93mmol，4eq)，最后加Pd(dppf)Cl
2(201.13mg，246.29μmol，0.2eq)。用氮气置换三次，将混合物在70℃搅拌8小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化得化合物30-3。LCMS(ESI)m/z:397.1(M+1)。步骤三：化合物30-4的合成
将化合物30-3(800mg，2.02mmol，1eq)溶解在THF(5mL)和水(5mL)中，加入四水合高硼酸钠(621.28mg，4.04mol，776.60μL，2eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水20mL稀释并用乙酸乙酯20mL萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化得化合物30-4。
步骤四：化合物30-5的合成
将化合物30-4(100mg，349.31μmol，1eq)溶解在乙腈(3mL)中，加入碳酸钾(72.42mg，523.96μmol)，1.5eq)和2-碘甲基硼酸频那醇酯(187.16mg，698.62μmol，2eq)。将混合物在65℃下搅拌4小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈；乙腈的含量从38％-68％，10min)。得到化合物30-5。LCMS(ESI)m/z:345.1(M+1).
步骤五：化合物30的合成
将化合物30-5(30mg，87.18μmol，1eq)溶解在异丙醇(1mL)溶液中，加入氢氧化钠(2M，87.18μL，2eq)。将混合物在0-5℃搅拌30分钟。将溶液过滤得到化合物30。LCMS(ESI)m/z:287.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝7.33-7.21(m,2H),7.05-6.87(m,3H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(d,J＝8.6Hz,1H),3.27(s,2H)。
实施例31
步骤一：化合物31-2的制备
将化合物22-1(100mg，366.19μmol，1eq)溶于DMF(2mL)中，然后在室温下依次加入苄溴(75.16mg，439.43μmol，52.19μL，1.2eq)和K
2CO
3(75.92mg，549.29μmol，1.5eq)。将混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用5mL H
2O稀释，并用10mL EtOAc萃取，饱和NaCl水溶液(10mL×3)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物31-2。LCMS(ESI)m/z:362.9(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),6.54(s,1H),5.19(s,2H),1.69(s,6H)。
步骤二：化合物31-3的制备
将化合物31-2(1.34g，3.68mmol，1eq)、双联频哪醇硼酸酯(1.87g，7.37mmol，2eq)、乙酸钾(1.08g，11.05mmol，3eq)溶于二氧六环(12mL)中，再加入Pd(dppf)Cl
2(269.55mg，368.39μmol，0.1eq)，脱气并用N
2吹扫3次，然后将混合物在N
2保护下于70℃搅拌12小时。将反应混合物用30mL H
2O稀释并用EA 40mL(20mL×2)萃取。合并的有机层用30mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物31-3。LCMS(ESI)m/z:411.3(M+1)
步骤三：化合物31-4的制备
将化合物31-3(1.57g,3.83mmol,1eq)溶于THF(7mL)和H
2O(7mL)的混合溶剂中，然后加入过硼酸钠四水合物(1.18g,7.65mmol,1.47mL,2eq)。将混合物在20℃搅拌30min。溶液用1N HCl调节pH＝7-8，然后用EA(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)得到31-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.54(d,J＝7.46Hz,2H),7.40(t,J＝7.46Hz,2H),7.33(d,J＝7.34Hz,1H),7.11(d,J＝9.05Hz,1H),6.60(d,J＝9.05Hz,1H),5.22(s,2H),1.78(s,6H)。
步骤四：化合物31-5的制备
将化合物31-4(467mg，1.56mmol，1eq)溶于乙腈(5mL)中，依次加入2-碘甲基频哪醇硼酸酯(833.21mg，3.11mmol，2eq)，K
2CO
3(322.39mg，2.33mmol，1.5eq)，然后将混合物在N
2下于60℃搅拌3小时。将反应混合物用20mL H
2O稀释，并用60mL EA萃取(20mL×3)，用盐水30mL洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物在25℃下用石油醚搅拌30min，过滤，滤饼干燥得到31-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.60-7.51(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.32(br d,J＝7.21Hz,1H),7.08(d,J＝9.05Hz,1H),6.56(d,J＝9.05Hz,1H),5.21(s,2H),3.92(s,2H),1.77(s,6H)。
步骤五：化合物31的制备
将化合物31-5(535mg,1.49mmol,1eq)溶于i-PrOH(2mL)中，在室温下加入NaOH(2M,1.64mL,2.2eq)。混合物在室温下搅拌1小时。将溶液过滤得到化合物31。LCMS(ESI)m/z:301.1(M+1)，
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝7.44-7.40(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.36(t,J＝7.47Hz,2H),7.30(br d,J＝7.03Hz,1H),6.49(d,J＝8.78Hz,1H),6.26(d,J＝8.78Hz,1H),4.99(s,2H),3.22(s,2H)。
实施例32
步骤一：化合物32-2的制备
在-100至-90℃下，向二氯甲烷(4.49g，52.82mmol，3.40mL，1.5eq)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M，16.90mL，1.2eq)，在-100至-90℃下搅拌30分钟。然后在-100-至-90℃下，滴加2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5g，35.21mmol，1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，然后滴加二氯化锌(1M，28.17mL，0.8eq)，然后将混合物加热至25℃并再搅拌12h。通过在0℃下添加50mL氯化铵水溶液淬灭反应混合物，然后用50mL盐水稀释并用100mL乙酸乙酯萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得化合物32-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝3.44(m,1H),1.56-1.41(m,3H),1.33-1.14(m,12H)。
步骤二：化合物32-4的制备
向化合物15-8(200mg，839.50μmol，1eq)的乙腈(2mL)溶液中添加碳酸钾(232.06mg，1.68mmol，2eq)，碘化钾(278.72mg，1.68mmol，2eq)和化合物32-2(319.81mg，1.68mmol，2eq)。将混合物在65℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用10mL水稀释，并用乙酸乙酯20mL(10mL×2)萃取。合并的有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物32-4。
步骤三：化合物32的制备
将化合物32-4(260mg，838.42μmol，1eq)溶于异丙醇(2.6mL)溶液中，加入氢氧化钠(2M，838.42μL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后加入氢氧化钠(2M，838.42μL，2eq)，并将混合物在20℃下再搅拌1h。将混合物过滤以得到滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge C18 150×50 mm×10μm；流动相：含10mmol/L的碳酸氢铵的水和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％-12％，10min)。得到化合物32。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.52(br d,J＝8.6Hz,1H),6.27(br d,J＝8.6Hz,1H),3.92(q,J＝6.7Hz,2H),3.30(br d,J＝7.1Hz,1H),1.32-1.06(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:252.9(M+1)。
实施例33
步骤一：化合物33-2的制备
在0-5℃温度下，向化合物33-1(4.5g，22.16mmol，1eq)的四氢呋喃(45mL)溶液中添加氢化钠(2.04g，50.98mmol，60％纯度，2.3eq)，然后将混合物在0-5℃下搅拌0.5h，然后加入碘甲烷(3.46g，24.38mmol，1.52mL，1.1eq)。将混合物在0-5℃下再搅拌0.5h，然后加热至25℃并在25℃下再搅拌11h。通过在0-5℃下添加50mL氯化铵水溶液淬灭反应混合物，然后用50mL乙酸乙酯萃取。有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化得化合物33-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.35(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.32(s,2H),3.31(s,3H)。
步骤二：化合物33-3的制备
将化合物33-2(4g，18.43mmol，1eq)溶在二氯甲烷(40mL)溶液中，加入DMAP(112.57mg，921.41μmol，0.05eq)，然后加入Boc
2O(4.83g，22.11mmol，5.08mL，1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌12小时。通过加入盐酸水溶液(0.2N，10mL)淬灭反应混合物，然后将分离的有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物33-3。
步骤三：化合物33-4的制备
在-70至-60℃下，向二异丙胺(2.41g，23.77mmol，3.36mL，1.3eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M，9.51mL，1.3eq)，然后将混合物在0℃下搅拌15分钟，得到二异丙基胺基锂溶液。向化合物33-3(5.8g，18.29mmol，1eq)的四氢呋喃(58mL)溶液中，在-70至-60℃下，缓慢加入上述二异丙基胺基锂溶液。将混合物在-70至-60℃下搅拌1小时。通过在-78℃下加入氯化铵水溶液(50mL)淬 灭反应混合物，然后用乙酸乙酯50mL萃取，有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物33-4。
步骤四：化合物33-5的制备
将化合物33-4(5.8g，18.29mmol，1eq)溶在二氯甲烷(25mL)溶液中，添加三氟乙酸(38.50g，337.66mmol，25mL，18.47eq)。将混合物在20℃下搅拌20分钟。浓缩混合物，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm；流动相：含1％三氟乙酸的水和乙腈；流动相中乙腈的比例从30％-60％，20至22min)纯化得化合物33-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.70(s,2H),3.53(s,3H)。
步骤五：化合物33-6的制备
将化合物33-5(1.4g，5.36mmol，1eq)，二氯甲烷(6.60g，77.71mmol，5mL，14.49eq)，磷酸钾(2.50g，11.80mmol，2.2eq)混合在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌48小时。将反应混合物浓缩，然后通过加入30mL水淬灭，然后用乙酸乙酯30mL萃取。有机层用20mL盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化得化合物33-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(s,2H),4.79(s,2H),3.44(s,3H)。
步骤六：化合物33-7的制备
将化合物33-6(800mg，2.93mmol，1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.49g，5.86mmol，2eq)，醋酸钾(862.52mg，8.79mmol，3eq)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(239.24mg，292.95μmol，0.1eq)混合于二氧六环(10mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下于70℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用20mL水稀释，并用乙酸乙酯20mL萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化残余物。获得化合物33-7。LCMS(ESI)m/z:239.2(M+1)。
步骤七：化合物33-8的制备
将化合物33-7(1.1g，4.62mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)溶液中。加入四水合高硼酸钠(1.42g，9.24mmol，1.78mL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物。获得化合物33-8。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.26-7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(s,2H),5.37(s,1H),4.76(s,2H),3.42(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:233.0(M+23)。
步骤八：化合物33-9的制备
将化合物33-8(100mg，475.78μmol，1eq)，2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(165.70mg，618.51μmol，1.3eq)，碳酸钾(85.48mg，618.51μmol，1.3eq)混合于乙腈(1mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后搅拌混合物，在氮气气氛下在60℃下进行4小时。将反应混合物用水10mL稀释并用乙酸乙酯10mL萃取。将有机层用盐水10mL洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物33-9。粗产物未经纯化用于下一步。
步骤九：化合物33的制备
将化合物33-9(127mg,473.83μmol,1eq)溶于异丙醇(1mL)，加入氢氧化钠(2M,521.22μL,2.2eq)，将混合物在20℃下搅拌1小时。过滤混合物以得到滤液。通过制备型HPLC纯化残余物(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含10mmol/L的碳酸氢铵的水和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％-6％，4min)纯化得到化合物33。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.64-6.52(m,2H),4.29(s,2H),3.26(s,2H),3.23(s,3H)。
实施例34
步骤一：化合物34-2的制备
将化合物22-1(2g，7.32mmol，1eq)和2-甲氧基乙醇(668.76mg，8.79mmol，1.2eq)溶在四氢呋喃(20mL)中，加入三苯基膦(2.31g，8.79mmol，1.2eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.78g，8.79mmol，1.71ml，1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。通过加入水0.1ml淬灭反应混合物，然后在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至6/1)纯化得到化合物34-2。
步骤二：化合物34-3的制备
将化合物34-2(4g，7.25mmol，60％纯度，1eq)，双联频那醇硼酸酯(3.68g，14.49mmol，2eq)，醋酸钾(2.13g，21.74mmol，3eq)，(Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(591.84mg，724.73μmol，0.1eq)混合于二氧六环(50mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后搅拌混合物，在氮气气氛下于70℃反应12h。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用50mL水稀释，并用乙酸乙酯50mL萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化得到化合物34-3。LCMS(ESI)m/z:297.0(M+1)。
步骤三：化合物34-4的制备
将化合物34-3(3.5g，11.82mmol，1eq)溶于四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中，加入高硼酸钠四水合物(3.64g，23.64mmol，4.55mL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用50mL水稀释，并用50mL乙酸乙酯萃取。有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)。获得化合物34-4。LCMS(ESI)m/z:269.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),4.24-4.17(m,2H),3.90-3.79(m,2H),3.55-3.47(m,3H),1.77(s,6H)。
步骤四：化合物34-5的制备
将化合物34-4(300mg，1.12mmol，1eq)，2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(389.47mg，1.45mmol，1.3eq)，碳酸钾(200.93mg，1.45mmol，1.3eq)混合于乙腈(3mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将其在氮气气氛下在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用10mL水稀释，并用10mL乙酸乙酯萃取。然后将水层用盐酸水溶液(1N)调节至pH＜3，然后用乙酸乙酯10mL萃取，将有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物34-5。LCMS(ESI)m/z:326.9(M+1)。步骤五：化合物34的制备
将化合物34-5(350mg，1.07mmol，1eq)溶在异丙醇(3mL)中，加入氢氧化钠水溶液(3M，787.07μL，2.2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤以得到滤液。残余物通过制备型HPLC(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)纯化得化合物34。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.05-3.96(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.35(s,3H),3.22(s,2H)。LCMS(ESI)m/z:269.0(M+1)。
实施例35
步骤一：化合物35-2的制备
将化合物35-1(4g，28.54mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(40mL)溶液中，在0℃下添加NaH(1.71g，42.81mmol，60％纯度，1.5eq)。然后搅拌30分钟，缓慢添加SEM-Cl(7.14g，42.81mmol，7.58mL，1.5eq)，并加热至25℃搅拌3小时。将该溶液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩得到化合物35-2。LCMS(ESI)m/z:271.2(M+1)。
步骤二：化合物35-3的制备
将LiAlH
4(1.50g，39.52mmol，1.39eq)悬浮于四氢呋喃(70mL)溶液中，在10-20℃下搅拌下滴加1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(即化合物35-2，7.7g，28.48mmol，1eq)的四氢呋喃(30mL)溶液，并在20℃下搅拌13小时。将溶液在0℃下缓慢滴加H
2O(1.5mL)，加入15％NaOH(1.5mL)溶液，加入H
2O(4.5mL)，搅拌10分钟，过滤，将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，0/1)纯化得化合物35-3。LCMS(ESI)m/z:229.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.56(d,J＝13.8Hz,2H),5.41(s,1H),4.62(s,1H),3.58(dd,J＝7.7,8.8Hz,2H),2.28(br s,1H),1.01-0.86(m,2H),0.01-0.02(m,9H)。
步骤三：化合物35-5的制备
将化合物22-1(3g，10.99mmol，1eq)溶解在THF(30mL)溶液中，加入[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲醇(即化合物35-3，3.01g，13.18mmol，1.2eq)，PPh
3(5.76g，21.97mmol，2eq)，在0℃下缓慢加入DIAD(4.44g，21.97mmol，4.27ml，2eq)，升温至25℃下搅拌16小时。在溶液中加入H
2O(30mL)，用乙酸乙酯(40mL×1)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化得到化合物35-5。LCMS:483.2(M+1)。
步骤四：化合物35-6的制备
将化合物35-5(3.9g，8.07mmol，1eq)加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.07g，12.10mmol，1.5eq)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(329.41mg，403.37μmol，0.05eq)，乙酸钾(2.38g，24.20mmol，3eq)，溶解在二氧六环(40mL)中在25℃下，然后在70℃搅拌12小时。向溶液中加入H
2O(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)。得到化合物35-6。LCMS:531.2(M+1)。
步骤五：化合物35-7的制备
将化合物35-6溶解在四氢呋喃(30mL)，H
2O(15mL)中，加入四水合高硼酸钠(2.20g,14.33mmol,2.76mL,2eq)，搅拌2小时。向溶液中加入H
2O(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)，得到化合物35-7。LCMS(ESI)m/z:421.2(M+1)。
步骤六：化合物35-8的制备
将化合物35-7(460.00mg，1.09mmol)溶解在乙腈(5mL)中，在搅拌下于25℃，加入2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(351.65mg，1.31mmol，1.2eq)，K
2CO
3(196.54mg，1.42mmol，1.3eq)，然后在60℃下搅拌2小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：含0.225％甲酸的水和乙腈；乙腈的含量从37％至67％，10分钟)。得到化合物35-8。LCMS(ESI)m/z:479.2(M+1)。
步骤七：化合物35的制备
将化合物35-8(100mg,209.04μmol,1eq)溶解在异丙醇(1mL)中，加入NaOH(3M，139.36μL，2eq)在0℃，然后在25℃搅拌1小时。过滤混合物，得到化合物35-9。LCMS(ESI)m/z:421(M+1)；
1H NMR (400MHz,D
2O)δ＝7.92(s,1H),7.75(s,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(s,2H),5.02(s,2H),3.72-3.60(m,2H),3.34(s,2H),0.99-0.88(m,2H),0.00(s,9H)。
实施例36
步骤一：化合物36-2的制备
将化合物35-1(3g，21.41mmol，1eq)溶解在二甲基甲酰胺(75mL)溶液中，添加Cs
2CO
3(17.44g，53.53mmol，2.5eq)，碘甲烷(3.04g，21.41mmol，1.33mL，1eq)，在25℃下搅拌12小时。将该溶液真空浓缩，加入H
2O(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物36-2。LCMS(ESI)m/z:155.3(M+1)。
步骤二：化合物36-3的制备
将LiAlH
4(1.3g，34.26mmol，1.60eq)溶解在THF(30mL)溶液中，逐滴加入1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(即化合物36-2，3.3g，21.41mmol，1eq)的THF(10mL)溶液在10-20℃，并在20℃搅拌1小时。将溶液在0℃下缓慢滴加H
2O(1.3mL)，加入15％NaOH(1.3mL)溶液，加入H
2O(3.9mL)，搅拌10分钟，过滤，滤液真空浓缩，得化合物36-3。
步骤三：化合物36-5的制备
将化合物22-1(1.7g，6.23mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(30mL)溶液中，加入化合物36-3(698.04mg，6.23mmol，1eq)和PPh
3(3.27g，12.45mmol，2eq)，在0℃下缓慢滴加DIAD(2.52g，12.45mmol，2.42mL，2eq)，然后在20℃下搅拌1小时。向溶液中加入H
2O(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×1)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化，得到化合物36-5。LCMS:367/369.0(M+1/M+3)。
步骤四：化合物36-6的制备
将化合物36-5(1.3g，4.27mmol，1.0eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.63g,，6.41mmol，1.5eq)、乙酸钾(1.26g，12.82mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(348.88mg，427.21μmol，0.1eq)在25℃下在二氧六环(15mL)中混合，然后在75℃下搅拌12小时。向溶液中加入H
2O(15mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/2)。得到化合物36-6。LCMS:415.3(M+1)。
步骤五：化合物36-7的制备
将化合物36-6(1.3g,3.14mmol,1eq)溶解在四氢呋喃(16mL)，H
2O(8mL)中,加入四水合高硼酸钠(482.83mg,3.14mmol,603.54μL,1eq)，搅拌2小时。向溶液中加入H
2O(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)。得到化合物36-7。LCMS(ESI)m/z:305.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.98(s,2H),3.82(s,3H),1.67(s,6H)。
步骤六：化合物36-8的制备
将化合物36-7(250mg，821.57μmol，1eq)溶解在乙腈(4mL)溶液中，加入2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(264.12mg，985.88μmol，1.2eq)，K
2CO
3(147.61mg，1.07mmol，1.3eq)在25℃，然后在60℃搅拌7小时。向溶液中加入水(5mL)，用1N HCl调节pH＝3-4，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。得到化合物36-8。LCMS(ESI)m/z:363.2(M+1)。
步骤七：化合物36的制备
将化合物36-8(250mg，690.34μmol，1eq)溶解于i-PrOH(2mL)中，于0℃加入NaOH(3M，460.23μL，2eq)，然后于25℃搅拌1小时。将溶液过滤，将滤液直接纯化。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈；乙腈的含量从1％至6％，4min)。得到化合物36。LCMS(ESI)m/z:305(M+1),327(M+23)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝7.59(s,1H),7.50(s,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(s,2H),3.77(s,3H),3.23(s,2H)。
实施例37
步骤一：化合物37-2的制备
将22-1(2g，7.32mmol，1eq)与氧杂环丁烷-3-基甲醇(774.32mg，8.79mmol，1.2eq)溶于四氢呋喃(30mL)溶液中，加入PPh
3(2.88g，10.99mmol，1.5eq)和DIAD(2.22g，10.99mmol，2.14mL，1.5eq)。将混合物在20℃搅拌5小时。反应混合物用100mL H
2O稀释，并用200mL EA萃取(100mL×2)。合并的有机层用100mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化得37-2。
步骤二：化合物37-3的制备
将化合物37-2(1.39g，4.05mmol，1eq)、双联频哪醇硼酸酯(2.57g，10.12mmol，2.5eq)、Pd(dppf)Cl
2(592.33mg，809.51μmol，0.2eq)、乙酸钾(1.19g，12.14mmol，3eq)溶于二氧六环(26mL)中，然后将混合物在N
2下于70℃下搅拌12小时。将反应混合物用20mL H
2O稀释，并用60mL EA萃取，用60mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)得到化合物37-3。LCMS(ESI)m/z:391.2(M+1)。
步骤三：化合物37-4的制备
将化合物37-3(3.8g，9.74mmol，1eq)溶于THF(38mL)和H
2O(38mL)的混合溶剂中，在室温下加入过硼酸钠四水合物(2.25g，14.61mmol，1.5eq)，脱气并用N
2置换3次，然后将混合物在N
2下于20℃搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，然后用20mL H
2O稀释，并用40mL EA萃取(20mL×2)。合并的有机层用40mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化得到化合物37-4。LCMS(ESI)m/z:281.2(M+1)。
步骤四：化合物37-5的制备
将化合物37-4(140mg，499.51μmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中，在室温下加入2-碘甲基频哪醇硼酸酯(200.73mg，749.27μmol，1.5eq)，Na
2CO
3(79.42mg，749.27μmol，1.5eq)，脱气并用N
2置换3次，然后将混合物在N
2下于60℃下搅拌6小时。将反应混合物用30mL H
2O稀释，并通过柠檬酸调节pH＝4，然后用EA(20mL×5)萃取，并用40mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物37-5。LCMS(ESI)m/z:339.2(M+1)。
步骤五：化合物37的制备
将化合物37-5(90mg，266.18μmol，1eq)溶于i-PrOH(1mL)中，加入NaOH(2M，266.18μL，2eq)。将混合物在20℃搅拌1小时。反应混合物用1mL H
2O稀释。混合物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含10mM NH
4HCO
3的水与乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)得到化合物37。LCMS(ESI)m/z:281.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝8.8Hz,1H),4.79(dd,J＝6.4,8.1Hz,2H),4.53(t,J＝6.3Hz,2H),4.08(d,J＝6.4Hz,2H),3.32(tt,J＝6.3,8.0Hz,1H),3.22(s,2H)。
实施例38
将化合物38-1(100mg,333.36μmol,1eq)，化合物15(72.35mg,666.71μmol,2eq),K
2CO
3(92.15mg,666.71μmol,2eq)，碘化钾(110.67mg,666.71μmol,2eq)溶于DMF(2mL)中，用氮气置换3次，混合物在N
2下于50℃搅拌12小时，反应混合物用H
2O1mL和乙腈1mL稀释，通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含10mmol/L的碳酸氢铵的水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从13％至43％，10min)。获得化合物38。LCMS(ESI)m/z:620.1(2M)；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(br d,J＝8.8Hz,1H),5.90(s,2H),3.95(q,J＝7.0Hz,2H),3.41(s,2H),2.13(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例39
步骤一：化合物142的制备
将化合物15(100mg，333.36μmol，1eq)，2-甲基丙酸氯甲酯(91.06mg,666.71μmol,2eq)，碘化钾(166.01mg，1.00mmol，3eq)，碳酸钾(46.07mg，333.36μmol，1eq)混合于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后在氮气气氛下将混合物在50℃搅拌12h。通过添加0.5mL水淬灭反应混合物，然后过滤以得到滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从7％-40％，9min)。获得化合物39。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝8.8Hz,1H),5.91(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.39(s,2H),2.70-2.59(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.23-1.19(m,6H)。
实施例40
步骤一：化合物40-2的合成
将化合物13-6(2.6g，8.52mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入三氯化硼(1M，17.04mL，2eq)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。向混合物添加碳酸氢钠(30mL)，然后将反应混合物用20mL水稀释并用20mL乙酸乙酯萃取。有机层用10mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化得化合物40-2。LCMS(ESI)m/z:291.0(M+1)。
步骤二：化合物40-3的合成
将化合物40-2(1.5g，5.15mmol，1eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(1.07g，7.73mmol，1.5eq)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(2.39g，10.31mmol，2eq)。将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水(20mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物在25℃下用石油醚搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥得化合物40-3。
步骤三：化合物40-4的合成
将化合物40-3(1g，2.68mmol，1eq)溶解在二氧六环(30mL)中，加入双联频那醇硼酸酯(1.36g，5.36mmol，2eq)和乙酸钾(789.13mg，8.04mmol，3eq)，最后加入Pd(dppf)Cl
2(437.76mg，536.06μmol，0.2eq)，将混合物在60℃下搅拌8小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)。得到40-4。LCMS(ESI)m/z:339.0(M+1)。
步骤四：化合物40-5的合成
将化合物40-4(1.5g，4.44mmol，1eq)溶解在THF(5mL)和H
2O(5mL)的混合溶液中，加入四水合高硼酸钠(1.37g，8.88mmol，1.71mL，2eq)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用40mL盐水(20mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)。得到40-5。LCMS(ESI)m/z:311.0(M+1)。
步骤五：化合物40-6的合成
将化合物40-5(200mg，644.75μmol，1eq)溶解在乙腈(3mL)中，加入碳酸钾(133.67mg，967.12μmol， 1.5eq)和2-碘甲基硼酸频那醇酯(345.46mg，1.29mmol，2eq)，将混合物在65℃下搅拌4小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用30mL乙酸乙酯萃取(15mL×2)。合并的有机层用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物40-6。LCMS(ESI)m/z:369.1(M+1)。
步骤六：化合物40的合成
将化合物40-6(130mg，353.22μmol，1eq)溶解在异丙醇(2mL)中，加入氢氧化钠(2M，353.22μL，2eq)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含有10mM NH
4HCO
3的水与乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至20％，8min)得到化合物40。LCMS(ESI)m/z:311.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝8.35(br d,J＝12.4Hz,1H),8.06-7.93(m,1H),5.93-5.65(m,2H),4.86-4.82(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.51(br d,J＝11.4Hz,1H)。
实施例41
步骤一：化合物41-2的制备
将化合物26-4(1g，3.42mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，在室温下加入二氯海因(876.52mg，4.45mmol，1.3eq)。混合物在50℃下搅拌4小时后减压浓缩反应混合物以除去溶剂。将残余物用H
2O 20mL稀释，并用EA 40mL(20mL×2)萃取，并用盐水40mL洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至4/1)纯化得到化合物41-2。LCMS(ESI)M/Z：327.1(M+1)。步骤二：化合物41-3的制备
将化合物41-2(774mg,2.37mmol,1eq),2-碘甲基硼酸频哪醇酯(952.18mg,3.55mmol,1.5eq),K
2CO
3(392.98mg,2.84mmol,1.2eq)溶于乙腈(8mL)，用氮气置换3次。混合物在氮气保护下60℃下搅拌3小时。将残余物用H
2O 20mL稀释，并用EA 100mL(50mL×2)萃取，并用盐水100mL洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm；流动相:含0.1％TFA的水和乙腈，流动相中乙腈的比例从25％-55％，23min)得到化合物41-3。LCMS(ESI)m/z:385.1(M+1)。
步骤三：化合物41的制备
将化合物41-3(200mg,520.16μmol,1eq)溶于i-PrOH(2mL)，室温滴加NaOH水溶液(2M,520.16μL,2eq)。混合物20℃下搅拌1小时。反应混合物用H
2O 1mL稀释，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相:含10mM NH
4HCO
3的水和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-12％，6min)得到化合物41。LCMS(ESI)m/z:327.0(M+1)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.50(s,1H),4.37(q,J＝8.59Hz,2H),3.31(s,2H)。
实施例42
步骤一：化合物42-2的制备
将化合物26-4(1g，3.42mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，在室温下加入二氯海因(876.52mg，4.45mmol，1.3eq)。混合物在50℃下搅拌4小时后减压浓缩反应混合物以除去溶剂。将残余物用H
2O 20mL稀释，并用EA 40mL(20mL×2)萃取，并用盐水40mL洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至4/1)纯化得到化合物42-2。LCMS(ESI)m/z:361.1(M+1)。
步骤二：化合物42-3的制备
将化合物42-2(774mg,2.37mmol,1eq),2-碘甲基硼酸频哪醇酯(952.18mg,3.55mmol,1.5eq),K
2CO
3(392.98mg,2.84mmol,1.2eq)溶于乙腈(8mL)，用氮气置换3次。混合物在氮气保护下60℃下搅拌3小时。将残余物用H
2O 20mL稀释，并用EA 100mL(50mL×2)萃取，并用盐水100mL洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm；流动相：含0.1％TFA的水和乙腈，流动相中乙腈的比例从25％至55％，23min)得到化合物42-3。LCMS(ESI)m/z:419.1(M+1)。
步骤三：化合物42的制备
将化合物42-3(70mg,167.09μmol,1eq)溶于i-PrOH(1mL)，室温滴加NaOH水溶液(2M,167.09μL,2eq)。混合物20℃下搅拌1小时。反应混合物用H
2O(1mL)稀释，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相:含10mM NH
4HCO
3的水和乙腈，流动相中乙腈的比例从2％至32％，9min)得到化合物42。LCMS(ESI)m/z:361.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝4.41(q,J＝8.63Hz,2H)，3.39(s,2H)。
实施例43
步骤一：化合物43-2的制备
将化合物15-8(1.6g,6.72mmol,1eq)溶于THF(16mL)中，在室温下加入二氯海因(1.32g,6.72mmol,1eq)。混合物在50℃下搅拌4小时后减压浓缩反应混合物以除去溶剂。将残余物用H
2O 20mL稀释，并用EA 100mL(50mL×2)萃取，并用盐水100mL洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18(250×70mm,10μm)；流动相：水(含0.1％TFA)和乙腈，流动相中乙腈的比例从30％-60％，25min)得到43-2。LCMS(ESI)m/z:273.1(M+1)。
步骤二：化合物43-3的制备
将化合物43-2(500mg,1.83mmol,1eq),2-碘甲基硼酸频哪醇酯(589.48mg,2.20mmol,1.2eq),K
2CO
3(304.11mg,2.20mmol,1.2eq)溶于乙腈(5mL)，用氮气置换3次。混合物在氮气保护下60℃下搅拌4小时。将残余物用H
2O 20mL稀释并用2M盐酸调节pH＝4，并用EA 200mL(50mL×4)萃取，并用盐水200mL洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到化合物43-3。LCMS(ESI)m/z:331.1(M+1)。
步骤三：化合物43的制备
将化合物43-3(739mg,2.24mmol,1eq)溶于i-PrOH(7.5mL)，室温滴加NaOH(89.43mg,2.24mmol,1eq)。混合物20℃下搅拌1小时。反应混合物用H
2O 4mL稀释，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相:10mM NH
4HCO
3的水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％-10％，5min)得到化合物43。LCMS(ESI)m/z:255.1(M+1-18)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.70-6.53(m,1H),3.86(br d,J＝6.24Hz,2H),3.21-2.79(m,2H),1.15(t,J＝7.03Hz,3H)。
实施例44
步骤一：化合物44-2的合成
将化合物44-1(350mg，1.14mmol，1eq)溶解在乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(236.26mg，1.71mmol，1.5eq)和2-碘甲基硼酸频那醇酯(396.89mg，1.48mmol，1.3eq)。在65
0C下搅拌4小时。将反应混合物用20mL水稀释并用乙酸乙酯30mL(15mL×2)萃取，然后用盐酸(0.5N)将pH调节至5-7，用乙酸乙酯15mL(15mL×1)萃取，合并的有机层用20mL盐水(20mL×1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。获得化合物44-2。LCMS(ESI)m/z:365.1(M+1)。
步骤二：化合物44的合成
将化合物44-2(310mg，849.38μmol，1eq)溶解在异丙醇(3mL)中，加入氢氧化钠(2M，849.38μL，2eq)。将混合物在25℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相:10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％至12％，6min)。得到化合物44。LCMS(ESI)m/z:289.0(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝3.97(d,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例45
步骤一：化合物45-2的制备
向化合物35-1(4g，28.54mmol，1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入碳酸铯(11.16g，34.25mmol，1.2eq)和2-碘丙烷(5.82g，34.25mmol，3.42mL，1.2eq)。将混合物在40℃下搅拌1小时。通过添加50mL水淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯100mL(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水100mL(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物45-2。
步骤二：化合物45-3的制备
于0-5℃，将四氢铝锂(1.15g，30.18mmol，1.1eq)加入四氢呋喃(50mL)中，缓慢滴加化合物45-2(5g，27.44mmol，1eq)的四氢呋喃(20mL)溶液，将混合物在20℃下搅拌1小时。在0-10℃下依次加入 水(1.15mL)，氢氧化钠溶液(质量含量为15％，1.15mL)，水(3.45mL)淬灭反应混合物，然后在20℃下搅拌约15min，然后加入2g硫酸镁，然后过滤并在减压下浓缩，得到化合物45-3。
步骤三：化合物45-5的制备
在0-5℃下，向化合物22-1(2g，7.32mmol，1eq)和化合物45-3(1.23g，8.79mmol，1.2eq)的四氢呋喃(20mL)中加入三苯基膦(2.31g，8.79mmol，1.2eq)和DIAD(1.78g，8.79mmol，1.71mL，1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化。得到45-5。LCMS(ESI)m/z:395.0/396.9(M+1/M+3)。
步骤四：化合物45-6的制备
将化合物45-5(2.6g，6.58mmol，1eq)，4，4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.34g，13.16mmol，2eq)，Pd(dppf)Cl
2(481.33mg，657.82μmol，0.1eq)，醋酸钾(1.94g，19.73mmol，3eq)混合于二氧六环(30mL)溶液中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌12小时。通过添加50mL水淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯100mL(50mL×2)萃取。合并的有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1至2/1)纯化。获得化合物45-6。LCMS(ESI)m/z:443.2(M+1)。
步骤五：化合物45-7的制备
将化合物45-6(1.4g，3.17mmol，1eq)，溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中，加入四水合高硼酸钠(973.99mg，6.33mmol，1.22mL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用50mL水稀释，并用50mL乙酸乙酯萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)。获得化合物45-7。LCMS(ESI)m/z:333.0(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),5.16(s,1H),5.07(s,2H),4.57-4.45(m,1H),1.77(s,6H),1.52(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤六：化合物45-8的制备
将化合物45-7(200mg，601.78μmol，1eq)，2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(153.15mg，571.69μmol，0.95eq)，碳酸钾(91.49mg，661.95μmol，1.1eq)混合在乙腈(3mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯10mL萃取，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到部分粗产物。然后将水层用盐酸(1N)调节pH＜5，然后用乙酸乙酯10mL萃取，有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得化合物45-8。粗产物无需纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)m/z:391.0(M+1)。
步骤七：化合物45的制备
将化合物45-8(80mg，205.03μmol，1eq)溶于异丙醇(1mL)中，加入氢氧化钠溶液(2M，205.03μL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤以得到滤液。滤液通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相:10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从0％至10％，7min)。获得化合物45。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝7.69(s,1H),7.51(s,1H),6.49(dd,J＝6.8,8.5Hz,1H),6.22(dd,J＝8.7,14.7Hz,1H),4.83(s,2H),4.48-4.33(m,1H),3.21(d,J＝12.5Hz,2H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:333.3(M+1)。
实施例46
步骤一：化合物46-2的制备
向化合物45-7(440mg，1.32mmol，1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入二氯海因(156.50mg，794.34μmol，0.6eq)。将混合物在45℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至4/1)纯化得到化合物46-2。LCMS(ESI)m/z:367.0(M+1)。
步骤二：化合物46-3的制备
将化合物46-2(80.00mg，218.11μmol，1eq)，2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(58.43mg，218.11μmol，1eq)，碳酸钾(33.16mg，239.92μmol，1.1eq)混合于乙腈(2mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌3小时。将反应混合物用5mL水稀释，并用5mL乙酸乙酯萃取。然后将水层用盐酸水溶液(1N)调节至pH＜3，然后用乙酸乙酯5mL萃取，将有机层用5mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得化合物46-3。LCMS(ESI)m/z:425.0(M+1)。步骤三：化合物46的制备
将化合物46-3(92.00mg，216.65μmol，1eq)溶于异丙醇(1mL)中，加入氢氧化钠溶液(3M，158.88μL，2.2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤以得到滤液。残余物通过制备型HPLC(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)纯化得到化合物46。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.20(d,J＝12.8Hz,1H),3.87(q,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:367.0(M+1)。
实施例47
步骤一：化合物47-2的制备
将化合物47-1(2g,11.89mmol,1eq)溶于DME(10mL)，然后在0℃下向该混合物加丙酮(898.05mg,15.46mmol,1.14mL,1.3eq)，DMAP(72.66mg,594.72μmol,0.05eq)和氯化亚砜(1.84g,15.46mmol,1.12mL,1.3eq)，然后将该混合物在0-15℃搅拌16小时。向混合物中加入饱和NaHCO
3水溶液20ml，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取水溶液。将合并的有机溶液用饱和NaCl水溶液100mL洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，并在减压下浓缩溶液。残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至80/1)纯化，得化合物47-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝10.16(s,1H),6.38(s,1H),6.20(s,1H),2.24(s,3H),1.66(s,6H)。
步骤二：化合物47-3的制备
将化合物47-2(1.42g,6.82mmol,1eq)和碘乙烷(1.28g,8.18mmol,654.57μL,1.2eq)溶在DMF(10mL)中，在15℃下向该混合物加碳酸钾(1.13g,8.18mmol,1.2eq)，然后将该混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)，得化合物47-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.48-6.30(m,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.35(s,3H),1.71(s,6H),1.53(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤三：化合物47-4的制备
将化合物47-3(3.38g,14.31mmol,1eq)和NBS(2.80g,15.74mmol,1.1eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，然后将该混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物加入水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物用石油醚(30mL)洗涤纯化，过滤，滤饼真空干燥，得化合物47-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.58(s,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.76(s,6H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤四：化合物47-5的制备
将化合物47-4(3.46g,10.98mmol,1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) -1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.58g,21.96mmol,2eq)，乙酸钾(3.23g,32.94mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(896.55mg,1.10mmol,0.1eq)溶于无水二氧六环(80mL)中，然后将该混合物用氮气置换3次，最后将该混合物在75℃氮气保护下搅拌16小时。将混合物加入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)，得化合物47-5。LCMS(ESI)m/z:363.2(M+1)。
步骤五：化合物47-6的制备
将化合物47-5(4.64g,12.81mmol,1eq)溶于四氢呋喃(50mL)和水(25mL)的混合溶剂中，在0℃下加入高硼酸钠四水合物(3.94g,25.62mmol,4.93mL,2eq)，然后将混合物在氮气保护下于15℃搅拌1个小时。向反应混合物中加入30mL水，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用盐水(100mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得化合物47-6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.43(s,1H),5.19-4.82(m,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.76(s,6H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:253.2(M+1)。
步骤六：化合物47-7的制备
将化合物2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(190.52mg,711.16μmol,1.3eq)和化合物47-6(138mg,547.05μmol,1eq)溶于乙腈(2mL)，在15℃下向该混合物中加入碳酸钾(113.41mg,820.57μmol,1.5eq)，然后将该混合物于60℃下搅拌2小时。向混合物中加入10mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩得化合物47-7。LCMS(ESI)m/z:311.1(M+1)。
步骤七：化合物47的制备
将化合物47-7(100mg,322.47μmol,1eq)溶于异丙醇(0.5mL)，在0℃下加入氢氧化钠(2M,322.47μL,2eq)，然后将该混合物在15℃下搅拌2小时。将反应液过滤，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相:含10mmol/L碳酸氢铵的水和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)得化合物47。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.21(s,1H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.24(s,2H),2.03(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:253.1(M+1)。
实施例48
步骤一：化合物48-2的制备
将化合物47-2(2g,9.61mmol,1eq)和1-溴丁烷(1.58g,11.53mmol,1.24mL,1.2eq)溶于DMF(20mL)中，然后在15℃下向该混合物加碳酸钾(1.59g,11.53mmol,1.2eq)，最后将该混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物加入水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)，得化合物48-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.45-6.31(m,2H),4.08(t,J＝6.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.70(s,6H),1.57(dd,J＝7.4,15.1Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤二：化合物48-3的制备
将化合物48-2(1.87g,7.07mmol,1eq)和NBS(1.39g,7.78mmol,1.1eq)溶于无水四氢呋喃(30mL)，然后将该混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物加入水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物用石油醚(20mL)洗涤纯化，过滤，滤饼真空干燥，得化合物48-3。
步骤三：化合物48-4的制备
将化合物48-3(2.61g,7.60mmol,1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.86g,15.21mmol,2eq)，乙酸钾(2.24g,22.81mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(621.02mg,760.46μmol,0.1eq)溶于无水二氧六环(50mL)中，然后将该混合物用氮气置换三次，最后将该混合物在75℃下搅拌16小时。将混合物加入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)，得化合物48-4。LCMS(ESI)m/z:391.1(M+1)。
步骤四：化合物48-5的制备
将化合物48-4(576mg,1.48mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，在0℃下加入四水合高硼酸钠(454.16mg,2.95mmol,567.70μL,2eq)，然后将混合物在氮气保护下于15℃搅拌1个小时。向反应混合物中加入20mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(50mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得化合物48-5。LCMS(ESI)m/z:281.2(M+1)。
步骤五：化合物48-6的制备
将化合物2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(152.44mg,569.00μmol,1.1eq)和化合物48-5(145mg,517.27μmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，在15℃下向该混合物中加入碳酸钾(107.24mg,775.91μmol,1.5eq)，然后将该混合物于60℃下搅拌2小时。向混合物中加入10mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩得化合物48-6。LCMS(ESI)m/z:339.0(M+1)。
步骤六：化合物48的制备
将化合物48-6(176mg,520.46μmol,1eq)溶于异丙醇(1mL)，在0℃下加入氢氧化钠(3M,346.98μL,2eq)，然后将该混合物在15℃下搅拌2小时。将反应液过滤，得化合物48。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.19(s,1H),3.85(t,J＝6.5Hz,2H),3.28-3.18(m,2H),2.11-1.97(m,3H),1.63-1.52(m,2H),1.38-1.26(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.2(M+1)。
实施例49
步骤一：化合物49-2的合成
将化合物22-1(4g，14.65mmol，1eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入磷酸钾(7.77g，36.62mmol，2.5eq。)和1-碘丁烷(4.04g，21.97mmol，2.50mL，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌8小时。将残余物用水10mL稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层用盐水10mL洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。未经纯化。获得49-2。LCMS(ESI)m/z:329.1(M+1)。步骤二：化合物49-3的合成
将化合物49-2(4.3g，13.06mmol，1eq)溶解在二氧六环(50mL)中，加入双联频那醇硼酸酯(6.63g，26.13mmol，2eq)，乙酸钾(3.85g，39.19mmol，3eq)，最后加入Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(2.13g，2.61mmol，0.2eq)。将混合物在65℃搅拌8小时，将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)。得到化合物49-3。LCMS(ESI)m/z:377.2(M+1)。
步骤三：化合物49-4的合成
将化合物49-3(6.3g，16.74mmol，1eq)溶解于四氢呋喃(30mL)和水(30mL)中，加入四水合高硼酸钠(5.15g，33.49mmol，6.44mL，2eq)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至4/1)。获得化合物49-4。LCMS(ESI)m/z:267.2(M+1)。
步骤四：化合物49-5，49-6的合成
将化合物49-4(1.55g，5.82mmol，1eq)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入二氯海因(1.15g，5.82mmol，1eq)。将混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 250×70mm×10μm；流动相：水(含1％的三氟乙酸)和乙腈，流动相中乙腈的比例从50％-80％，20min)。得到化合物49-5。LCMS(ESI)m/z:301.1(M+1)。得到化合物49-6。LCMS(ESI)m/z:335.1(M+1)。
步骤五：化合物49-7的合成
将49-5(380mg，1.26mmol，1eq)溶解在乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(261.96mg，1.90mmol，1.5eq)和2-碘甲基硼酸频那醇酯(440.06mg，1.64mmol，1.3eq)。将混合物在65℃下搅拌4小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物49-7。LCMS(ESI)m/z:359.1(M+1)。
步骤六：化合物49的合成
将化合物49-7(400mg，1.12mmol，1eq)溶解在异丙醇(3mL)中，加入氢氧化钠(2M，1.12mL，2eq)，将混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩得到残留物，无需纯化，得到化合物49。LCMS(ESI)m/z:283.1(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.66(s,1H),3.96-3.86(m,2H),3.29-3.19(m,2H),1.70-1.57(m,2H),1.43-1.26(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例50
步骤一：化合物50-2的合成
将化合物49-6(400mg，1.19mmol，1eq)溶解在乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(247.41mg，1.79mmol，1.5eq)和2-碘甲基硼酸频那醇酯(415.62mg，1.55mmol，1.3eq)。在65℃下搅拌8小时。将反应混合物用20mL水稀释并用40mL(20mL×2)乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水(20mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。无需纯化，得到化合物50-2。LCMS(ESI)m/z:393.0(M+1)。步骤二：化合物50的合成
将化合物50-2(500mg，1.27mmol，1eq)溶解在异丙醇(3mL)中，加入氢氧化钠(2M，1.27mL，2eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％至30％，9min)。得到化合物50。LCMS(ESI)m/z:317.0(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.39(s,2H),1.71-1.56(m,2H),1.44-1.32(m,2H),0.90-0.80(m,3H)。
实施例51
步骤一：化合物51-2的制备
在0-5℃下，向51-1(10g，95.66mmol，8.70mL，1eq)和多聚甲醛(2.87g，95.66mmol，2.64mL，1 eq)的混合物中，添加氯化锌(1M，1.91mL，0.02eq)，然后将混合物在氮气气氛下于20℃搅拌12h。然后加热至90℃并再搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。粗产物减压蒸馏(70℃，133Pa压力/油泵)。获得化合物51-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝5.64(s,2H),1.61(qd,J＝4.1,8.4Hz,1H),1.08-0.99(m,2H),0.96-0.86(m,2H)。
步骤二：化合物51的制备
将化合物15(100mg，333.36μmol，1eq)，化合物51-2(89.71mg，666.72μmol，2eq)，碘化钾(166.01mg，1.00mmol，3eq)，碳酸钾(92.15mg，666.72μmol，2eq)混在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下在50℃搅拌12h。通过添加0.5mL水淬灭反应混合物，然后过滤以得到滤液。通过制备型HPLC(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含10mmol/L的碳酸氢铵的水和乙腈；流动相中乙腈的比例从7％至37％，8min)纯化得化合物51。LCMS(ESI)m/z:672.0(2M)；
1H NMR(400MHz,CD
3ODδ＝6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(d,J＝8.9Hz,1H),5.90(s,2H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.42(s,2H),1.75-1.66(m,1H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.90(m,4H)。
实施例52
步骤一：化合物52-2的合成
将化合物22-1(2g，7.32mmol，1eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(1.52g，10.98mmol，1.5eq)和1-溴-4-氟丁烷(1.48g，9.52mmol，1.02mL，1.3eq)。将混合物在25℃下搅拌8小时。将残余物用水10mL稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并的有机层用盐水10mL洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物52-2。
步骤二：化合物52-3的合成
将化合物52-2(2.6g，7.49mmol，1eq)溶解在二氧六环(50mL)中，加入双联频那醇硼酸酯(3.80g，14.98mmol，2eq)和乙酸钾(2.20g，22.47mmol，3eq)，最后加入Pd(dppf)Cl
2(1.22g，1.50mmol，0.2eq)，用氮气置换三次。将混合物在65℃搅拌8小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化，得到化合物52-3。LCMS(ESI)m/z:313.0(M+1)。
步骤三：化合物52-4的合成
将化合物52-3(3.4g,8.62mmol,1eq)溶解在四氢呋喃(15mL)和水(15mL)中，加入四水合高硼酸钠(2.65g,17.25mmol,3.32mL,2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用20mL水稀释并用 20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用40mL盐水(20mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化得化合物52-4。LCMS(ESI)m/z:285.0(M+1)。
步骤四：化合物52-5的合成
将化合物52-4(200mg，703.53μmol，1eq)溶解在乙腈(3mL)中，加入碳酸钾(145.85mg，1.06mmol，1.5eq)和2-碘甲基硼酸频那醇酯(245.02mg，914.59μmol，1.3eq)。将混合物在65℃下搅拌8小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用乙酸乙酯40mL(20mL×2)萃取。合并的有机层用20mL盐水(20mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物52-5。LCMS(ESI)m/z:343.0(M+1)。
步骤五：化合物52的合成
将化合物52-5(200mg，584.58μmol，1eq)溶解在异丙醇(2mL)中，加入氢氧化钠(2M，584.58μL，2eq)。将混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩得到残留物。通过制备型HPLC(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含10mM NH
4HCO
3的水和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％至15％，9min)纯化得到化合物52。LCMS(ESI)m/z:267.0(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.54(d,J＝8.7Hz,1H),6.28(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(t,J＝5.9Hz,1H),4.44(br t,J＝5.7Hz,1H),3.92(t,J＝6.1Hz,2H),3.22(s,2H),1.87-1.66(m,4H),1.14(s,1H)。
实施例53
步骤一：化合物53-2的制备
将化合物22-1(2.63g,9.63mmol,1eq)和4-溴丁氧基-叔丁基-二甲基硅烷(2.83g,10.59mmol,1.1eq)溶于DMF(30mL)中，然后在15℃下向该混合物加碳酸钾(2.00g,14.44mmol,1.5eq)，最后将该混合物在80℃下搅拌16小时。向混合物中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化得化合物53-2。LCMS(ESI)m/z:460.9(M+3)。
步骤二：化合物53-3的制备
将化合物53-2(1.85g,4.03mmol,1eq)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，然后在0℃下向该混合物加N，N-二乙基乙胺.三氟化氢(6.49g,40.27mmol,6.56mL,10eq)，然后将该混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中加入水(30mL)，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物53-3。
步骤三：化合物53-4的制备
将化合物53-3(1.5g,4.35mmol,1eq)溶于无水二氯甲烷(20mL)，在0℃下向该混合物加戴斯马丁试剂(2.40g,5.65mmol,1.75mL,1.3eq)，然后将该混合物在15℃下搅拌16小时。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液50mL淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物53-4。LCMS(ESI)m/z:343.0(M+1).
步骤四：化合物53-5的制备
将化合物53-4(1.5g,4.37mmol,1eq)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，在0℃下向该混合物加二乙胺基三氟化硫(1.41g,8.74mmol,1.16mL,2eq)，然后将该混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冷却的饱和碳酸氢钠(50mL)中，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)，得化合物53-5。LCMS(ESI)m/z:367.0(M+3)。
步骤五：化合物53-6的制备
将化合物53-5(774mg,2.12mmol,1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.08g,4.24mmol,2eq)，乙酸钾(624.05mg,6.36mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(346.19mg,423.92μmol,0.2eq)溶于无水二氧六环(20mL)中，然后将该混合物用氮气置换3次，最后将该混合物在75℃氮气保护下搅拌16小时。将混合物加入水(20mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化得化合物53-6。LCMS(ESI)m/z:413.2(M+1)。
步骤六：化合物53-7的制备
将化合物53-6(1g,2.43mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，在0℃下加入四水合高硼酸钠(373.24mg,2.43mmol,466.55μL,1eq)，然后将混合物在氮气保护下于15℃搅拌1个小时。向反应混合物中加入20mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得化合物53-7。LCMS(ESI)m/z:303.1(M+1)。
步骤七：化合物53-8的制备
将化合物2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(105.29mg,393.03μmol,1.1eq)和化合物53-7(108mg,357.30μmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，在15℃下向该混合物中加入碳酸钾(74.07mg,535.94μmol,1.5eq)，然后将该混合物于60℃下搅拌2小时。向混合物中加入10mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩得化合物53-8。LCMS(ESI)m/z:361.1(M+1)。
步骤八：化合物53的制备
将化合物53-8(117mg,324.90μmol,1eq)溶于异丙醇(0.5mL)，在0℃下加入氢氧化钠(2M,324.90μL,2eq)，然后将该混合物在20℃下搅拌2小时。将反应液过滤，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液和乙腈，流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)得化合物53。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.11-5.75(m,1H),3.91(t,J＝6.1Hz,2H),3.21(s,2H),2.03-1.82(m,2H),1.81-1.69(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:285.1(M-18+1)。
实施例54
步骤一：化合物54-2的制备
向化合物54-1(28g，159.01mmol，1eq)的N-甲基吡咯烷酮(280mL)的溶液中，加入氢氧化钠(25.44g，636.03mmol，4eq)。将混合物在130℃搅拌2小时。在20℃下添加盐酸水溶液(350mL，2N)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯500mL萃取。将有机层用盐水900mL(300mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用石油醚/甲基叔丁基醚(5/1，100mL)搅拌，过滤，得到滤饼，浓缩滤液，然后通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，滤饼与柱色谱法纯化得到的产物合并获得化合物54-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝6.84-6.71(m,1H),6.65(br d,J＝10.5Hz,1H)。
步骤二：化合物54-3的制备
将化合物54-2(7.5g，43.08mmol，1eq)，碘乙烷(20.16g，129.23mmol，10.34mL，3eq)，碳酸钾(14.88g，107.70mmol，2.5eq)混合在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下于80℃搅拌12小时。向反应混合物中加入50mL水，然后用50mL乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物54-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.46(d,J＝10.2Hz,2H),4.47-4.36(m,2H),4.07(d,J＝6.9Hz,2H),1.41(td,J＝7.1,18.6Hz, 6H)。
步骤三：化合物54-4的制备
在0-5℃下，向化合物54-3(8.8g，38.23mmol，1eq)和2-甲基磺酰基乙醇(5.22g，42.05mmol，1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，分批加入氢化钠(3.36g，84.10mmol，60％纯度，2.2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。通过加入盐酸水溶液(200mL，0.5N)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯50mL萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)纯化得54-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝12.01(d,J＝1.4Hz,1H),6.30(dd,J＝2.4,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),1.52-1.36(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:229.0(M+1)。
步骤四：化合物54-5的制备
向化合物54-4(6.3g，27.61mmol，1eq)的乙醇(40mL)溶液中，加入氢氧化钠(4.42g，110.42mmol，4eq)的水(20mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌12小时。用盐酸水溶液(200mL，1N)将反应混合物的pH调节至＜3，然后用100mL乙酸乙酯萃取。有机层用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物54-5。LCMS(ESI)m/z:201.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝12.53(d,J＝1.5Hz,1H),6.44(dd,J＝2.4,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝2.3,10.3Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.61(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤五：化合物54-6的制备
0-5℃下，向化合物54-5(5.1g，25.48mmol，1eq)的三氟乙酸(30mL)溶液中，加入丙酮(23.70g，408.06mmol，30mL，16.02eq)和三氟乙酸酐(21.41g，101.92mmol，14.18mL，4eq)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用碳酸氢钠水溶液100mL稀释，并用乙酸乙酯100mL萃取。有机层用30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化残余物。将残余物用石油醚(20mL)搅拌，过滤，滤饼干燥得到化合物54-6。LCMS(ESI)m/z:241.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.25(dd,J＝2.2,11.3Hz,1H),6.19(dd,J＝2.3,9.1Hz,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.63(s,6H),1.50-1.40(m,3H)。
步骤六：化合物54-7的制备
向化合物54-6(2.5g，10.41mmol，1eq)的四氢呋喃(25mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.78g，15.61mmol，1.5eq。)，然后加入醋酸(2.50g，41.63mmol，2.38mL，4eq)，并将混合物在80℃下搅拌1h，然后加入NBS(926.12mg，5.20mmol，0.5eq)，并在80℃下搅拌1小时。再过2小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用碳酸氢钠水溶液50mL稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化残余物。获得化合物54-7。LCMS(ESI)m/z:318.8/320.8(M+1/M+3)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.49(d,J＝10.9Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,6H),1.57-1.49(m,3H)。
步骤七：化合物54-8的制备
将化合物54-7(1.8g，5.64mmol，1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.30g，16.92mmol，3eq)，醋酸钾(1.94g，19.74mmol，3.5eq)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2 (460.62mg，564.05μmol，0.1eq)混合于二氧六环(20mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在90℃搅拌，在氮气气氛下反应12小时。通过加入100mL水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯100mL萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至6/1)纯化残余物。获得化合物54-8。LCMS(ESI)m/z:367.0(M+1)。
步骤八：化合物54-9的制备
将化合物54-8(550mg,1.50mmol,1eq)溶在四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，加入四水合高硼酸钠(462.18mg，3.00mmol，577.73μL，2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用10mL水稀释，并用盐酸水溶液(0.5N)调节pH＜7，然后用20mL乙酸乙酯萃取。有机层用10mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化。得到化合物54-9。LCMS(ESI)m/z:257.1(M+1)。
步骤九：化合物54-10的制备
将化合物54-9(180mg，702.50μmol，1eq)，2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(263.48mg，983.50μmol，1.4eq)，碳酸钾(145.64mg，1.05mmol，1.5eq)混合于乙腈(2mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将其在氮气气氛下在60℃下搅拌4小时。用盐酸水溶液(1N)将反应混合物调整至pH＜3，然后用乙酸乙酯10mL萃取，将有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物54-10。LCMS(ESI)m/z:315.1(M+1)。
步骤十：化合物54的制备
将化合物54-10(220mg，700.48μmol，1eq)溶于异丙醇(2mL),加入氢氧化钠((2M，875.60μL，2.5eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤以得到滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵的水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至6％，4min)。获得化合物54。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.20(d,J＝12.8Hz,1H),3.87(q,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:257.0(M+1)。
实施例55
步骤一：化合物55-2的制备
将化合物54-2(10g，57.44mmol，1eq)溶解在二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，加入碳酸钾(19.85g，143.59mmol，2.5eq)和1-溴丁烷(19.68g，143.59mmol，15.49mL，2.5eq)在25℃，然后在80℃搅拌16小时。将残余物真空浓缩，加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并浓缩在真空中。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1，10/1)。得到55-2。LCMS:287.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.52-6.40(m,2H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),1.86-1.68(m,4H),1.48(quind,J＝7.4,14.9Hz,4H),0.98(t,J＝7.4Hz,6H)。
步骤二：化合物55-3的制备
将化合物55-2(14g，48.90mmol，1eq)和2-甲基磺酰基乙醇(6.37g，51.34mmol，1.05eq)溶解在二甲基甲酰胺(160mL)溶液中，在0-5℃下分批加入NaH(4.11g,102.68mmol,60％纯度,2.1eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。通过加入HCl水溶液(200mL，0.5N)淬灭反应混合物，然后用EA 300mL萃取。将有机层用300mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤，并在减压下浓缩，粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝300/1，10/1)。得到化合物55-3。LCMS:285.4(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝12.01(d,J＝1.5Hz,1H),6.20(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),6.05(dd,J＝2.4,11.4Hz,1H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),1.81-1.59(m,4H),1.54-1.32(m,4H),0.91(dt,J＝3.7,7.4Hz,6H)。
步骤三：化合物55-4的制备
将化合物55-3(430mg，1.51mmol，1eq)溶解在乙醇(5mL)溶液中，在20℃下加入NaOH(241.96mg，6.05mmol，4eq)的H
2O(1mL)溶液。将混合物在85℃下搅拌16小时。用HCl水溶液(10mL，1N)将反应混合物的pH调节至＜3，然后用10mL EA萃取。有机层用10mL盐水洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到55-4。LCMS(ESI)m/z:229.1(M+1)。
步骤四：化合物55-5的制备
将化合物55-5(500mg，2.19mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，在-30℃，添加液溴(350.12mg，2.19mmol，112.94μL，1eq)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，然后再缓慢升温至20℃搅拌1小时。将粗品倒入Na
2SO
3(10mL)中，并搅拌10分钟。用二氯甲烷(10mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩得到55-5。LCMS(ESI)m/z:307.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝13.31(d,J＝1.6Hz,1H),11.34(s,1H),6.40(d,J＝10.0Hz,1H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),2.05-1.87(m,2H),1.55(s,J＝7.5Hz,2H),1.05(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤五：化合物55-6的制备
将化合物55-5(4.9g，15.96mmol，1eq)溶解在三氟乙酸(30mL)溶液中，添加丙酮(23.70g，408.06mmol，30mL，25.58eq)，三氟乙酸酐(13.40g，63.82mmol，8.88mL，4eq)在0℃，然后在100℃搅拌16小时。将该溶液真空浓缩，然后加入H
2O(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用NaHCO
3(100mL×1)，盐水(100mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1，50/1)。得到化合物55-6。LCMS(ESI)m/z:347(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.40(d,J＝10.9Hz,1H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),1.68(s,6H), 1.48(qd,J＝7.4,15.0Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤六：化合物55-7的制备
将化合物55-6(2.5g，7.20mmol，1eq)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.57g，18.00mmol，2.5eq)，乙酸钾(2.12g，21.60mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(588.06mg，720.10μmol，0.1eq)溶解在二氧六环(25mL)溶液中，然后在82℃搅拌16h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。在溶液中加入H
2O(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)。得到化合物55-7。LCMS(ESI)m/z:395.2(M+1)。
步骤七：化合物55-8的制备
将化合物55-7(3.7g,9.39mmol,1eq)溶解在四氢呋喃(20mL)，H
2O(20mL)中，加入四水合高硼酸钠(4.33g，28.16mmol，5.41mL，3eq)在25℃，搅拌2小时。向溶液中加入H
2O(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)。得到化合物55-8。LCMS(ESI)m/z:285.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝6.42(d,J＝12.8Hz,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),1.88(br d,J＝7.0Hz,2H),1.77(s,6H),1.60-1.52(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤八：化合物55-9的制备
将化合物55-8(300mg，1.06mmol，1eq)溶解在乙腈(5mL)溶液中，添加2-(碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(424.07mg，1.58mmol，1.5eq)，K
2CO
3(218.78mg，1.58mmol，1.5eq)在25℃下，然后在60℃下搅拌2小时。向溶液中加入H
2O(5mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。得到化合物55-9。LCMS(ESI)m/z:343.3(M+1)。
步骤九：化合物55的制备
将化合物55-9(200mg，479.36μmol，82％纯度，1eq)溶解在i-PrOH(2mL)溶液中，添加NaOH(3M，319.57μL，2eq)，然后在25℃下搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液用于制备型HPLC。通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵的水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从1％至20％，7min)。得到化合物55。LCMS(ESI)m/z:285(M+1),267.1(M-18+1)；
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.19(br d,J＝12.8Hz,1H),3.81(t,J＝6.5Hz,2H),3.32-3.18(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.34-1.25(m,2H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例56
步骤一：化合物56-2的制备
将化合物56-1(7.2g,39.31mmol,1eq)和2-甲磺酰基乙醇(4.88g,39.31mmol,1eq)溶于DMF(72mL)，在0℃下分批加入NaH(3.14g,78.62mmol,60％纯度,2eq)，混合物于20℃搅拌0.5小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，水相用HCl调节pH＝2，并用300mL乙酸乙酯400mL(200mL×2)萃取。合并有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到化合物56-2。
步骤二：化合物56-3的制备
将化合物56-2(6.2g,34.22mmol,1eq)溶于乙醇(20mL)，在室温下加入NaOH(8M,42.78mL,10eq)，混合物于120℃搅拌48小时。减压浓缩除去乙醇，然后用H
2O 100mL稀释并用HCl调节pH＝3后，用乙酸乙酯150mL(150mL×1)萃取，水相用HCl调节到pH＝2，过滤后滤饼经减压干燥得到粗品，将粗产物在20℃下用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(55mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥得到化合物56-3。LCMS(ESI)m/z:201.1(M+1)。
步骤三：化合物56-4的制备
将化合物56-3(3.12g,15.59mmol,1eq)溶于DCM(30mL)中，在室温下加入NBS(2.77g,15.59mmol,1eq)。混合物在0℃下搅拌2小时，减压浓缩反应混合物以除去溶剂。将残余物用H
2O 60mL稀释，并用EA(30mL×2)萃取，并用盐水(30mL×2)洗涤，用Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm；流动相:水(0.1％TFA)和乙腈，流动相中乙腈的比例从30％至60％，20min)得到化合物56-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝6.73-6.64(m,1H),4.24-4.13(m,2H),1.41-1.31(m,3H)。
步骤四：化合物56-5的制备
将化合物56-4(637mg,2.28mmol,1eq)溶于TFA(6mL)中，0℃下加入丙酮(1.33g,22.83mmol,1.68mL,10eq)，滴加TFAA(1.44g,6.85mmol,952.51μL,3eq)，用氮气置换数次后，反应物在N
2下于100℃搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂，用H
2O 20mL稀释并用EA(30mL×2)萃取。用30mL盐水(30mL)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物56-5。LCMS(ESI)m/z:321.0(M+3)。
步骤五：化合物56-6的制备
将化合物56-5(484mg,758.33μmol,50％纯度,1eq)溶于二氧六环(10mL)中，然后在氮气流下加入频哪醇硼酸酯(577.70mg,2.27mmol,3eq)，乙酸钾(260.48mg,2.65mmol,3.5eq)和Pd(dppf)Cl
2(262.89mg,227.50μmol,0.3eq)。将混合物在氮气保护下于70℃下搅拌48小时。将反应混合物过滤，然后用30mL水稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用盐水30mL(30mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)得到化合物56-6。LCMS(ESI)m/z:367.2(M+1)。
步骤六：化合物56-7的制备
将化合物56-6(806mg,2.20mmol,1eq)溶于THF(8mL)和H
2O(8mL)的混合溶液中。在20℃下加入四水合过硼酸钠(1.02g,6.60mmol,3eq)，将混合物在20℃搅拌1小时。反应液用水20mL稀释，然后用乙酸乙酯80mL(40mL×2)萃取，用盐水(40mL)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)得到化合物56-7。LCMS(ESI)m/z:257.2(M+1)。
步骤七：化合物56-8的制备
将化合物56-7(20mg,78.06μmol,1eq)溶于CH
3CN(1mL)，在室温下依次加入2-碘甲基频哪醇硼酸酯(25.09mg,93.67μmol,1.2eq)，K
2CO
3(12.95mg,93.67μmol,1.2eq)，加毕后用氮气置换3次，然后将混合物在N
2下于60℃搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩除去溶剂CH
3CN。将残余物用20mL H
2O稀释，用1M HCl调节pH＝3，并用60mL乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用20mL盐水(20mL×1)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状化合物56-8。LCMS(ESI)m/z:315.1(M+1)。步骤八：化合物56的制备
将化合物56-8(24mg,76.42μmol,1eq)溶于i-PrOH(1mL)，室温滴加NaOH(2M,76.42μL,2eq)。混合物20℃下搅拌2小时。反应混合物用H
2O 1mL稀释，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相:10mmol/L的碳酸氢铵的水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从0％至10％，10min)得到化合物56。LCMS(ESI)m/z:257.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝6.33(d,J＝12.72Hz,1H),4.03(q,J＝6.97Hz,2H),3.27(s,2H),1.31(t,J＝7.03Hz,3H)。
实施例57
步骤一：化合物57-2的制备
将化合物57-1(5.12g,39.71mmol,3.53mL,1eq)溶于DCM(100mL)中，在室温下加入吡啶(3.20g,40.50mmol,3.27mL,1.02eq)，0℃下加入4-羟基四氢吡喃(5g,48.96mmol,4.90mL,1.23eq)。混合物于20℃搅拌4小时，于20℃下加入H
2O 50mL淬灭,用DCM 100mL(50mL×2)萃取，合并有机相用盐水200mL(100mL×2)洗涤，经Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩得到化合物57-2，
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝5.73-5.63(s,2H),4.90-4.77(m,1H),3.93-3.81(m,2H),3.53-3.40(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.77-1.63(m,2H)。
步骤二：化合物57的制备
将化合物15(126.04mg,420.17μmol,1eq)，化合物57-2(163.54mg,840.33μmol,2eq),K
2CO
3(116.14mg,840.33μmol,2eq)，碘化钾(139.50mg,840.33μmol,2eq)溶于DMF(2mL)中，用氮气置换3次，混合物在N
2下于50℃搅拌12小时，反应混合物用H
2O 1mL和乙腈1mL稀释，通过制备型HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵的水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从10％-40％，10min)得到化合物57。LCMS(ESI)m/z:792.1(2M)；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.69(d,J＝8.78Hz,1H),6.29(d,J＝8.78Hz,1H),5.92(s,2H),3.99(s,1H),3.99-3.93(m,1H),3.93-3.88(m,2H),3.57(ddd,J＝11.80,8.78,3.01Hz,2H),3.44(s,2H),2.07-1.95(m,2H),1.72(dtd,J＝13.05,8.75,8.75,3.95Hz,2H),1.31(t,J＝6.96Hz,3H)。
实施例58
步骤一：化合物58-2的制备
将化合物57-1(5g，38.78mmol，3.45mL，1eq)，吡啶(3.13g，39.55mmol，3.19mL，1.02eq)溶解在二氯甲烷溶液中，然后加入异丙醇(2.33g,38.78mmol,2.97mL,1eq)于0℃下，然后缓慢升温至20℃下搅拌5小时。向溶液中加入冰水(50mL)并搅拌10分钟。水相用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(200mL×1)洗涤，用无水Na
2SO
4干燥，过滤并真空浓缩。得到化合物58-2。
1H NMR(400MHz, CDCl
3)δ＝5.70-5.64(m,2H),4.89(s,J＝6.3Hz,1H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H)。
步骤二：化合物58的制备
将化合物15(0.1g，333.36μmol，1eq)，碳酸钾(138.22mg，1.00mmol，3eq)，碘化钾(166.01mg，1.00mmol，3eq)在氮气氛围下加入DMF(2mL)和碳酸氯甲基酯·异丙酯(即化合物58-2，101.72mg，666.71μmol，2eq)在25℃下。加热至50℃保持12小时。向溶液中加入H
2O(2mL)，过滤，滤液通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵的水溶液和乙腈；流动相中乙腈的比例从14％至44％，10min)。获得化合物58。LCMS(ESI)m/z:708(2M)；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.26(d,J＝9.0Hz,1H),5.90(s,2H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.42(s,2H),3.34(br s,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,9H)。
实施例59
步骤一：化合物59-2的制备
在0-5℃下，向57-1(3g，23.27mmol，2.07mL，1eq)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(1.93g，24.43mmol，1.97mL，1.05eq)和2-甲氧基乙醇(1.86g，24.43mmol，1.05eq)。将混合物在20℃下搅拌12小时。通过添加50mL水淬灭反应混合物，然后将有机层用20mL盐酸水溶液及水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物59-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝5.76(s,2H),4.39(dd,J＝3.8,5.4Hz,2H),3.66(dd,J＝3.9,5.4Hz,2H),3.42(s,3H)。
步骤二：化合物59的制备
将化合物15(100mg，333.36μmol，1eq)，化合物59-2(112.39mg，666.72μmol，2eq)，碘化钾(166.01mg，1.00mmol，3eq)，碳酸钾(92.15mg，666.72μmol，2eq)混在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在氮气气氛下在50℃搅拌12h。通过添加0.5mL水淬灭反应混合物，然后过滤以得到滤液。通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含10mmol/L的碳酸氢铵的水和乙腈；流动相中乙腈的比例从5％至35％，8min)。获得化合物59。LCMS(ESI)m/z:739.9(2M)；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.22(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(s,2H),4.36-4.30(m,2H),3.95(q,J＝6.9Hz,2H),3.68-3.60(m,2H),3.38(s,5H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例60
步骤一：化合物60-2的合成
在0-5℃下,将57-1(3g，23.27mmol，2.07mL，1eq)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(1.88g，23.73mmol，1.92mL，1.02eq)和乙醇(1.07g，23.27mmol，1eq)。再在25℃下搅拌8小时。反应混合物用20mL水稀释,并用二氯甲烷60mL(30mL×2)萃取。合并的有机层用30mL盐水(30mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物60-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝5.78-5.66(m,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.41-1.30(m,3H)。
步骤二：化合物60的合成
化合物15(100mg，333.36μmol，1eq)，碳酸钾(138.22mg，1.00mmol，3eq)，碘化钾(166.01mg，1.00mmol，3eq)混合于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，用氮气吹扫3次，然后在25℃的氮气气氛下，添加化合物60-2(184.74mg，1.33mmol，4eq)。然后将混合物在50℃下搅拌16小时。向混合物中加入10mL水。粗产物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：含10mmol/L的碳酸氢铵的水和乙腈；流动相中乙腈的比例从11％至41％，10min)。获得化合物60。LCMS(ESI)m/z:680.1(2M)。
1H NMR(400MHz,CD
3ODδ＝6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.30(d,J＝8.9Hz,1H),5.92(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.04-3.90(m,2H),3.44(s,2H),1.31(dt,J＝4.6,7.0Hz,6H)。
生物活性测试
实验例1：化合物恢复抗生素抑菌作用检测(MIC shift)
测试化合物对3株肺炎克雷伯菌ATCC BAA-1705(KPC-2)、ATCC BAA-2470(NDM-1)、ARLG-1196(CTM-1组,SHV,NDM,TEM)、以及1株大肠埃希菌ARLG-2829(NDM-5,OXA-1)的最低抑菌浓度。按照临床和实验室标准协会(Institute of clinical and laboratory standard,CLSI)要求，通过微量液体稀释法，固定美罗培南浓度为4μg/mL的前提下测定各药物组合的最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)。
制备化合物母板：实验当天将待测试化合物(终浓度0.3125μg/mL至20μg/mL)和美罗培南(终浓度范围1μg/mL～64μg/mL)用相应的溶剂(无菌ddH
2O或DMSO)溶解成最高测试浓度的100×母液，然后将待测化合物和美罗培南在V底96-孔板中进行2倍系列梯度稀释依次得到终浓度100×的工作液。
制备接种液：从过夜辛顿米勒琼脂培养基Mueller Hinton II Agar(MHA,Cat.No.211438，BD BBLTM)平板上挑取新鲜细菌单克隆，悬浮于灭菌生理盐水，调节浓度为1×10
8CFU/mL，再用阳离子调节的辛顿米勒培养基Cation-Adjusted Mueller Hinton II Broth(MHB,Catalog#212332，BD BBLTM)稀释到5×10
5CFU/mL。
最低抑菌浓度(MIC)检测：转移1μL待测化合物及美罗培南工作液至圆底96-孔板(Catalog#3788，Corning)相应待测试孔中，取98μL接种液加入到含有药物的圆底96-孔板，此为MIC测试板，将平板倒 置于37℃培养20-24h后读取MIC值，将抑制细菌生长的最低药物浓度定为MIC。结果见表1。
实验结果表明，本发明的系列化合物能恢复美罗培南对所测试菌株的抑制活性，与美罗培南单药相比，联合一定浓度各化合物后，可将美罗培南的最小抑菌浓度(MIC)恢复到耐药折点(MIC＝4μg/mL)以下，有明显的MIC跃迁，表明合成系列化合物对所测菌株表达的β-内酰胺酶(KPC-2、SHV、CTM-1及其亚型、NDM、TEM和OXA-1等)有很好的抑制作用。
表1.本发明化合物恢复抗生素的抑菌作用检测(MIC shift)数据
实验例2：化合物恢复抗生素抑菌作用检测(MIC shift)
测试化合物对5株肺炎克雷伯菌ATCC BAA-1705(KPC-2)、ATCC BAA-2470(NDM-1)、ARLG-1196(CTM-1组,SHV,NDM,TEM)、NCTC 13440(VIM-1)、NCTC 13439(VIM)，对1株大肠埃希菌ARLG-2829(NDM-5,OXA-1)的最低抑菌浓度。按照临床和实验室标准协会(Institute of clinical and laboratory standard,CLSI)要求，通过微量液体稀释法，固定待测化合物浓度为8μg/mL的前提下测定各药物组合的最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)，测试方法同上，美罗培南的浓度范围0.125μg/mL至8μg/mL。结果见表2。
实验结果表明，本发明的系列化合物能恢复美罗培南对所测试菌株的抑制活性，与美罗培南单药相比，联合8μg/mL各化合物后，可将美罗培南的最小抑菌浓度(MIC)显著降低，有明显的MIC跃迁，表明合成系列化合物对所测菌株表达的β-内酰胺酶(KPC-2、SHV、CTM-1及其亚型、NDM、NDM-1、NDM-5、TEM、VIM、VIM-1和OXA-1等)有很好的抑制作用。
表2.本发明化合物恢复抗生素的抑菌作用检测(MIC shift)数据
实验例3：化合物大鼠药代动力学实验
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征。具体来说，实验中禁食的SD雄性大鼠静脉注射及口服给药候选化合物。口服制剂和静脉注射制剂均通过生理盐水配置成10mg/mL或30mg/mL的澄清溶液，通过5分钟静脉推注或者灌胃给药。收集血浆样品，以LC-MS/MS方法分析，并计算药 代参数。化合物15的药代参数见表3，
实验结果表明，本发明的系列化合物无论口服还是静脉给药均具有良好的暴露量，在静脉推注300毫克/千克时无明显的毒副作用，安全性好，药代动力学性质优异。
表3.本发明化合物的大鼠药代动力学数据
#注：生物利用度计算公式为＝AUC
0-inf(100mpk PO给药)/AUC
0-inf(100mpk IV给药)
实验例4：化合物大腿肌肉及肺部药效学实验
1)大腿肌肉模型
36只CD-1雌鼠分成12笼，每笼3只；计感染当天为第0天。
于第-4天腹腔注射免疫抑制剂环磷酰胺150mg/kg，第-1天再次腹腔注射免疫抑制剂环磷酰胺100mg/kg造成免疫缺陷小鼠。
于第-1天在MHA平板复苏菌株Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-1705。挑取复苏的菌落溶于无菌生理盐水中，制备浓度为5.6E+07CFU/mL的菌液用于小鼠大腿肌肉感染。计感染开始时间为0h，于0h通过大腿肌肉每只注射100μL菌液，即接种量为5.6E+06CFU/小鼠。感染后2h，根据实验方案进行给药。具体实验方案如下(见表4)：
(1)感染后2h：第1笼小鼠终点，取大腿肌肉组织置于10mL无菌生理盐水中，匀质机组织匀浆并将匀浆液进行梯度稀释点板，每只小鼠两个重复。
(2)感染后2h：第2至12笼按照小鼠体重10mL/kg的体积分别给予治疗。第2笼小鼠每2h静脉注射给予溶媒，12h终点；第3笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南，12h终点；第4笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及20mg/kg的QPX7728，12h终点；第5笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及100mg/kg的化合物15，12h终点；第6笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及20mg/kg的化合物15，12h终点；第7笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及4mg/kg的化合物15，12h终点；第8笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟，12h终点；第9笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及20mg/kg的 QPX7728，12h终点；第10笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及100mg/kg的化合物15，12h终点；第11笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及20mg/kg的化合物15，12h终点；第12笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及4mg/kg的化合物15，12h终点。12h终点取大腿肌肉组织置于10mL无菌生理盐水中，匀质机组织匀浆并将匀浆液进行梯度稀释点板，每只小鼠两个重复。对小鼠大腿肌肉组织载菌量进行计数，整理实验如下(见表5)：
表4.大腿肌肉模型实验方案
表5.小鼠大腿肌肉组织载菌量实验结果
2)肺部感染模型
36只CD-1雌鼠分成12笼，每笼3只；计感染当天为第0天。
于第-4天腹腔注射免疫抑制剂环磷酰胺150mg/kg，第-1天再次腹腔注射免疫抑制剂环磷酰胺100mg/kg造成免疫缺陷小鼠。
于第-1天在MHA平板复苏菌株Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-1705。挑取复苏的菌落溶于无菌生理盐水中，制备浓度为2.75E+08CFU/mL的菌液通过滴鼻进行肺部感染。计感染开始时间为0h，于0h通过鼻腔滴注的方式每只注射50μL菌液，即接种量为1.38E+07CFU/小鼠。感染后2h，根据实验方案进行给药。具体实验方案如下(见表6)：
(1)感染后2h：第1笼小鼠终点，取肺部组织置于10mL无菌生理盐水中，匀质机组织匀浆并将匀浆液进行梯度稀释点板，每只小鼠两个重复。
(2)感染后2h：第2至12笼按照小鼠体重10mL/kg的体积分别给予治疗。第2笼小鼠每2h静脉注射给予溶媒，12h终点；第3笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南，12h终点；第4笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及20mg/kg的QPX7728，12h终点；第5笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及100mg/kg的化合物15，12h终点；第6笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及20mg/kg的化合物15，12h终点；第7笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的美罗培南以及4mg/kg的化合物15，12h终点；第8笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟，12h终点；第9笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及20mg/kg的QPX7728，12h终点；第10笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及100mg/kg的化合物15，12h终点；第11笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及20mg/kg的化合物15，12h终点；第12笼小鼠每2h通过静脉注射给予100mg/kg的头孢吡肟以及4mg/kg的化合物15，12h终点。终点取肺部组织置于10mL无菌生理盐水中，匀质机组织匀浆并将匀浆液进行梯度稀释点板，每只小鼠两个重复。对小鼠肺部组织载菌量进行计数，整理实验如下(见表7)：
表6.肺部感染模型实验方案
表7.小鼠肺部感染模型组织载菌量实验结果
结论：小鼠大腿肌肉感染模型和小鼠肺部感染模型说明本发明化合物联合美罗培南或者头孢吡肟后具有显著体内抑制感染作用。
Claims (33)
- 式(Ⅱ)或(Ⅱ’)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，B为硼；T为-O-、-S-或-Se-；各R 1独立地为-OH或C 1-3烷氧基；R 2和R 3各自独立地为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH 3的取代基所取代；R 4为H、F、Cl、Br、I、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基各自独立地任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH 3的取代基所取代；R 5为H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷氧基；R 6为H、F、Cl、Br、I、-OR a或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH 3的取代基所取代；或R 5和R 6与它们所连接的碳原子一起形成5-6元含氧非芳基杂环，其中所述5-6元含氧非芳基杂环任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH 3的取代基所取代；R 7为H、C 1-3烷基、-C(R b) 2OC(＝O)R c或-C(R b) 2OC(＝O)OR c，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH 3的取代基所取代；R a为H、C 1-6烷基、其中所述C 1-6烷基、
各自独立地任选被1、2或3个R a1所取代；
各R b独立地为H或C 1-3烷基；R c为H、C 1-3烷基、其中所述C 1-3烷基、
各自独立地任选被1、2或3个R c1所取代；
各R a1独立地为F、Cl、Br、I、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、
其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、
各自独立地任选被1、2或3个R所取代；
各R c1独立地为F、Cl、Br、I、-OH、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；各R独立地为F、Cl、Br、I、-OH或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I和的取代基所取代。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(Ⅱ-1)、(Ⅱ’-1)、(Ⅱ-2)或(Ⅱ’-2)所示结构：
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求1所定义。 - 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R 1独立地为-OH或-OCH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2和R 3各自独立地为H或-CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 4为H、F、Cl、-CH 3或-OCH 2CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5为H、F、Cl或-OCH 3。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R独立地为F、Cl、Br、I、-CH 3或其中所述-CH 3或
各自独立地任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I和
的取代基所取代。
- 根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R独立地为F、Cl、Br、I、-CH 3、
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R a1独立地为F、Cl、Br、I、-OCH 3、其中所述-OCH 3、
各自独立地任选被1、2或3个R所取代。
- 根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R a1独立地为F、Cl、Br、I、-OCH 3、
- 根据权利要求8或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R a1独立地为F、Cl、Br、I、-OCH 3、
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R a为H、-CH 3、-CH 2CH 3、
其中所述-CH 3、-CH 2CH 3、
各自独立地任选被1、2或3个R a1所取代。
- 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R a为H、-CH 3、
-CH 2CH 3、
- 根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R a为H、-CH 3、
-CH 2CH 3、
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 6为H、F、Cl、Br、I、-OR a或-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH和-OCH 3的取代基所取代。
- 根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 6为H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元为
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R b独立地为H。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R c1独立地为-OCH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R c为H、-CH 3、-CH 2CH 3、
其中所述-CH 3、-CH 2CH 3、
各自独立地任选被1、2或3个R c1所取代。
- 根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R c为H、-CH 3、-CH 2CH 3、
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 7为H、
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(I)或(I’)所示结构：
其中，T、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1所定义。 - 根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(I-1)、(I’-1)、(I-2)或(I’-2)所示结构：
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求23所定义。 - 根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐具有式(I-3)、(I-4)、(I-5)或(I-6)所示结构：
其中，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求24所定义。 - 下式化合物或其药学上可接受的盐，
- 下式化合物，
- 根据权利要求1～24或26任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为钠盐。
- 一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1～28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、β-内酰胺抗菌剂以及药学上可接受的载体。
- 根据权利要求29所述的药物组合物，其中β-内酰胺抗菌剂为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类或单环内酰胺类。
- 根据权利要求30所述的药物组合物，其中β-内酰胺抗菌剂为阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、头孢唑啉、头孢拉定、头孢噻吩、头孢呋辛、头孢克罗、头孢替安、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢泊肟酯、头孢克肟、头孢布烯、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢西丁、头孢美唑、、帕尼培南、氨曲南、卡芦莫南、头孢西丁、头孢美唑、拉氧头孢、氟氧头孢、亚胺培南、美罗培南、头孢洛扎或头孢地尔。
- 根据权利要求1～28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求29～31任一项所述的药物组合物在制备β-内酰胺酶抑制剂药物中的应用。
- 根据权利要求1～28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求29～31任一项所述的药物组合物在制备治疗细菌感染相关疾病的药物中的应用。
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