WO2022002008A1 - 速效胰岛素组合物及其医药用途 - Google Patents

速效胰岛素组合物及其医药用途 Download PDF

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WO2022002008A1
WO2022002008A1 PCT/CN2021/102939 CN2021102939W WO2022002008A1 WO 2022002008 A1 WO2022002008 A1 WO 2022002008A1 CN 2021102939 W CN2021102939 W CN 2021102939W WO 2022002008 A1 WO2022002008 A1 WO 2022002008A1
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WO
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pharmaceutical composition
arginine
insulin aspart
iloprost
insulin
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李金宇
孙琼
杨晓容
陈昊
王琪
卢韵
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/5578—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a pentalene ring system, e.g. carbacyclin, iloprost
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    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of biomedicine, and relates to a pharmaceutical formulation comprising 1) insulin aspart, and 2) at least one of iloprost and tafluprost.
  • Diabetes Mellitus is a common chronic non-communicable disease, a clinical syndrome caused by the interaction of genetic and environmental factors, and a metabolic and lifelong disease characterized by elevated blood sugar.
  • IDF insulin-deficiency inosia
  • the number of people with diabetes in China in 2019 was about 116 million, and China has become the country with the largest number of people with diabetes in the world; at the same time, the number of diabetic patients continues to grow rapidly. IDF predicts that the number of people with diabetes in China will reach 151 million in 2040. The growth rate of my country's insulin market has also exceeded the global average growth rate.
  • diabetic patients need to implement multiple long-term injection therapy; insulin is divided into rapid-acting insulin, intermediate-acting insulin, and long-acting insulin according to the duration of action.
  • insulin is divided into rapid-acting insulin, intermediate-acting insulin, and long-acting insulin according to the duration of action.
  • their blood sugar rises rapidly due to food absorption after a meal. If the onset of insulin is too slow or the release of insulin is insufficient at this time, it will lead to postprandial hyperglycemia.
  • insulin preparation products have been developed to reduce the injection-onset interval, and the mechanism of action includes changing the sequence of the amino acid chain in human insulin and thereby changing the onset time of insulin (such as insulin lispro, API; Insulin Aspart, APIDRA) and change the existing state of insulin aggregates to accelerate the onset of insulin (such as insulin glulisine APIDRA, lack of Zn and reduce the existence of hexamers).
  • insulin lispro, API; Insulin Aspart, APIDRA change the existing state of insulin aggregates to accelerate the onset of insulin
  • insulin glulisine APIDRA lack of Zn and reduce the existence of hexamers.
  • composition comprising:
  • At least one of iloprost and tafluprost At least one of iloprost and tafluprost.
  • insulin aspart refers to human insulin in which amino acid 28 of the B chain is mutated to aspartic acid, CAS number 116094-23-6, and molecular weight 5826.
  • the pharmaceutical composition further comprises arginine.
  • the pharmaceutical composition further comprises:
  • metal ions such as zinc ions
  • isotonic agents such as glycerol and/or sodium chloride
  • the buffer is selected from the group consisting of phosphate buffer, acetate buffer, and citrate buffer.
  • the buffer is a phosphate buffer, such as disodium hydrogen phosphate.
  • the preservative is selected from the group consisting of phenol, m-cresol, and benzyl alcohol.
  • the preservatives are phenol and m-cresol.
  • the concentration of insulin aspart in the pharmaceutical composition is 0.3 mM-2.4 mM, 0.4 mM-2 mM, 0.5 mM-1.5 mM, 0.5 mM-1 mM, or 0.5 mM-0.8 mM, eg, about 0.5 mM, about 0.51 mM, about 0.52 mM, about 0.53 mM, about 0.54 mM, about 0.55 mM, about 0.56 mM, about 0.57 mM, about 0.58 mM, about 0.59 mM, about 0.6 mM, about 0.61 mM, about 0.62 mM, about 0.63 mM, about 0.64 mM, about 0.65 mM, about 0.66 mM, about 0.67 mM, about 0.68 mM, about 0.69 mM, or about 0.7 mM.
  • the concentration of iloprost in the pharmaceutical composition is 0.01 ⁇ M-60 ⁇ M, eg, the concentration of iloprost is 0.05 ⁇ M-60 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-55 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-50 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-45 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-40 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-35 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-30 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-25 ⁇ M, 0.05 ⁇ M-20 ⁇ M, 0.1 ⁇ M-18 ⁇ M, 0.5 ⁇ M-15 ⁇ M, 0.5 ⁇ M-10 ⁇ M, 1 ⁇ M-5 ⁇ M, or 2 ⁇ M-4 ⁇ M, specific about 0.05 ⁇ M, about 0.1 ⁇ M, about 0.5 ⁇ M, about 1 ⁇ M, about 1.5 ⁇ M, about 2 ⁇ M, about 2.5 ⁇ M, about 2.6 ⁇ M, about 2.7 ⁇ M, about 2.8 ⁇ M, about 2.9 ⁇ M, about 3.0 ⁇ M, about 5.0 ⁇ M , about 6.0
  • the concentration of tafluprost in the pharmaceutical composition is 0.005 ⁇ M-10 ⁇ M, eg, the concentration of tafluprost is 0.01 ⁇ M-10 ⁇ M, 1 ⁇ M-10 ⁇ M, or 5 ⁇ M-10 ⁇ M, specifically, about 6 ⁇ M, about 7 ⁇ M, about 8 ⁇ M, about 8.1 ⁇ M, about 8.2 ⁇ M, about 8.3 ⁇ M, about 8.4 ⁇ M, about 8.5 ⁇ M, about 9 ⁇ M, or about 10 ⁇ M.
  • the concentration of arginine in the pharmaceutical composition is 10mM-100mM, such as 20mM-80mM, 20mM-40mM, 40mM-60mM, or 60mM-80mM, specifically, about 10mM, about 15mM, about 20mM, About 25 mM, about 30 mM, about 50 mM, about 70 mM, about 90 mM, or about 100 mM.
  • the zinc ions are present in the pharmaceutical composition in a ratio of about 2-4 zinc ions per 6 insulin molecules. In some embodiments, the zinc ions are present in the pharmaceutical composition in a ratio of about 2.5-3.5 zinc ions per 6 insulin molecules. In some embodiments, the concentration of zinc ions in the pharmaceutical composition is 0.1 mM-0.5 mM, such as 0.2 mM-0.4 mM, such as 0.3 mM.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • 0.3mM-2.4mM insulin aspart such as 0.5mM-1.5mM insulin aspart or 0.5mM-1mM insulin aspart;
  • ⁇ M-65 ⁇ M iloprost such as 0.05 ⁇ M-65 ⁇ M iloprost, 0.05 ⁇ M-50 ⁇ M iloprost, 0.1 ⁇ M-15 ⁇ M iloprost, or 1 ⁇ M-10 ⁇ M iloprost;
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • 0.3mM-2.4mM insulin aspart for example 0.5mM-1.5mM or 0.5mM-1mM insulin aspart;
  • 0.005 ⁇ M-10 ⁇ M tafluprost such as 0.01 ⁇ M-10 ⁇ M tafluprost or 1 ⁇ M-10 ⁇ M tafluprost;
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the concentration of insulin aspart in the pharmaceutical composition is 1.75 mg/mL-14 mg/mL, 2.33 mg/mL-11.65 mg/mL, 2.91 mg/mL-8.74 mg/mL, 2.91 mg/mL- 5.83 mg/mL, or 2.91 mg/mL-4.67 mg/mL; in some embodiments, the concentration of insulin aspart in the pharmaceutical composition is 1.75 mg/mL-14 mg/mL, such as 3.5 mg/mL-7 mg/mL ; In some embodiments, the concentration of insulin aspart in the pharmaceutical composition is about 3.5 mg/mL.
  • the concentration of iloprost in the pharmaceutical composition is 0.0036 ⁇ g/mL-21.6 ⁇ g/mL, eg, the concentration of iloprost is 0.018 ⁇ g/mL-21.6 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL- 19.8 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL-18 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL-16.2 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL-14.4 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL-12.6 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL-10.8 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL-9 ⁇ g/mL, 0.018 ⁇ g/mL-7.2 ⁇ g/mL, 0.036 ⁇ g/mL-6.48 ⁇ g/mL, 0.18 ⁇ g/mL-5.4 ⁇ g/mL, 0.18 ⁇ g/mL-3.6 ⁇ g /mL, 0.36 ⁇ g/mL-1.8
  • the concentration of tafluprost is 0.00225 ⁇ g/mL-4.5 ⁇ g/mL, eg, the concentration of tafluprost is 0.0045 ⁇ g/mL-4.5 ⁇ g/mL, 0.45 ⁇ g/mL-4.5 ⁇ g/mL , or 2.25 ⁇ g/mL-4.5 ⁇ g/mL; in some embodiments, the concentration of tafluprost is about 3.75 ⁇ g/mL.
  • the concentration of arginine is from 10 mM to 100 mM, eg, 20 mM to 80 mM, eg, about 20 mM.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
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  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition is in the form of a solution or a lyophilized formulation. In some embodiments, the pharmaceutical composition is an injectable solution. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated into a prefilled needle.
  • Routes of use of the pharmaceutical compositions of the present disclosure include, but are not limited to, subcutaneous injection by self-administration, such as by use of a syringe or pen device, or by continuous subcutaneous insulin infusion therapy with an insulin pump device, intravenous, intradermal or intraperitoneal route.
  • the pharmaceutical composition is stable at 25 ⁇ 2°C for at least 3 months, at least 6 months, at least 12 months, at least 18 months, or at least 24 months. In some embodiments, the pharmaceutical composition is stable at 40 ⁇ 2°C for at least 5 days, at least 7 days, at least 14 days, or at least 28 days, and after low temperature cycling, freeze-thaw cycling and good stability.
  • the pharmaceutical composition is placed at 25°C ⁇ 2°C for 3 months, 6 months, 9 months, 12 months or 18 months, and the high molecular protein content is not more than 1%, and can be 0.9% , 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% or less.
  • the pharmaceutical composition is placed at 40 ⁇ 2°C for 5 days, 7 days, 14 days, 28 days, 1 month, 2 months, 3 months or 6 months, and the high molecular protein content is not greater than 1%, for example, can be 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% or less.
  • the pharmaceutical composition is placed at 25°C ⁇ 2°C for 3 months, 6 months, 9 months, 12 months or 18 months, and the known impurity content is not greater than 1.75%, for example, it can be 1.7 %, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1% or less.
  • the pharmaceutical composition is placed at 40 ⁇ 2°C for 5 days, 7 days, 14 days, 28 days, 1 month, 2 months, 3 months or 6 months, and the known impurity content is not greater than 1.75%, for example, can be 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1% or less.
  • the pharmaceutical composition is placed at 25°C ⁇ 2°C for 3 months, 6 months, 9 months, 12 months or 18 months, and the other total impurity content is not more than 0.75%, for example, it can be 0.74 %, 0.73%, 0.72%, 0.71%, 0.7%, 0.69%, 0.68%, 0.67%, 0.66%, 0.65%, 0.64%, 0.63%, 0.62%, 0.61%, 0.6% or less.
  • the pharmaceutical composition is placed at 40 ⁇ 2°C for 5 days, 7 days, 14 days, 28 days, 1 month, 2 months, 3 months or 6 months, and other total impurities are not greater than 0.75%, can be 0.74%, 0.73%, 0.72%, 0.71%, 0.7%, 0.69%, 0.68%, 0.67%, 0.66%, 0.65%, 0.64%, 0.63%, 0.62%, 0.61%, 0.6% or lower.
  • the pharmaceutical composition is placed at 25°C ⁇ 2°C for 3 months, 6 months, 9 months, 12 months or 18 months, and the purity of the main peak is not less than 97%, which can be 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9%, 98% or higher.
  • the pharmaceutical composition is placed at 40 ⁇ 2°C for 5 days, 7 days, 14 days, 28 days, 1 month, 2 months, 3 months or 6 months, and the purity of the main peak is not less than 97 %, which can be 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9%, 98% or higher.
  • the chemical stability of protein formulations can be assessed by measuring the amount of chemical degradation products at various time points after exposure to different environmental conditions (often by accelerating the formation of degradation products, for example, by increasing temperature).
  • the amount of each individual degradation product is often determined by separating the degradation products according to molecular size and/or charge using various chromatographic techniques (eg, SEC-HPLC and/or RP-HPLC), such as are typical of the stability of pharmaceutical compositions in the present disclosure.
  • the accepted criterion is that generally no more than about 10%, preferably no more than about 5%, of the active ingredient is degraded as measured by HPLC.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure are non-irritating to the injection site and surrounding tissues. According to the skin irritation part of the technical guidelines for drug irritation, allergy and hemolysis research, the skin irritation intensity score of 0-0.49 is regarded as non-irritating.
  • the irritation score of the pharmaceutical composition of the present disclosure to the injection site and surrounding tissues is lower than 0.49, lower than 0.45, lower than 0.4, lower than 0.35, lower than 0.34, lower than 0.33, below 0.32, Below 0.31, below 0.3, Below 0.29, Below 0.28, Below 0.27, Below 0.26, Below 0.25, Below 0.24, Below 0.23, Below 0.22, Below 0.21, Below 0.2, below 0.19, below 0.18, below 0.17, below 0.16, below 0.15, below 0.14, below 0.13, below 0.12, below 0.11, below 0.1 or 0.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure has a rapid onset of action after injection, and the onset time of subcutaneous injection is 3-30 minutes, 5-25 minutes, 5-20 minutes, 5-15 minutes, or 5-10 minutes minutes, or subcutaneous injection within 30 minutes, within 25 minutes, within 20 minutes, within 18 minutes, within 15 minutes, within 12 minutes, within 10 minutes, within 8 minutes, within 5 minutes, or within 3 minutes; Peak times were 20 minutes-2 hours, 30 minutes-2 hours, or 30 minutes-1 hour; durations were 1-6 hours, 2-6 hours, 3-6 hours, or 4-6 hours.
  • the present disclosure also provides a method of preparing the aforementioned pharmaceutical composition, comprising the step of mixing insulin aspart with at least one of iloprost and tafluprost; in an optional embodiment, the method further Include a step for adding arginine.
  • the present disclosure provides the use of a pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of hyperglycemia.
  • the present disclosure provides a method of treating hyperglycemia comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of any of the aforementioned pharmaceutical compositions.
  • the present disclosure also relates to the aforementioned pharmaceutical compositions for use in the treatment of hyperglycemia.
  • the hyperglycemia is selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, gestational diabetes, and other diseases that cause hyperglycemia.
  • the present disclosure relates to pharmaceutical composition formulations comprising 1) insulin aspart, and 2) at least one of iloprost and tafluprost, for rapidly lowering blood glucose levels at mealtime or after meals, preventing possible occurrence of Glucagon.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present disclosure have equivalent or better physical and/or chemical stability, lower irritation, and faster pharmacokinetics compared to commercially available formulations of existing insulin analog products.
  • Figure 1 shows the whole blood glucose test results, where: A is the listed reference substance insulin aspart C is insulin aspart + iloprost + arginine; H is insulin aspart + tafluprost + arginine.
  • Figure 2 shows the results of serum blood glucose testing, where: A is the listed reference substance insulin aspart C is insulin aspart + iloprost + arginine; H is insulin aspart + tafluprost + arginine.
  • Figure 3 shows the detection results of serum blood glucose, wherein: a is the detection result of serum blood glucose at 0 min, b is the detection result of serum blood glucose at 15 min, and c is the detection result of serum blood glucose at 18 min.
  • Sample A is the listed reference substance insulin aspart
  • Sample C is insulin aspart + iloprost + arginine
  • sample H is insulin aspart + tafluprost + arginine.
  • Figures 4A-4C show the results of hypoglycemic effect after administration of the pharmaceutical formulations R, S, and T of the present disclosure, respectively, in the LYD pig model;
  • Figures 4D-4F show the administration of the pharmaceutical formulations of the present disclosure in the LYD pig model, respectively Changes in plasma insulin concentration after R, S, and T.
  • Figures 5A-5B show the percent change in blood glucose after administration of Formulation R or S in the LYD pig model;
  • Figure 5C shows the results of the change in plasma insulin concentration after administration of Formulation S.
  • Figure 6 shows the results of the hypoglycemic effect of Formulation S in human subjects.
  • a “pharmaceutical composition” of the present disclosure means a mixture comprising insulin aspart in combination with at least one of iloprost and tafluprost described herein, and other chemical components, such as physiological/ Pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to maintain the stability of insulin aspart and iloprost and/or tafluprost, promote administration to the organism, facilitate the absorption of active ingredients and exert biological activity.
  • pharmaceutical composition and “preparation” are not mutually exclusive and are sometimes used interchangeably.
  • “Chemical stability” of a composition is used herein to refer to changes in covalent protein structure that result in the formation of chemical degradation products that have potentially less biological potential and/or potentially increased potential compared to the native protein structure. Immunogenic properties. Various chemical degradation products can be formed, depending on the type and properties of the native protein and the environment to which the protein is exposed. Increased amounts of chemical degradation products are often seen during storage and use of protein formulations. Most proteins are susceptible to deamidation, which is the hydrolysis of side chain amide groups in glutamyl or asparagine residues to form free carboxylic acids or the hydrolysis of asparagine residues to form IsoAsp (isoaspartic acid) derivatives the process of.
  • HMWP high molecular weight protein
  • type I diabetes also known as insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) and juvenile-onset diabetes
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • type II diabetes also known as non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) and adult-onset diabetes
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • adult-onset diabetes is primarily associated with insulin resistance and thus relative insulin deficiency and/or insulin secretion deficiency predominately accompanied by insulin resistance.
  • onset time refers to the time from administration (eg, subcutaneous administration) of a pharmaceutical composition of the present disclosure to the first detection of insulin aspart in the blood.
  • absorption rate refers to the slope of the PK curve.
  • arginine or "Arg” includes arginine and/or salts thereof.
  • the pharmaceutical excipients or reagents involved in the present disclosure can all come from commercial sources.
  • the present disclosure is further described below in conjunction with the examples, but these examples do not limit the scope of the present disclosure.
  • the experimental methods that do not specify specific conditions in the embodiments of the present disclosure are generally carried out in accordance with conventional conditions; or in accordance with conditions suggested by raw material or commodity manufacturers.
  • the reagents without specific sources are the conventional reagents purchased in the market.
  • preparations of insulin aspart according to the preparation composition of Table 1, the preparations are prepared as a mixture containing active ingredients and zinc ions (for example, zinc acetate or zinc chloride can be added), buffer salts, preservatives, isotonic agents aqueous solution.
  • zinc ions for example, zinc acetate or zinc chloride can be added
  • buffer salts for example, buffer salts
  • preservatives for example, isotonic agents aqueous solution.
  • Known impurities the impurities whose chemical structure has been clarified, this product mainly refers to B 28 isoAsp insulin aspart, A 21 Asp insulin aspart, B 3 Asp insulin aspart, B 3 isoAsp insulin aspart; 2 ⁇ Other total impurities: that is, the sum of impurities other than known impurities; 3.
  • High molecular protein also called high molecular polymer, mainly refers to the polymer formed by the polymerization of two or more units of main components or impurities .
  • Tables 6 and 7 are the skin irritation part in the technical guidelines for drug irritation, allergy and hemolysis, and the irritation of the preparations in this study was scored with reference to this standard.
  • Table 8 shows the irritation score results.
  • formulation C and formulation H could be regarded as non-irritant, and formulation H containing iloprost had a better irritation score than formulation C containing tafluprost.
  • blood glucose monitoring and fasting blood glucose monitoring were performed at any time.
  • the fasting blood glucose was measured in each round of the test (fasting and water overnight), subcutaneous injection, and the test sample was not diluted.
  • the control group was given the preparation A
  • the experimental group was given the preparation C or H
  • the dosage a single subcutaneous injection of 1 nmol/kg using a micro-syringe.
  • Blood glucose was measured again 12 times within 1 hour after administration (before administration and 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60 min after administration).
  • Blood collection method Take a long rope as thick as chopsticks, make one end of the rope into a looper, put it into the back of the upper canine teeth of the pig's mouth, and then tighten the rope and lift it up. At this time, the pig's attention is focused on the nose.
  • the upper part is mostly in a backward posture, so as to maintain a stable standing state. Sterilize the lowest part of the right chest cavity with an alcohol cotton ball and insert the needle. If there is a negative pressure and there is blood returning, it means that the anterior vena cava has been pierced, and the inner core of the syringe is gently pulled to collect blood. After the blood was collected, the needle was pulled out and the bleeding was stopped by pressing with a cotton ball.
  • Blood glucose meter detects blood glucose in real time: after blood collection, drop a drop of whole blood on a clean surface and use a blood glucose meter for real-time measurement.
  • Determination of serum blood glucose by biochemical method The collected whole blood was injected into a coagulation tube, and after blood coagulation, centrifuged at 2500 ⁇ g for 10 min at 4°C, and serum was collected, and blood glucose was measured with a biochemical analyzer.
  • Figures 1 and 2 show the results of the whole blood glucose test and serum blood glucose test results at 12 time points, respectively, and Figure 3 shows the results before administration (0min, a) and 15min (b) and 30min (c) after administration ), it can be seen that preparations C and H show a faster hypoglycemic effect than control group A, and preparation H containing iloprost lowers blood sugar faster than preparation C containing tafluprost.
  • Formulations R, S, T and U were prepared according to the formulation composition of Table 9. Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies and plasma/serum assays were performed in LYD pig model (around 50 kg, single sex) according to the method of Example 4.
  • Formulation U was comparable to Formulation S.
  • the 12 male subjects were equally divided into 2 groups, with 6 people in each group, and a double-crossover test within each group was performed (see Table 10 for the protocol).
  • the subjects entered the Phase I clinical trial ward on the day before the trial, and were provided with standard meals and drinking water on time. Before administration, the research doctor and research nurse double check the random code of the subjects and the drug code, and the administration can only be done after confirmation.
  • a standard breakfast was eaten at 7:00 in the morning on the day of administration, and administered two hours later (9:00 in the morning), with no food or water within 4 hours after administration.
  • the administered dose is: 0.2 U/kg (0.002 mL/kg), wherein 1 ml of insulin solution contains 100 U of insulin aspart (equivalent to 3.5 mg).
  • the onset time of insulin aspart was 19min and 29min respectively, and the corresponding plasma concentration of insulin aspart was about 250pM; the average plasma concentration of preparation S at 15min was about 380pM, which had exceeded the onset concentration of insulin aspart (or called the effective concentration; see Figure 6);

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Abstract

一种速效胰岛素组合物及其医药用途，该组合物包含：1）门冬胰岛素，和2）伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种，其比现有胰岛素类似物产品的市售制剂具有更快的药代动力学，具有良好的稳定性，且对注射部位的刺激性小。

Description

速效胰岛素组合物及其医药用途 技术领域
本公开属于生物医药领域，涉及包含1)门冬胰岛素，和2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种的药用制剂。
背景技术
糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)是一种常见的慢性非传染性疾病，是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，是一种以血糖升高为特征的代谢性、终生性疾病。根据IDF公布的数据，2019年中国糖尿病患病人数约为1.16亿人，中国已成为全球糖尿病患病人数最多的国家；与此同时，糖尿病患者数量仍在持续快速增长。IDF预测2040年中国糖尿病患病人群数量将达到1.51亿人。我国胰岛素市场增长速度也超过了全球平均增速。
为帮助缓解/避免高血糖水平，糖尿病患者需要长期多次实施注射疗法；胰岛素按作用时间分为速效胰岛素、中效胰岛素，和长效胰岛素。对于糖尿病患者，其在进餐后由于食物吸收，导致血糖快速升高，若此时胰岛素起效太慢或释放不足，则会导致进餐后高血糖症。针对此类现象，已有作用为减少注射-起效间隔的胰岛素制剂产品，其作用机制包括通过改变人胰岛素中氨基酸链的序列进而改变胰岛素起效时间(例如赖脯胰岛素，
Figure PCTCN2021102939-appb-000001
的原料药；门冬胰岛素，
Figure PCTCN2021102939-appb-000002
的原料药)与改变胰岛素聚集体存在状态进而加速胰岛素起效(例如赖谷胰岛素APIDRA，缺乏Zn而降低六聚体存在)。
Figure PCTCN2021102939-appb-000003
是目前唯一获批的新一代更快起效的餐时胰岛素注射剂，包含门冬胰岛素，增加吸收速度的维生素B3(烟酰胺)，以及确保稳定性的精氨酸。即使如此，仍需一种更快的胰岛素组合物，其可在进餐时间或进餐后使用，比现有胰岛素产品更快摄取，更快起效；同时，保证长期储存的理化稳定性与注射时的安全及可耐受性。
发明内容
本公开提供了一种药物组合物，其包含：
1)门冬胰岛素，和
2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种。
在本公开上下文中，门冬胰岛素是指B链第28位氨基酸突变为天冬氨酸的人胰岛素，CAS号为116094-23-6，分子量为5826。
在一些可选的实施方案中，药物组合物还包含精氨酸。
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含：
缓冲剂；
金属离子，例如锌离子；
等渗剂，例如甘油和/或氯化钠；和/或
防腐剂。
在一些实施方案中，缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
在一些实施方案中，缓冲剂为磷酸盐缓冲剂，例如磷酸氢二钠。
在一些实施方案中，防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。
在一些实施方案中，防腐剂为苯酚和间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物中门冬胰岛素的浓度为0.3mM-2.4mM、0.4mM-2mM、0.5mM-1.5mM、0.5mM-1mM、或0.5mM-0.8mM，例如约0.5mM、约0.51mM、约0.52mM、约0.53mM、约0.54mM、约0.55mM、约0.56mM、约0.57mM、约0.58mM、约0.59mM、约0.6mM、约0.61mM、约0.62mM、约0.63mM、约0.64mM、约0.65mM、约0.66mM、约0.67mM、约0.68mM、约0.69mM、或约0.7mM。
在一些实施方案中，药物组合物中伊洛前列素的浓度为0.01μM-60μM，例如伊洛前列素的浓度为0.05μM-60μM、0.05μM-55μM、0.05μM-50μM、0.05μM-45μM、0.05μM-40μM、0.05μM-35μM、0.05μM-30μM、0.05μM-25μM、0.05μM-20μM、0.1μM-18μM、0.5μM-15μM、0.5μM-10μM、1μM-5μM、或2μM-4μM，具体地约0.05μM、约0.1μM、约0.5μM、约1μM、约1.5μM、约2μM、约2.5μM、约2.6μM、约2.7μM、约2.8μM、约2.9μM、约3.0μM、约5.0μM、约6.0μM、约7.0μM、约8.0μM、约9.0μM、或约10μM。
在一些实施方案中，药物组合物中他氟前列素的浓度为0.005μM-10μM，例如他氟前列素的浓度为0.01μM-10μM、1μM-10μM、或5μM-10μM，具体地，约6μM、约7μM、约8μM、约8.1μM、约8.2μM、约8.3μM、约8.4μM、约8.5μM、约9μM、或约10μM。
在一些实施方案中，药物组合物中精氨酸的浓度为10mM-100mM，例如20mM-80mM、20mM-40mM、40mM-60mM、或60mM-80mM，具体地，约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约50mM、约70mM、约90mM、或约100mM。
在一些实施方案中，药物组合物中锌离子以每6个胰岛素分子约2-4个锌离子的比例存在。在一些实施方案中，药物组合物中锌离子以每6个胰岛素分子约2.5-3.5个锌离子的比例存在。在一些实施方案中，药物组合物中锌离子的浓度为0.1mM-0.5mM，例如0.2mM-0.4mM，例如0.3mM。通过络合Zn 2+，在稳定的前提下促进胰岛素解聚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.3mM-2.4mM门冬胰岛素，例如0.5mM-1.5mM门冬胰岛素或0.5mM-1mM门冬胰岛素；
0.01μM-65μM伊洛前列素，例如0.05μM-65μM伊洛前列素、0.05μM-50μM伊洛前列素、0.1μM-15μM伊洛前列素或1μM-10μM伊洛前列素；和
10mM-100mM精氨酸，例如20mM-80mM精氨酸。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸氢二钠；
0.1mM-0.5mM醋酸锌；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸氢二钠；
0.1mM-0.5mM醋酸锌；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
约19.6mg/mL甘油；
约1.5mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
约3.3mg/mL甘油；
约1.5mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
约40mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
约19.6mg/mL甘油；
约1.5mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
约40mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
约3.3mg/mL甘油；
约1.5mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
约80mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
约19.6mg/mL甘油；
约1.5mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
约80mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
约3.3mg/mL甘油；
约1.5mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.3mM-2.4mM门冬胰岛素，例如0.5mM-1.5mM或0.5mM-1mM门冬胰岛素；
0.005μM-10μM他氟前列素，例如0.01μM-10μM他氟前列素或1μM-10μM他氟前列素；和
10mM-100mM精氨酸，例如20mM-80mM精氨酸。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸氢二钠；
0.1mM-0.5mM醋酸锌；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
0.5mM-1.5mM门冬胰岛素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸氢二钠；
0.1mM-0.5mM醋酸锌；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
8μM-9μM他氟前列素；
约20mM、约40mM或约80mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约0.6mM门冬胰岛素；
8μM-9μM他氟前列素；
约20mM、约40mM或约80mM精氨酸；
3.5mM-4mM磷酸氢二钠；
约0.3mM醋酸锌；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物中门冬胰岛素的浓度为1.75mg/mL-14mg/mL、2.33mg/mL-11.65mg/mL、2.91mg/mL-8.74mg/mL、2.91mg/mL-5.83mg/mL、或2.91mg/mL-4.67mg/mL；在一些实施方案中，药物组合物中门冬胰岛素的浓度为1.75mg/mL-14mg/mL，例如3.5mg/mL-7mg/mL；在一些实施方案中，药物组合物中门冬胰岛素的浓度为约3.5mg/mL。
在一些实施方案中，药物组合物中伊洛前列素的浓度为0.0036μg/mL-21.6μg/mL，例如伊洛前列素的浓度为0.018μg/mL-21.6μg/mL、0.018μg/mL-19.8μg/mL、0.018μg/mL-18μg/mL、0.018μg/mL-16.2μg/mL、0.018μg/mL-14.4μg/mL、0.018μg/mL-12.6μg/mL、0.018μg/mL-10.8μg/mL、0.018μg/mL-9μg/mL、0.018μg/mL-7.2μg/mL、0.036μg/mL-6.48μg/mL、0.18μg/mL-5.4μg/mL、0.18μg/mL-3.6μg/mL、0.36μg/mL-1.8μg/mL、或0.72μg/mL-1.44μg/mL；在一些实施方案中，药物组合物中伊洛前列素的浓度为0.1μg/mL-10μg/mL，例如0.3μg/mL-5μg/mL；在一些实施方案中，伊洛前列素的浓度为0.6μg/mL-3μg/mL，例如约1μg/mL。
在一些实施方案中，他氟前列素的浓度为0.00225μg/mL-4.5μg/mL，例如他氟前列素的浓度为0.0045μg/mL-4.5μg/mL、0.45μg/mL-4.5μg/mL、或2.25μg/mL-4.5μg/mL；在一些实施方案中，他氟前列素的浓度为约3.75μg/mL。
在一些实施方案中，精氨酸的浓度为10mM-100mM，例如20mM-80mM，例如约20mM。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL门冬胰岛素；
0.0036μg/mL-21.6μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL门冬胰岛素；
0.0036μg/mL-21.6μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL门冬胰岛素；
0.6μg/mL-3μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL门冬胰岛素；
0.6μg/mL-3μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL门冬胰岛素；
0.00225μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL门冬胰岛素；
0.00225μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL门冬胰岛素；
2.25μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL门冬胰岛素；
2.25μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精氨酸；
1mM-5mM磷酸盐缓冲剂；
0.1mM-0.5mM锌离子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约3.5mg/mL门冬胰岛素；
约3μg/mL伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
约65.8μg/mL醋酸锌；
约19.6mg/mL甘油；
约1.50mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约3.5mg/mL门冬胰岛素；
约3μg/mL伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
约65.8μg/mL醋酸锌；
约3.3mg/mL甘油；
约1.50mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约3.5mg/mL门冬胰岛素；
约1μg/mL伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
约65.8μg/mL醋酸锌；
约19.6mg/mL甘油；
约1.50mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约3.5mg/mL门冬胰岛素；
约1μg/mL伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
约65.8μg/mL醋酸锌；
约3.3mg/mL甘油；
约1.50mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约3.5mg/mL门冬胰岛素；
约0.6μg/mL伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
约65.8μg/mL醋酸锌；
约19.6mg/mL甘油；
约1.50mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
约3.5mg/mL门冬胰岛素；
约0.6μg/mL伊洛前列素；
约20mM精氨酸；
约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
约65.8μg/mL醋酸锌；
约3.3mg/mL甘油；
约1.50mg/mL苯酚；和
约1.72mg/mL间甲酚。
在一些实施方案中，药物组合物为溶液形式或冻干制剂。在一些实施方案中，药物组合物是注射液。在一些实施方案中，药物组合物被制成预充针形式。
本公开的药物组合物的使用途径包括但不限于：通过自施用皮下注射，例如通过使用注射器或笔式装置、或通过用胰岛素泵装置连续皮下胰岛素输注治疗，也可使用静脉内、真皮内或腹膜内途径。
在一些实施方案中，药物组合物于25±2℃稳定至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。在一些实施方案中，药物组合物于40±2℃稳定至少5天、至少7天、至少14天或至少28天，以及低温循环、冻融循环后稳定性良好。
在可选实施方案中，药物组合物于25℃±2℃放置3个月、6个月、9个月、12个月或18个月，高分子蛋白含量不大于1％，可以为0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更低。
在可选实施方案中，药物组合物于40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1个月、2个月、3个月或6个月，高分子蛋白含量不大于1％，例如可以为0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更低。
在可选实施方案中，药物组合物于25℃±2℃放置3个月、6个月、9个月、12个月或18个月，已知杂质含量不大于1.75％，例如可以为1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％或更低。
在可选实施方案中，药物组合物于40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1个月、2个月、3个月或6个月，已知杂质含量不大于1.75％，例如可以为1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％或更低。
在可选实施方案中，药物组合物于25℃±2℃放置3个月、6个月、9个月、12个月或18个月，其他总杂含量不大于0.75％，例如可以为0.74％、0.73％、0.72％、0.71％、0.7％、0.69％、0.68％、0.67％、0.66％、0.65％、0.64％、0.63％、0.62％、0.61％、0.6％或更低。
在可选实施方案中，药物组合物于40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1个月、2个月、3个月或6个月，其他总杂含量不大于0.75％，可以为0.74％、 0.73％、0.72％、0.71％、0.7％、0.69％、0.68％、0.67％、0.66％、0.65％、0.64％、0.63％、0.62％、0.61％、0.6％或更低。
在可选实施方案中，药物组合物于25℃±2℃放置3个月、6个月、9个月、12个月或18个月，主峰纯度不低于97％，可以为97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98％或更高。
在可选实施方案中，药物组合物于40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1个月、2个月、3个月或6个月，主峰纯度不低于97％，可以为97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98％或更高。
蛋白质制剂的化学稳定性可通过在暴露于不同环境条件(经常通过例如增加温度加速降解产物的形成)后在各个时间点测量化学降解产物的量评价。每种个别降解产物的量经常通过根据分子尺寸和/或电荷用各种色谱技术(如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)分离降解产物确定，例如本公开中药物组合物稳定性的典型可接受的标准为通过HPLC测得，通常不超过约10％、优选不超过约5％的活性成分发生降解。
在可选的实施方案中，本公开的药物组合物对注射部位及周围组织无刺激性。根据药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则中皮肤刺激性的部分，皮肤刺激强度分值为0-0.49视为无刺激性。
在可选的实施方案中，本公开的药物组合物对注射部位及周围组织的刺激性分值为低于0.49、低于0.45、低于0.4、低于0.35、低于0.34、低于0.33、低于0.32、低于0.31、低于0.3、低于0.29、低于0.28、低于0.27、低于0.26、低于0.25、低于0.24、低于0.23、低于0.22、低于0.21、低于0.2、低于0.19、低于0.18、低于0.17、低于0.16、低于0.15、低于0.14、低于0.13、低于0.12、低于0.11、低于0.1或为0。
在可选实施方案中，本公开的药物组合物在注射后起效迅速，皮下注射的起效时间为3-30分钟、5-25分钟、5-20分钟、5-15分钟或5-10分钟，或者皮下注射的起效时间为30分钟内、25分钟内、20分钟内、18分钟内、15分钟内、12分钟内、10分钟内、8分钟内、5分钟内或3分钟；达峰时间为20分钟-2小时、30分钟-2小时、或30分钟至1小时；持续时间为1-6小时、2-6小时、3-6小时或4-6小时。
本公开还提供了一种制备前述药物组合物的方法，其包括将门冬胰岛素与伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种混合的步骤；在可选的实施方案中，该方法还包括添加精氨酸的步骤。
本公开提供了药物组合物在制备用于治疗和/或预防高血糖症的药物中的用途。
本公开提供了一种治疗高血糖症的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的任何上述药物组合物。
本公开还涉及前述药物组合物，其用于治疗高血糖症。
在一些实施方案中，高血糖症选自I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病及其它引起高血糖症的疾病。
本公开涉及包含1)门冬胰岛素，和2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种的药物组合物制剂，其用于进餐时间或进餐后快速降低血糖水平，防止可能发生的胰高血糖症。本公开提供的药物组合物与现有胰岛素类似物产品的市售制剂相比具有等同或更优的物理和/或化学稳定性、更低的刺激性及更快的药代动力学。
附图说明
图1显示了全血血糖检测结果，其中：A为上市对照品门冬胰岛素
Figure PCTCN2021102939-appb-000004
C为门冬胰岛素+伊洛前列素+精氨酸；H为门冬胰岛素+他氟前列素+精氨酸。
图2显示了血清血糖检测结果，其中：A为上市对照品门冬胰岛素
Figure PCTCN2021102939-appb-000005
C为门冬胰岛素+伊洛前列素+精氨酸；H为门冬胰岛素+他氟前列素+精氨酸。
图3显示了血清血糖检测结果，其中：a是0min血清血糖检测结果，b为15min血清血糖检测结果，c为18min血清血糖检测结果。样品A为上市对照品门冬胰岛素
Figure PCTCN2021102939-appb-000006
样品C为门冬胰岛素+伊洛前列素+精氨酸；样品H为门冬胰岛素+他氟前列素+精氨酸。
图4A-图4C显示了在LYD猪模型中分别施用本公开的药物制剂R、S、T后的降血糖作用结果；图4D-图4F显示了在LYD猪模型中分别施用本公开的药物制剂R、S、T后的血浆胰岛素浓度变化结果。
图5A-图5B显示了在LYD猪模型中施用制剂R或S后的血糖变化百分比；图5C显示了施用制剂S后的血浆胰岛素浓度变化结果。
图6显示了在人类受试者中制剂S的降血糖作用结果。
具体实施方式
定义
本公开的“药物组合物”表示含有本文所述门冬胰岛素与伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种的组合与其他化学组分的混合物，所述其他化学成分为例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是保持门冬胰岛素以及伊洛前列素和/或他氟前列素的稳定性，促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文中，“药物组合物”和“制剂”并不互相排斥，有时可以互换使用。
组合物的“化学稳定性”用于本文指共价蛋白质结构的改变，其导致形成化学降解产物，所述产物与天然蛋白质结构相比具有潜在的更小生物学潜能和/或潜 在的增加的免疫原性性质。可形成各种化学降解产物，取决于天然蛋白质的类型和性能和蛋白质暴露的环境。在蛋白质制剂的贮存和使用过程中经常看到化学降解产物的量增加。大多数蛋白质容易脱酰胺，这是在谷氨酰基或天冬酰胺基残基中的侧链酰胺基水解形成游离羧酸或天冬酰胺基残基水解形成IsoAsp(异天冬氨酸)衍生物的过程。其它降解途径包括形成高分子量产物，其中两个或更多个蛋白质分子相互之间通过转酰氨基作用和/或二硫化物相互作用共价结合，导致形成共价结合的二聚体、低聚物和聚合物降解产物(Stability of Protein Pharmaceuticals，Ahern.T.J.&Manning M.C.，Plenum Press，New York 1992)。可提及氧化(例如蛋氨酸残基的氧化)作为化学降解的另一种变体。另外，因为高分子量蛋白(HMWP)产物为潜在免疫原性和无生物学活性，所以对于本公开的药物组合物来说低HMWP水平是有利的。
术语“I型糖尿病”，也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和青少年型糖尿病，由B-细胞破坏引起，通常导致绝对的胰岛素缺乏。术语“II型糖尿病”，也称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和成人型糖尿病，主要与胰岛素抵抗因此相对胰岛素缺乏和/或胰岛素分泌不足为主伴有胰岛素抵抗有关。
本公开中表述“约”的误差范围为±10％至±20％。
术语“起效时间”是指自施用(例如皮下注射施用)本公开的药物组合物起至在血液中首次检出门冬胰岛素的时间。
术语“吸收速率”指PK曲线的斜率。
术语“精氨酸”或“Arg”包括精氨酸和/或其盐。
本公开中所涉及的药物辅料或试剂均可来自商业途径。
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件；或按照原料或商品制造厂商所建议的条件进行。未注明具体来源的试剂为市场购买的常规试剂。
实施例1药物制剂的制备
(1)按照表1的制剂组成配制一系列门冬胰岛素的制剂，制剂配制为含有活性成分以及锌离子(例如可加入乙酸锌或氯化锌等)、缓冲盐、防腐剂、等渗剂的水溶液。这些制剂用于后续实施例的稳定性、刺激性和药效动力学(PD)/药代动力学(PK)测试。
表1.门冬胰岛素的制剂组成
Figure PCTCN2021102939-appb-000007
Figure PCTCN2021102939-appb-000008
(2)将精氨酸浓度提高到6.96mg/ml(40mM)和13.92mg/ml(80mM)，进一步考察稳定性；在倍他司汀处方中，倍他司汀设置了两个浓度5mg/ml和10mg/ml；在他氟前列素处方中，保持他氟前列素的浓度为3.75μg/ml；在伊洛前列素处方中，伊洛前列素设置了两个浓度10μg/ml和1μg/ml。具体制剂组成参见表2。
表2.门冬胰岛素的制剂组成
Figure PCTCN2021102939-appb-000009
Figure PCTCN2021102939-appb-000010
实施例2药物制剂化学稳定性的分析
研究实施例1制备的所有制剂均设置加或不加精氨酸的组，放置稳定性实验。化学稳定性以在40℃配样5天、10天和30天后内容物之间的差异测量的降解产物含量(％)表征，按照如下检测条件进行杂质检测。
有关物质检测条件
色谱柱型号：Sepax Bio-C18,4.0×250mm,5μm；
柱温：40℃；检测波长：214nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；
流动相-以0.2mol/L硫酸钠缓冲液(称取无水硫酸钠28.4g于800ml水中溶解，加2.7ml磷酸，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至pH3.6，加水至1000ml，过0.45μm滤膜)-乙腈(90:10)作为流动相A；以50％乙腈作为流动相B，按表3进行梯度洗脱：
表3
Figure PCTCN2021102939-appb-000011
从表4显示的高分子量蛋白、已知杂质(B3Asp+A21Asp+B3isoAsp+B28isoAsp杂质，表示B链第3位为天冬氨酸、A链第21位为天冬氨酸、B链第3位为异天冬氨酸及B链第28位为异天冬氨酸的杂质之和作为已知杂质之和，除此之外称为其他总杂)及其他总杂的检测结果看出：制剂L(倍他司汀)稳定性相对较好，但其他总杂增长较快，同时颜色发生改变，推测是在放置过程中，蛋白发生降解或与处方中其他物质反应，导致其他总杂增大；从液相中可以看出，制剂J(尼可地尔)中蛋白降解明显，在后续研究中被剔除；制剂B(伊洛前列素)和制剂F(他氟前列素)稳定性相对较好，主峰纯度降低稍多一点，但认为不构成显著性差异。
加入精氨酸后制剂稳定性有所提高，制剂C、G、K、M、U的稳定性各自优于相应的不含精氨酸的制剂B、F、J、L。
表4.门冬胰岛素制剂的化学稳定性数据
Figure PCTCN2021102939-appb-000012
Figure PCTCN2021102939-appb-000013
注：1、已知杂质：即已明确化学结构的杂质，本品中主要指B 28isoAsp门冬胰岛素、A 21Asp门冬胰岛素、B 3Asp门冬胰岛素、B 3isoAsp门冬胰岛素；2、其他总杂：即除了已知杂质以外的杂质的总和；3、高分子蛋白质：也叫高分子聚合物，主要指主成分或杂质以二个单元或多个单元聚合在一起形成的聚合物。
进一步研究了精氨酸浓度对制剂稳定性的影响，结果如表5所示。对于制剂D和E(门冬胰岛素+他氟前列素)，当精氨酸浓度增加至40mM时，制剂较稳定，继续增加精氨酸浓度至80mM，从5天结果中分析，制剂稳定性无明显变化。对于制剂N、O、P、Q(门冬胰岛素+倍他司汀)，制剂稳定性较差，其他总杂含量增加明显，增加精氨酸浓度也不能改善制剂稳定性。
Figure PCTCN2021102939-appb-000014
实施例3药物制剂刺激性实验
对新西兰兔(n＝5，购自邳州市东方养殖有限公司)单次皮下注射给予制剂C与H，单次注射100μL注射液(10个单位)后3天，大体解剖观察和组织病理学检查，观察其对注射部位及周围组织产生的刺激性反应。表6与表7为药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则中皮肤刺激性的部分，参考该标准对本研究制剂刺激性进行评分。表8显示了刺激性评分结果。
表6.皮肤刺激反应评分标准
Figure PCTCN2021102939-appb-000015
表7.皮肤刺激强度评价标准
分值 评价
0～0.49 无刺激性
0.5～2.99 轻度刺激性
3.0～5.99 中度刺激性
6.0～8.00 重度刺激性
表8.胰岛素制剂C与H的刺激性结果及评分
制剂 分值 评价
C 0.33 无刺激性
H 0 无刺激性
刺激性评分结果表明，制剂C与制剂H可视为无刺激性，并且含有伊洛前列素的制剂H的刺激性评分效果优于含有他氟前列素的制剂C。
实施例4药物制剂的动物PK/PD实验
在LYD(Land race,Yorkshire and Duroc)猪模型(50kg左右，单一性别，n＝10，购自成都市牧童村农业开发有限公司)中进行药动学/药效学研究与血浆/血清分析测定。
适应期进行一次随时血糖监测和空腹血糖监测，试验期每轮试验先测定空腹血糖(禁食不禁水过夜)，皮下注射给药，供试品不稀释。对照组给予制剂A， 实验组给予制剂C或H，给药剂量：采用微量注射器，1nmol/kg单次皮下注射。给药后1小时内再测定血糖12次(给药前及给药后3、6、9、12、15、18、24、30、36、48、60min)。
采血方法：取一根筷子粗的长绳，将绳的一端制成活套，套入猪的口腔上颌犬齿的后边，然后将绳拉紧并往上提，这时猪的注意力集中在鼻部，多呈后退姿势，从而保持安定的站立状态。在右侧胸前凹窝最低处用酒精棉球消毒后进针，有负压感且有回血，则标志已刺入前腔静脉，轻轻抽动注射器内芯采取血液。采血完毕，拔出针头，用棉球压迫止血。
血糖仪实时检测全血血糖：采血完毕后，滴取一滴全血于干净的表面，用血糖仪进行实时测量。
生化方法测定血清血糖：将采集的全血注入促凝管，待血液凝固后2500×g 4℃离心10min，取血清，用生化仪进行血糖测定。
于每轮给药后设12个时间点(给药前及给药后3、6、9、12、15、18、24、30、36、48、60min)，采血方法同上，采集血液后注入EDTA-2K抗凝管中，6min、4℃、10,000×g离心分离血浆，得到100μL血浆，-80℃保存。
图1和图2分别示出了12个时间点的全血血糖检测结果和血清血糖检测结果，图3示出了给药前(0min，a)和给药后15min(b)和30min(c)的血清血糖检测结果，可以看出制剂C和H比对照组A显示出更快速的降血糖效果，且含伊洛前列素的制剂H比含他氟前列素的制剂C降血糖更快。
实施例5药物制剂的动物PK/PD实验
根据表9的制剂组成制备制剂R、S、T和U。根据实施例4的方法在LYD猪模型(50kg左右，单一性别)中进行药动学/药效学研究与血浆/血清分析测定。
表9.门冬胰岛素的制剂组成
Figure PCTCN2021102939-appb-000016
Figure PCTCN2021102939-appb-000017
如图4A-图4F和图5A-图5C所示，制剂R(3μg/mL伊洛前列素)的门冬胰岛素吸收速度显著优于普通门冬胰岛素，有优于
Figure PCTCN2021102939-appb-000018
的趋势，血浆门冬胰岛素浓度AUC优于
Figure PCTCN2021102939-appb-000019
制剂S(1μg/mL伊洛前列素)的门冬胰岛素的吸收速度与
Figure PCTCN2021102939-appb-000020
相当，血浆门冬胰岛素浓度AUC略优于
Figure PCTCN2021102939-appb-000021
制剂T(0.6μg/mL伊洛前列素)的门冬胰岛素的吸收速度有劣于
Figure PCTCN2021102939-appb-000022
的趋势，但血浆门冬胰岛素浓度AUC优于
Figure PCTCN2021102939-appb-000023
制剂U与制剂S效果相当。
实施例6药物制剂的降血糖作用研究
12例男性受试者平均分成2大组，每组6人，各大组内双交叉试验(方案参见表10)。受试者于试验前一日进入Ⅰ期临床试验病房，按时提供标准餐和饮用水。给药前研究医生及研究护士双人核对受试者随机编码及药品编码，确认无误后方可给药。给药当天早7:00进食标准早餐，两小时后(早9:00)给药，给药后4小时内禁食不禁水。给药剂量为：0.2U/kg(0.002mL/kg)，其中1ml胰岛素溶液含100U门冬胰岛素(相当于3.5mg)。
Figure PCTCN2021102939-appb-000024
组(6例)：研究护士用1ml注射器吸取
Figure PCTCN2021102939-appb-000025
注射液于上臂三角肌下缘部位皮下注射给药，1min内给药完毕，研究医生现场监督实施。制剂S组(6例)：研究护士用1ml注射器吸取制剂S于上臂三角肌下缘部位皮下注射给药，1min内给药完毕，研究医生现场监督实施。各受试者每次给药后间隔2天进行下一个周期的给药。
表10.交叉实验方案
Figure PCTCN2021102939-appb-000026
据报道，
Figure PCTCN2021102939-appb-000027
和普通
Figure PCTCN2021102939-appb-000028
的起效时间分别为19min和29min，对应的门冬胰岛素起效血药浓度约为250pM；制剂S在15min时的平均血药浓度约为380pM，已超过了门冬胰岛素的起效浓度(或称有效浓度；参见图6)；
如表11所示，制剂S达到50％Cmax(t 50％Cmax)的时间为19.7min，
Figure PCTCN2021102939-appb-000029
为16.7min，达峰时间相当；
制剂S在注射后0-33min的暴露量与
Figure PCTCN2021102939-appb-000030
相当(236pmol×h/L Vs 226pmol×h/L)；制剂S在注射后0-60min的暴露量高于
Figure PCTCN2021102939-appb-000031
(623pmol×h/L Vs 544pmol×h/L)。
表11.药物制剂的降血糖结果
Figure PCTCN2021102939-appb-000032
虽然为了清楚的理解，已经借助于附图和实例详细描述了上述发明，但是描述和实例不应当解释为限制本公开的范围。本文中引用的所有科学文献的公开内容通过引用完整地清楚结合。

Claims (16)

  1. 一种药物组合物，其包含：
    1)门冬胰岛素，和
    2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含精氨酸。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述门冬胰岛素的浓度为1.75mg/mL-14mg/mL，优选3.5mg/mL-7mg/mL，更优选约3.5mg/mL。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述伊洛前列素的浓度为0.018μg/mL-21.6μg/mL，优选0.6μg/mL-3μg/mL，更优选约1μg/mL。
  5. 根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述他氟前列素的浓度为0.00225μg/mL-4.5μg/mL，优选2.25μg/mL-4.5μg/mL，更优选约3.75μg/mL。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述精氨酸的浓度为10mM-100mM，优选20mM-80mM，更优选20mM-40mM，最优选约20mM。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其进一步包含：
    缓冲剂；
    金属离子，例如锌离子，优选醋酸锌；
    等渗剂，例如甘油和/或氯化钠；和/或
    防腐剂。
  8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
  9. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇；优选地，防腐剂为苯酚或间甲酚。
  10. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    1.75mg/mL-14mg/mL门冬胰岛素；
    0.0036μg/mL-21.6μg/mL伊洛前列素；和
    20mM-80mM精氨酸。
  11. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    3.5mg/mL-7mg/mL门冬胰岛素；
    0.6μg/mL-3μg/mL伊洛前列素；
    20mM-80mM精氨酸；
    1mM-5mM磷酸氢二钠；
    0.1mM-0.5mM醋酸锌；
    1mg/mL-25mg/mL甘油；
    1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
    1mg/mL-3mg/mL间甲酚。
  12. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    1.75mg/mL-14mg/mL门冬胰岛素，优选3.5mg/mL-7mg/mL门冬胰岛素；
    2.25μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素，优选约3.75μg/mL他氟前列素；和
    20mM-80mM精氨酸，优选约20mM精氨酸。
  13. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    约3.5mg/mL门冬胰岛素；
    约1μg/mL伊洛前列素；
    约20mM精氨酸；
    约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
    约65.8μg/mL醋酸锌；
    约3.3mg/mL甘油；
    约1.50mg/mL苯酚；和
    约1.72mg/mL间甲酚。
  14. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    约3.5mg/mL门冬胰岛素；
    约1μg/mL伊洛前列素；
    约20mM精氨酸；
    约0.53mg/mL磷酸氢二钠；
    约65.8μg/mL醋酸锌；
    约19.6mg/mL甘油；
    约1.50mg/mL苯酚；和
    约1.72mg/mL间甲酚。
  15. 一种制备根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物的方法，其包 括将门冬胰岛素与伊洛前列素和他氟前列素中的至少一种混合的步骤；优选地还包括添加精氨酸的步骤。
  16. 根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高血糖症的药物中的用途，优选地，所述高血糖症选自I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病。
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