JP2023548525A - カフェイン組成物 - Google Patents

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Abstract

例えば、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む組成物、組成物を製造するための方法、ならびに組成物を使用する方法。この方法は、麻酔からの覚醒を促進するステップ、および／または麻酔の効果を反転させるステップを含む麻酔の効果を無効にするステップを含む。この方法は、オピオイドの中毒または過剰摂取を治療するステップも含む。

Description

関連出願
本願は、２０２０年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／１０７，０２６号および２０２１年４月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１７８，８１５号の利益および優先権を主張し、これら両号の内容全体を参照により本明細書に明確に援用するものとする。
本開示は、カフェイン組成物の分野に関する。
カフェインは、製薬用途を含む様々な商業用途における使用の可能性を有している。例えば、カフェインは、ラットの研究では、静脈内投与した場合に麻酔からの覚醒を促進する効果を有していた。同じことがヒトでも示されている。麻酔薬は、ニューロンと分泌細胞との両方からの神経伝達物質の放出を阻害することが知られている。カフェインは細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることが示されており、これが神経伝達物質の放出を促進することが知られている。単施設二重盲検２方向クロスオーバー試験デザインでは、参加者は少なくとも２週間の間隔で全身麻酔を２回受けた。１５ｍｇ／ｋｇのクエン酸カフェイン注入液（カフェイン基準で７．５ｍｇ／ｋｇに相当）が投与され、この研究結果は、麻酔から覚醒するまでの平均時間の大幅な短縮を示した（生理食塩水投与時１６．５±３．９（ＳＤ）分、カフェイン投与時９．６±５．１（ＳＤ）分（Ｐ＝０．００２））。非特許文献１。
カフェインおよび安息香酸ナトリウムは、例えば非特許文献２で報告されているように、麻酔からの回復に使用するために、これまでAmerican Regent, Inc.によって単回用量バイアルとして調製されてきた。標準用量は、１ミリリットルあたりカフェイン１２５ｍｇおよび安息香酸ナトリウム１２５ｍｇと報告されている。カフェインと安息香酸ナトリウムとの組成物では、患者に投与される用量中央値は１５０ｍｇのカフェイン安息香酸ナトリウムであり、カフェイン安息香酸ナトリウムの最大用量は２５０ｍｇであった。しかしながら、この研究の結果は結論が出ておらず、これは提供された用量が限定されていたためである可能性がある。
本開示によれば、カフェインは、オピオイドの中毒または過剰摂取の治療にも有効な可能性がある。世界中で約５０万人の死亡が薬物使用に起因している。これらの死亡の７０％超はオピオイドに関連しており、それらの死亡のうちの３０％超は過剰摂取が原因である。過剰摂取の治療に有用なナロキソンは、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。米国におけるオピオイド使用率の上昇は、「オピオイドクライシス」と呼ばれるここ数十年の流行の一因となった。米国はオピオイドの消費量が最も多く、全世界の使用量の約８０％を占めている。２０１９年、米国の１２歳以上の推定１０１０万人がオピオイドを誤用した。具体的には、９７０万人が処方鎮痛剤を誤用し、７４万５，０００人がヘロインを使用した（非特許文献３）。オピオイドクライシスの最中、米国では１日あたり平均１２８人が過剰摂取によって死亡している（非特許文献４）。オピオイドの過剰摂取は、致命的ではない場合であっても、健康に深刻な悪影響を及ぼしている。
２０１６年、米国のオピオイド関連の入院率は人口１０万人当たり２９７人であり、２０１７年には合計９６７，６１５人の非致死性的な薬物過剰摂取が米国の救急科で治療された。２０１２年から２０１７年の間、ナロキソン投与事象全体の割合（複数回の投与は１回の事象としてカウント）は、救急医療サービス事象１０万件あたり５７３．６回から１００４．４回の投与へと７５．１％増加した。
ナロキソンの作用持続時間は３０～６０分である。ナロキソンは、非選択的かつ競合的なオピオイド受容体拮抗薬である。ほとんどのオピオイドの作用持続時間がナロキソンの作用持続時間よりも長いため、また、過剰摂取の前、最中および／または後にオピオイドを代謝および／または除去する患者の生理学的能力が低下している場合にはオピオイドが体内に残留したままになる可能性があるため、オピオイドの過剰摂取の治療では、ナロキソンを複数回投与しなければならない場合がある。
オピオイドの過剰摂取に使用するためのナロキソンの作用持続時間は限られているため、ナロキソン治療には幾つかの課題が存在する。例えば、複数回の投与が必要な場合が多いが、これは特に移動搬送や救急科の環境では都合が悪い場合がある。さらに、ナロキソンは呼吸器系の問題を引き起こす傾向があり、これは監視および／または克服しなければならない。
しかしながら、カフェインの溶解度が低いことはよく知られている。例えば、麻酔からの覚醒促進剤として効果的に作用するためには、適切な薬物送達経路を介して十分なカフェインが送達される必要がある。室温におけるカフェインの溶解度は１６ｍｇ／ｍＬであり、例えば麻酔の覚醒に関連する指示（臨床試験で使用）における、１００ｋｇのヒトが覚醒するための７５４ｍｇのカフェインの投与量と合わせると、４７ｍＬよりも大きい投与量に相当する。この量は多すぎ、臨床医による手術前、手術中および／または手術後の静脈内ボーラス投与には不都合である。典型的な手術室では、多くの薬剤は、静脈内送達のために最大５．２５ｍＬの液体を含む６ｍＬバイアルで供給される。したがって、４７ｍＬの用量には少なくとも９個のバイアルが必要とされるが、これは病院における使用のためには非現実的である。
クエン酸カフェインでは、カフェインの溶解度は約５６ｍｇ／ｍＬである。体重１キログラムあたり１５ｍｇのクエン酸カフェインの用量では、１００キログラムのヒトに１５００ｍｇのクエン酸カフェイン、すなわち約７５４ｍｇのカフェインを送達することになる。したがって、そのような用量を送達するためには、約２７ｍＬの溶液（１５００ｍｇ／５６ｍｇ／ｍＬ）が必要となるが、これは依然として非現実的な大用量である。
Fong, R. et al., "Caffeine Accelerates Emergence from Isoflurane Anesthesia in Humans,"Anesthesiology, 129(5), pp. 912-920 (2018) Warner et al., "Effects of Caffeine Administration on Sedation and Respiratory Parameters in Patients Recovering from Anesthesia," Bosnian Journal of Basic Medical Sciences, 18(1), pp. 101-104 (2018) 2019 National Survey on Drug Use and Health (NSDUH) CDC Opioid Basics 2020
したがって、商業用途におけるカフェインのより実用的な使用を可能にする、カフェイン溶解度が改善された組成物が必要とされている。
本開示では、麻酔からの覚醒を促進するためのあるいはその効果を反転させるためのカフェインの使用を実現可能にするために、カフェインの溶解度が高められた、カフェインと安息香酸ナトリウムとを含む組成物が提供される。この組成物は、単独で投与される場合およびナロキソンと共に投与される場合いずれかで、オピオイドの中毒または過剰摂取を治療するためのカフェインの使用も実現可能にする。
本開示の幾つかの態様では、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む組成物が提供される。別の態様では、カフェインと安息香酸ナトリウムとの水溶液と、水溶液中のカフェインの溶解度を高めるための手段とを含む組成物が提供される。水溶液の形態であり、溶液中で約２３５ｍｇ／ｍＬよりも大きい溶解度でカフェインを含む更なる組成物も提供される。
本開示の別の態様では、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを水溶液中で混ぜ合わせる方法によって調製される、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む組成物が提供される。
本開示の付加的な態様では、麻酔薬を用いた医療処置を受けている患者に薬学的に有効な量の本開示の組成物を投与することを含む、麻酔からの覚醒を促進する方法または麻酔の効果を反転させることを含む麻酔の効果を無効にする方法が提供される。
本開示のさらに別の態様では、麻酔薬を用いた医療処置を受けているホスト哺乳動物を治療するための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む組成物の薬学的に有効な量の使用が提供される。
本開示のさらに付加的な態様では、ホスト哺乳動物において麻酔からの覚醒を促進するためのまたは麻酔の効果を反転させることを含む麻酔の効果を無効にするための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む組成物の薬学的に有効な量の使用が提供される。
本開示のさらに別の態様では、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含み、任意選択的には水も含むキットが提供される。
本開示の付加的な態様では、安定した組成物が提供される。
本開示の更なる態様では、薬学的に有効な量の本開示の組成物を用いて、それを必要とする患者を治療することを含む、オピオイドの毒性または過剰摂取に苦しんでいる患者を治療する方法が提供される。
本開示のさらに別の態様では、オピオイドの毒性または過剰摂取の治療を受けているホスト哺乳動物を治療するための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む医薬組成物の使用が提供される。
以降の詳細な説明により多くの実施形態が含まれる。
以降で、本開示の様々な付加的な実施形態をさらに詳しく説明する。前述した一般的な説明と以下の詳細な説明は、共に例示的かつ説明的なものに過ぎず、本開示または特許請求の範囲を限定するものではない。実施例で示されるものを含む特定の実施形態または特徴の考察は、本開示の特定の例示的な態様を説明する役割を有する。本開示および特許請求の範囲は、本明細書で具体的に考察される実施形態に限定されない。
本開示は、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む組成物を含む。組成物は水も含んでいてもよく、また水溶液などの溶液の形態であってよい。
また、カフェインと安息香酸ナトリウムとの水溶液と、水溶液中のカフェインの溶解度を高めるための手段と、を含む組成物も含まれる。組成物自体が水性組成物であってもよい。カフェインと安息香酸ナトリウムとの水溶液中でのカフェインの溶解度を高めるための例示的な手段は、乳酸である。カフェインと安息香酸ナトリウムとの水溶液中でのカフェインの溶解度を高めるための付加的な例示的な手段は、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
また、水溶液の形態であり、かつ溶液中で約２３５ｍｇ／ｍＬよりも大きい溶解度でカフェインを含む組成物も含まれる。そのような組成物は、安息香酸ナトリウムをさらに含み得る。組成物は、例えば乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上を含んでいてもよい。
本開示の組成物には、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、アスパラギン酸、酢酸またはグルタミン酸などの１つ以上のＣ２～Ｃ５カルボン酸とを含むものも含まれる。別の組成物は、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、アスパラギン酸やグルタミン酸などの１つ以上のＣ４～Ｃ５アミノ酸とを含む。さらに別の組成物は、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸などの１つ以上のＣ２～Ｃ５カルボン酸アルコールとを含む。さらに別の組成物は、アスパラギン酸やグルタミン酸などの１つ以上のＣ２～Ｃ５ジカルボン酸を含む。任意のそのような組成物はさらに水を含むことができ、また溶液の形態であってよい。
本開示の組成物は、改善されたカフェインの溶解度を有し、かつ安定した組成物であることができる。多くの実施形態では、安息香酸ナトリウムの溶液にカフェインが添加され、溶解させた後、付加的な水が添加され、その後、例えば乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上が最後に添加される。改善された溶解度のため、本開示の組成物は、麻酔からの覚醒を促進するための、あるいは麻酔の効果を反転させることを含む麻酔の効果に打ち勝つための、カフェインの送達などの商業用途が可能である。組成物は、単独でまたはナロキソンの投与と一緒に、オピオイドの中毒または過剰摂取を治療することも可能である。
本開示の組成物中のカフェインの溶解度を測定する際には、通常、固体を添加して溶解し、全ての固体が溶液になるまで水を徐々に添加した。幾つかの実施例（例えばＲＰ１－４９－２；ＲＰ１－４９－３；ＲＰ１－４９－４；ＲＰ１－４９－５；およびＲＰ１－５７－５）では、溶液中のカフェインの濃度は溶解度の測定ではなく、単に指定量の投入材料で溶液中のカフェインの量を表した。そのような溶液はカフェインに関して不飽和であった。他の実施例（例えばＲＰ１－６０－ｌ；ＲＰ１－６０－２；およびＲＰ１－６２－４）では、スラリーを製造し、固体が溶解するまで水を添加した。したがって、これらの濃度はカフェインの溶解度をより正確に反映している。
例えば乳酸をカフェインおよび安息香酸ナトリウムと様々な組み合わせで混ぜ合わせることにより、３９６ｍｇ／ｍＬの溶解度が測定されたＲＰ１－６２－４などにおいて、以前に報告されているカフェイン溶解度よりも高いカフェイン溶解度を達成することができた。したがって、これらおよび他の実施形態では、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上と水とを含むものなどの本開示の組成物におけるカフェインの溶解度は、約２３５ｍｇ／ｍＬ超または２３６ｍｇ／ｍｌ以上または２３７ｍｇ／ｍｌ以上または２３８ｍｇ／ｍｌ以上または２４０ｍｇ／ｍｌ以上または２５０ｍｇ／ｍｌ以上または２５０ｍｇ／ｍｌ以上とすることができる。例としては、約２４０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｇｍ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ～約４２０ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍｌ～約４００ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ～約４００ｍｇ／ｍｌ、約２６０ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌおよび約２６０ｍｇ／ｍｌ～約４００ｍｇ／ｍｌが挙げられる。
カフェイン組成物の安定性も本明細書に記載されている。本開示の少なくとも幾つかの組成物は、沈殿物の形成に抗して安定している。例えば、少なくとも幾つかの組成物は、周囲温度（２０℃～２２℃など）または手術室の温度（１２℃～１８℃など）などで、少なくとも１週間の期間後に沈殿を示さない。幾つかの実施形態では、これらの温度では、さらには冷蔵条件下（例えば３℃～５℃または－２℃など）で、８週間より長く沈殿が生じなかった。幾つかの実施形態では、組成物が冷蔵条件下にあったか否かにかかわらず、３ヶ月より長く沈殿が生じない。
付加的な実施形態では、本開示の少なくとも幾つかの組成物は、１３５℃の温度に４５分間曝された場合に熱的に安定している。熱安定性は、例えば、ＨＰＬＣ化学安定性評価によって評価することができる。これらの条件に曝された後の組成物中に付加的な余分なピークが存在しないことは、組成物中の成分が他の化学種に分解されていないことを明らかにする。これらの条件下での熱安定性は、組成物が最終的に滅菌できるはずであることを示している。
本開示では、溶解度および濃度の測定値は、測定値を説明するために「約」という言葉と共に使用される。例えば、溶解度に関しては、この用語は、測定技術によってもたらされる変動を表し、この場合には０～２％程度である。溶解度、濃度または他の示されたパラメータについて言及される値または範囲が用語「約」によって修飾されている場合、正確な値または範囲も本開示の実施形態を形成する。
表１Ａ、１Ｂおよび１Ｃは、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、水との組成物の８つの実施例についての特定のデータパラメータを示している。７つの材料については乳酸も含まれていた。組成物を製造するための方法は実施例２および実施例３に記載されている。各組成物において、使用される材料の質量または体積、各成分の分子量、使用される乳酸の濃度および乳酸密度が示される。質量および当量による相対的な組成物の構成もそこで計算され、ｐＨが報告される。
処方ＲＰ１－５７－５は、等しい質量のカフェインと安息香酸ナトリウムとを含む組成物であり、乳酸は添加されていない。示されているように、判明した溶解度は、１ｍＬあたり２３５ｍｇのカフェインであった。ＲＰ１－４９－２；－３；－４；および－５については、カフェインの濃度は２５０ｍｇ／ｍＬであることが判明したが、これらの組成物では、カフェインの限界量を特定する試みはなかった。したがって、これらの組成物は不飽和である。比較として、ＲＰ１－６０－１；－２；およびＲＰ１－６２－４では飽和条件が試みられ、近づけられた。達成された最大濃度は約３９６ｍｇ／ｍＬのカフェインであった。そのような濃度では、１００ｋｇのヒトに７．５ｍｇ／ｋｇ（カフェイン７５４ｍｇ／３９６ｍｇ／ｍＬ）を投与するのに必要な溶液はわずか１．９ｍＬである。これにより、必要とされる全体量が最小限に抑えられるのみならず、送達される不活性成分の質量も最小限に抑えられるため、このような濃度が医療および食品における商業用途に実施可能になる。
Figure 2023548525000001
Figure 2023548525000002
Figure 2023548525000003
本開示の組成物では、例えば約１：１．０～約１：１．５のカフェイン対安息香酸ナトリウム、例えば約１：１．０～約１：１．４５または約１：１．３～約１：１．５または約１：１．３～約１：１．４５、例えば１：１．１、１：１．１５、１：１．２、１：１．２５、１：１．３、１：１．３５、１：１．４、１：１．４５および１：１．５のカフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が含まれ得る。これらおよび別の実施形態では、カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比は、約１：０．１～約１：０．３、例えば１：０．１１、１：０．１２、１：０．１３、１：０．１４、１：０．１５、１：０．１６、１：０．１７、１：０．１８、１：０．１９、１：０．２、１：０．２１、１：０．２２、１：０．２３、１：０．２４、１：０．２５、１：０．２６、１：０．２７、１：０．２８、１：０．２９、１：０．３であってよい。組成物は、約１：０．１５～約１：０．１８の、安息香酸ナトリウム対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比も含み得る。
本開示の組成物のｐＨは、多くの場合、約５～約６、例えば約５．８０～約５．９２または約５．７０～約５．９０であり、約５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８および約５．９が含まれる。ｐＨの別の例には、約５．８０、５．８１、５．８２、５．８３、５．８４、５．８５、５．８６、５．８７、５．８８、５．８９、５．９０、５．９１および約５．９２が含まれる。
本開示の少なくとも幾つかの組成物は、約１５質量％～約２５質量％のカフェインと、約１５質量％～約２５質量％の安息香酸ナトリウムと、約１質量％～約３質量％の乳酸と、約５０質量％～約７０質量％の水とを含み得る。このような範囲には、約１５質量％～約２２質量％のカフェインと、約１６質量％～約２４質量％の安息香酸ナトリウムと、約１．４質量％～約１．８質量％の乳酸と、約５０質量％～約６６質量％の水とがさらに含まれ得る。
多くの実施形態では、安息香酸ナトリウムの質量パーセントは、カフェインの質量パーセントよりも大きい。多くの実施形態では、安息香酸ナトリウムの質量パーセントとカフェインの質量パーセントとの差は、約１％～約２％である。例として、２６９０．５ｍｇの安息香酸ナトリウムと、２５００．２ｍｇのカフェインと、３０２．５０５ｍｇの乳酸とを含み、総体積が６．３ｍＬとなるように水を含む組成物では、安息香酸ナトリウムの質量パーセントは２３．３％であり、カフェインの質量パーセントは２１．７％であり、その質量パーセントの差は、約１．６％である。
幾つかの実施形態では、本開示の組成物は、１４質量％未満の乳酸（または代替的に乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の合計の質量％）、例えば約１質量％～約３質量％の乳酸を含む。これらおよび他の組成物は、３０質量％を超える水、例えば５０質量％を超える水を含むことができる。組成物は、乳酸の質量％（または代替的に乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の合計の質量％）よりも高い質量％のカフェインも含み得る。
本開示の組成物の更なる実施形態は、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸と、水とを含み；
組成物は水溶液の形態であり；
カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比は約１：１．３～約１：１．４５であり；
安息香酸ナトリウム対乳酸のモル比は約１：０．１５～約１：０．１８であり；
水溶液中のカフェインの溶解度は２５０ｍｇ／ｍＬ以上である。
製剤化される際には、本開示の組成物は、固体乾燥状態であってよく、その後、任意選択的に水で再溶解される。固体乾燥状態の組成物は、それ自体、本開示の方法に従って患者に投与することができる。例えば、それらを薄いフィルム状にして、その形態で患者に投与することができる。
幾つかの実施形態では、本開示の組成物は医薬組成物であり、これは、任意選択的に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。例示的な賦形剤としては、防腐剤、酸化防止剤および緩衝剤が挙げられ、これらの２種以上の任意の組み合わせが含まれる。防腐剤の例としては、パラベンおよびパラベン類が挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸塩、亜硫酸水素塩およびチオグリセロールが挙げられる。緩衝剤の例としては、重炭酸塩、リン酸塩およびトロメタミンが挙げられる。
投与されるカフェインの量は、治療される個体の体重に関連するであろう。これには、体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇカフェインから体重１ｋｇあたり約１５ｍｇカフェイン、例えば７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１２．５ｍｇ／ｋｇの用量が含まれ得る。したがって、用量は、例えば約２５０ｍｇのカフェインから約１２００ｍｇのカフェインの範囲であってよい。そのような用量の１つは、約７５０ｍｇのカフェインである。
本開示は、麻酔からの覚醒を促進する目的のために、あるいは麻酔の効果を反転させることによるなど麻酔の効果を無効にする目的のために、本開示の組成物（典型的には水性の溶液の形態）を患者に送達する方法を含む。そのような効果のためのカフェインのこれまでの開発では、溶解度の低さが障害になっていた。本開示の組成物には、カフェインの溶解度が改善されたものが含まれる。カフェイン組成物（医薬組成物など）は、麻酔の送達の前、送達と同時または送達の後に投与されてよい。
典型的な麻酔薬は、手術または他の医療処置のために投与され得るものである。麻酔薬は、吸入させるかまたは静脈内に送達することができる。吸入麻酔ガスとしては、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、デスフルランおよびセボフルランが挙げられる。吸入薬以外の他の麻酔薬も使用することができる。ケタミンなどのＮＭＤＡ受容体作動薬またはデクスメデトミジンなどのアルファ２作動薬を使用することができる。他の例としては、エトミデート、リドカイン、マグネシウム、フォルスコリン、テオフィリン、メチルフェニデート、プレラデナントまたはプレラデナントとフォルスコリンなどのそれらの様々な組み合わせが挙げられる。別の例はプロポフォールである。フェンタニル、レミフェンタニル、モルヒネおよびヒドロモルホンなどのオピオイドも使用することができる。
静脈内に送達される場合、例えば、投与量は、ボーラス投与として、注入として、または点滴ラインを介して、または５０ｍＬバッグなどのより小さな静脈バッグを介して投与することができる。投与量がＩＶ注入として供給される場合、例えば１０分間かけてなど、任意の適切な期間にわたって投与することができる。投与は、麻酔薬の投与と同時に、投与の前に、または投与の後に、例えば手術終了の１０分前に行うことができる。例えば、組成物は、手術中、または回復室で手術後、または手術開始時の患者への導入もしくは挿管後の任意の適切な時点で、あるいは心臓抑制および血行動態不安定などの一般的な麻酔有害事象を軽減するために手術処置全体を通して任意の時点で、投与することができる。
麻酔からの覚醒は、典型的には、本開示のカフェイン組成物がない場合よりも早く起こる。多くの実施形態では、本開示の組成物の投与は、患者への麻酔薬の投与を停止しない限り、患者を麻酔からそれ以上早く目覚めさせることはない。覚醒は、例えば、最大３０分早く、１５分早く、最大１５分早く、１分～３０分早くまたは１５分～３０分早く起こり得る。これらおよび他の実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤が組成物に添加され得る。例えば、静脈内組成物などの非経口組成物において使用され得る賦形剤が添加され得る。
多くの実施形態では、本開示の組成物中にアルコールは存在しない。そのようなアルコールには、グリコールなどのポリオールが含まれる。ポリエチレングリコールはそのようなグリコールの一例である。
本開示の方法は、麻酔からの覚醒を促進するか、またはヒトもしくは非ヒト脊椎動物に対する麻酔の効果を反転させるなど麻酔の効果を無効にするために適用することができる。非ヒトの例には、犬や猫などの愛玩動物、および馬、牛、豚などの農業用動物が含まれる。
本開示の組成物におけるカフェインの溶解度の増加を考慮すると、本開示の方法におけるカフェイン送達の様々な経路を使用して、組成物を送達することができる。これらには、非経口、静脈内、筋肉内、皮下および経口経路、例えば頬または口腔粘膜経路によるものが含まれる。幾つかの実施形態では、本開示の医薬組成物を含む本開示の組成物は、経口剤形ではない。幾つかの実施形態では、本開示の組成物はカプセルに含まれない。例えば、幾つかの実施形態では、本開示の組成物は、カプセル内部の水溶液の形態ではない。
したがって、更なる実施形態は、本開示の組成物を含む非経口医薬組成物を含む。非経口組成物は、約２～約８ｍＬなどの任意の適切な用量体積を有し得る。組成物は、静脈内投与用または筋肉内もしくは皮下経路用に構成することができる。
複数の実施形態は、麻酔薬を用いた医療処置を受けているホスト哺乳動物を治療するための、本開示の医薬組成物の使用も含む。医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。そのような組成物は、任意選択的には経口剤形でなくてよい。医薬組成物は、例えば静脈内投与形態であってよく、ホスト哺乳動物はヒトであってよい。代替的に、ホスト哺乳動物は非ヒト哺乳動物であってよい。
本開示は、ヒトなどのホスト哺乳動物において、麻酔からの覚醒を促進するためのまたは麻酔の効果を無効にするための、本開示の医薬組成物の使用も含む。麻酔の効果を無効にする方法は、例えば麻酔の効果を反転させることであってよい。医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。組成物は、任意選択的には経口剤形でなくてよい。医薬組成物は、例えば静脈内投与形態であってよく、ホスト哺乳動物はヒトであってよい。代替的に、ホスト哺乳動物は非ヒト哺乳動物であってよい。
本開示の組成物は、呼吸応答を刺激するカフェインの能力によるナロキソンの限界の克服を助けるために、ナロキソンを投与されている患者にも提供することができ、作用持続時間は、カフェイン投与により投与後最大４～６時間延長することができる。理論に拘束されるものではないが、気管支平滑筋弛緩剤、ＣＮＳ刺激剤、心筋刺激剤、および利尿剤としてのカフェインは、それ自体、またはナロキソンとの併用で、オピオイド過剰摂取の有害な影響を無効にすることができると考えられる。
オピオイドの過剰摂取は、ナロキソンの反復投与を必要とする急性および／または再発性の呼吸抑制の存在をもたらすことが多い。呼吸抑制（すなわち呼吸数が１２呼吸／分未満または生理的睡眠がないときの無呼吸）および室内空気の９０％未満の酸素飽和度は、特に昏迷および／または縮瞳と併せて起こる場合には、オピオイド毒性が示唆される。現行の標準治療下で投与されるナロキソンは、オピオイド受容体の競合的拮抗作用をもたらし、これによって、呼吸抑制、呼吸数の減少および／または無呼吸が引き起こされる。オピオイド中毒または長時間作用型もしくは徐放性のオピオイドを過剰摂取した患者の治療では、呼吸抑制が頻発することが多い。オピオイド毒性の初期管理には、換気によって十分な酸素供給を維持することが含まれる（１２回／分を超える呼吸数および９０％を超える酸素飽和度）。患者の気道、呼吸および循環をサポートできないことは、マイナスの転帰、罹患および死亡をもたらす可能性がある。
本開示の組成物中のカフェインなどのカフェインの投与は、オピオイドの中毒または過剰摂取を管理し、呼吸抑制、呼吸数の低下および／または無呼吸を緩和するために使用することができる。したがって、本開示の別の実施形態は、薬学的に有効な量の本開示の組成物（医薬組成物など）を、非経口的に投与するなど患者に投与することを含む、オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむ患者を治療する方法を含む。そのような投与には、本開示の組成物を投与するために前述した投与量を含む、体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇのカフェインから体重１ｋｇあたり約１５ｍｇカフェインの投与量が含まれ得る。そのような投与は、ナロキソンの投与に対して代替的または付加的に行うことができ、幾つかの実施形態では、これにより臨床上の利益のために必要なナロキソンの量が減少する。
オピオイド中毒は、承認された薬剤の投与ミスに関連するかまたはそれが直接の原因となることが多い。患者がオピオイド投与のための適切な用量または期間を許容範囲を超えて増加させた場合、結果として生じるオピオイドの毒性により合併症や有害事象が発生する可能性がある。過剰摂取は、多くの場合、違法薬物の使用および摂取と関連している。過剰摂取は、適切に維持されている心拍や呼吸などの生命維持システムを損なう可能性があり、また、呼吸停止などの生命を脅かす可能性のある結果をもたらす可能性がある。オピオイドの例としては、オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、メタドン、フェンタニルおよびヘロインが挙げられる。
本開示の組成物は、ナロキソンの前、後またはナロキソンと同時に投与され得る。幾つかの実施形態では、オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむ患者に本開示のカフェイン組成物を投与すると、例えば利尿が増加することによってなどにより、肺水腫が軽減される。多くの実施形態では、本開示のカフェイン組成物は、オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむ患者に投与されると、心筋を刺激し、心拍数、心拍出量およびストローク量および／または平均動脈血圧を増加させる。投与経路は、例えば静脈内、筋肉内、皮下であってよい。組成物の投与は、ボーラス投与であってよく、あるいは注入もしくは点滴ラインを介してよい。
オピオイドの離脱は、一部には、ナロキソンの投与に起因して起こる可能性がある。本開示の多くの実施形態では、オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しんでいて、ナロキソンを投与された患者への本開示のカフェイン組成物の投与は、オピオイド離脱の生理学的症状の発現を抑制する。カフェインは、中枢神経系刺激による脳のノルアドレナリン刺激の低減および低血圧の影響の縮小などのオピオイドの反対の生理学的効果を標的とすることから、そのような症状の管理を実現することができる。
オピオイドの中毒または過剰摂取は、ベンゾジアゼピンを含むものなどの多剤中毒に起因する場合もある。本開示のカフェイン組成物は、オピオイドの中毒または過剰摂取を治療するために、ナロキソン以外の化合物と共に使用することもできる。そのような化合物には、漸減するオピオイド作動薬またはアルファ２－アドレナリン作動薬が含まれる。
本開示は、オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむホスト哺乳動物を治療するための本開示の医薬組成物の使用も含む。医薬組成物は、水および／または１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。そのような組成物は、任意選択的には経口剤形でなくてよい。医薬組成物は、例えば静脈内投与形態であってよく、ホスト哺乳動物はヒトであってよい。代替的に、ホスト哺乳動物は非ヒト哺乳動物であってよい。
本開示は、カフェイン医薬組成物を調製するための方法も含む。そのような方法は、水を安息香酸ナトリウムと混ぜ合わせて溶液を形成すること；安息香酸ナトリウム溶液をカフェインで処理すること；その後、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上を添加してカフェイン医薬組成物を形成すること；を含み得る。添加される乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上は、任意選択的には水溶液であることができる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与形態である。
この方法により調製されるカフェイン医薬組成物は、本開示の付加的な実施形態を形成する。組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、頬または口腔粘膜送達などの任意の適切な投与経路用に構成することもできる。
本開示の組成物の他の用途には、飲料、食品およびキャンディー、例えば菓子のためのカフェインが含まれる。カフェインは苦いため、製品中のカフェインの量を減らすと、甘味料または他の苦くない成分の量を増やすことができ、結果として製品全体の風味が改善される。
したがって、本開示の更なる実施形態には、哺乳動物による経口摂取のためなどの、本開示の組成物を含む飲料、食品またはキャンディーが含まれる。食品としては、ケーキ、ペストリー、ドーナツまたはクッキーなどの小麦粉から製造された焼成食品が挙げられる。これには、本開示の組成物を含む１つ以上のトッピングまたはアイシングを有するそのような食品が含まれる。食品にはチョコレートも含まれ、キャンディーにはチューインガムおよび口臭除去剤が含まれる。例示的な飲料としては、炭酸飲料、茶、コーヒーおよびエナジードリンクが挙げられる。
本開示の組成物は、苦味もしくは臭いを抑制するために、あるいは中間製品もしくは最終製品をより美味しくするために、風味増強添加剤として飲料、食品またはキャンディーの製造中に中間製品に入れることができる。組成物は、飲料、食品またはキャンディーを製造した後に添加することもできる。
例示的な実施形態
本開示の別の例示的な実施形態には、以下の非限定的な条項で示されるものが含まれる。
条項１ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む、組成物。
条項２ 水をさらに含む、条項１記載の組成物。
条項３ 前記組成物が溶液の形態である、条項２記載の組成物。
条項４ カフェインと安息香酸ナトリウムとの水溶液と、
前記水溶液中のカフェインの溶解度を高めるための手段と
を含む、組成物。
条項５ 水溶液の形態であり、前記溶液中で約２３５ｍｇ／ｍＬよりも大きい溶解度でカフェインを含む、組成物。
条項６ 安息香酸ナトリウムを含む、条項５記載の組成物。
条項７ 乳酸を含む、条項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
条項８ 酢酸を含む、条項１から７までのいずれか１項記載の組成物。
条項９ グルタミン酸を含む、条項１から８までのいずれか１項記載の組成物。
条項１０ アスパラギン酸を含む、条項１から９までのいずれか１項記載の組成物。
条項１１ 乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの２つ以上を含む、条項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
条項１２ 安息香酸ナトリウムを含み、カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．０～約１：１．５である、条項１から１１までのいずれか１項記載の組成物。
条項１３ カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．０～約１：１．４５である、条項１２記載の組成物。
条項１４ カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．３～約１：１．５０である、条項１２記載の組成物。
条項１５ カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．３～約１：１．４５である、条項１２記載の組成物。
条項１６ カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．４である、条項１２記載の組成物。
条項１７ カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．４５である、条項１２記載の組成物。
条項１８ 乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上を含み、カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．１～約１：０．３である、条項１から１７までのいずれか１項記載の組成物。
条項１９ カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２である、条項１８記載の組成物。
条項２０ カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２１である、条項１８記載の組成物。
条項２１ カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２２である、条項項１８記載の組成物。
条項２２ カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２６である、条項１８記載の組成物。
条項２３ 安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含み、安息香酸ナトリウム対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．１５～約１：０．１８である、条項１から２２までのいずれか１項記載の組成物。
条項２４ 前記組成物のｐＨが約５～約６である、条項３から２３までのいずれか１項記載の組成物。
条項２５ 前記ｐＨが約５．８０～約５．９２である、条項２４記載の組成物。
条項２６ 前記ｐＨが約５．７０～約５．９０である、条項２４記載の組成物。
条項２７ 前記カフェインの溶解度が約２３５ｍｇ／ｍＬよりも大きい、条項２から４および条項６から２６までのいずれか１項記載の組成物。
条項２８ 前記カフェインの溶解度が２３６ｍｇ／ｍｌ以上である、条項２から２７までのいずれか１項記載の組成物。
条項２９ 前記カフェインの溶解度が２３８ｍｇ／ｍｌ以上である、条項２から２８までのいずれか１項記載の組成物。
条項３０ 前記カフェインの溶解度が２４０ｍｇ／ｍｌ以上である、条項２９記載の組成物。
条項３１ 前記カフェインの溶解度が２５０ｍｇ／ｍＬ以上である、条項２９記載の組成物。
条項３２ 前記カフェインの溶解度が約２４０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、条項２９記載の組成物。
条項３３ 前記カフェインの溶解度が約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、条項２９記載の組成物。
条項３４ 前記カフェインの溶解度が約３００ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬである、条項２９記載の組成物。
条項３５ 前記カフェインの溶解度が約３４０ｍｇ／ｍＬ～約４２０ｍｇ／ｍＬである、条項２９記載の組成物。
条項３６ 前記カフェインの溶解度が約３６０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、条項２９記載の組成物。
条項３７ カフェインの質量パーセントが約１５％～約２５％であり、安息香酸ナトリウムの質量パーセントが約１５％～約２５％であり、乳酸の質量パーセントが約１％～約３％であり、水の質量パーセントが約５０％～約７０％である、条項２または３記載の組成物。
条項３８ カフェインの質量パーセントが約１５％～約２２％であり、安息香酸ナトリウムの質量パーセントが約１６％～約２４％であり、乳酸の質量パーセントが約１．４％～約１．８％であり、水の質量パーセントが約５０％～約６６％である、条項３７記載の組成物。
条項３９ １４質量％未満の乳酸を含む、条項１から３６までのいずれか１項記載の組成物。
条項４０ 約１質量％～約３質量％の乳酸を含む、条項３９記載の組成物。
条項４１ ３０質量％を超える水を含む、条項１から３６および条項３９から４０までのいずれか１項記載の組成物。
条項４２ ５０質量％以上の水を含む、条項４１記載の組成物。
条項４３ 乳酸よりも高い質量％のカフェインを含む、条項１から３６および条項３９から４２までのいずれか１項記載の組成物。
条項４４ 安息香酸ナトリウムを含み、安息香酸ナトリウムの質量パーセントとカフェインの質量パーセントとの差が１質量％～２質量％である、条項１から４３までのいずれか１項記載の組成物。
条項４５ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸と、水とを含む組成物であって、
前記組成物が水溶液の形態であり、
カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．３～約１：１．４５であり、安息香酸ナトリウム対乳酸のモル比が約１：０．１５～約１：０．１８であり、
前記水溶液中での前記カフェインの溶解度が２５０ｍｇ／ｍＬ以上である、
組成物。
条項４６ 前記組成物が沈殿物の形成に抗して安定している、条項２から４５までのいずれか１項記載の組成物。
条項４７ 水溶液の形態であり、少なくとも１週間の期間後に沈殿を示さない、条項４６記載の組成物。
条項４８ 少なくとも８週間の期間後に沈殿を示さない、条項４７記載の組成物。
条項４９ 少なくとも３ヶ月の期間後に沈殿を示さない、条項４８記載の組成物。
条項５０ 前記組成物が、１３５℃の温度に４５分間曝されたときに熱的に安定している、条項２から４９までのいずれか１項記載の組成物。
条項５１ 前記組成物が固体乾燥状態である、条項１、条項６から２３、条項３９から４０および条項４３から４４までのいずれか１項記載の組成物。
条項５２ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸とを含む、組成物。
条項５３ 水をさらに含む、条項５２記載の組成物。
条項５４ 前記組成物が水溶液の形態である、条項５３記載の組成物。
条項５５ 前記組成物が、沈殿物の形成に抗して安定している、または１３５℃の温度に４５分間曝されたときに熱的に安定している、またはその両方である、条項５３または５４記載の組成物。
条項５６ 条項１から５５までのいずれか１項記載の組成物と、任意選択的に１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
条項５７ カフェインの量が約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである、条項５６記載の医薬組成物。
条項５８ カフェインの量が約７５０ｍｇである、条項５７記載の医薬組成物。
条項５９ 前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤が、１種以上の防腐剤、１種以上の酸化防止剤、１種以上の緩衝剤、またはこれらの２種以上の任意の組み合わせを含む、条項５６から５８までのいずれか１項記載の医薬組成物。
条項６０ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む、キット。
条項６１ 乳酸を含む、条項６０記載のキット。
条項６２ 水をさらに含む、条項６０または６１記載のキット。
条項６３ 麻酔からの覚醒を促進するかまたは麻酔の効果を無効にする方法であって、麻酔薬を用いた医療処置を受けている患者に薬学的に有効な量の、条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
条項６４ 前記投与が非経口である、条項６３記載の方法。
条項６５ 前記投与が静脈内、筋肉内、皮下、頬または口腔粘膜である、条項６３記載の方法。
条項６６ 前記投与がボーラス投与によるものである、条項６３から６５までのいずれか１項記載の方法。
条項６７ 前記投与が注入または点滴ラインを介したものである、条項６３から６５までのいずれか１項記載の方法。
条項６８ 前記投与が、前記患者への麻酔薬の前記投与と同時に行われる、条項６３から６７までのいずれか１項記載の方法。
条項６９ 前記投与が、前記患者への麻酔薬の送達後に行われる、条項６３から６７までのいずれか１項記載の方法。
条項７０ 前記投与が、前記患者への麻酔薬の送達前に行われる、条項６３から６７までのいずれか１項記載の方法。
条項７１ 前記麻酔薬が、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、デスフルラン、セボフルラン、エトミデート、リドカイン、マグネシウム、フォルスコリン、テオフィリン、メチルフェニデート、プレラデナント、フェンタニル、レミフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルホンおよびプロポフォールのうちの１つ以上である、条項６３から７０までのいずれか１項記載の方法。
条項７２ 前記麻酔薬がプロポフォールである、条項６３から７０までのいずれか１項記載の方法。
条項７３ 麻酔からの覚醒を促進するステップを含み、前記麻酔からの覚醒が、条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与しない場合よりも少なくとも１５分早い、条項６３から７２までのいずれか１項記載の方法。
条項７４ 麻酔からの覚醒を促進するステップを含み、前記麻酔からの覚醒が、条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与しない場合よりも少なくとも３０分早い、条項６３から７２までのいずれか１項記載の方法。
条項７５ 麻酔の効果を無効にするステップを含み、前記麻酔の効果を無効にする方法が、前記麻酔の効果を反転させるステップである、条項６３から７４までのいずれか１項記載の方法。
条項７６ 条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を含む非経口医薬組成物。
条項７７ 用量体積が約２～約８ｍＬである、条項７６記載の非経口医薬組成物。
条項７８ 静脈内投与用に構成される、条項７６または７７記載の非経口医薬組成物。
条項７９ 筋肉内または皮下経路用に構成される、条項７６または７７記載の非経口医薬組成物。
条項８０ 麻酔薬を用いた医療処置を受けているホスト哺乳動物を治療するための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上との水溶液を含む医薬組成物の使用。
条項８１ 前記医薬組成物が、１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、条項８０記載の使用。
条項８２ 前記医薬組成物が経口剤形ではない、条項８０または８１記載の使用。
条項８３ 前記医薬組成物が静脈内剤形であり、前記ホスト哺乳動物がヒトである、条項８０から８２までのいずれか１項記載の使用。
条項８４ ホスト哺乳動物において麻酔からの覚醒を促進するためのまたは麻酔の効果を無効にするための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上との水溶液を含む医薬組成物の使用。
条項８５ 前記哺乳動物がヒトである、条項８４記載の使用。
条項８６ 前記医薬組成物が経口剤形ではない、条項８４または８５記載の使用。
条項８７ 前記医薬組成物が静脈内剤形であり、ホスト哺乳動物がヒトである、条項８４から８６までのいずれか１項記載の使用。
条項８８ 前記麻酔の効果を無効にする方法が、前記麻酔の効果を反転させるステップである、条項８４から８７までのいずれか１項記載の使用。
条項８９ 前記ホスト哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、条項８０から８２、条項８４、条項８６および条項８８までのいずれか１項記載の使用。
条項９０ カフェイン医薬組成物を調製するための方法であって、水を安息香酸ナトリウムと混ぜ合わせて溶液を形成するステップと、安息香酸ナトリウム溶液をカフェインで処理するステップと、その後、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上を添加してカフェイン医薬組成物を形成するステップとを含む、方法。
条項９１ 乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上が水溶液である、条項９０記載の方法。
条項９２ 条項９０または９１記載の方法によって調製されるカフェイン医薬組成物。
条項９３ １種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、条項９２記載のカフェイン医薬組成物。
条項９４ 前記医薬組成物が静脈内剤形である、条項９２または９３記載のカフェイン医薬組成物。
条項９５ 静脈内、筋肉内、皮下、頬または口腔粘膜送達用に構成される、条項９２または９３記載のカフェイン医薬組成物。
条項９６ オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむ患者を治療する方法であって、前記患者に薬学的に有効な量の、条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
条項９７ 前記投与が非経口である、条項９６記載の方法。
条項９８ 前記投与が静脈内、筋肉内または皮下である、条項９６記載の方法。
条項９９ 前記投与がボーラス投与によるものである、条項９６から９８までのいずれか１項記載の方法。
条項１００ 前記投与が注入または点滴ラインを介したものである、条項９６から９８までのいずれか１項記載の方法。
条項１０１ 前記患者にナロキソンが同時投与される、条項９６から１００までのいずれか１項記載の方法。
条項１０２ 前記ナロキソンが、条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップの前に同時投与される、条項１０１記載の方法。
条項１０３ 前記ナロキソンが、条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップの最中に同時投与される、条項１０１記載の方法。
条項１０４ 前記ナロキソンが、条項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップの後に同時投与される、条項１０１記載の方法。
条項１０５ 前記オピオイドがオキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、メタドン、フェンタニルまたはヘロインである、条項９６から１０４までのいずれか１項記載の方法。
条項１０６ オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむホスト哺乳動物を治療するための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む医薬組成物の使用。
条項１０７ 前記医薬組成物が水をさらに含む、条項１０６記載の使用。
条項１０８ 前記医薬組成物が、１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、条項１０６または１０７記載の使用。
条項１０９ 前記医薬組成物が経口剤形ではない、条項１０６から１０８までのいずれか１項記載の使用。
条項１１０ 前記医薬組成物が静脈内剤形であり、前記ホスト哺乳動物がヒトである、条項１０６から１０９までのいずれか１項記載の使用。
条項１１１ 条項１から５５までのいずれか１項記載の組成物を含む、飲料、食品またはキャンディー。
条項１１２ 小麦粉から製造された焼成食品である、条項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
条項１１３ ケーキ、ペストリー、ドーナツまたはクッキーである、条項１１２記載の飲料、食品またはキャンディー。
条項１１４ チョコレートである、条項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
条項１１５ ガムまたは口臭清涼剤である、条項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
条項１１６ 前記飲料が炭酸飲料、茶、コーヒーまたはエナジードリンクである、条項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
条項１１７ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ２～Ｃ５カルボン酸とを含む、組成物。
条項１１８ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ４～Ｃ５アミノ酸とを含む、組成物。
条項１１９ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ２～Ｃ５カルボン酸アルコールとを含む、組成物。
条項１２０ カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ２～Ｃ５ジカルボン酸とを含む、組成物。
条項１２１ 水をさらに含む、条項１１７から１２０までのいずれか１項記載の組成物。
条項１２２ 前記組成物が溶液の形態である、条項１２１記載の組成物。
実施例１－材料、装置およびソフトウェア
本開示の実施例２～３では、以下の材料、装置およびソフトウェアを使用した。
材料：
・蒸留水（Meijer、ロット39-222、使用期限10/31/2020）、（水とも呼ばれる）
・乳酸水溶液、≧８５％、ＡＣＳ試薬（EMD Millipore Corp、ロット56169630）（乳酸とも呼ばれる）
・カフェイン（Acros、ロットA0405347）、９８．５％
・安息香酸ナトリウム（TCI、ロットFAPHB-JF）、＞９８％
装置：
・Denver Instrument Company A-250天秤
・Eppendorf Research 1000ピペット、０．１００～５．０００ｍＬの範囲
・超音波破砕装置（モデルO Conx.ジュエリークリーナー）
・EscaliモデルPRS00Sスケール
・Mettler Toledo AG104天秤
・Cole-Parmerガラス電極、BNC(05991-61)を備えたVWRScientific Symphony SB21pHメーター
・VELP Scientifica撹拌プレート
実施例２－カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸との組成物の調製
安息香酸ナトリウム中での溶解性が高められたカフェインを同定するために、実験モデルの設計において数百の実験を行った。ほとんどは、望まれる期間溶液に可溶性のままであるカフェインを生成しなかった。幾つかの肯定的な結果がここで報告されている。組成物は、表２および表３に示されている量の使用材料を使用して、以下のプロセスによって製造した。磁気撹拌子を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、バイアルを撹拌プレート上に置いた。全ての添加は撹拌しながら行った。水の約半分をバイアルに添加し、続いて安息香酸ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌した。適切な質量のカフェインをバイアルに添加し、残りの水をバイアルに添加した。その後、乳酸をバイアルに添加し、バイアルに蓋をした。
Figure 2023548525000004
Figure 2023548525000005
各組成物のサンプルを－２℃で冷蔵したところ、８週間より長く透明なままであった。
実施例３－カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸との組成物の付加的な調製
サンプル：ＲＰ１－５７－５（２３５ｍｇ：２３５ｍｇ、カフェイン：安息香酸ナトリウム）
２，３５０．２ｍｇの安息香酸ナトリウムを正確に秤量し、撹拌子が入っている２０ｍＬのシンチレーションバイアルに添加した。２３５０．１ｍｇのカフェインを正確に秤量し、同じバイアルに添加した。続いて、１０ｍＬの蒸留水をピペットでバイアルに入れ、バイアルに蓋をした。バイアルを磁気撹拌プレート上に置き、全ての固体が完全に溶解するまで３００ｒｐｍ（５ｓ－１）で撹拌し、溶液１ｍＬ当たり２３５ｍｇ／カフェインを含む溶液を得た。ｐＨを測定したところ、８．０１であった。
サンプル：ＲＰ１－６０－１
磁気撹拌子を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、バイアルを撹拌プレート上に置いた。３００ｒｐｍ（５ｓ－１）で撹拌しながら、５ｍＬの蒸留水をピペットでバイアルに入れた。２，５９７．５ｍｇの安息香酸ナトリウムを正確に秤量し、バイアルに添加した。安息香酸ナトリウムが完全に溶解するまでバイアルを撹拌した。２，５００．３ｍｇのカフェインを正確に秤量し、同じバイアルに添加した。１．２５ｍＬの蒸留水をバイアルに添加し、続いてすぐに８８．４７質量％の乳酸水溶液２４９μＬを添加し、バイアルに蓋をした。翌日にさらに１．０ｍＬの蒸留水を添加し、その翌日に０．５ｍＬの蒸留水を添加した。全ての固体が完全に溶解するまでバイアルを３００ｒｐｍ（５ｓ－１）で撹拌し、溶液１ｍＬあたりカフェイン３１３ｍｇを含む溶液を得た。ｐＨを測定したところ、５．８７であった。
サンプル：ＲＰ１－６０－２
磁気撹拌子を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、バイアルを撹拌プレート上に置いた。３００ｒｐｍ（５ｓ－１）で撹拌しながら、５ｍＬの蒸留水をピペットでバイアルに入れた。２，６９０．２ｍｇの安息香酸ナトリウムを正確に秤量し、バイアルに添加した。安息香酸ナトリウムが完全に溶解するまでバイアルを撹拌した。２，５００．１ｍｇのカフェインを正確に秤量し、同じバイアルに添加した。１．２５ｍＬの蒸留水をバイアルに添加し、続いてすぐに８８．４７質量％の乳酸水溶液２５８μＬを添加し、バイアルに蓋をした。翌日にさらに１．０ｍＬの蒸留水を添加し、その翌日に０．２５ｍＬの蒸留水を添加した。全ての固体が完全に溶解するまでバイアルを３００ｒｐｍ（５ｓ－１）で撹拌し、溶液１ｍＬあたりカフェイン３２２ｍｇを含む溶液を得た。ｐＨを測定したところ、５．９４であった。
サンプル：ＲＰ１－６２－４（３９６ｍｇ／ｍＬのカフェイン、安息香酸ナトリウムに対して１８％の乳酸）
磁気撹拌子を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、バイアルを撹拌プレート上に置いた。３００ｒｐｍ（５ｓ－１）で撹拌しながら、５ｍＬの蒸留水をピペットでバイアルに入れた。２，６９０．５ｍｇの安息香酸ナトリウムを正確に秤量し、バイアルに添加した。安息香酸ナトリウムが完全に溶解するまでバイアルを撹拌した。２，５００．２ｍｇのカフェインを正確に秤量し、同じバイアルに添加した。１ｍＬの蒸留水をバイアルに添加し、続いてすぐに８８．４７質量％の乳酸水溶液３１０μＬを添加し、バイアルに蓋をした。全ての固体が完全に溶解するまでバイアルを３００ｒｐｍ（５ｓ－１）で撹拌し、溶液１ｍＬあたりカフェイン３９６ｍｇを含む溶液を得た。ｐＨを測定したところ、５．９１であった。
全てのサンプル中の固体は少なくとも３週間溶解したままであった。
実施例４－サンプルＲＰ１－６５－１、ＲＰ１－６５－２およびＲＰ１－６８－１
サンプルＲＰ１－６２－４を、１０ｍｌのスケールおよび１００ｍｌのスケールの両方で再現した（２つのサンプル）。添加の順序は、水の半分、安息香酸ナトリウム、撹拌して溶解、カフェイン、残りの水、乳酸であった。２回目の水の添加は、残っている固体をガラス器具からすすぎ洗いするために使用した。より大スケールのサンプルは、大きな撹拌子が入っている２５０ｍｌのパイレックス（登録商標）ガラス製メディアボトル内で形成した。サンプルを撹拌プレートから外し、周囲条件下の実験台上で保管した。
表４に、調製された組成物の処方の詳細を示す。
Figure 2023548525000006
約２週間後に測定したｐＨ値は、組成物ＲＰ１－６５－１、ＲＰ１－６５－２およびＲＰ１－６８－１について、それぞれ５．７８、５．７７および５．７７であった。組成物についてのカフェイン溶解度は２５０ｍｇ／ｍｌであった。全ての組成物は３か月より長く透明なままであった。
実施例５－酢酸と、アスパラギン酸またはグルタミン酸とを含む組成物
長期安定性を有する２５０ｍｇ／ｍｌのカフェインを実現した幾つかの組成物を下の表５にまとめる。
Figure 2023548525000007
乳酸を酢酸（氷酢酸、VWR Chemicals）、アスパラギン酸（Ｄ－アスパラギン酸（９９＋％））またはグルタミン酸（Ｌ－グルタミン酸９９％、Aldrich Chemical Co. Inc.）に置き換えてこれらの処方を再現した。全てのサンプルは２０ｍｌのシンチレーションバイアル中で形成し、最初に約半分の水を添加し、続いて安息香酸ナトリウム（溶解するまで撹拌）、次いでカフェイン、残りの水、そして酸を添加した。添加する酸が固体の場合には、２回目の水の添加はカフェインの後ではなく最後に添加した。
酢酸サンプル（表６）は１５分以内に迅速に溶解し、乳酸サンプルと本質的に同じｐＨを有し、３ヶ月より長く溶解したままであった。
Figure 2023548525000008
アスパラギン酸サンプル（表７）は比較的迅速に溶解した。約１か月後、全ての溶液はわずかに黄色になった。３か月後、最初の２つのサンプルは沈殿物を形成したが、最後の３つのサンプルは透明なままであった。
Figure 2023548525000009
グルタミン酸サンプル（表８）は、比較的迅速に溶解し、同日中または翌日中に溶解した。３ヶ月後、最初のサンプルは沈殿物を形成したが、他の全てのサンプルは透明なままであった。
Figure 2023548525000010
実施例６－バッチ式製造方法
カフェインと、安息香酸ナトリウムと、水とを含む例示的な組成物を製造するためのバッチ式製造方法において、以下の材料および装置を使用した。
材料：
・カフェイン
・安息香酸ナトリウム
・水
・乳酸水溶液（約８８．５％）
装置：
・ガラス製メディアボトル
・スパチュラ
・秤量容器
・磁気撹拌子
・ガラス製漏斗
・天秤
・ピペット、５０００μＬ
・撹拌プレート
バッチ式製造方法は、以下のステップに記載の手順を含む。
清浄な磁気撹拌子を清浄な２５０ｍＬガラス製メディアボトルに入れ、ボトルを撹拌プレート（３００ｒｐｍ（５ｓ－１））の上に置き、３０ｍＬの水（水の総体積の３分の１）を正確に測定し、体積を記録してボトルに添加した。
清浄なガラス製漏斗をボトル開口部の上に置いた。
安息香酸ナトリウム（２６．９０４４ｇ）を適切な容器に正確に秤り入れ、質量を記録し、粉末固体をこぼさないようにしながら清浄なスパチュラを使用して漏斗にゆっくりと添加した。
漏斗、スパチュラおよび秤量容器を、正確に測定した５ｍＬのアリコートの水ですすいでボトルに入れた。完全にすすぐためには合計３０ｍＬの水を要した。
漏斗を外した後、ボトルに蓋をし、安息香酸ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。瓶の中で透明な溶液が得られた後、キャップを取り外し、清浄なガラス製漏斗をボトルの開口部の上に置いた。
カフェイン（２５．００１４ｇ）を適切な容器に正確に秤り入れ、質量を記録し、粉末固体をこぼさないようにしながら清浄なスパチュラを使用して漏斗にゆっくりと添加した。漏斗、スパチュラおよび秤量容器を、正確に測定した５ｍＬのアリコートの水ですすいでボトルに入れた。完全にすすぐためには合計３０ｍＬの水を要した。漏斗を外した後、残りの水（６．９ｍＬ）を正確に測定し、体積を記録してボトルに添加した。
乳酸（３．１ｍＬ）を正確に測定し、直ちにボトルに添加し、ボトルに再び蓋をし、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌（３００ｒｐｍ（５ｓ－１））した。
実施例７－１３５℃で４５分間処理した後の組成物の安定性
２５０ｍｇ／ｍＬのカフェイン、１８％の乳酸：安息香酸ナトリウム組成物を１０，０００倍に希釈し、褐色のＨＰＬＣバイアルに添加し、しっかりと蓋をし、１３５℃のオーブンに入れた。４５分後、バイアルを取り出し、ＨＰＬＣで分析した。
非加熱サンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、重なっているピークがない適切なピーク形状を示した。保持時間４．２０９分のピークはカフェインに対応し、保持時間７．５４５分のピークは安息香酸ナトリウムに対応した。組成物の化学的安定性評価のためのＨＰＬＣの結果では、１３５℃に４５分間の暴露後に付加的な余計なピークは見られなかった。
実施例８－仮想例
オピオイドを過剰摂取した体重２００ポンド（約９０．７ｋｇ）の男性を、体重１ｋｇあたり２．５ｍｇカフェインから体重１ｋｇあたり１５ｍｇカフェインの本開示のカフェイン組成物を用いて治療する。本開示のカフェイン組成物は、ＩＶによって投与され、ナロキソンと同時投与される。この組み合わせは、オピオイドの過剰摂取に伴う広範な急性呼吸抑制および／または再発性呼吸抑制を反転させ、ナロキソンを投与する用量および頻度を減らす。

Claims (122)

  1. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む、組成物。
  2. 水をさらに含む、請求項１記載の組成物。
  3. 前記組成物が溶液の形態である、請求項２記載の組成物。
  4. カフェインと安息香酸ナトリウムとの水溶液と、
    前記水溶液中のカフェインの溶解度を高めるための手段と
    を含む、組成物。
  5. 水溶液の形態であり、前記溶液中で約２３５ｍｇ／ｍＬよりも大きい溶解度でカフェインを含む、組成物。
  6. 安息香酸ナトリウムを含む、請求項５記載の組成物。
  7. 乳酸を含む、請求項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
  8. 酢酸を含む、請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物。
  9. グルタミン酸を含む、請求項１から８までのいずれか１項記載の組成物。
  10. アスパラギン酸を含む、請求項１から９までのいずれか１項記載の組成物。
  11. 乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの２つ以上を含む、請求項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
  12. 安息香酸ナトリウムを含み、カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．０～約１：１．５である、請求項１から１１までのいずれか１項記載の組成物。
  13. カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．０～約１：１．４５である、請求項１２記載の組成物。
  14. カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．３～約１：１．５０である、請求項１２記載の組成物。
  15. カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．３～約１：１．４５である、請求項１２記載の組成物。
  16. カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．４である、請求項１２記載の組成物。
  17. カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．４５である、請求項１２記載の組成物。
  18. 乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上を含み、カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．１～約１：０．３である、請求項１から１７までのいずれか１項記載の組成物。
  19. カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２である、請求項１８記載の組成物。
  20. カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２１である、請求項１８記載の組成物。
  21. カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２２である、請求項１８記載の組成物。
  22. カフェイン対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．２６である、請求項１８記載の組成物。
  23. 安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含み、安息香酸ナトリウム対乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の総モル数のモル比が約１：０．１５～約１：０．１８である、請求項１から２２までのいずれか１項記載の組成物。
  24. 前記組成物のｐＨが約５～約６である、請求項３から２３までのいずれか１項記載の組成物。
  25. 前記ｐＨが約５．８０～約５．９２である、請求項２４記載の組成物。
  26. 前記ｐＨが約５．７０～約５．９０である、請求項２４記載の組成物。
  27. 前記カフェインの溶解度が約２３５ｍｇ／ｍＬよりも大きい、請求項２から４および請求項６から２６までのいずれか１項記載の組成物。
  28. 前記カフェインの溶解度が２３６ｍｇ／ｍｌ以上である、請求項２から２７までのいずれか１項記載の組成物。
  29. 前記カフェインの溶解度が２３８ｍｇ／ｍｌ以上である、請求項２から２８までのいずれか１項記載の組成物。
  30. 前記カフェインの溶解度が２４０ｍｇ／ｍｌ以上である、請求項２９記載の組成物。
  31. 前記カフェインの溶解度が２５０ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項２９記載の組成物。
  32. 前記カフェインの溶解度が約２４０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項２９記載の組成物。
  33. 前記カフェインの溶解度が約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項２９記載の組成物。
  34. 前記カフェインの溶解度が約３００ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬである、請求項２９記載の組成物。
  35. 前記カフェインの溶解度が約３４０ｍｇ／ｍＬ～約４２０ｍｇ／ｍＬである、請求項２９記載の組成物。
  36. 前記カフェインの溶解度が約３６０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項２９記載の組成物。
  37. カフェインの質量パーセントが約１５％～約２５％であり、安息香酸ナトリウムの質量パーセントが約１５％～約２５％であり、乳酸の質量パーセントが約１％～約３％であり、水の質量パーセントが約５０％～約７０％である、請求項２または３記載の組成物。
  38. カフェインの質量パーセントが約１５％～約２２％であり、安息香酸ナトリウムの質量パーセントが約１６％～約２４％であり、乳酸の質量パーセントが約１．４％～約１．８％であり、水の質量パーセントが約５０％～約６６％である、請求項３７記載の組成物。
  39. １４質量％未満の乳酸を含む、請求項１から３６までのいずれか１項記載の組成物。
  40. 約１質量％～約３質量％の乳酸を含む、請求項３９記載の組成物。
  41. ３０質量％を超える水を含む、請求項１から３６および請求項３９から４０までのいずれか１項記載の組成物。
  42. ５０質量％以上の水を含む、請求項４１記載の組成物。
  43. 乳酸よりも高い質量％のカフェインを含む、請求項１から３６および請求項３９から４２までのいずれか１項記載の組成物。
  44. 安息香酸ナトリウムを含み、安息香酸ナトリウムの質量パーセントとカフェインの質量パーセントとの差が１質量％～２質量％である、請求項１から４３までのいずれか１項記載の組成物。
  45. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸と、水とを含む組成物であって、
    前記組成物が水溶液の形態であり、
    カフェイン対安息香酸ナトリウムのモル比が約１：１．３～約１：１．４５であり、
    安息香酸ナトリウム対乳酸のモル比が約１：０．１５～約１：０．１８であり、
    前記水溶液中での前記カフェインの溶解度が２５０ｍｇ／ｍＬ以上である、
    組成物。
  46. 前記組成物が沈殿物の形成に抗して安定している、請求項２から４５までのいずれか１項記載の組成物。
  47. 水溶液の形態であり、少なくとも１週間の期間後に沈殿を示さない、請求項４６記載の組成物。
  48. 少なくとも８週間の期間後に沈殿を示さない、請求項４７記載の組成物。
  49. 少なくとも３ヶ月の期間後に沈殿を示さない、請求項４８記載の組成物。
  50. 前記組成物が、１３５℃の温度に４５分間曝されたときに熱的に安定している、請求項２から４９までのいずれか１項記載の組成物。
  51. 前記組成物が固体乾燥状態である、請求項１、請求項６から２３、請求項３９から４０および請求項４３から４４までのいずれか１項記載の組成物。
  52. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸とを含む、組成物。
  53. 水をさらに含む、請求項５２記載の組成物。
  54. 前記組成物が水溶液の形態である、請求項５３記載の組成物。
  55. 前記組成物が、沈殿物の形成に抗して安定している、または１３５℃の温度に４５分間曝されたときに熱的に安定している、またはその両方である、請求項５３または５４記載の組成物。
  56. 請求項１から５５までのいずれか１項記載の組成物と、任意選択的に１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  57. カフェインの量が約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである、請求項５６記載の医薬組成物。
  58. カフェインの量が約７５０ｍｇである、請求項５７記載の医薬組成物。
  59. 前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤が、１種以上の防腐剤、１種以上の酸化防止剤、１種以上の緩衝剤、またはこれらの２種以上の任意の組み合わせを含む、請求項５６から５８までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  60. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む、キット。
  61. 乳酸を含む、請求項６０記載のキット。
  62. 水をさらに含む、請求項６０または６１記載のキット。
  63. 麻酔からの覚醒を促進するかまたは麻酔の効果を無効にする方法であって、麻酔薬を用いた医療処置を受けている患者に薬学的に有効な量の、請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
  64. 前記投与が非経口である、請求項６３記載の方法。
  65. 前記投与が静脈内、筋肉内、皮下、頬または口腔粘膜である、請求項６３記載の方法。
  66. 前記投与がボーラス投与によるものである、請求項６３から６５までのいずれか１項記載の方法。
  67. 前記投与が注入または点滴ラインを介したものである、請求項６３から６５までのいずれか１項記載の方法。
  68. 前記投与が、前記患者への麻酔薬の前記投与と同時に行われる、請求項６３から６７までのいずれか１項記載の方法。
  69. 前記投与が、前記患者への麻酔薬の送達後に行われる、請求項６３から６７までのいずれか１項記載の方法。
  70. 前記投与が、前記患者への麻酔薬の送達前に行われる、請求項６３から６７までのいずれか１項記載の方法。
  71. 前記麻酔薬が、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、デスフルラン、セボフルラン、エトミデート、リドカイン、マグネシウム、フォルスコリン、テオフィリン、メチルフェニデート、プレラデナント、フェンタニル、レミフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルホンおよびプロポフォールのうちの１つ以上である、請求項６３から７０までのいずれか１項記載の方法。
  72. 前記麻酔薬がプロポフォールである、請求項６３から７０までのいずれか１項記載の方法。
  73. 麻酔からの覚醒を促進するステップを含み、前記麻酔からの覚醒が、請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与しない場合よりも少なくとも１５分早い、請求項６３から７２までのいずれか１項記載の方法。
  74. 麻酔からの覚醒を促進するステップを含み、前記麻酔からの覚醒が、請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与しない場合よりも少なくとも３０分早い、請求項６３から７２までのいずれか１項記載の方法。
  75. 前記麻酔の効果を無効にするステップを含み、前記麻酔の効果を無効にする方法が、前記麻酔の効果を反転させるステップである、請求項６３から７４までのいずれか１項記載の方法。
  76. 請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を含む非経口医薬組成物。
  77. 用量体積が約２～約８ｍＬである、請求項７６記載の非経口医薬組成物。
  78. 静脈内投与用に構成される、請求項７６または７７記載の非経口医薬組成物。
  79. 筋肉内または皮下経路用に構成される、請求項７６または７７記載の非経口医薬組成物。
  80. 麻酔薬を用いた医療処置を受けているホスト哺乳動物を治療するための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上との水溶液を含む医薬組成物の使用。
  81. 前記医薬組成物が、１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項８０記載の使用。
  82. 前記医薬組成物が経口剤形ではない、請求項８０または８１記載の使用。
  83. 前記医薬組成物が静脈内剤形であり、前記ホスト哺乳動物がヒトである、請求項８０から８２までのいずれか１項記載の使用。
  84. ホスト哺乳動物において麻酔からの覚醒を促進するためのまたは麻酔の効果を無効にするための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上との水溶液を含む医薬組成物の使用。
  85. 前記哺乳動物がヒトである、請求項８４記載の使用。
  86. 前記医薬組成物が経口剤形ではない、請求項８４または８５記載の使用。
  87. 前記医薬組成物が静脈内剤形であり、前記ホスト哺乳動物がヒトである、請求項８４から８６までのいずれか１項記載の使用。
  88. 前記麻酔の効果を無効にする方法が、前記麻酔の効果を反転させるステップである、請求項８４から８７までのいずれか１項記載の使用。
  89. 前記ホスト哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項８０から８２、請求項８４、請求項８６および請求項８８までのいずれか１項記載の使用。
  90. カフェイン医薬組成物を調製するための方法であって、水を安息香酸ナトリウムと混ぜ合わせて溶液を形成するステップと、安息香酸ナトリウム溶液をカフェインで処理するステップと、その後、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上を添加してカフェイン医薬組成物を形成するステップとを含む、方法。
  91. 乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上が水溶液である、請求項９０記載の方法。
  92. 請求項９０または９１記載の方法によって調製されるカフェイン医薬組成物。
  93. １種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項９２記載のカフェイン医薬組成物。
  94. 前記医薬組成物が静脈内剤形である、請求項９２または９３記載のカフェイン医薬組成物。
  95. 静脈内、筋肉内、皮下、頬または口腔粘膜送達用に構成される、請求項９２または９３記載のカフェイン医薬組成物。
  96. オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむ患者を治療する方法であって、前記患者に薬学的に有効な量の、請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
  97. 前記投与が非経口である、請求項９６記載の方法。
  98. 前記投与が静脈内、筋肉内または皮下である、請求項９６記載の方法。
  99. 前記投与がボーラス投与によるものである、請求項９６から９８までのいずれか１項記載の方法。
  100. 前記投与が注入または点滴ラインを介したものである、請求項９６から９８までのいずれか１項記載の方法。
  101. 前記患者にナロキソンが同時投与される、請求項９６から１００までのいずれか１項記載の方法。
  102. 前記ナロキソンが、請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップの前に同時投与される、請求項１０１記載の方法。
  103. 前記ナロキソンが、請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップの最中に同時投与される、請求項１０１記載の方法。
  104. 前記ナロキソンが、請求項１から５９までのいずれか１項記載の組成物を投与するステップの後に同時投与される、請求項１０１記載の方法。
  105. 前記オピオイドがオキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、メタドン、フェンタニルまたはヘロインである、請求項９６から１０４までのいずれか１項記載の方法。
  106. オピオイドの中毒または過剰摂取に苦しむホスト哺乳動物を治療するための、カフェインと、安息香酸ナトリウムと、乳酸、酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のうちの１つ以上とを含む医薬組成物の使用。
  107. 前記医薬組成物が水をさらに含む、請求項１０６記載の使用。
  108. 前記医薬組成物が、１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１０６または１０７記載の使用。
  109. 前記医薬組成物が経口剤形ではない、請求項１０６から１０８までのいずれか１項記載の使用。
  110. 前記医薬組成物が静脈内剤形であり、前記ホスト哺乳動物がヒトである、請求項１０６から１０９までのいずれか１項記載の使用。
  111. 請求項１から５５までのいずれか１項記載の組成物を含む、飲料、食品またはキャンディー。
  112. 小麦粉から製造された焼成食品である、請求項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
  113. ケーキ、ペストリー、ドーナツまたはクッキーである、請求項１１２記載の飲料、食品またはキャンディー。
  114. チョコレートである、請求項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
  115. ガムまたは口臭清涼剤である、請求項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
  116. 前記飲料が炭酸飲料、茶、コーヒーまたはエナジードリンクである、請求項１１１記載の飲料、食品またはキャンディー。
  117. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ２～Ｃ５カルボン酸とを含む、組成物。
  118. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ４～Ｃ５アミノ酸とを含む、組成物。
  119. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ２～Ｃ５カルボン酸アルコールとを含む、組成物。
  120. カフェインと、安息香酸ナトリウムと、１種以上のＣ２～Ｃ５ジカルボン酸とを含む、組成物。
  121. 水をさらに含む、請求項１１７から１２０までのいずれか１項記載の組成物。
  122. 前記組成物が溶液の形態である、請求項１２１記載の組成物。
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