WO2021241892A1 - 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel pharmaceutical composition for the treatment of dry eye syndrome, and more particularly, to a novel pharmaceutical composition for the treatment of dry eye disease capable of treating ophthalmic diseases related to dry eye disease without side effects.
- Dry eye syndrome is a syndrome in which symptoms such as a feeling of foreign body, burning, or irritation of the eyes occur due to a decrease in tear production or an increase in the loss of tear film due to evaporation of tears in general.
- Existing treatment for dry eye syndrome focuses on maintaining a certain amount of tears or more in a conservative way, such as instilling artificial tears, which are artificial tears, or temporarily or permanently blocking the tear duct to compensate for the lack of tears depending on the symptoms. was leaving However, such symptomatic treatment is not effective enough and cannot directly intervene in improving the cause of the disease. Therefore, the recent treatment trend for dry eye syndrome prefers a direct and ultimate treatment method to improve dry eye by reducing inflammation of the lacrimal gland and ocular surface rather than passive treatment for symptom relief.
- anti-inflammatory drugs such as cyclosporine, steroids, and autologous serum eye drops are used together as drugs for inflammation control, not just prescription for artificial tears.
- artificial tear fluid has the disadvantage that it has to be used several times a day because its effect is temporary and has no protective effect against corneal damage.
- Steroid preparations have a risk of causing fatal side effects such as glaucoma when used for a long time, and cyclosporine, a broad-spectrum immunosuppressant,
- problems such as eye pain, burning, foreign body sensation, and redness and some systemic side effects appear.
- therapeutic contact lenses are inconvenient to use and may rather provide a cause of infection.
- Korean Patent Application Laid-Open No. 2014-0099526 discloses the use of a cell-penetrating peptide inhibitor of the JNK signaling pathway for the treatment of dry eye syndrome.
- each B is a basic amino acid optionally selected from the group consisting of lysine (K) or arginine (R), O is each optionally selected from the group consisting of phenylalanine (F) or tryptophan (W) aromatic amino acids selected from the group consisting of am).
- the novel pharmaceutical composition for the treatment of dry eye syndrome of the present invention made as described above has the effect of restoring the damaged cornea and increasing the amount of tear secretion by significantly inhibiting the decrease in tear secretion due to dry eye syndrome, keratoconjunctivitis and changes in the shape of the cornea. Because it is excellent, it can be used for the development of a safe and effective treatment for dry eye syndrome. Of course, the scope of the present invention is not limited by these effects.
- FIG. 2 is a graph analyzed by quantifying the degree of corneal damage according to the peptide treatment of the present invention.
- Figure 4 is a graph analyzed by quantifying the ocular turbidity according to the peptide treatment of the present invention.
- dry eye syndrome used in the present invention is due to insufficient tears, excessive evaporation of tears, or imbalance of tear components, so that the ocular surface is damaged, the eyes are sore, irritation, foreign body sensation, and irritation symptoms such as dryness It is a disease of the eye that causes pain, not simply a lack of tears, but causes discomfort, visual acuity, and instability of the tear layer caused by tears and inflammation of the ocular surface (cornea and conjunctiva), causing damage to the ocular surface, causing pain , irregular corneal surface, blurred and fluctuating vision, and a high risk of corneal ulcers.
- corneaal opacity refers to a state in which an opaque portion is generated or the cornea is entirely opaque due to surface dryness, damage, or inflammation in the cornea, which is a normally transparent tissue.
- a pharmaceutical composition for the treatment of keratoconjunctivitis containing, as an active ingredient, a peptide having antibacterial activity consisting of 7 amino acids including an amino acid sequence selected from the group consisting of :
- each B is a basic amino acid optionally selected from the group consisting of lysine (K) or arginine (R), O is each optionally selected from the group consisting of phenylalanine (F) or tryptophan (W) aromatic amino acids selected from the group consisting of am).
- a pharmaceutical composition for improving corneal damage and opacity containing a peptide having antibacterial activity as an active ingredient consisting of 7 amino acids including an amino acid sequence selected from the group consisting of Provided:
- each B is a basic amino acid optionally selected from the group consisting of lysine (K) or arginine (R), O is each optionally selected from the group consisting of phenylalanine (F) or tryptophan (W) aromatic amino acids selected from the group consisting of am).
- the corneal damage and opacity may be due to dry eye syndrome or keratoconjunctivitis, and may have a formulation selected from the group consisting of ointments, external preparations for skin, aerosols, sprays, eye drops, oral preparations and injections.
- a method of treating dry eye syndrome in a subject comprising administering the composition to the subject suffering from dry eye syndrome.
- a peptide having antibacterial activity consisting of 7 amino acids comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of:
- each B is a basic amino acid optionally selected from the group consisting of lysine (K) or arginine (R), O is each optionally selected from the group consisting of phenylalanine (F) or tryptophan (W) aromatic amino acids selected from the group consisting of am).
- the pharmaceutical composition according to the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
- a pharmaceutically acceptable carrier or additive As used herein, 'pharmaceutically acceptable' means that it is physiologically acceptable and does not normally cause allergic reactions such as gastrointestinal disorders, dizziness, or similar reactions when administered to humans.
- the additive include excipients, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, dispersants, stabilizers, and the like.
- the excipient include lactose, mannitol, isomalt, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, powdered cellulose, and the like.
- Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, starch, and the like.
- Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, copovidone, pregelatinized starch, and the like.
- Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like.
- Examples of the wetting agent include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester derivatives, poloxamers, and polyoxyethylene castor oil derivatives.
- the dispersant examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl cellulose, and methyl cellulose.
- the stabilizer examples include citric acid, fumaric acid, and succinic acid.
- the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anti-aggregating agent, a flavoring agent, an emulsifier and a preservative, and the like.
- compositions of the present invention may be formulated using methods known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
- the pharmaceutical formulations may be powders, granules, tablets, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, or soft or hard gelatin capsules.
- treatment refers to any action in which the symptoms of dry eye syndrome are improved or beneficially changed by administration of the composition of the present invention.
- the route of administration of the pharmaceutical composition includes oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, enteral, topical, sublingual or rectal, for example, topical application by application. method can be applied.
- the parenteral includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intralesional injection or infusion techniques.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a pharmaceutically effective amount.
- pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level includes the subject type and severity, age, sex, type of disease, The activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of treatment, factors including concurrent drugs, and other factors well known in the medical field can be determined according to factors.
- the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. and may be administered single or multiple. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, and can be easily determined by a person skilled in the art.
- the dosage of the pharmaceutical composition may vary according to various factors including the age, weight, general health, sex, administration time, administration route, excretion rate, drug formulation, and severity of a specific disease of the individual.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
- the pharmaceutical composition may be administered in a dosage within the range of 0.001 to 200 mg/kg based on an adult, and when the pharmaceutical composition is for external use, once a day to 5 times a day in an amount of 1.0 to 3.0 ml based on an adult It is preferable to apply it once and continue it for 1 month or more, but the dosage is not limited to the scope of the present invention.
- the present inventors synthesized a modified peptide in which various lipid components such as palmitoyl group and octanoyl group were attached to the N-terminus of the peptide in order to further increase antibacterial activity and penetration based on the peptide searched through conventional basic screening.
- a novel antibacterial and immunomodulatory peptide (hereinafter, abbreviated as 'Peptide I') has been developed (hereinafter, abbreviated as 'Peptide I') which is effective for the treatment of immune diseases such as atopic dermatitis and diseases caused by pathogenic bacterial infections by showing action and immunomodulatory activity.
- Patent No. 1855170 Patent No. 1855170
- the present invention was completed by confirming significant corneal damage and corneal opacity improvement effects compared to the control group.
- the present inventors developed a peptide (KFKWRYm) having an immunomodulatory function and antibacterial activity through a conventional basic screening search, and secured a patent for this (Korean Patent No. 10-1855170).
- KFKWRYm a peptide having an immunomodulatory function and antibacterial activity
- various variants were devised in the amino acid sequence of the patented peptide and synthesized using a conventional amino acid synthesis method (Umbarger, HE, Ann. Rev. Biochem ., 47 : 533-606, 1978), which was used as an immunomodulatory and antibacterial candidate peptide.
- the present inventors added an octanoyl group or an acetyl group to the N-terminus of the peptides synthesized above and/or added a modification in which an amine group was substituted for a C-terminal carboxyl group.
- FPR2 activation and antibacterial activity of antibacterial peptides SEQ ID NO: amino acid sequence FPR2 activity antibacterial activity (IC 50 , uM) EC 50 (nM) P. aeruginosa S. aureus 2 Oct-KFKWRYm-NH 2 92.86 4.69 21.04 3 KFKWRYm-NH 2 65.38 7.41 19.76 4 Oct-KWKWRYm-NH 2 108.30 8.48 12.31 5 Oct-RWRWRYm-NH 2 90.68 25.37 4.86 6 RWRWRYm-NH 2 30.31 6.43 39.94
- the present inventors prepared a mouse animal model to confirm the dry eye and inflammation improvement efficacy of the peptide of the present invention, Peptide I (SEQ ID NOs: 1 to 6). Specifically, 12-week-old male mice of C57BL/6 strain were used as experimental animals, and 0.2% benzalkonium chloride was administered to mice except for the control group that did not induce dry eyes twice a day for 15 days. Dry eye and keratoconjunctivitis were induced by eye drop administration. After 3 days, the degree of corneal damage was evaluated through corneal staining, and mice with sufficient corneal damage were selected and the experimental groups were classified through randomized block design.
- the Peptide I (0.005% and 0.01%) of the present invention was administered by eye drops twice a day at intervals.
- the Peptide I was administered by dissolving in physiological saline according to the concentration of the administration solution.
- physiological saline (saline) were administered. administered.
- the present inventors investigated the effects of administration of Peptide I of the present invention on the treatment of dry eye and keratoconjunctivitis. Specifically, on the 3rd, 7th, 11th, and 15th days of dry eye induction (drug administration days 0, 4, 8, and 12), the mice were inhaled and anesthetized with isoflurane, followed by fluorescein, a fluorescence dye. Corneal staining was performed by instilling phosphorus (Fluorescein).
- Example 5 Corneal opacity improvement effect
- the present inventors investigated the effect of improving haze due to corneal damage according to the administration of Peptide I of the present invention. Specifically, on the 3rd, 7th, 11th, and 15th days of dry eye induction (drug administration days 0, 4, 8, and 12), the mice were inhaled and anesthetized with isoflurane, and then the eyes were photographed under a microscope to obtain images.
- the degree of corneal opacity is scored on a scale of 0 to 4, with 0 points if the iris is clearly visible without opacity, 1 point if partially opaque is confirmed, 2 points if partially opaque or mild opacity is confirmed overall, and cornea When turbidity was confirmed as a whole, 3 points were quantified, and when severe turbidity and vascular development were observed, 4 points were quantified and evaluated.
- corneal damage and corneal opacity were significantly improved without side effects compared to the control group, thereby restoring the damaged cornea and increasing the amount of tear secretion to reduce dry eye syndrome. It can be used as a material for effective treatment.
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Abstract
본 발명은 부작용 없이 각막 손상 및 각막 혼탁을 유의하게 개선함에 따라 손상된 각막을 회복시키고 눈물 분비량을 증가시켜 안구건조증과 관련된 안과질환을 효과적으로 치료하는 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 부작용 없이 안구건조증과 관련된 안과질환 치료가 가능한 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
안구건조증(dry eye syndrome)이란 일반적으로 눈물 생성의 감소 또는 눈물 증발로 인한 눈물막의 손실 증가로 인해 이물감, 작열감 또는 눈의 자극감 등의 증상이 발생하는 증후군이다. 기존의 안구건조증에 대한 치료는 증상에 따라 부족한 눈물을 보충하기 위해 인공적으로 만든 눈물인 인공누액을 점안하거나, 눈물길을 일시적 혹은 영구적으로 막아주는 등의 보전적인 방법으로 일정량 이상의 눈물을 유지시키는데 초점을 두고 있었다. 그러나 이와 같은 대증치료는 그 효과가 충분치 않으며 발병 원인 개선에 직접 개입할 수 없다. 따라서 안구건조증에 대한 최근의 치료 경향은 증상 완화 목적의 소극적 치료보다는 눈물샘과 안구 표면의 염증을 줄여 건성안을 호전시키려는 직접적이고 궁극적인 치료방법이 선호되고 있다. 또한 인공누액으로 조절하기 힘든 중등도 이상의 안구건조증에는 단순한 인공누액의 처방이 아닌 염증 조절을 위한 약물로서 사이클로스포린, 스테로이드, 자가혈청 점안액 등의 염증억제 치료제가 함께 사용되고 있다. 하지만, 인공누액은 그 효과가 일시적이기 때문에 하루 수차례 사용해야 하며 각막손상에 대한 보호 효과가 없다는 단점이 있으며, 스테로이드 제제는 장기간 사용할 경우 녹내장과 같은 치명적인 부작용을 유발할 우려가 있고, 광범위 면역억제제인 사이클로스포린 역시 안구통증, 작열감, 이물감, 충혈 등의 문제와 일부 전신 부작용 등이 나타난다. 아울러, 치료용 콘택트렌즈는 사용하기 불편하며 오히려 감염의 원인을 제공할 수 있고, 눈물점 폐쇄 시술은 수술이라는 거부감과 함께 부작용이 발생할 경우 원상회복이 어렵다는 단점이 있다. 따라서 부작용 없이 안구건조증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 제제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 이와 관련하여 한국 공개특허 제2014-0099526호는 안구 건조증의 치료를 위한 JNK 신호 전달 경로의 세포-투과성 펩타이드 억제자의 용도에 대해 개시하고 있다.
그러나 상기 선행기술의 경우, 안점막에 국소적인 자극을 유발할 가능성이 높고 정량투여가 곤란하여 치료효율을 현저하게 감소시킬 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 부작용 없이 안구건조증에 의한 눈물 분비량의 감소 및 각막형태의 변화를 유의하게 억제함에 따라 안구건조증을 효과적으로 치료하는 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물을을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 안구건조증 치료 및 예방용 약학적 조성물이 제공된다:
BOBWRYm
(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 각결막염 치료용 약학적 조성물이 제공된다:
BOBWRYm
(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 각막 손상 및 혼탁 개선용 약학적 조성물이 제공된다:
BOBWRYm
(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 조성물을 안구건조증을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 안구건조증의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드의 안구건조증 치료제의 제조에 있어서의 용도가 제공된다:
BOBWRYm
(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물은 안구건조증에 의한 눈물 분비량의 감소, 각결막염 및 각막형태의 변화를 유의하게 억제하여 손상된 각막을 회복시키고 눈물 분비량을 증가시키는 효과가 우수하므로 안전하고 효과적인 안구건조증 치료제의 개발에 활용가능하다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 펩타이드를 마우스 모델에 처리하여 각막의 손상정도를 형광염색과 현미경을 통해 촬영한 이미지이다.
도 2는 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 각막손상정도를 정량화하여 분석한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 펩타이드를 마우스 모델에 처리하여 안구의 혼탁도를 현미경을 통해 촬영한 이미지이다.
도 4는 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 안구 혼탁도를 정량화하여 분석한 그래프이다.
본 문서에서 사용되는 용어 "항균 펩타이드"는 일반적으로 비교적 단순한 구조로 이루어진 양이온성 펩타이드(cationic peptide) 화합물로서 그람 양성균(gram-positive bacteria), 그람 음성균(gram-negative bacteria), 진균, 바이러스 등에 대한 광범위한 항균 스펙트럼을 지니고 있으며, 그 기전이 완전히 밝혀져 있지는 않지만 일반적으로 미생물의 세포막을 파괴하는 작용 기전을 통하여 항균력 을 나타내는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "안구건조증(dry eye syndrome)"은 눈물이 부족하거나 눈물이 지나치게 증발하거나 눈물 구성성분의 균형이 맞지 않아서, 안구 표면이 손상되고 눈이 시리고 자극감, 이물감, 건조감 같은 자극증상을 느끼게 되는 눈의 질환으로, 단순히 눈물부족이 아닌, 눈물과 안구표면(각막 및 결막)의 염증에 의한 안구의 불편감, 시력저하, 눈물 층의 불안정성을 유발하여 안구표면에 손상을 주어, 통증, 불규칙한 각막 표면, 흐리고 변동폭이 커진 시력 및 각막궤양 등의 발병 위험성이 크다.
본 발명에서 사용된 용어 "각막 혼탁(corneal opacity)"은 정상적으로 투명한 조직인 각막에 표면건조나 손상 또는 염증 등으로 인해 불투명한 부분이 생기거나 각막이 전체적으로 불투명해진 상태를 의미한다.
발명의 상세한 설명:
본 발명의 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 안구건조증 치료 및 예방용 약학적 조성물이 제공된다:
BOBWRYm
(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 안구건조증은 수성 눈물 결핍성 또는 증발성 안구건조증일 수 있다. 이때 상기 수성 눈물 결핍성 안구건조증은 눈물샘 눈물 분비의 부족으로 유발되고 증발성 안구건조증은 정상적 눈물샘 분비기능의 존재 하에서의 노출된 눈 표면으로부터의 과다한 수분 상실로 유발되는 것을 의미한다. 또한 상기 펩타이드의 N-말단에는 옥타노일기 또는 C-말단에 아민기가 부가될 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 각결막염 치료용 약학적 조성물이 제공된다:
BOBWRYm
(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 각막 손상 및 혼탁 개선용 약학적 조성물이 제공된다:
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(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 각막 손상 및 혼탁은 안구건조증 또는 각결막염에 의한 것일 수 있고 연고, 피부 외용제, 에어로졸, 스프레이, 점안제, 경구제 및 주사제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 조성물을 안구건조증을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 안구건조증의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드의 안구건조증 치료제의 제조에 있어서의 용도가 제공된다:
BOBWRYm
(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 첨가제의 예로는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 습윤제, 분산제, 안정화제 등을 들 수 있다. 상기 부형제의 예로는, 유당, 만니톨, 이소말트, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스 등을 들 수 있다. 붕해제의 예로는, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분등을 들 수 있다. 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈, 코포비돈, 전겔화전분 등을 들 수 있다. 활택제의 예로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 등을 들 수 있다. 습윤제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유도체, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등을 들 수 있다. 분산제로는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 안정화제로는 시트르산, 푸마르산, 숙신산 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 항응집제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 제형은 분말, 과립, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료"란, 본 발명의 조성물의 투여로 상기 안구건조증의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함되고, 예컨대 도포에 의한 국부투여(topical application) 방식으로 적용될 수 있다. 상기 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 병소내 주사 또는 주입기술을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 투여시간, 투여 경로, 배출률, 약물 배합 및 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 성인 기준으로 0.001 내지 200 ㎎/㎏ 범위 내의 투여량으로 투여될 수 있고, 상기 약학적 조성물이 외용제인 경우에는 성인기준으로 1.0 내지 3.0 ㎖의 양으로 1일 1회 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속하는 것이 좋으나, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명자들은 종래 기초 스크리닝을 통해 탐색한 펩타이드를 바탕으로 항균활성과 침투도를 더 증가시키기 위해 팔미토일기, 옥타노일기 등 다양한 지질성분을 상기 펩타이드의 N-말단에 부착시킨 수식 펩타이드를 합성하여 높은 항균 작용과 면역조절 활성을 나타냄에 따라 아토피 피부염과 같은 면역질환 치료 및 병원성 세균 감염으로 인한 질환의 치료에 효과적인 신규 항균 및 면역조절 펩타이드(이하, 'Peptide I'로 약칭함)를 개발하였다(한국 등록특허 제1855170호). 그러나 상기 펩타이드를 안구건조증 유발 동물모델에 적용한 결과 대조군과 비교하여 현저한 각막 손상 및 각막 혼탁 개선효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 면역조절 및 항균 펩타이드의 제조
본 발명자들은 종래 기초 스크리닝 탐색을 통해 면역조절 기능과 항균활성을 갖는 펩타이드(KFKWRYm)를 개발하여, 이에 대하여 특허를 확보하였다(대한민국 특허 제10-1855170호). 이어, 상기 펩타이드 보다 더 면역조절 및 항균 능력이 우수한 개량 펩타이드를 개발하기 위해, 상기 특허펩타이드의 아미노산 서열에서 다양한 변이체들을 고안하여 이를 통상의 아미노산 합성법(Umbarger, H. E., Ann. Rev. Biochem., 47: 533-606, 1978)을 이용하여 합성하였으며, 이를 면역조절 및 항균 후보 펩타이드로 사용하였다. 아울러, 본 발명자들은 상기에서 합성된 펩타이드들의 N-말단에 옥타노일기 또는 아세틸기 등을 부가하고/거나 C-말단의 카르복시기 대신 아민기를 치환한 형태의 변형을 가하였다.
실시예 2: 신규 펩타이드의 FPR2 활성화 및 항균활성 실험
본 발명자들은 본 발명의 면역조절 및 항균 펩타이드 후보를 대상으로 생체의 면역조절 기능을 활성화시키는지 여부를 확인하기 위해 칼슘 이온 투과성의 변화를 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 FPR2를 활성화시키는지 확인하기 위하여 세포 내 칼슘이온의 농도를 측정하였다. 이를 위해 FPR2를 발현하지 않은 RBL세포와 RBL세포에서 FPR1을 과발현시킨 세포(FPR1-RBL)와 FPR2를 과발현시킨 세포(FPR2-RBL)를 사용하였고, 세포내 칼슘 이온의 유리를 예민하게 측정할 수 있는 방법으로 칼슘에 결합력이 강한 염색물질인 Fura-2/AM을 이용하였다. 즉, 세포를 10% 우태아 혈청이 함유된 RPMI 배지에 배양하고 대수기 상태일 때(mid-log phase, 1-3×107 세포/ml) 원심분리하여 수확한 다음 우태아 혈청이 함유되지 않은 RPMI 배지로 수회 세척하고 이를 1×107 세포/ml이 되도록 RPMI 배지에 재현탁하였다. 이어서 최종 3 μM 농도의 Fura-2/AM 을 첨가하고 37℃, 5% CO2 배양기에서 45분 동안 계속 교반하면서 배양하였다. 적정 시간이 경과한 다음 세포를 수확하여 다시 RPMI 배지로 수회 세척한 다음 이를 250 μM 농도의 설핀피라존(Sulfinpyrazone)이 첨가된 적정량의 RPMI 배지에 현탁하여 세포 내로 들어간 Fura-2가 세포 외부로 유실되는 것을 방지하였다. 약 2×106 개의 세포를 매번 취하여 급속 원심분리로 수확하고 이를 칼슘 이온이 첨가되지 않고 EGTA가 첨가된 로크(Locke) 용액 1 ml에 재현탁하여 분광광도계 상에서 340 nm 및 380 nm의 두 파장에서의 흡광도 비를 모니터링하였는데, 약 1분 간격으로 본 발명의 일 실시예에 따른 펩타이드를 농도를 달리하여(1 μM, 0.1 μM 및 0.01 μM) 처리한 후 두 파장에서의 흡광도 차이를 조사하였고, 이를 나중에 그린키에윅즈(Grynkiewicz)의 방법에 따라 세포 내로 유리된 칼슘 이온의 농도로 환산하였다.
또한 상기 펩타이드의 항균활성을 측정하기 위하여 그람 양성균인 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)과 그람 음성균인 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 준비한 후, 한천 평판배지에 4차 도말하여 36℃ 배양기에서 밤새 배양하였다. 다음 날 한천 평판배지 상에 생성된 균주 콜로니를 3 ml 영양배지에 접종하여 36℃, 220 rpm 조건으로 교반 배양기에서 밤새 배양하였다. 다음날 상기 균들을 희석하여 600 nm에서 흡광도를 측정하였고 0.5가 되도록 조정하였으며 영양배지에 1:100 비율로 희석하였다. 그런 다음 상기 실시예에서 제조한 펩타이드를 영양배지에 0, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 및 40 μM 의 농도로 순차희석하여 1 ml씩 제조한 후, 상기 희석된 균 1 ml을 접종하였다. 이어서, 36℃, 220 rpm의 조건으로 교반하였고 18시간 동안 배양한 후, 600 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 대부분의 펩타이드에서 FPR2 활성화 효력을 나타내었고 녹농균(P. aeruginosa) 및 황색포도상구균(S. aureus)에 대하여 높은 항균활성을 나타내었다(표 1). 상기 펩타이드의 FPR2 활성화 및 항균활성 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
| 서열번호 | 아미노산 서열 | FPR2 활성 | 항균활성 | (IC50, uM) |
| EC50(nM) | P.aeruginosa | S. aureus | ||
| 2 | Oct-KFKWRYm-NH2 | 92.86 | 4.69 | 21.04 |
| 3 | KFKWRYm-NH2 | 65.38 | 7.41 | 19.76 |
| 4 | Oct-KWKWRYm-NH2 | 108.30 | 8.48 | 12.31 |
| 5 | Oct-RWRWRYm-NH2 | 90.68 | 25.37 | 4.86 |
| 6 | RWRWRYm-NH2 | 30.31 | 6.43 | 39.94 |
실시예 3: 동물모델 제작
본 발명자들은 본 발명의 펩타이드인 Peptide I(서열번호 1 내지 6)의 건성안(dry eye) 및 염증 개선 효능을 확인하기 위하여 마우스 동물모델을 제작하였다. 구체적으로 실험동물로 C57BL/6 계통의 12주령 수컷마우스를 사용하였으며, 건성안을 유도하지 않는 대조군(control)을 제외한 마우스에 0.2% 벤잘코니움 클로라이드(benzalkonium chloride)를 실험기간 15일 동안 하루 2회 점안ㅇ투여하여 건성안 및 각결막염(keratoconjunctivitis)을 유도하였다. 그 후, 3일 경과 시점에 각막염색(corneal staining)을 통해 마우스의 각막손상 정도를 평가하였고 충분히 각막손상이 발생한 마우스를 선별 후 난괴법(randomized block design)을 통해 실험군을 분류하였다. 이어서, 4일째부터 0.2% 벤잘코니움 클로라이드 투여 1시간 후 본 발명의 Peptide I(0.005% 및 0.01%)을 하루 2회 간격으로 점안ㅇ투여하였다. 상기 Peptide I은 투여액의 농도에 맞추어 생리식염수(saline)에 용해하여 투여하였으며 양성 대조군으로는 상용화되고 있는 알러간(Allergan)사의 Restasis(0.05% cyclosporin) 및 음성대조군으로는 생리식염수(saline)를 투여하였다.
실시예 4: 각막 손상 개선 효과
본 발명자들은 본 발명의 Peptide I 투여에 따른 건성안 및 각결막염 치료 효과를 조사하였다. 구체적으로, 건성안 유도 3, 7, 11, 15일째(약물투여 0, 4, 8, 12일째)에 상기 마우스를 아이소플루레인(isoflurane)으로 흡입ㅇ마취 시킨 후 형광염색제(fluorescence dye)인 플루오레세인(Fluorescein)을 점안하여 각막 염색(corneal staining)을 수행하였다. 그 후, 생리식염수(saline)로 잔류 플루오세인을 세척한 후 형광현미경으로 안구를 촬영하여 이미지를 수득하였고 형광 염색된 면적을 이미지 분석 프로그램(Image J)으로 산출 및 정량화하여 건성안 및 각막염인한 각막 손상정도를 평가하였다.
그 결과, 대조군과 비교하여 본 발명의 Peptide I 투여가 더 낮은 농도에서 각막 손상을 유의하게 개선하는 것으로 나타났다(도 1 및 2).
실시예 5: 각막 혼탁 개선 효과
본 발명자들은 본 발명의 Peptide I 투여에 따른 각막손상으로 인한 혼탁 개선 효과를 조사하였다. 구체적으로, 건성안 유도 3, 7, 11, 15일째(약물투여 0, 4, 8, 12일째)에 상기 마우스를 아이소플루레인(isoflurane)으로 흡입ㅇ마취시킨 후 현미경으로 안구를 촬영하여 이미지를 수득하였다. 각막의 혼탁 정도는 0점에서 4점까지 점수를 주어, 혼탁 없이 홍채가 선명히 보이면 0점, 부분적으로 약한 혼탁이 확인될 경우 1점, 부분적으로 혼탁하거나 전체적으로 약한 혼탁이 확인될 경우 2점, 각막 전체에 혼탁이 확인될 경우 3점, 심각한 혼탁과 혈관발달이 관찰되는 경우 4점으로 정량화하여 평가하였다.
그 결과, 대조군과 비교하여 본 발명의 Peptide I 투여가 더 낮은 농도에서 각막 혼탁을 유의하게 개선하는 것으로 나타났다(도 3 및 4).
결론적으로 본 발명의 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물을 마우스 동물 모델에 투여한 결과 대조군과 비교하여 부작용 없이 각막 손상 및 각막 혼탁을 유의하게 개선하였으므로 손상된 각막을 회복시키고 눈물 분비량을 증가시켜 안구건조증을 효과적으로 치료하는 소재로 활용할 수 있다.
본 발명은 상술한 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
Claims (9)
- 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 안구건조증 치료 및 예방용 약학적 조성물:BOBWRYm(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
- 제1항에 있어서,상기 안구건조증은 수성 눈물 결핍성 또는 증발성 안구건조증인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 펩타이드의 N-말단에는 옥타노일기 또는 C-말단에 아민기가 부가된, 약학적 조성물.
- 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 각결막염 치료용 약학적 조성물:BOBWRYm(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
- 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는, 각막 손상 및 혼탁 개선용 약학적 조성물:BOBWRYm(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
- 제5항에 있어서,상기 각막 손상 및 혼탁은 안구건조증 또는 각결막염에 의한 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,연고, 피부 외용제, 에어로졸, 스프레이, 점안제, 경구제 및 주사제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 갖는, 약학적 조성물.
- 제1항의 약학적 조성물을 안구건조증을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체의 안구건조증의 치료방법.
- 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 7개의 아미노산으로 구성되는 항균 활성을 갖는 펩타이드의 안구건조증 치료제의 제조에 있어서의 용도:BOBWRYm(이때 B는 각각 선택적으로 라이신(K) 또는 아르기닌(R)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산이고, O는 각각 선택적으로 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향성 아미노산이다).
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