CN104918619B - 稳定的肠胃外dnj组合物 - Google Patents

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Abstract

一种稳定的药物组合物，包括一种活性剂以及一种缓冲液，该活性剂选自1‑脱氧野尻霉素，其一种药学上可接受的盐，或其一种衍生物，其中该稳定的药物组合物能够肠胃外地给予至人而无有害健康影响。蓬佩病是由酶酸α‑葡糖苷酶(GAA)的缺陷引起的。GAA将糖原(用作能量的一种储存形式的糖)代谢为葡萄糖。

Description

稳定的肠胃外DNJ组合物
相关申请的引用
本申请要求于2013年1月9日提交的美国临时申请号61/750,677以及于2013年12月11日提交的美国临时申请号61/914,839的权益，将其各自通过引用以其全文结合在此。
背景
蓬佩(Pompe)病是溶酶体贮积症的一个实例。蓬佩病是由酶酸α-葡糖苷酶(GAA)的缺陷引起的。GAA将糖原(用作能量的一种储存形式的糖)代谢为葡萄糖。认为糖原的累积在整个身体中导致进行性肌肉肌病，影响不同身体组织，具体地是心脏、骨骼肌、肝、以及神经系统。根据美国国家神经性疾病和中风研究所(National Institute of NeurologicalDisorders and Stroke)，估计蓬佩病发生率约为在40,000个新生儿中有1例。
存在三种公认的蓬佩病类型--婴儿发作型、青少年发作型和成人发作型。婴儿发作型是最严重的，并且表现有以下症状，包括肌肉张力的严重缺乏、虚弱、肝和心脏肿大、以及心肌症。吞咽可能变得困难，并且舌头可能凸出并且变得肿大。大部分儿童在两岁之前死于呼吸或心脏并发症。青少年发作型蓬佩病首先在早至后儿童期显现，并且包括躯干、隔膜和下肢中呼吸肌的进行性虚弱，连同运动不耐受。大部分青少年发作型蓬佩患者寿命不超过二十或三十年岁。成年发作型症状包括广义肌无力以及躯干、下肢和隔膜中呼吸肌的消耗。一些成年患者缺乏主要的症状或运动限制。
酶替代治疗(ERT)是治疗蓬佩病的一种途径。ERT的主要难题之一是达到并维持治疗有效量的酶，这归因于输注的酶的快速降解。其结果是，ERT需要多次、高剂量输注并且是昂贵和耗时的。
治疗蓬佩病的一种更新的途径，一种特异性分子伴侣策略，在内质网(ER)或其他细胞蛋白降解/处置系统中可能将突变蛋白从降解中解救出来。此策略采用小分子可逆抑制剂，该抑制剂特异性地结合到与一种具体的溶酶体酶障碍关联的一种缺陷型溶酶体酶上。该分子伴侣策略涉及一种小分子的使用，该小分子促进一种突变蛋白的正确折叠，以防止其被ER质量控制系统过度或异常降解。这些特异性分子伴侣被设计为活性位点特异性分子伴侣。参见，例如美国专利号6,274,597、6,583,158、6,589,964和6,599,919，将其各自通过引用结合在此。U.S.6,583,158披露了用于治疗蓬佩病的1-脱氧野尻霉素(DNJ)以及其他活性位点特异性分子伴侣。
1-DNJ能以固体形式提供以用于口服给予。然而，如果DNJ是作为组合治疗的部分连同ERT一起给予的，存在对肠胃外给予DNJ的需求，因为肠胃外配制品允许更大的剂量控制和给予可及性。此外，患者(特别是婴儿)可能对吞咽口服剂型有困难，不论是选择单一治疗还是组合治疗作为治疗形式。尽管1-DNJ是可溶的并且在水性配制品中通常是稳定的，此类配制品不适合肠胃外给予，因为在该配制品的整个实际保质期需要pH控制以及提供用于肠胃外给予的适合摩尔渗透压浓度以使得该配制品不引起有害健康影响。
发明概述
本披露主题的一个方面提供一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括一种活性剂，该活性剂选自1-脱氧野尻霉素，其一种药学上可接受的盐，或其一种衍生物，以及一种缓冲液，其中该稳定的药物组合物能够肠胃外地给予至人而无有害健康影响。
该活性剂可以是，例如，1-脱氧野尻霉素盐酸盐或N-丁基-脱氧野尻霉素，或其一种药学上可接受的盐(例如，N-丁基-脱氧野尻霉素)。在某些实施例中，该缓冲液可以选自一种磷酸盐缓冲液(例如，一种磷酸钠缓冲液)、一种柠檬酸盐缓冲液(例如，一种柠檬酸钠缓冲液)、一种乙酸盐缓冲液(例如，乙酸钠缓冲液)以及一种碳酸氢盐缓冲液(例如，一种碳酸氢钠缓冲液)。该药物组合物的pH可以是从约4.6至约5.5(例如，5.0)。该药物组合物可以被配制成用于皮下给予，或静脉内给予。在某些实施例中，该药物组合物展示缺少溶血可能性。
在某些实施例中，该活性剂(例如，1-DNJ-HCl)可以是以从约25mg/mL至约30mg/mL的浓度存在，并且该缓冲液是以从约40mM至约50mM的浓度存在。在某些实施例中，该活性剂(例如，1-DNJ)可以是以约25mg/mL或约30mg/mL的浓度存在，并且该缓冲液是以约40mM或50mM的浓度存在。活性剂的总量可以是，例如，300mg，并且该组合物的总体积可以是，例如，约10.5mL。
在某些实施例中，该药物组合物可进一步包括一种螯合剂(例如，EDTA)。例如，该活性剂可以是以约30mg/mL的浓度存在，该缓冲液可以是以约50mM的浓度存在，并且EDTA可以是以约0.05％容重的浓度存在。在一个实施例中，该活性剂可以是以约25mg/mL的浓度存在，该缓冲液可以是以约50mM的浓度存在，并且EDTA可以是以约0.05％容重的浓度存在。
在某些实施例中，该组合物在氮气氛下以及从约2℃至约42℃的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在一个实施例中，该组合物在氮气氛下以及从约2℃至约8℃的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在另一个实施例中，该组合物在氮气氛下以及从约23℃至约27℃的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在另一个实施例中，该组合物在氮气氛下以及从约38℃至约42℃的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。
在一个实施例中，该组合物在空气气氛或空气和氮气氛的组合下以及从约2℃至约8℃的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在另一个实施例中，该组合物在空气气氛或空气和氮气氛的组合下以及从约23℃至约27℃的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在另一个实施例中，该组合物在空气气氛或空气和氮气氛的组合下以及从约38℃至约42℃的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。
本披露主题的一个第二方面提供在用于肠胃外给予至人的一种配制品中用于增加选自以下的一种活性剂的稳定性的方法：1-脱氧野尻霉素、其一种药学上可接受的盐、或其一种衍生物，该方法包括将一种缓冲液引入至该活性剂以制备该配制品，并且将该配制品在氮气氛下或在空气气氛或空气和氮气氛的组合下以及从约2℃至约42℃的温度下储存。在一些实施例中，该气氛是氮气氛。在一些实施例中，该温度低于室温(例如，从约2℃至约8℃)。在一些实施例中，该温度是从约23℃至约27℃。在一些实施例中，该温度是从约38℃至约42℃。该配制品在至少一个年，或至少两年可以是贮存稳定的。
本披露主题的另一个方面提供一种稳定的药物组合物的用于肠胃外给予至人的一种试剂盒，该试剂盒包括选自以下项的一种活性剂：1-脱氧野尻霉素、其一种药学上可接受的盐、或其一种衍生物，以及一种缓冲液，其中该组合物在从约2℃至约42℃的温度下以及在氮气氛下在至少约一年是贮存稳定的，或在空气气氛下在至少约一年是贮存稳定的，或在空气和氮气氛的组合下在至少约一年是贮存稳定的。在一些实施例中，该气氛(该配制品对于其是稳定的)是一种氮气氛。在一些实施例中该温度(该配制品对于其是稳定的)低于室温(例如，从约2℃至约8℃)。在一些实施例中，该温度(该配制品对于其是稳定的)是从约23℃至约27℃。在一些实施例中，该温度(该配制品对于其是稳定的)是从约38℃至约42℃。
附图简要说明
图1显示1-脱氧野尻霉素盐酸盐(1-DNJ-HCl或AT2220)在磷酸钠缓冲溶液中的稳定性，与其在水中的稳定性相比较，如在实例2中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱(NP-HPLC)测量的。左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电气溶胶检测器(CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
图2显示1-脱氧野尻霉素氯化物在乙酸钠缓冲溶液中的稳定性，与其在水中的稳定性相比较，如在实例3中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱(NP-HPLC)测量的。左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电气溶胶检测器(CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
图3显示1-脱氧野尻霉素氯化物在添加有EDTA的柠檬酸钠缓冲溶液中、在氮气氛下的稳定性，如在实例4中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱(NP-HPLC)测量的。左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电气溶胶检测器(CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
图4显示1-脱氧野尻霉素氯化物在柠檬酸钠缓冲溶液中的稳定性，与其在水中的稳定性相比较，如在实例5中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱(NP-HPLC)测量的。左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电气溶胶检测器(CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
图5显示1-脱氧野尻霉素氯化物在柠檬酸钠缓冲溶液中的稳定性，与其在水中的稳定性相比较，如在实例6中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱(NP-HPLC)测量的。左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电气溶胶检测器(CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
发明详细说明
目前披露的肠胃外配制品包括1-DNJ(也称为DNJ)，或其一种盐或衍生物。在一个实施例中，该肠胃外配制品包括1-DNJ-HCl。在另一个实施例中，该配制品包括1-DNJ的一种衍生物，诸如N-丁基脱氧野尻霉素。除1-DNJ或1-DNJ-HCl外或代替它们，可发现1-DNJ的衍生物(例如，N-丁基脱氧野尻霉素)。
如以上所指出的，该活性剂选自1-脱氧野尻霉素、其一种药学上可接受的盐、或其一种衍生物。在某些非限制性实施例中，该活性剂在该配制品中的浓度范围可以是从约10mg/ml至约100mg/ml，或从约20mg/mgl至约50mg/ml，或从约20mg/ml至约35mg/ml。在一些实施例中，该活性剂在该配制品的浓度范围可以是20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml或35mg/ml。在一些实施例中，该活性剂在该配制品中的浓度可以是约30mg/ml。在一些实施例中，1-脱氧野尻霉素作为一种游离碱在该配制品中的浓度可以是约25mg/ml。
在某些实施例中，该配制品的pH是从约3至约9或至约10，或从约3至约6，或从约3.0至约5.5。在一个实施例中，该配制品的pH是低于6.0，或低于5.5。已发现，在具有约6.0–7.5的范围内的pH的1-DNJ/缓冲液配制品中可发生变色。在一些实施例中，该配制品的pH可以是3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。在一些实施例中，该配制品的pH可以是约5.0。
该配制品可以包含一种缓冲液。在一个实施例中，该缓冲液选自柠檬酸钠、乙酸钠以及磷酸钠。在一个实施例中，该缓冲液是柠檬酸钠。除了钠盐，也可使用已知与缓冲液一起使用的其他盐，诸如钾盐以及铵盐。因此，该缓冲液可以是，例如，一种柠檬酸钾、乙酸钾或磷酸钾缓冲液，或一种柠檬酸铵、乙酸铵或磷酸铵缓冲液。在某些非限制性实施例中，该缓冲液的浓度范围可以是从约20mM至约75mM，或从约30mM至约60mM，或从约35mM至约55mM。在一些实施例中，该缓冲液的浓度可以是30mM、31mM、32mM、32mM、33mM、34mM、35mM、36mM、37mM、38mM、39mM、40mM、41mM、42mM、45mM、46mM、47mM、48mM、49mM、50mM、51mM、52mM、53mM、54mM、55mM、56mM、57mM、58mM、59mM或60mM。在一些实施例中，该缓冲液的浓度可以是约50mM。
在一些实施例中，该配制品包括一种螯合剂，诸如EDTA或EGTA。在一些实施例中，EDTA是以从0.005％至0.25％(w/v)、或从0.01％至0.1％(w/v)的浓度存在于该配制品中的。在一个实施例中，EDTA是以约0.05％(w/v)的浓度存在于该配制品中的。
在一个实施例中，目前披露的肠胃外配制品是储存在氮气氛下。在一个实施例中，目前披露的肠胃外配制品是储存在空气气氛下。在一个实施例中，目前披露的肠胃外配制品是储存在氮和空气气氛的组合下。在一个实施例中，目前披露的肠胃外配制品是储存在低于45℃，或低于25℃，或低于15℃，或低于10℃。
在一个实施例中，目前披露的肠胃外配制品的摩尔渗透压浓度范围是从约280至约320mOsm/kg。在一个可替代实施例中，目前披露的摩尔渗透压浓度是低于约500mOsm/kg，或低于约450mOsm/kg。在一个实施例中，1-DNJ-HCl的浓度是约30mg/mL，该缓冲液的浓度是40mM，并且摩尔渗透压浓度是约374mOsm/kg。在另一个实施例中，作为一种游离碱1-DNJ的浓度是约25mg/mL，该缓冲液的浓度是40mM，并且摩尔渗透压浓度是约374mOsm/kg。在另一个实施例中，1-DNJ-HCl的浓度是约30mg/mL，该缓冲液的浓度是50mM，并且摩尔渗透压浓度是约400mOsm/kg。在另一个实施例中，作为一种游离碱1-DNJ的浓度是约25mg/mL，该缓冲液的浓度是50mM，并且摩尔渗透压浓度是约400mOsm/kg。在其他实施例中，1-DNJ-HCl浓度应是从约30mg/mL至约60mg/mL。
在一个实施例中，该配制品适合皮下给予。在一个实施例中，该配制品适合静脉内(IV)给予。
在一个实施例中，在约5的pH下，该1-DNJ-HCl是以约30mg/mL的浓度存在，并且该缓冲液是以约50mM的浓度存在。在一个实施例中，在约5的pH下，作为一种游离碱该1-DNJ是以约25mg/mL的浓度存在，并且该缓冲液是以约50mM的浓度存在。在一个实施例中，该配制品是储存在氮气氛下以及在从约2℃至约8℃的温度下。在一个实施例中，该配制品是储存在氮气氛下以及在从约23℃至约27℃的温度下。在一个实施例中，该配制品是储存在氮气氛下以及在从约38℃至约42℃的温度下。
在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL以及一种40mM柠檬酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)以及一种40mM柠檬酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL、40nM柠檬酸钠缓冲液以及0.05％w/v EDTA。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)、40nM柠檬酸钠缓冲液以及0.05％w/v EDTA。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL以及一种40mM乙酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)以及一种40mM乙酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL、40mM乙酸钠缓冲液以及0.05％w/v EDTA。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)、40mM乙酸钠缓冲液以及0.05％w/vEDTA。
在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL以及一种50mM柠檬酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL、50nM柠檬酸钠缓冲液以及0.05％w/v EDTA。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL以及一种50mM乙酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下30mg/mL的1-DNJ-HCL、50mM乙酸钠缓冲液以及0.05％w/v EDTA。
在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)以及一种50mM柠檬酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)、50nM柠檬酸钠缓冲液以及0.05％w/v EDTA。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)以及一种50mM乙酸钠缓冲液。在一个实施例中，该药物组合物包含在pH 5下25mg/mL的1-DNJ(作为一种游离碱)、50mM乙酸钠缓冲液以及0.05％w/v EDTA。
可被包括在该配制品中作为缓冲液的其他药学上可接受的赋形剂包括碳酸氢盐缓冲液、氨基酸、脲、醇、抗坏血酸、磷脂；蛋白质，诸如血清白蛋白、胶原、以及明胶；盐，诸如EDTA或EGTA、以及氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖，诸如右旋糖酐、甘露醇、山梨糖醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇(例如，PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂类。可接受的赋形剂的非排他性清单列于表1中。
表1.赋形剂的清单
赋形剂 pH范围
乙酸盐
乙酸钠 2.5-7.0
乙酸 2.5-7.2
冰乙酸 3.5-7.0
乙酸铵 6.8-7.8
硫酸铵 -
氢氧化铵 -
精氨酸 7.0-7.4
天冬氨酸 5.0-5.6
苯磺酸 3.25-3.65
苯甲酸钠/苯甲酸 3.5-6.9
碳酸氢盐，碳酸氢钠 5.5-11.0
硼酸/硼酸钠 -
碳酸盐，碳酸钠 4.0-11.0
柠檬酸盐
柠檬酸 2.5-9.0
柠檬酸钠 3.0-8.5
柠檬酸二钠 6.1
柠檬酸三钠 6.1
二乙醇胺 9.5-10.5
葡萄糖酸δ内酯 5.5-7.0
甘氨酸/甘氨酸HCl 2.5-10.8
组氨酸/组氨酸HCl 5.0-6.5
盐酸 宽范围
氢溴酸 3.5-6.5
乳酸钠/乳酸 2.7-5.8
赖氨酸(L) -
马来酸 3.0-5.0
葡甲胺 6.5-11.0
甲磺酸 3.2-4.0
单乙醇胺 8.0-9.0
磷酸盐
酸 6.5-8.5
磷酸二氢钾 6.7-7.3
磷酸氢二钾 6.7-7.3
磷酸二氢钠 2.5-8.0
磷酸氢二钠 2.5-8.3
磷酸三钠 -
氢氧化钠 宽范围
琥珀酸钠/琥珀酸二钠 5.0-6.0
硫酸 3.0-7.0
酒石酸钠/酒石酸 2.5-6.2
氨丁三醇(Tris) 6.5-9.0
改编自：内马(Nema)，S等人，(2011)，赋形剂及其在核准的可注射产物中的作用：当前使用以及未来方向(Excipients and their role in approved injectableproducts:current usage and future directions)，PDA制药科学与技术杂志(PDA JPharm Sci and Tech)，65，287-332。
实例
实例1.缓冲液的制备
以下代表性缓冲液组合物是通过掺混以下列出的成分制备的。在以下实例2-6中使用的缓冲液是以一种类似的方式制备的，如果必要，修改酸性以及碱性组分的量，以获得其中指定的pH参数。
表2.50mM柠檬酸钠缓冲液的组分，pH 5
组分 量/ml
二水柠檬酸钠 9.32mg
一水柠檬酸 3.85mg
水 补足至1.0mL
表3.50mM乙酸钠缓冲液的组分，pH 5.5
组分 量/ml
三水乙酸钠 5.92mg
冰乙酸 0.384mg
水 补足至1.0mL
表4.100mM磷酸钠缓冲液的组分，pH 7
组分 量/ml
一水磷酸二氢钠 4.79mg
磷酸氢二钠，无水 9.26mg
水 补足至1.0mL
可使用去离子水和/或蒸馏水代替水。
实例2.1-脱氧野尻霉素氯化物在100mM磷酸钠缓冲溶液中的稳定性以及完好性。
将1-DNJ-HCl溶解于磷酸钠缓冲液中。1-DNJ-HCl浓度是60mg/mL；磷酸钠缓冲液浓度是100mM，pH 4.89。将该配制品储存在60℃持续4天。将1-DNJ-HCl在水中的溶液用作对照。小分子诸如1-DNJ-HCl的反应速率通常遵循阿仑尼乌斯方程(Arrhenius equation)，其中在温度上每增加10℃反应速率将近加倍。因此，在此模式下，在60℃的反应速率将是在10℃的反应速率的25或32倍。因此，在60℃ 4天过程中，1-DNJ-HCl将被降解与在10℃ 128天(4*32)过程中大约相同的百分数。
1-DNJ-HCl的稳定性是通过正相高效液相色谱(NP-HPLC)测量的。1-DNJ-HCl是通过UV色谱图以及荷电气溶胶检测器(CAD)色谱图记录。流动相由ACN/30mM乙酸铵(90/10，v/v)组成。在400℃以5μl注射，流速是1.0ml/min。在220nm处测量UV吸光度。CAD检测器设置是35.0psi，增益(Gain)：100pA。
结果：
这些结果示于图1中。在60℃ 4天之后，1-DNJ-HCl仍存在于该磷酸钠缓冲溶液中。此外，UV以及CAD色谱图两者都检测到新的化合物在该磷酸盐缓冲溶液中的存在。对应于新的化合物的这些峰在图1上通过红色箭头突出。此外，观察到该磷酸盐缓冲溶液变色。在对照1-DNJ-HCl水性溶液中未检测到新的化合物。在60℃ 4天之后，水性溶液保持清澈。
在此实例中在一种磷酸钠缓冲液中包括1-DNJ-HCl导致1-DNJ-HCl的变色。此外，高效液相色谱法(HPLC)表明在该磷酸钠缓冲液中在1-DNJ-HCl配制品里另外的化合物的存在。另外的化合物的存在表明，1-DNJ-HCl在该磷酸钠缓冲液中在此实例的条件下是不稳定的。
实例3.1-脱氧野尻霉素氯化物在50mM乙酸钠缓冲溶液中的稳定性以及完好性。
将1-DNJ-HCl溶解于乙酸钠缓冲液中。该1-DNJ-HCl浓度是60mg/mL；乙酸钠缓冲液浓度是50mM，pH 5.5。将该配制品储存在60℃持续4天。将1-DNJ-HCl在水中的溶液用作对照。小分子诸如1-DNJ-HCl的反应速率通常遵循阿仑尼乌斯方程(Arrhenius equation)，其中在温度上每增加10°K反应速率将近加倍。因此，在此模式下，在60℃的反应速率将是在10℃的反应速率的25或32倍。因此，在60℃ 4天过程中，1-DNJ-HCl将被降解与在10℃ 128天过程中大约相同的百分数。
1-DNJ-HCl的稳定性是通过NP-HPLC测量的。1-DNJ-HCl的存在是通过UV吸光度检测器以及荷电气溶胶检测器记录。流动相由ACN/30mM乙酸铵(90/10，v/v)组成。在400C以5μl注射，流速是1.0ml/min。在220nm处测量UV吸光度。CAD检测器设置是35.0psi，增益(Gain)：100pA。
结果：
这些结果示于图2中。在60℃ 4天之后，1-DNJ-HCl仍存在于该乙酸钠缓冲溶液中。此外，UV以及CAD色谱图两者都检测到新的化合物在该乙酸盐缓冲溶液中的存在。对应于新的化合物的这些峰在图2中通过红色箭头突出。此外，观察到该乙酸盐缓冲溶液变色。在对照1-DNJ-HCl水性溶液中未检测到新的化合物。在60℃ 4天之后，水性溶液保持清澈。
实例4.在氮气氛下，1-脱氧野尻霉素氯化物在具有EDTA的50mM柠檬酸钠缓冲溶液中的稳定性以及完好性。
将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中，该柠檬酸钠缓冲液进一步包括EDTA。1-DNJ-HCl浓度是60mg/mL；柠檬酸钠缓冲液浓度是50mM，pH 4.6。该EDTA浓度是0.05％w/v。将一些样品储存在氮气氛下(基本上100％氮)，而将其他样品储存在空气下。将该配制品储存在60℃持续8天。
1-DNJ-HCl的稳定性是通过NP-HPLC测量的。1-DNJ-HCl的存在是通过UV吸光度检测器以及荷电气溶胶检测器记录。流动相由ACN/30mM乙酸铵(90/10，v/v)组成。在400C以5μl注射，流速是1.0ml/min。在220nm处测量UV吸光度。CAD检测器设置是35.0psi，增益(Gain)：100pA。
结果：
这些结果示于图3中。在60℃ 8天之后，1-DNJ-HCl仍存在于该柠檬酸钠缓冲溶液中。在储存在氮气氛下的样品中未检测到新的化合物。该溶液保持清澈，没有可见的变色。氮气氛以及EDTA的组合保留了AT2220的稳定性以及完好性。储存在空气下的样品显示新的化合物在该乙酸盐缓冲溶液中的存在。基于另外的峰的数目和尺寸，这些化合物的量低于实例1以及2中的。对应于新的化合物的这些峰在图3中通过红色箭头突出。此外，观察到储存在空气下的该柠檬酸盐缓冲液配制品的轻微变色。
实例5.1-脱氧野尻霉素氯化物在50mM柠檬酸钠缓冲溶液中的稳定性以及完好性。
将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。1-DNJ-HCl浓度是60mg/mL；柠檬酸钠缓冲液浓度是50mM，pH 4.7。将该配制品储存在60℃持续8天。将1-DNJ-HCl在水中的溶液用作对照。
1-DNJ-HCl的稳定性是通过NP-HPLC测量的。1-DNJ-HCl的存在是通过UV吸光度检测器以及荷电气溶胶检测器记录。流动相由ACN/30mM乙酸铵(90/10，v/v)组成。在400C以5μl注射，流速是1.0ml/min。在220nm处测量UV吸光度。CAD检测器设置是35.0psi，增益(Gain)：100pA。
结果：
这些结果示于图4中。在60℃ 8天之后，1-DNJ-HCl仍存在于该柠檬酸钠缓冲溶液中。基于这些结果，针对1-DNJ-HCl配制品稳定性，似乎并不需要EDTA。在对照1-DNJ-HCl水性溶液中未检测到新的化合物。在60℃ 8天之后，在该水性溶液中未观察到变色。
实例6.在氮气氛下，1-脱氧野尻霉素氯化物在50mM柠檬酸钠缓冲溶液中的稳定性以及完好性。
将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。1-DNJ-HCl浓度是60mg/mL；柠檬酸钠缓冲液浓度是50mM，pH 5.0。将该配制品储存在60℃持续17天。将这些样品储存在氮气氛下(基本上100％氮)。将1-DNJ-HCl在水中的溶液用作对照。小分子诸如1-DNJ-HCl的反应速率通常遵循阿仑尼乌斯方程(Arrhenius equation)，其中在温度上每增加10°K反应速率将近加倍。因此，在60℃的反应速率将是在10℃的反应速率的25或32倍。因此，在此模式下，在60℃17天过程中，AT2220将被降解与在17乘以32天或约17个月过程中大约相同的百分数。
1-DNJ-HCl的稳定性是通过NP-HPLC测量的。1-DNJ-HCl的存在是通过UV吸光度检测器以及荷电气溶胶检测器记录。流动相由ACN/30mM乙酸铵(90/10，v/v)组成。在400℃以5μl注射，流速是1.0ml/min。在220nm处测量UV吸光度。CAD检测器设置是35.0psi，增益(Gain)：100pA。
结果：
这些结果示于图4中。在在氮气氛下60℃ 17天之后，1-DNJ-HCl仍存在于该柠檬酸钠缓冲溶液中。在对照1-DNJ-HCl水性溶液中未检测到新的化合物。在60℃ 17天之后，在该水性溶液中未观察到变色。
总之，在磷酸钠以及乙酸钠缓冲液中的1-DNJ-HCl配制品导致变色。此外，HPLC表明在该磷酸钠以及乙酸钠缓冲液中在1-DNJ-HCl配制品里另外的化合物的存在。相比之下，在柠檬酸钠缓冲液中的1-DNJ-HCl配制品显示极少变色至无变色，并且极少存在或不存在另外的化合物。基于这些实例的结果，1-DNJ-HCl配制品在柠檬酸钠缓冲液中是最稳定的。
将样品储存在氮气氛(基本上100％氮)下保留1-脱氧野尻霉素氯化物配制品的稳定性以及完好性，使其大于储存在空气下的情况。(参见实例3和5)。
基于这些实例的结果，EDTA的存在对于保留1-脱氧野尻霉素氯化物配制品的稳定性以及完好性不是必要的。(参见实例4和5)。
实例7.对在柠檬酸钠缓冲液中的1-脱氧野尻霉素氯化物摩尔渗透压浓度的测量。
1-脱氧野尻霉素氯化物(1-DNJ-HCl)的重量摩尔浓度是通过冰点损耗确定的。1-脱氧野尻霉素氯化物浓度范围是从30mg/mL至60mg/mL。柠檬酸钠浓度范围是从20至50mM。
结果：
结果示于以下表5中。
表5.1-脱氧野尻霉素氯化物摩尔渗透压浓度
这些结果显示，在50mM柠檬酸钠缓冲液中30mg/mL的1-DNJ-HCl浓度(得到25mg/mL的游离1-DNJ浓度)将得到405mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。肠胃外配制品的配方的理想摩尔渗透压浓度应是280-320mOsm/kg，以使得该配制品与靶组织或血液是等渗的。约500mOsm/kg或低于其的摩尔渗透压浓度通常被视为临床试验可接受的，因为当给予至人时它不会引起有害健康影响，诸如刺激。
实例8.1-DNJ-HCl配制品在不同温度下的稳定性(外观以及颜色)。
将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。1-DNJ-HCl浓度是30mg/mL(得到25mg/mL的游离1-DNJ浓度)；柠檬酸钠缓冲液浓度是50mM，pH 5.0。制作两个批次，每个批次各自包含约一千个样品。L-12-026批用于储存6个月，并且E-13-014批用于储存3个月。将这些样品储存在氮气氛下(基本上100％氮)。将1-DNJ-HCl在水中的溶液用作对照。将这些样品储存在三种不同温度下：5℃±3℃、25℃±2℃或40℃±2℃。在1、3以及6个月时，从每个批次收集样品并且测量产物稳定性。外观以及颜色是以APHA为单位测量的。低于100个APHA单位的外观通常被视为是临床试验可接受的，作为稳定性的指示。
结果：
结果呈现在以下表6.1-6.3中。所有样品表现为清澈无色溶液。
表6.1 在5℃±3℃储存条件下，药物产品的外观以及颜色的稳定性数据。
表6.2 在25℃±2℃储存条件下，药物产品的外观以及颜色的稳定性数据。
表6.3 在40℃±2℃储存条件下，药物产品的外观以及颜色的稳定性数据。
结果显示，1-DNJ-HCl配制品出人意料地保持稳定。在储存在范围从约2℃至约42℃的温度6个月过程中未观察到变色。
实例9.1-DNJ-HCl配制品在不同温度下的稳定性(摩尔渗透压浓度)。
在实例8中所述的条件下，将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。将这些样品储存在两种不同温度下：5℃±3℃或25℃±2℃。在1、3以及6个月时，从每个批次收集样品并且测量摩尔渗透压浓度。该样品的初始摩尔渗透压浓度是约405mOsm/kg。约300-500mOsm/kg的摩尔渗透压浓度通常被视为是临床试验可接受的。
结果：
结果呈现在以下表7.1-7.2中。
表7.1 在5℃±3℃储存条件下，药物产品的摩尔渗透压浓度的稳定性数据。
表7.2 在25℃±2℃储存条件下，药物产品的摩尔渗透压浓度的稳定性数据。
结果显示，该配制品展现卓越的稳定性。在储存在范围从约2℃至约27℃的温度3个月和6个月之后，摩尔渗透压浓度保持不变。此外，未观察到降低摩尔渗透压浓度的趋势。不受具体理论的束缚，数据表明，在约一年或更长的储存期中摩尔渗透压浓度不会显著改变。
实例10.1-DNJ-HCl配制品在不同温度下的稳定性(颗粒物质)。
在实例8中所述的条件下，将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。将这些样品储存在两种不同温度下：5℃±3℃或25℃±2℃。在1、3以及6个月时，从每个批次收集样品并且颗粒物质的存在被测量为颗粒/容器的数目。分别考虑具有两种尺寸的颗粒：大于或等于10μm的颗粒以及大于或等于25μm的颗粒。大于或等于10μm的、量上少于或等于约6000/10mL容器的颗粒的存在通常被视为是临床试验可接受的。大于或等于25μm的、量上少于或等于约600/10mL容器的颗粒的存在通常被视为是临床试验可接受的。
结果：
结果呈现在以下表8.1-8.2中。显示了每个样品中的颗粒的数目，
表8.1 在5℃±3℃储存条件下，药物产品的颗粒物质的稳定性数据。
表8.2 在25℃±2℃储存条件下，药物产品的颗粒物质的稳定性数据。
结果显示，该配制品展现卓越的稳定性。在储存在范围从约2℃至约27℃的温度3个月和6个月之后，不存在任何类别的具体物质的增加。此外，大于或等于25μm的颗粒物质增加。这表明，颗粒没有聚集以形成更大的颗粒。不受具体理论的束缚，数据表明，在约一年或更长的储存期中颗粒的量不会增加。实例11.1-DNJ-HCl配制品在不同温度下的稳定性(pH)。
在实例8中所述的条件下，将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。将这些样品储存在三种不同温度下：5℃±3℃、25℃±2℃或40℃±2℃。在1、3以及6个月时，从每个批次收集样品并且测量pH。该溶液的初始pH为5.0。pH维持在约4.8至约5.4的范围被认为是稳定性的可接受的指征。
结果：
结果呈现在以下表9.1-9.3中。
表9.1 在5℃±3℃储存条件下，药物产品pH的稳定性数据。
表9.2 在25℃±2℃储存条件下，药物产品pH的稳定性数据。
表9.3 在40℃±2℃储存条件下，药物产品的外观以及颜色的稳定性数据。
结果显示，该配制品展现卓越的稳定性。在储存在范围从约2℃至约42℃的温度3个月和6个月之后，不存在pH上任何类别的变化。不受具体理论的束缚，数据表明，在约一年或更长的储存期中该配制品的pH不会增加。
实例12.1-DNJ-HCl配制品在不同温度下的稳定性(浓度)。
在实例8中所述的条件下，将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。将这些样品储存在三种不同温度下：5℃±3℃、25℃±2℃或40℃±2℃。在1、3以及6个月时，从每个批次收集样品并且测量1-DNJ(作为一种游离碱)的浓度。在该溶液中1-DNJ(作为一种游离碱)的初始浓度是约25mg/mL(对应于30mg/mL的1-DNJ HCl)。1-DNJ(作为一种游离碱)的浓度维持在约22至约27mg/mL(90-110％)的范围被认为是稳定性的可接受的指征。
结果：
结果呈现在以下表10.1-10.3中。
表10.1 在5℃±3℃储存条件下，药物产品pH的稳定性数据。
表10.2 在25℃±2℃储存条件下，药物产品pH的稳定性数据。
表10.3 在40℃±2℃储存条件下，药物产品的外观以及颜色的稳定性数据。
结果显示，该配制品展现卓越的稳定性。在储存在范围从约2℃至约42℃的温度3个月和6个月之后，不存在浓度上的显著改变。在起始时间点的高浓度值是由参考标准品注射的变化性引起的并且不被测定为相关的配方或稳定性。不存在浓度增加或降低的可见模式。不受具体理论的束缚，数据表明，在约一年或更长的储存期中该配制品的浓度不会增加。
实例13.1-DNJ-HCl配制品在人、大鼠、以及食蟹猴全血中的溶血可能性。
将1-DNJ-HCl溶解于柠檬酸钠缓冲液中。1-DNJ-HCl浓度是30mg/mL(得到25mg/mL的游离1-DNJ浓度)；柠檬酸钠缓冲液浓度是50mM，pH 5.0。将1-DNJ-HCl配制品被添加到雄性人、大鼠、以及食蟹猴的全血样品中。将500μM的1-DNJ-HCl配制品与500μM的血液样品混合。缓冲液充当一个阴性对照，而曲通-X 100(溶解剂)充当一个阳性对照。此外，使用没有任何添加的血液样品作为一个阴性对照。
在4℃下储存这些样品。在37℃用该1-DNJ-HCl配制品孵化血液样品30分钟，之后将这些样品离心。来自每个离心样品的上清液中的血红蛋白的量是使用一种可商购的血红蛋白测定试剂盒(生物测定系统公司(BioAssay Systems)，QuantiChromTM血红蛋白测定试剂盒)以及Tecan酶标仪测量。结果：
结果呈现在以下表11中。
表11.1-DNJ-HCl在全血中的溶血可能性
结果显示，该配制品展现卓越的缺少溶血可能性。用该运载体或未稀释的1-DNJ-HCl配制品混合物在人、斯普拉-道来(Sprague Dawley)大鼠、或食蟹猴全血中未检测到红细胞的溶血。在来自在此测定中测试的三个物种中任一个的全血中，该1-DNJ-HCl配制品及其运载体不导致任何可检出的溶血。不受具体理论的束缚，数据表明，当给予至该受试者时，该配制品不会引起有害健康影响，诸如疼痛或刺激。该1-DNJ-HCl配制品展现卓越的安全性，因为它不会引起血管刺激。
***
本领域的普通技术人员将认识到，或使用不超过常规的实验能够确定，尽管此处的发明已参照具体实施例进行了说明，应理解这些实施例对于本发明的原理和应用仅仅是说明性的。因此，应理解可对这些说明性实施例进行众多修饰，并且可设计其他安排而不偏离如通过所附权利要求书定义的本发明的精神和范围。
在权利要求书中，冠词如“一个”、“一种”以及“该”可以表示一个或多个，除非指明与此相反或另外地从上下文中明显可见。除非作相反指示或另外从上下文明显可见，否则如果一组中一个、超过一个或所有组内成员存在于、用于或以其他方式相关于一种给定的产物或方法，那么认为在该组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求项或描述得到满足。本发明包括该组的正好一个成员存在于、用于或以其他方式相关于一种给定的产物或方法的实施例。本发明包括该组的超过一个或所有成员存在于、用于或者以其他方式相关于一种给定的产物或方法的实施例。此外，应了解的是，本发明涵盖将所列的一个或多个权利要求项中的一个或多个限定、要素、条款、说明性术语等引入另一权利要求项中的所有变化、组合以及变更。例如，可以对从属于另一个权利要求的任何一个权利要求进行修改以便包括从属于同一基础权利要求的任何一个其他的权利要求中所发现的一个或多个限制。
当要素以列表(例如以马库什组的形式)提出时，应理解的是这些要素中每个分组也被披露并且任何一个或多个要素可以从该组中被移出。应当了解的是，总体来说，在本发明或本发明的多个方面提到包含特定要素、特征等的情况下，本发明的某些实施例或本发明的多个方面由或基本上由这些要素、特征等组成。为简单起见，那些实施例未在此以文字具体地陈述。注意到的是术语“包括”旨在是开放性的并且允许包含另外的要素或步骤。
当给定范围时，包括端点在内。另外，应了解的是，除非另作指示，或者另外从上下文以及本领域的普通技术人员的理解明显可见，否则以范围表示的值在本发明的不同实施例中可以采用所规定的范围内的任何特定值或子范围，除非上下文中另作清楚地指示，否则精确到该范围下限单位的十分之一。
此外，应了解的是，在现有技术内的本发明的任何特定实施例都可以明确地从任一个或多个权利要求项中排除。因为此类实施例被认为对于本领域的普通技术人员是已知的，即使没有在此明确地提出这种排除，它们也可以被排除。出于任何原因(不论是否与现有技术的存在相关)，本发明的这些组合物的任何具体实施例(例如，任何靶向部分，任何疾病、障碍、和/或病况，任何连接剂，任何给予方法，任何治疗应用等)可以从任何一个或多个权利要求中被排除。
以上以及贯穿本文所讨论的这些公开文件仅仅是因为它们的披露早于本申请的提交日而提供。在此的任何事项都不得被解释为承认诸位发明人由于现有披露而没有权利提前这个披露的日期。

Claims (24)

1.一种稳定的药物组合物，包括：
a)一种活性剂，该活性剂选自1-脱氧野尻霉素、N-丁基-脱氧野尻霉素或其一种药学上可接受的盐，以及
b)一种柠檬酸盐缓冲液，
其中该稳定的药物组合物在选自氮、空气或其组合的气氛下以及从2℃至42℃的温度下在至少一年是贮存稳定的并且能够肠胃外地给予至人而无有害健康影响，
其中该活性剂是以从1mg/ml至100mg/mL的浓度存在，并且该柠檬酸盐缓冲液是以20mM至75mM的浓度存在。
2.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该活性剂是1-脱氧野尻霉素盐酸盐。
3.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该药物组合物被配制成用于皮下给予。
4.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该药物组合物被配制成用于静脉内给予。
5.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该药物组合物处于从4.6至5.5的pH。
6.如权利要求5所述的稳定的药物组合物，其中该药物组合物处于5的pH。
7.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该活性剂是以从1mg/ml至60mg/mL的浓度存在。
8.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该活性剂是以从25mg/ml至30mg/mL的浓度存在并且该缓冲液是以50mM的浓度存在。
9.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中活性剂的总量是300mg并且该组合物的总体积是10.5mL。
10.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，进一步包括一种螯合剂。
11.如权利要求10所述的稳定的药物组合物，其中该螯合剂是EDTA。
12.如权利要求11所述的稳定的药物组合物，其中该活性剂是以30mg/mL或25mg/ml的浓度存在，该缓冲液是以50mM的浓度存在，并且EDTA是以0.05％容重的浓度存在。
13.一种方法，用于增加选自以下的一种活性剂在用于肠胃外给予至人的一种配制品中的稳定性：1-脱氧野尻霉素、N-丁基-脱氧野尻霉素、或其一种药学上可接受的盐，该方法包括将一种柠檬酸盐缓冲液引入至该活性剂以制备该配制品，并且将该配制品在选自氮、空气或其组合的气氛下，并且在从2℃至42℃的温度下储存，
其中该活性剂是以从1mg/ml至100mg/mL的浓度存在，并且该柠檬酸盐缓冲液是以20mM至75mM的浓度存在。
14.如权利要求13所述的方法，其中该配制品在至少一年是贮存稳定的。
15.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该活性剂是1-脱氧野尻霉素。
16.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该组合物在氮气氛下，在从2℃至8℃或从23℃至27℃或从38℃至42℃的温度下在至少一年是贮存稳定的。
17.如权利要求13所述的方法，其中该配制品在从2℃至8℃或从23℃至27℃或从38℃至42℃的温度下是贮存稳定的。
18.一种试剂盒，用于将一种稳定的药物组合物肠胃外给予至人，该药物组合物包括：
a)一种活性剂，该活性剂选自1-脱氧野尻霉素、N-丁基-脱氧野尻霉素、或其一种药学上可接受的盐，以及
b)一种柠檬酸盐缓冲液，
其中该稳定的药物组合物在选自氮、空气或其组合的气氛下，以及从2℃至42℃的温度下在至少一年是贮存稳定的，
其中该活性剂是以从1mg/ml至100mg/mL的浓度存在，并且该柠檬酸盐缓冲液是以20mM至75mM的浓度存在。
19.如权利要求18所述的试剂盒，其中该药物组合物在从2℃至8℃或从23℃至27℃或从38℃至42℃的温度下是贮存稳定的。
20.如权利要求18所述的试剂盒，其中该药物组合物被配制成用于皮下给予。
21.如权利要求18所述的试剂盒，其中该药物组合物被配制成用于静脉内给予。
22.如权利要求1所述的稳定的药物组合物，其中该组合物在氮气氛下在至少一年是贮存稳定的。
23.如权利要求13所述的方法，其中该配制品在氮气氛下在至少一年是贮存稳定的。
24.如权利要求18所述的试剂盒，其中该药物组合物在氮气氛下在至少一年是贮存稳定的。
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