WO2022014433A1 - Ｎｒ４ａ１拮抗薬を用いた鎮痛薬 - Google Patents

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尚樹 豊岡
卓哉 岡田
崇 栗原
浩明 合田
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    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Definitions

  • the present invention relates to an analgesic using an Nr4a1 antagonist.
  • Cancer has been the leading cause of death in Japan since 1981.
  • the number of cancer patients increases with age, and it is said that one in three to four people over the age of 70 is a cancer patient.
  • Bone marrow suppression, vomiting, hair loss, etc. which are common side effects of administration of anticancer drugs, have resulted in suffering for cancer patients.
  • Some anticancer drugs cause peripheral neuropathic pain such as pain, numbness, and cold sensation in the limbs, such as taxanes such as paclitaxel and platinum such as oxaliplatin.
  • taxanes such as paclitaxel and platinum such as oxaliplatin.
  • cancer pain has become a major problem in cancer patients.
  • cancer pain includes pain in the primary tumor, pain due to bone metastasis, and neuropathic pain associated with infiltration of cancer cells into nerves.
  • Cancer pain relief follows the three-step pain relief ladder defined by WHO, mainly non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioid analgesics such as acetaminophen and opioids such as codeine, morphine, and fentanyl. Treatment is done in combination with analgesics. While 80% of cancer pain has been shown to be analgesic in many patients with the use of appropriate analgesics, neuropathic pain due to infiltration of cancer cells into the nerve, bone metastatic pain, It is said that opioids are not effective for gastrointestinal obstruction. In addition, side effects such as constipation, vomiting, addiction, and tolerance due to opioids further afflict patients. Therefore, the development of analgesics effective for these pains is desired.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • opioids such as codeine, morphine, and fentanyl.
  • opioids are not effective for gastrointestinal obstruction.
  • side effects such as constipation, vomiting, addiction, and tolerance
  • an anticancer analgesic that has both analgesic and anticancer effects with one drug and has fewer side effects than conventional analgesics and anticancer drugs is for cancer patients. It has the potential to be a breakthrough treatment that greatly enhances the quality of life. However, at present, there is no single drug that has both analgesic and anticancer effects.
  • Patent Document 1 discloses a method for identifying an agent that regulates the activity and expression of Nr4a1. .. Patent Document 1 describes that it inhibits the growth of cancer cells, but does not describe any analgesic effect.
  • Nr4a1 antagonist an Nr4a1 antagonist, and based on the complex structure (PDB; 3V3Q) of the Nr4a1 protein and a known antagonist TMPA, "three-dimensional pharmacohore-based narrowing down” and “molecular docking simulation”
  • PDB complex structure
  • TMPA TMPA
  • a multi-step in-cilico screening consisting of "narrowing down by” and "molecular similarity analysis based on chemical properties” was performed, and 10 compounds were identified as novel Nr4a1 antagonist candidate compounds from the existing compound database, and one of them was used. It was reported that a certain NRA-8 suppresses the pain caused by PACAP (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 does not disclose the structure of any of the compounds, and does not mention any anticancer activity.
  • Nr4a1 was identified. That is, when gene expression in the posterior horn of the spinal cord of neuropathy pain model mice and gene expression in various cancer cell lines were comprehensively analyzed using the GeneChip microarray method, they were common to pain model mice and cancer cells. As a result, Nr4a1 mRNA could be identified as a gene whose expression is increased.
  • the present inventors have the following equation: Since the Nr4a1 inhibitory effect of NRA-8 shown in 1 is equivalent to or stronger than that of the already reported Nr4a1 antagonists TMPA and DIM-C-pPhOH, the activity is stronger than that of NRA-8. Aiming at the acquisition of the compound showing the above, the structure was developed based on the structure of NRA-8. In screening using the NBRE-Luc reporter vector (NBRE; Nr4a1 binding DNA domain), many 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline derivatives have the same or higher efficacy as the original compound NRA-8. Succeeded in the acquisition of, and came to complete the present invention.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 2 is a hydroxyl group, a mercapto group, a C 1-6 -alkoxy group, a C 1-6 -haloalkoxy group, an amino group, a C 1-6 -alkylamino group or a diC 1-6 -alkylamino group.
  • R 3 is a halogen atom, nitro group, carboxyl group, C 1-6 -alkoxy-carbonyl group or carboxy-C 1-6 -alkyl group; R 4 is substituted or unsubstituted C 3-12 -carbonated It is a hydrogen group.
  • the compound of the present invention is a compound having a phenyl group substituted with a halogen atom at the 2-position of the 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-one skeleton and a hydrocarbon group substituted or unsubstituted at the 3-position.
  • analgesic is a new pain therapeutic agent having a mechanism of action different from that of NSAIDs and opioids.
  • the compound of the present invention has both analgesic action and anticancer action, cancer treatment that can avoid side effects such as myelosuppression by conventional anticancer drugs becomes possible.
  • pain treatment that avoids adverse effects such as digestive ulcers seen in NSAIDs and constipation seen in opioids becomes possible. Since therapeutic effects can be expected in both cancer and pain, the need for polypharmacy is reduced, and the appearance of unexpected adverse effects can be avoided, and the quality of patients with intractable cancer pain. ⁇ Improvement of life can be expected.
  • FIG. 1 shows the results of the reporter assay and the structure of NRA-8.
  • FIG. 2 shows the effect of the compound on the PACAP-induced long-term allodynia reaction.
  • FIG. 3 shows the effect of NRA-8 on allodynia in neuropathic pain model mice.
  • FIG. 4 shows the effect of NRA-8 on allodynia in bone cancer pain model mice.
  • FIG. 5 shows the effect of NRA-8 on the proliferation, survival and migration of Panc1 cells.
  • FIG. 6 shows the effect of existing analgesics on the proliferation of Panc1 cells.
  • FIG. 7 shows the evaluation of a compound of the present invention by a reporter assay.
  • FIG. 8 shows the analgesia evaluation of the compound of the present invention.
  • FIG. 9 shows an anticancer activity evaluation (cell line) of the compound of the present invention.
  • FIG. 10 shows an anticancer activity evaluation (transplant model) of the compound of the present invention.
  • Examples of the C 1-6 -alkoxy group represented by R 1 or R 2 in the formulas (I) and (II) include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group and sec. -Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group can be mentioned.
  • Examples of the C 1-6 -haloalkoxy group represented by R 1 or R 2 in the formulas (I) and (II) include a trifluoromethoxy group.
  • the alkylamino group for example methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group , Isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, isopentylamino group, hexylamino group, cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, cyclopentylamino group, cyclohexylamino group. ..
  • the alkylamino group such as dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, methyl ethyl Amino groups can be mentioned.
  • Examples of the C 1-6 -alkoxy-carbonyl group represented by R 3 in the formulas (I) and (II) include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group.
  • alkyl group examples include a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, and a carboxypropyl group.
  • the hydrocarbon group for example, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, tert- butyl group, a pentyl group, Linear or branched C 3-12 -alkyl groups such as isopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl, C 3-12 such as cycloheptyl group - a cycloalkyl group; a 1-propenyl group, allyl group, 1-butenyl, 2-butenyl, pentenyl, hexenyl, C 3-12, such as oleyl group - Alkeny
  • the hydrocarbon group, C 3-12 of the - - C 2-12 represented by R 4 'in the formula (II) include those obtained by adding in addition to ethyl hydrocarbon group.
  • the C 3-12- hydrogen group and the C 2-12- hydrogen group are, for example, C 1-6 -alkoxy groups (eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group).
  • C 1-6 -aliphatic acyloxy group such as acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group; alloyloxy group such as benzoyloxy group and toluoiloxy group), hydroxyl group , A carboxyl group, an acetamide group, a carbamoyl group, a cyano group, a nitro group and the like, and may be substituted with one or more substituents.
  • R 1 and R 2 are hydroxyl groups
  • R 3 is a halogen atom, for example, a chlorine atom
  • R 4 is a substituted or unsubstituted C 3-8 -alkyl group.
  • a compound which is a substituted or unsubstituted C 7-11-aralkyl group is preferable.
  • the compound represented by the formula (I) is a novel compound, and the compound represented by the formula (II) includes a known compound in addition to the novel compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, and for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, and pyro.
  • Inorganic acids such as sulfuric acid and metaphosphoric acid, or organic acids such as citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid and sulfonic acid (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid).
  • salt can be mentioned.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof include hydrates.
  • R 1 and R 2 are hydroxyl groups and R 3 is a halogen atom, for example, a chlorine atom can be produced, for example, as shown below.
  • R 4 is synonymous with the above formula (I).
  • R 1 and R 2 are C 1-6 - alkoxy or C 1-6 - as haloalkoxy group, when there is no need to be protected with a benzyl group, 3,4-di (benzyloxy) -5-
  • the desired product can be directly obtained by using 3,4-di (C 1-6 -alkoxy or C 1-6-haloalkoxy) -5-chlorobenzaldehyde instead of chlorobenzaldehyde.
  • the above compound can be formulated as an analgesic and / or an anticancer drug in combination with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the dosage form is not particularly limited and is appropriately selected and used as necessary, and is used as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained release preparations, liquids, suspensions, emulsions and syrups.
  • Oral agents such as elixirs, parenteral agents such as injections and suppositories.
  • Oral preparations are conventionally produced using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethyl cellulose, inorganic salts and the like.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance and the like can be appropriately added.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • disintegrant examples include starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80 and the like.
  • lubricant examples include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like.
  • fluidity accelerator examples include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like.
  • the injection is produced according to a conventional method, and distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, lacquer oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be generally used as the diluent. .. Further, if necessary, a bactericide, a preservative, a stabilizer, an tonicity agent, a painless agent and the like may be added. Further, from the viewpoint of stability, the injection can be filled in a vial or the like and then frozen, water is removed by a usual freeze-drying technique, and the liquid preparation can be reprepared from the freeze-dried product immediately before use.
  • the proportion of the compound of formula (I) or (II) in the injection may vary from 5 to 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenteral preparations examples include suppositories for intrarectal administration, which are manufactured according to a conventional method.
  • the formulated analgesic and / or anticancer drug varies depending on the dosage form, administration route, etc., but for example, it is possible to administer 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
  • the weight of the compound of the above formula (I) or (II) is, for example, 0. It is appropriate to take 1 to 1000 mg, preferably 1 to 500 mg in several divided doses a day.
  • the weight of the compound of the above formula (I) or (II) is used, for example. It is appropriate to administer 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 500 mg by intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection, or intramuscular injection.
  • the compound of the present invention has both analgesic and anticancer effects, and the difference in dose required for analgesic and anticancer effects is small. Therefore, when applied to cancer patients, the need for multidrug combination is reduced. Therefore, it is possible to avoid the appearance of unexpected adverse effects, and further, it is expected that the quality of life of patients with intractable cancer pain will be improved.
  • the compound of the present invention has an analgesic effect on a neuropathic pain model and an osteocancer pain model, and suppresses the growth, survival, and migration of various cancer cells.
  • As a drug it can be expected to have a therapeutic effect on various cancers as an anticancer drug alone. In particular, it showed a good analgesic effect on the pain response of bone cancer pain model mice (Fig.
  • the compound of the present invention can be expected to have a therapeutic effect on pain associated with metastatic bone tumors to which opioids are difficult to respond.
  • the 5-year survival rate after being diagnosed with cancer is 8.9% for pancreatic cancer, 29.5% for lung cancer, and 34.1% for the brain / central nervous system, which are significantly higher than other tumors. Low (according to National Cancer Center statistics).
  • the low 5-year survival rate is due to "recurrence” in which tumors that have not been removed by surgery re-grow or "metastasis” in which cancer is found elsewhere, but recurrence / metastasis of these tumors It shows that the drug treatment for the disease is not perfect at present.
  • the compound of the present invention was able to strongly suppress proliferation, survival, and migration in various cancer cells including pancreatic cancer cell Panc1, lung cancer cell line A549, and brain tumor (glioma) cells U87 and U251 (Fig.). 5 and FIG. 9). Also, in the Xenograft model, the compound of the present invention showed a tumor growth inhibitory effect by oral administration (FIG. 10). From the above, it can be expected to be used to prevent cancer recurrence / metastasis after tumor removal in surgical operation, and to lead to improvement in 5-year survival rate.
  • Nr4a1 which is the target molecule of the present invention, has "expression of PD-L1" (Karki et al., Cancer Res 80 (5), 1011-1023, 2020) and "depletion of T cells”. (Liu et al., Nature 567, 525-529, 2019; Chen et al., Nature 567, 530-534, 2019) has been reported to be involved, and when Nr4a1 is inhibited by the compound of the present invention, " It is expected that cancer immunotherapy may be enhanced through “decreased expression of PD-L1 in cancer cells” and "activation of T cells".
  • Example 2 Identification of a novel Nr4a1 antagonist candidate compound
  • the present inventors aimed at acquiring a novel Nr4a1 antagonist, and based on the complex structure (PDB; 3V3Q) of Nr4a1 protein and a known antagonist TMPA, "3D Pharmaco”.
  • a multi-step in-silico screening consisting of "narrowing down based on hoa”, “narrowing down by molecular docking simulation”, and “molecular similarity analysis based on chemical properties” was performed, and 10 compounds (Namiki Shoji Co., Ltd.) were used from the existing compound database. (Purchased from) was identified as a novel Nr4a1 antagonist candidate compound.
  • NBRE-Luc reporter vector (NBRE; Nr4a1 binding DNA domain). That is, 1 ⁇ 10 5 CHO cells were seeded on a 96-well plate and incubated for 24 hours. The NBRE-Luc reporter vector and Nr4a1 expression vector were transfected and incubated for 6 hours. After the medium exchange, the candidate compound (10 compounds) and the already reported Nr4a1 antagonists TMPA and DIM-C-pPhOH were added to 20 ⁇ M and incubated for 18 hours. Then, luciferin was added, and the luminescence was measured with a microplate reader. In such a reporter assay, one species could be identified as a compound with antagonistic properties (named NRA-8). The Nr4a1 inhibitory effect of NRA-8 was comparable to or stronger than the previously reported Nr4a1 antagonists TMPA and DIM-C-pPhOH. The results of the reporter assay and the structure of NRA-8 are shown in FIG.
  • Example 3 Drug efficacy evaluation 1 using a mouse pain model (mechanical allodynia induced by intrathecal administration of PACAP) A single intraspinal spinal subarachnoid space (it) administration of PACAP (100 pmol / 5 ⁇ L) to mice caused hypersensitivity to mechanical stimuli (mechanical allodynia) over a long period of time (at least 3 months after administration) (at least 3 months after administration). Yokai et al. Mol. Pain 2016. 12, 1-13.). The onset of this PACAP-induced long-term mechanical hypersensitivity phenomenon was almost completely suppressed by co-administration of NRA-8 (1 nmol) (Fig. 2).
  • Nr4a1 antagonists TMPA and DIM-C-pPhOH used as controls also suppressed the onset, but the effect was most potent with NRA-8 (Fig. 2).
  • a solvent VH: 0.2% DMSO-containing artificial cerebrospinal fluid
  • the PACAP-induced mechanical hypersensitivity phenomenon was not suppressed.
  • mice used male ddY (6-12 weeks old) and the threshold for mechanical stimulation was evaluated by the vonFrey test. That is, the 50% escape reflex threshold (Threshold) was calculated according to the method of Chaplan et al. (Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 53, 55-63, 1994). The compound was prepared by dissolving in 99.7% DMSO and then diluting with artificial cerebrospinal fluid (final concentration of DMSO is 0.2%).
  • Example 4 Drug efficacy evaluation 2 using a mouse pain model (peripheral neuropathic pain model: mechanical allodynia induced by spinal nerve injury) A spinal nerve ligation (SNL) model was used in which the fourth lumbar spinal nerve of male ddY (6-12 weeks old) was ligated with silk thread. The efficacy evaluation was performed 14 days after the nerve ligation. NRA-8 (100 pmol and 1 nmol) i. t. Administration dose-dependently suppressed mechanical allodynia induced by nerve ligation (Fig. 3). On the other hand, in the example using the solvent (VEH: artificial cerebrospinal fluid containing 0.2% DMSO), mechanical allodynia was not suppressed.
  • VH artificial cerebrospinal fluid containing 0.2% DMSO
  • Example 5 Drug efficacy evaluation 3 using a mouse pain model (bone cancer pain model: mechanical allodynia induced by transplantation of cancer cells into the femur)
  • the effect of the drug on mechanical allodynia evoked by transplanting NCTC2472 cells into the femoral bone marrow (from the knee joint site) of male C3H / HeN mice (6-12 weeks old) was investigated.
  • NRA-8 was orally administered on the 10th day of cancer cell transplantation.
  • the solvent VEH: distilled water containing 0.1% DMSO
  • the present inventors have developed the structure based on the structure of NRA-8 with the aim of obtaining a compound showing stronger activity than NRA-8.
  • NRA-811 was successfully obtained as a compound having an efficacy equal to or higher than that of the original compound NRA-8.
  • the structure of the compound having stronger activity was developed based on the structure of NRA-811 and the reporter assay was performed, the compounds NRA-813, 814 and 815 having stronger activity than NRA-811 were obtained. succeeded in.
  • Figure 7 shows the evaluation of the compound of the present invention by the reporter assay.
  • NRA-811 and 815 showed suppression of cell proliferation, survival, and migration in the human pancreatic cancer cell line Panc1, and the effects were stronger than those of the original compound (NRA-8) (FIG. 9).
  • NRA-811 and 815 also have similar anti-cancer cells in various cancer cell lines such as A549 cells (human lung cancer), U87 and U251 (human brain tumor), LNCaP (human prostate cancer), MCF7 (human breast cancer). Showed cancer activity.
  • Example 7 Anticancer activity in a Xenograft model (cancer cell transplantation model) Using male nude mice (Balb / c nu / nu, 6 weeks old), human pancreatic cancer cell line Panc1 (6 weeks old) was subcutaneously placed on the right flank. 1 ⁇ 10 6 ) were transplanted. The NRA compound was suspended in water containing 0.3% methylcellulose and orally administered once a day for 7 days from the 7th day of cancer cell transplantation. The size of the tumor was measured by measuring the major axis (mm) and the minor axis (mm) of the tumor using a caliper, and the volume was calculated as major axis (mm) ⁇ minor axis (mm) ⁇ minor axis (mm).
  • NRA-8 The tumor growth inhibitory effect of NRA-8 was not strong in the Xenograft model, but the compounds of the present invention, NRA-811 and 815, showed a stronger tumor growth inhibitory effect than NRA-8 (FIG. 10).

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Abstract

本発明は、次式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水酸基、メルカプト基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基又はジＣ１－６－アルキルアミノ基であり；Ｒ２は水酸基、メルカプト基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基又はジＣ１－６－アルキルアミノ基であり；Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基又はカルボキシ－Ｃ１－６－アルキル基であり；Ｒ４は置換又は無置換のＣ３－１２－炭化水素基である。） で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物；及び前記化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬に関する。

Description

Ｎｒ４ａ１拮抗薬を用いた鎮痛薬
　本発明は、Ｎｒ４ａ１拮抗薬を用いた鎮痛薬に関する。
　がんは１９８１年以来、日本人の死亡原因の第１位を占める。がん患者は年齢とともに増加し、７０歳以上では３～４人に１人はがん患者であるといわれている。
　抗がん薬の投与による共通の副作用としての骨髄抑制や嘔吐、脱毛などはがん患者を苦しませる結果となっている。抗がん薬の中には、例えばパクリタキセルなどのタキサン類、オキサリプラチンなどの白金類のように、手足唇の痛み・しびれ・冷感など末梢神経障害性疼痛を生じるものもある。更に、がん患者においては精神的や社会的な痛みに加えて、身体的痛み、いわゆる「がん性疼痛」が大きな問題となっている。ここでいうがん性疼痛とは、がん原発巣の痛み、骨転移による痛み、がん細胞の神経への浸潤に伴う神経障害性疼痛などである。
　がん患者の実に７０％近くが痛みを経験する。がん性疼痛緩和はＷＨＯが定める３段階除痛ラダーにしたがい、主として、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）やアセトアミノフェンのような非オピオイド系鎮痛薬とコデイン、モルヒネ、フェンタニルなどのオピオイド系鎮痛薬を組み合わせて治療が行われる。がん性疼痛の８０％は、適切な鎮痛薬の使用により、多くの患者で除痛効果が得られている一方で、がん細胞の神経への浸潤による神経障害性疼痛、骨転移痛、消化管閉塞にはオピオイドが効きにくいとされる。また、オピオイドによる便秘・嘔吐・依存性・耐性などの副作用は更に患者を苦しめる。したがって、これら疼痛に有効な鎮痛薬の開発が望まれている。
　このように、現状において、がん及びがん性疼痛に対する抗がん薬及びオピオイド系鎮痛薬の２種類の薬剤の投与とそれに伴う強い副作用は、がん患者を苦しめる結果となっている。したがって、１つの薬で鎮痛作用と抗がん作用を併せ持ち、かつ従来の鎮痛薬・抗がん薬と比較して副作用の少ない、「制がん鎮痛薬」の開発は、がん患者にとってのクオリティ・オブ・ライフを大いに高める画期的な治療薬になる可能性がある。しかしながら現在のところ、１つの薬で鎮痛作用と抗がん作用を併せ持つ薬は存在しない。
　一方、核内受容体のひとつである「Nuclear receptor subfamily 4、 group A member 1、 Ｎｒ４ａ１」について、特許文献１には、Ｎｒ４ａ１の活性や発現を調節する作用物質を同定する方法が開示されている。特許文献１には、がん細胞の成長を阻害することは記載されているが、鎮痛効果については何ら記載されていない。
　本発明者らは、先にＮｒ４ａ１拮抗薬の獲得を目指し、Ｎｒ４ａ１タンパクと既知アンタゴニストＴＭＰＡの複合体構造（ＰＤＢ；３Ｖ３Ｑ）を基に、「３次元ファーマコホアベースの絞り込み」、「分子ドッキングシミュレーションによる絞り込み」、及び「化学特性に基づいた分子類似性解析」からなる多段階イン・シリコスクリーニングを行い、既存の化合物データベースより、１０化合物を新規Ｎｒ４ａ１アンタゴニスト候補化合物として同定し、そのうちの１化合物であるＮＲＡ－８がＰＡＣＡＰによる疼痛を抑制することを報告した（非特許文献１）。しかしながら、非特許文献１には、いずれの化合物についても構造は開示されておらず、抗がん作用については何ら言及されていない。
特表２０１８－５３６３８４号公報
磯 芹奈、高原理行、合田浩明、宮田篤郎、栗原 崇、豊岡尚樹、▲高▼▲崎▼一朗（ポスター発表）；新規鎮痛薬の開発を目指した核内受容体Nr4a1アンタゴニストの創製；第90回日本薬理学会年会、2017年3月15-17日、長崎（長崎ブリックホールほか）
　本発明は、ＮＳＡＩＤｓやオピオイドとは異なる作用機序をもち、１つの薬で鎮痛作用と抗がん作用を併せ持つ疼痛治療薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記の課題を解決すべく、標的分子の選定のため、慢性疼痛とがん細胞の増殖・浸潤に共通する分子を探索したところ、候補分子として核内受容体のひとつであるＮｒ４ａ１を同定した。すなわち、神経障害性疼痛モデルマウスの脊髄後角における遺伝子発現と、種々のがん細胞株における遺伝子発現を、GeneChipマイクロアレイ法を用いて網羅的に解析したところ、疼痛モデルマウスとがん細胞において共通して発現が上昇する遺伝子としてＮｒ４ａ１　ｍＲＮＡを同定することができた。
　そこで、本発明者らは、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で示されるＮＲＡ－８のＮｒ４ａ１阻害効果が、すでに報告されているＮｒ４ａ１拮抗薬であるＴＭＰＡ及びＤＩＭ－Ｃ－ｐＰｈＯＨと比較して同等あるいはそれよりも強力であることから、ＮＲＡ－８より強い活性を示す化合物の獲得を目指し、ＮＲＡ－８の構造をもとに構造展開を行った。ＮＢＲＥ－Ｌｕｃレポーターベクター（ＮＢＲＥ；Ｎｒ４ａ１結合ＤＮＡドメイン）を用いたスクリーニングにおいて、元化合物である化合物ＮＲＡ－８と同等以上の効力を示す化合物として、多くの１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン誘導体の獲得に成功し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１は水酸基、メルカプト基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基又はジＣ１－６－アルキルアミノ基であり；Ｒ２は水酸基、メルカプト基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基又はジＣ１－６－アルキルアミノ基であり；Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基又はカルボキシ－Ｃ１－６－アルキル基であり；Ｒ４は置換又は無置換のＣ３－１２－炭化水素基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（２）前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が水酸基である前記（１）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（３）前記式（Ｉ）において、Ｒ４が置換又は無置換のＣ３－１２－アルキル基、又は置換又は無置換のＣ７－１２－アラルキル基である前記（１）又は（２）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（４）前記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
（５）がん患者に適用される前記（４）に記載の鎮痛薬。
（６）次式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載の前記式（Ｉ）と同義であり；Ｒ４’は置換又は無置換のＣ２－１２－炭化水素基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
（７）がん患者に適用される前記（６）に記載の鎮痛薬。
　本発明の化合物は、１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン骨格の２位にハロゲン原子で置換されたフェニル基を、３位に置換又は無置換の炭化水素基を有する化合物であり、鎮痛薬として有用であり、当該鎮痛薬はＮＳＡＩＤｓやオピオイドとは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬である。
　また、本発明の化合物は、鎮痛作用と抗がん作用を併せ持つので、従来の抗がん薬による骨髄抑制などの副作用を回避できるがん治療が可能となる。また、ＮＳＡＩＤｓに見られる消化性潰瘍、オピオイドに見られる便秘などの有害作用を回避した疼痛治療が可能となる。がんと疼痛の双方において治療効果が期待できるため、多剤併用の必要性が少なくなることから、予期しない有害作用の出現を回避することができ、更に、難治性がん性疼痛患者のクオリティ・オブ・ライフの改善が期待できる。
図１はレポーターアッセイの結果及びＮＲＡ－８の構造を示す。 図２はＰＡＣＡＰ誘発長期アロディニア反応に対する化合物の効果を示す。 図３は神経障害性疼痛モデルマウスのアロディニアに対するＮＲＡ－８の効果を示す。 図４は骨がん性疼痛モデルマウスのアロディニアに対するＮＲＡ－８の効果を示す。 図５はＰａｎｃ１細胞の増殖、生存及び遊走に対するＮＲＡ－８の効果を示す。 図６はＰａｎｃ１細胞の増殖に対する既存鎮痛薬の効果を示す。 図７はレポーターアッセイによる本発明の化合物の評価を示す。 図８は本発明の化合物の鎮痛評価を示す。 図９は本発明の化合物の抗がん活性評価（細胞株）を示す。 図１０は本発明の化合物の抗がん活性評価（移植モデル）を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　前記式（Ｉ）及び（II）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－６－アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）及び（II）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－６－ハロアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）及び（II）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－６－アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）及び（II）においてＲ１又はＲ２で表されるジＣ１－６－アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）及び（II）においてＲ３で表されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記式（Ｉ）及び（II）においてＲ３で表されるＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）及び（II）においてＲ３で表されるカルボキシ－Ｃ１－６－アルキル基としては、例えばカルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＲ４で表されるＣ３－１２－炭化水素基としては、例えば、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等の直鎖状又は分岐状のＣ３－１２－アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のＣ３－１２－シクロアルキル基；１－プロペニル基、アリル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、オレイル基等のＣ３－１２－アルケニル基；１－プロピニル基、２－プロピニル（プロパルギル）基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等のＣ３－１２－アルキニル基；Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ－（ここで、ｎ＝１～６の整数である。）、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等のＣ７－１２－アラルキル基；フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；アダマンチル基等の橋かけ環炭化水素基；スピロ炭化水素基等が挙げられる。
　前記式（II）においてＲ４’で表されるＣ２－１２－炭化水素基としては、前記のＣ３－１２－炭化水素基の他にエチル基を加えたものが挙げられる。
　前記のＣ３－１２－炭化水素基及びＣ２－１２－炭化水素基は、例えば、Ｃ１－６－アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基）、メチレンジオキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ基、４－メチルベンジルオキシ基、３－メチルベンジルオキシ基、２－メチルベンジルオキシ基、４－フルオロベンジルオキシ基、３－フルオロベンジルオキシ基、４－クロロベンジルオキシ基、３－クロロベンジルオキシ基）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基）、アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ１－６－脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基）、水酸基、カルボキシル基、アセトアミド基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　前記式（Ｉ）又は（II）においてＲ４又はＲ４’で表される置換された炭化水素基としては、２－ヒドロキシエチル基、２－メトキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、３－メトキシプロピル基、４－ヒドロキシブチル基、４－メトキシブチル基、３－（ｐ－メトキシフェニル）プロピル基、３－（ｐ－フルオロフェニル）プロピル基、３－（ｐ－クロロフェニル）プロピル基等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物としては、Ｒ１及びＲ２が水酸基、Ｒ３がハロゲン原子、例えば塩素原子、Ｒ４が置換又は無置換のＣ３－８－アルキル基、又は置換又は無置換のＣ７－１１－アラルキル基である化合物が好ましい。
　前記式（Ｉ）で示される化合物は新規化合物であり、前記式（II）で示される化合物は、前記式（Ｉ）で示される新規化合物の他に公知化合物を包含する。
　前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
　前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が水酸基、Ｒ３がハロゲン原子、例えば塩素原子である化合物は、例えば、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ４は前記式（Ｉ）と同義である。）
　すなわち、アミン体（Ｒ４－ＮＨ２）とｏ－ニトロ安息香酸を縮合させて、ｏ－ニトロ安息香酸アミドに変換後、還元し、３，４－ジ（ベンジルオキシ）－５－クロロベンズアルデヒドと反応させてベンジル体を得た後、脱ベンジル化して目的物を得ることができる。
　Ｒ１及びＲ２がＣ１－６－アルコキシ基又はＣ１－６－ハロアルコキシ基のように、ベンジル基で保護する必要がない場合には、３，４－ジ（ベンジルオキシ）－５－クロロベンズアルデヒドの代わりに、３，４－ジ（Ｃ１－６－アルコキシ又はＣ１－６－ハロアルコキシ）－５－クロロベンズアルデヒドを用いることにより直接目的物を得ることができる。
　前記式（II）で示される化合物も前記と同様にして得ることができる。
　前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記の化合物は、鎮痛薬及び／又は抗がん薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
　経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
　結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の注射剤中における割合は、５～５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
　その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
　製剤化した鎮痛薬及び／又は抗がん薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１～４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
　経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
　非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
　本発明の化合物は、鎮痛作用と抗がん作用を併せ持ち、鎮痛作用と抗がん作用に必要な用量の乖離は小さいので、がん患者に適用すると、多剤併用の必要性が少なくなることから、予期しない有害作用の出現を回避することができ、更に、難治性がん性疼痛患者のクオリティ・オブ・ライフの改善が期待できる。本発明の化合物は、神経障害性疼痛モデル及び骨がん性疼痛モデルに対し鎮痛作用を示し、また種々がん細胞の増殖・生存・遊走を抑制したことから、難治性の慢性疼痛に対し鎮痛薬として、種々のがんに対して抗がん薬としてそれぞれ単独でも治療効果が期待できる。特に骨がん性疼痛モデルマウスの疼痛反応に対して良好な鎮痛効果を示した（図８）。本モデルマウスの疼痛反応に対してオピオイドが効きにくいことは既に報告されており（Minami et al.、J Pharmacol Sci.、111(1)、60-72、2009）、臨床においてもがん細胞の骨転移痛にはオピオイドが効きにくいとされる。したがって本発明の化合物は、オピオイドが効きにくい転移性骨腫瘍に伴う疼痛に対しての治療効果が期待できる。
　がんと診断されてからの５年生存率は、すい臓がん８．９％、肺がん２９．５％、脳・中枢神経系３４．１％であり、これらは他の腫瘍と比較して著しく低い（国立がん研究センター統計による）。外科的手術において取りきれていなかった腫瘍が再増殖する「再発」又は別の部位でがんが見つかる「転移」によるものであるが、５年生存率の低さは、これら腫瘍の再発・転移に対する薬物治療が現状において完全でないことを示す。本発明の化合物は、すい臓がん細胞Ｐａｎｃ１、肺がん細胞株Ａ５４９、及び脳腫瘍（グリオーマ）細胞Ｕ８７、Ｕ２５１をはじめとする種々がん細胞において増殖・生存・遊走を強く抑制することができた（図５及び図９）。また、Ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルにおいても、本発明の化合物は、経口投与で腫瘍増殖抑制効果を示した（図１０）。以上のことから、外科的手術において腫瘍を取り除いた後のがん再発・転移を予防するために用いることが期待でき、５年生存率の改善につながることが期待できる。
　近年、本発明のターゲット分子である核内受容体Ｎｒ４ａ１は、「ＰＤ－Ｌ１の発現」（Karki et al.、Cancer Res 80(5)、1011-1023、2020）及び「Ｔ細胞の疲弊化」（Liu et al.、Nature 567、525-529、2019; Chen et al.、Nature 567、530-534、2019）に関与するという報告がされており、本発明の化合物によりＮｒ４ａ１を阻害すると、「がん細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現減少」及び「Ｔ細胞の活性化」を介して、がん免疫療法を増強する可能性が期待できる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２０－１２００６９の明細書及び図面に記載される内容を包含する。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］３－置換－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン誘導体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　Ａｒ雰囲気下、市販のｏ－ニトロ安息香酸（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に市販のアミン２ａ－ｉ（０．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を氷冷下、順次加えた後、室温で２４時間撹拌した。その後、１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：アセトン＝３：１～１：１）により精製することでアミド３ａ－ｉを得た。
　アミド３ａ－ｉ（０．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭素（５ｍｇ）を室温にて加えた後、水素置換を行い、室温で２時間撹拌した。その後、セライト濾過により触媒を取り除き、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去することでアニリンを得た。得られたアニリンは精製を行うことなく次の反応に用いた。Ａｒ雰囲気下、得られたアニリンのアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に５－クロロ－３，４－ジベンジルオキシベンズアルデヒド（１６８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、シアヌル酸クロリド（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えた後、室温で２４時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：アセトン＝２：１～１：１）により精製することで１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン誘導体４ａ－ｉを得た。
　１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン誘導体４ａ－ｉのメタノール溶液（３ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム活性炭素（３ｍｇ）を室温にて加えた後、水素置換を行い、室温で４時間撹拌した。その後、セライト濾過により触媒を取り除き、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により精製することで目的とするＮＲＡ－８０７～ＮＲＡ－８１５を得た。
３－ブチル－２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８０７）
1H-NMR (400 MHz、 DMSO-d6) δ: 0.87 (3H、 t、 J = 7.4 Hz)、 1.32 (2H、 sext、 J = 7.4 Hz)、1.46-1.64 (2H、 m)、 2.75-2.82 (1H、 m)、 3.94-4.04 (1H、 m)、 5.78 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、 6.41 (1H、 s)、 6.65 (1H、 d、 J = 7.6 Hz)、 6.70 (1H、 td、 J = 7.6、 1.3 Hz)、6.82 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、 6.90 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、7.19 (1H、 td、 J = 7.6、 1.3 Hz)、 7.75 (1H、dd、 J = 7.6、 1.3 Hz)、 8.49 (1H、s)
２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８０８）
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 1.00 (3H、 d、 J = 6.9 Hz)、 1.26 (3H、 d、 J = 6.9 Hz)、4.73 (1H、 sept、 J = 6.9 Hz)、5.82 (1H、 d、 J = 2.0 Hz)、 6.40 (1H、 s)、 6.58 (1H、 d、 J = 7.6 Hz)、 6.73 (1H、 t、 J = 7.6 Hz)、 6.81 (1H、 d、 J = 2.0 Hz)、6.89 (1H、 d、 J = 2.0 Hz)、7.14 (1H、 td、 J = 7.6、 2.0 Hz)、 7.43 (1H、dd、 J = 7.6、 2.0 Hz)、 8.43 (1H、 br)
３－ベンジル－２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８０９）
1H-NMR (400 MHz、 DMSO-d6) δ: 3.78 (1H、 d、 J = 15.6 Hz)、 5.48 (1H、 d、 J = 15.6 Hz)、5.63 (1H、 d、 J = 1.8 Hz)、 6.37 (1H、 s)、 6.67 (1H、 d、 J = 7.2 Hz)、 6.75 (1H、 t、 J = 7.2 Hz)、 6.79 (1H、 d、 J = 1.8 Hz)、 6.83 (1H、 d、 J = 1.8 Hz)、7.20-7.32 (6H、 m)、 7.84 (1H、 dd、 J = 7.2、 1.8 Hz)、 8.48 (1H、 br)
２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－フェネチル－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８１０）
1H-NMR (400 MHz、 DMSO-d6) δ: 2.76-2.79 (1H、 m)、 2.92-3.07 (2H、 m)、4.05-4.11 (1H、 m)、 5.71 (1H、 d、 J = 2.0 Hz)、6.34 (1H、 s)、 6.66 (1H、 d、 J = 7.5 Hz)、6.72 (1H、 t、 J = 7.5 Hz)、6.82 (1H、 d、 J = 2.0 Hz)、 6.89 (1H、 d、 J = 2.0 Hz)、 7.15-7.28 (6H、 m)、 7.79 (1H、 dd、 J = 7.5、 2.0 Hz)、8.54 (1H、 br)
２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（３－フェニルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８１１）
1H-NMR (400 MHz、 DMSO-d6) δ: 1.81-2.00 (2H、 m)、 2.62 (2H、 t、 J = 7.6 Hz)、 2.84-2.91 (2H、 m)、3.92-3.99 (1H、 m)、5.78 (1H、 d、 J = 1.8 Hz)、6.66 (1H、 d、 J = 7.7 Hz)、 6.71 (1H、 t、 J = 7.7 Hz)、 7.13 (1H、 t、 J = 7.7 Hz)、7.17-7.26 (5H、 m)、 7.78 (1H、 d、 J = 7.7 Hz)、8.56 (1H、 br)
２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（４－フェニルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８１２）
1H-NMR (400 MHz、 DMSO-d6) δ: 1.62-1.65 (5H、 m)、 2.03-2.08 (1H、 m)、2.60-2.61 (1H、 m)、 3.98-4.05 (1H、 m)、 5.75 (1H、 J = 2.7 Hz)、 6.64 (1H、 J = 7.7 Hz)、 6.79 (1H、 d、 J = 1.8 Hz)、6.87 (1H、 d、 J = 1.8 Hz)、 7.10-7.25 (6H、 m)、7.77 (1H、 dd、 J = 7.7、 1.8 Hz)、8.52 (2H、br)
２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（３－（ｐ－メトキシフェニル）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８１３）
1H-NMR (400 MHz、Acetone-d6) δ: 1.79-1.98 (2H、m)、 2.55 (2H、 t、 J = 8.0 Hz)、 2.82-2.90 (1H、 m)、 3.73 (3H、 s)、3.88-3.96 (1H、 m)、5.77 (1H、 d、 J = 1.6 Hz)、6.66 (1H、 d、 J = 8.0 Hz)、 6.70 (1H、 t、 J = 8.0 Hz)、 6.78-6.82 (3H、 m)、 6.87 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、 7.08 (1H、 d、 J = 8.0 Hz)、7.20 (1H、 td、 J = 1.6 Hz)、7.77 (1H、 dd、 J = 8.0、 1.6 Hz)
２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（３－（ｐ－フルオロフェニル）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８１４）
1H-NMR (400 MHz、Acetone-d6) δ: 1.80-2.00 (2H、m)、 2.63 (2H、 t、 J = 8.0 Hz)、 2.82-2.92 (1H、 m)、 3.91-3.98 (1H、m)、5.78 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、 6.66 (1H、 d、 J = 8.0 Hz)、6.72 (1H、 t、 J = 8.0 Hz)、 6.81 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、6.88 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、 7.00 (2H、 t、 J = 8.0 Hz)、7.19-7.24 (3H、 m)、 7.79 (1H、 dd、 J = 8.0、 1.2 Hz)、 8.12 (1H、 s)、 8.76 (1H、 s)
２－（５－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（３－（ｐ－クロロフェニル）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－４－オン（ＮＲＡ－８１５）1H-NMR (400 MHz、Acetone-d6) δ: 1.80-2.00 (2H、 m)、 2.63 (2H、 t、 J = 8.0 Hz)、 2.83-2.94 (1H、 m)、 3.88-3.96 (1H、 m)、5.79 (1H、 d、 J = 1.6 Hz)、 6.40 (1H、 s)、 6.67 (1H、 t、 J = 8.0 Hz)、 6.72 (1H、 t、 J = 8.0 Hz)、 6.82 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、 6.88 (1H、 d、 J = 2.4 Hz)、7.18-7.28 (5H、 m)、 7.78 (1H、 dd、 J = 8.0、 1.2 Hz)、 8.56 (1H、 br)
［実施例２］新規Ｎｒ４ａ１アンタゴニスト候補化合物の同定
　本発明者らは新規Ｎｒ４ａ１拮抗薬の獲得を目指し、Ｎｒ４ａ１タンパクと既知アンタゴニストＴＭＰＡの複合体構造（ＰＤＢ；３Ｖ３Ｑ）を基に、「３次元ファーマコホアベースの絞り込み」、「分子ドッキングシミュレーションによる絞り込み」、及び「化学特性に基づいた分子類似性解析」からなる多段階イン・シリコスクリーニングを行い、既存の化合物データベースより、１０化合物（ナミキ商事株式会社から購入）を新規Ｎｒ４ａ１アンタゴニスト候補化合物として同定した。その後、ＮＢＲＥ－Ｌｕｃレポーターベクター（ＮＢＲＥ；Ｎｒ４ａ１結合ＤＮＡドメイン）を用いた一次スクリーニングを行った。すなわちＣＨＯ細胞を９６wellプレートに１×１０５個播種し、２４時間インキュベートした。ＮＢＲＥ－ＬｕｃレポーターベクターとＮｒ４ａ１発現ベクターをトランスフェクションし６時間インキュベートした。培地交換後、候補化合物（１０化合物）、及びすでに報告されているＮｒ４ａ１拮抗薬であるＴＭＰＡ及びＤＩＭ－Ｃ－ｐＰｈＯＨを２０μＭとなるよう加え、１８時間インキュベートした。その後、ルシフェリンを加え、マイクロプレートリーダーにて発光を測定した。このようなレポーターアッセイにおいて、拮抗薬としての特性を持つ化合物として１種同定することができた（ＮＲＡ－８と命名）。ＮＲＡ－８のＮｒ４ａ１阻害効果は、すでに報告されているＮｒ４ａ１拮抗薬であるＴＭＰＡ及びＤＩＭ－Ｃ－ｐＰｈＯＨと比較して同等あるいはそれよりも強力であった。レポーターアッセイの結果及びＮＲＡ－８の構造を図１に示す。
［実施例３］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価１（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニア）
　ＰＡＣＡＰ（１００ｐｍｏｌ／５μＬ）をマウスに単回脊髄くも膜下腔内（ｉ．ｔ）投与すると、機械刺激に対する過敏現象（機械的アロディニア）を長期（投与後少なくとも３か月間）に渡って生じた（Yokai et al. Mol. Pain 2016. 12、 1-13.）。このＰＡＣＡＰ誘発長期機械的過敏現象の発症は、ＮＲＡ－８（１ｎｍｏｌ）の同時投与によってほぼ完全に抑制された（図２）。コントロールとして用いた既知Ｎｒ４ａ１拮抗薬ＴＭＰＡ及びＤＩＭ－Ｃ－ｐＰｈＯＨも同様に発症を抑制したが、その効果はＮＲＡ－８が最も強力であった（図２）。前記化合物に代えて溶媒（ＶＥＨ：０．２％ＤＭＳＯ含有人工脳脊髄液）を使用した例では、ＰＡＣＡＰ誘発機械的過敏現象を抑制しなかった。
　マウスは雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）を使用し、機械刺激に対する閾値は、ｖｏｎＦｒｅｙテストにより評価した。すなわち、Chaplanらの方法に従い、５０％逃避反射閾値（Threshold）を算出した（Chaplan et al.、 J. Neurosci. Meth. 53、 55-63、 1994）。化合物は、９９．７％ＤＭＳＯに溶解した後、人工脳脊髄液で希釈して調製した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％）。
［実施例４］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価２（末梢神経障害性疼痛モデル：脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニア）
　雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）の第４腰髄脊髄神経を絹糸で結紮するspinal nerve ligation（ＳＮＬ）モデルを使用した。薬効評価は、神経結紮の１４日後に行った。ＮＲＡ－８（１００ｐｍｏｌ及び１ｎｍｏｌ）のｉ．ｔ．投与は、神経結紮によって誘発される機械的アロディニアを用量依存的に抑制した（図３）。一方で、溶媒（ＶＥＨ：０．２％ＤＭＳＯ含有人工脳脊髄液）を使用した例では、機械的アロディニアを抑制しなかった。
［実施例５］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価３（骨がん性疼痛モデル：大腿骨へのがん細胞の移植により誘発される機械的アロディニア）
　雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（６～１２週齢）の大腿骨骨髄（膝関節部位より）にＮＣＴＣ２４７２細胞を移植することによって惹起される機械的アロディニアに対する薬物の効果を検討した。ＮＲＡ－８はがん細胞移植の１０日目に経口投与した。ＮＲＡ－８（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、がん細胞移植によって誘発される機械的アロディニアを用量依存的に抑制した（図４）。一方で、溶媒（ＶＥＨ：０．１％ＤＭＳＯ含有蒸留水）を使用した例では、機械的アロディニアを抑制しなかった。
［実施例６］ヒトすい臓がん細胞株Ｐａｎｃ１に対する抗がん活性
　ヒトすい臓がん細胞株Ｐａｎｃ１に対する抗がん活性を調べたところ、新規Ｎｒ４ａ１拮抗薬ＮＲＡ－８は、Ｐａｎｃ１細胞の増殖・生存・遊走を抑制した（図５）。一方で、既存の鎮痛薬（アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジクロフェナク、プレガバリン）に抗がん活性（細胞増殖の抑制効果）は認められなかった（図６）。また、ＮＲＡ－８は、Ａ５４９細胞（ヒト肺がん）、Ｕ８７及びＵ２５１（ヒト脳腫瘍）、ＬＮＣａＰ（ヒト前立腺がん）、ＭＣＦ７（ヒト乳がん）などの種々のがん細胞株においても同様の抗がん活性を示した。
　更に、本発明者らはＮＲＡ－８より強い活性を示す化合物の獲得を目指し、ＮＲＡ－８の構造をもとに構造展開を行った。ＮＢＲＥ－Ｌｕｃレポーターベクター（ＮＢＲＥ；Ｎｒ４ａ１結合ＤＮＡドメイン）を用いたスクリーニングにおいて、元化合物である化合物ＮＲＡ－８と同等以上の効力を示す化合物として、ＮＲＡ－８１１の獲得に成功した。また、ＮＲＡ－８１１の構造をもとに更に強い活性を持つ化合物の構造展開を行い、レポーターアッセイを行ったところ、ＮＲＡ－８１１よりも強力な活性を持つ化合物ＮＲＡ－８１３、８１４及び８１５の獲得に成功した。
　レポーターアッセイによる本発明の化合物の評価を図７に示す。
　ＰＡＣＡＰ誘発長期疼痛モデル、坐骨神経結紮神経障害性疼痛モデル、及び骨がん性疼痛モデルに対し、ＮＲＡ－８よりも強い鎮痛作用を示した（図８）。
　また、ＮＲＡ－８１１及び８１５は、ヒトすい臓がん細胞株Ｐａｎｃ１において、細胞増殖・生存・遊走の抑制を示し、その効果は元化合物（ＮＲＡ－８）よりも強力であった（図９）。また、ＮＲＡ－８１１及び８１５は、Ａ５４９細胞（ヒト肺がん）、Ｕ８７及びＵ２５１（ヒト脳腫瘍）、ＬＮＣａＰ（ヒト前立腺がん）、ＭＣＦ７（ヒト乳がん）などの種々のがん細胞株においても同様の抗がん活性を示した。
［実施例７］Ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデル（がん細胞移植モデル）における抗がん活性
　雄性ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ　ｎｕ／ｎｕ，６週齢）を使用し、右脇腹皮下にヒトすい臓がん細胞株Ｐａｎｃ１（１×１０６個）を移植した。ＮＲＡ化合物は０．３％メチルセルロース含有水に懸濁し、がん細胞移植７日目から一日１回７日間、経口投与した。腫瘍の大きさは、ノギスを用いて、腫瘍の長径（ｍｍ）と短径（ｍｍ）を計測し、体積を長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）として算出した。
　ＮＲＡ－８の腫瘍増殖抑制効果はＸｅｎｏｇｒａｆｔモデルにおいては強いものではなかったが、本発明の化合物であるＮＲＡ－８１１及び８１５はＮＲＡ－８よりも強い腫瘍増殖抑制効果を示した（図１０）。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (7)

  1. 　次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水酸基、メルカプト基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基又はジＣ１－６－アルキルアミノ基であり；Ｒ２は水酸基、メルカプト基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基又はジＣ１－６－アルキルアミノ基であり；Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基又はカルボキシ－Ｃ１－６－アルキル基であり；Ｒ４は置換又は無置換のＣ３－１２－炭化水素基である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が水酸基である請求項１記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　前記式（Ｉ）において、Ｒ４が置換又は無置換のＣ３－１２－アルキル基、又は置換又は無置換のＣ７－１２－アラルキル基である請求項１又は２記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
  5. 　がん患者に適用される請求項４記載の鎮痛薬。
  6. 　次式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載の前記式（Ｉ）と同義であり；Ｒ４’は置換又は無置換のＣ２－１２－炭化水素基である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
  7. 　がん患者に適用される請求項６記載の鎮痛薬。
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