WO2021209303A1 - Sensoraufnahme zur verwendung eines herkömmlichen sensors mit einem einwegbioreaktor unter wahrung der sterilität des einwegbioreaktors - Google Patents

Sensoraufnahme zur verwendung eines herkömmlichen sensors mit einem einwegbioreaktor unter wahrung der sterilität des einwegbioreaktors Download PDF

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sensor
wall
receptacle
bioreactor
flange
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PCT/EP2021/059149
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Anne BOTTIN
Stefan BARDECK
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Mettler-Toledo Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a bioreactor system comprising a disposable bioreactor and a sensor for measuring an analyte that is contained in a medium that is located in an interior of the disposable bioreactor.
  • the invention also relates to a method that is carried out using the bioreactor system and a sensor holder with which a single-use bioreactor can be equipped so that it can be used together with a conventional sensor without breaking the sterility of the single-use bioreactor.
  • a single-use bioreactor is a bioreactor that is only used to carry out a single process and is then disposed of. By using a new, pre-sterilized, single-use bioreactor for each individual process, the risk of contamination can be reduced, with the expense of cleaning the bioreactor also being eliminated. Disposable bioreactors are also referred to as disposable or single-use bioreactors.
  • Disposable bioreactors are becoming more and more important as process reactors, so that it is desirable to be able to equip such a reactor with a sensor so that an analyte can be measured which is contained in a medium in the disposable bioreactor.
  • the invention is therefore based on the object of providing a bioreactor system that has a single-use bioreactor which, in a simple and efficient manner, allows the use of a sensor for measuring an analyte located in the single-use bioreactor.
  • a bioreactor system is disclosed with: a pre-sterilized disposable bioreactor having a reactor wall which surrounds an interior of the disposable bioreactor, the interior being designed to accommodate a liquid medium, a separate sensor designed to detect a gaseous analyte or an analyte dissolved in the medium, wherein the sensor has a sensor housing with a fastening area (e.g.
  • the sensor shaft having a distal end section with an end face which has a region permeable to the analyte for the analyte to pass through, so that in particular the The analyte can be measured in the sensor housing by means of a corresponding measuring unit or sensor system, a sensor receptacle connected to the reactor wall in a liquid-tight manner, which is designed to accommodate the sensor in such a way that the sterility of the disposable bioreactor is maintained, the sensor receptacle having a circumferential flange sch, via which the sensor receptacle is fixed on the reactor wall, the flange having a fastening area (e.g.
  • the sensor receptacle has a wall connected to the flange, which protrudes together with the sensor shaft into the interior of the disposable bioreactor when the sensor is arranged in the sensor receptacle and its fastening area is properly connected to the fastening area of the sensor receptacle or the flange, the wall of the sensor receptacle being designed such that the end face of the distal end section of the sensor shaft rests against a section of the wall of the sensor receptacle when the fastening area of the sensor is determined is connected to the fastening area of the flange, at least said section of the wall of the sensor receptacle being formed from a flexible membrane which is permeable to
  • an unmodified standard sensor as it is also in Reusable bioreactors made of glass or stainless steel are used.
  • the entire sensor as such - in contrast to the single-use bioreactor - can be reused due to the detachable connection to the sensor receptacle and the arrangement outside the interior of the single-use bioreactor, so that no complicated pre-sterilization or autoclaving of the sensor (complete or in parts) is required, and no storage is required of the sensor as a whole or in part together with the single-use bioreactor.
  • the present invention is specifically designed for single-use bioreactors (see above). However, according to a further aspect of the invention, it is also conceivable to use a bioreactor instead of a disposable bioreactor, which is intended for a small number of uses (for example two to three cycles).
  • the distal end section of the sensor shaft protrudes into the interior of the disposable bioreactor and is surrounded by the wall of the sensor receptacle, which completely separates the sensor from the interior of the disposable bioreactor, which ensures the sterility of the disposable bioreactor.
  • a proximal end section of the sensor housing opposite the distal end section preferably protrudes from the sensor receptacle and can have an electrical connector for making electrical contact with the sensor.
  • the proximal end section is arranged closer to the user and can be gripped manually by the user in order to screw the sensor into the sensor receptacle or to connect it to it or to remove it from it.
  • the sensor shaft of the sensor is designed to be elongated.
  • the sensor shaft can extend along a longitudinal axis of the sensor or the sensor housing.
  • the sensor shaft can be arranged at an angle to an adjoining section of the sensor housing.
  • the senor is designed to measure a concentration of the analyte in the medium.
  • the flange is materially connected to the reactor wall (e.g. via an adhesive or welded connection). Furthermore, the flange can alternatively be connected to the reactor wall via a force-fit connection (e.g. by a screw or crimp connection).
  • the flange can be formed from a plastic or from a metal alloy.
  • the sensor receptacle is configured such that the section of the wall of the sensor receptacle or the flexible membrane is pretensioned against the end face of the distal end section of the sensor shaft when the sensor is arranged in the sensor receptacle and the external thread of the The sensor housing is screwed into the internal thread of the sensor receptacle as intended or the fastening area of the sensor housing is detachably connected to the fastening area of the flange as intended.
  • the wall of the sensor receptacle is designed to be expandable, such that the wall is expanded in a direction in which the sensor shaft can be inserted into the sensor receptacle when the sensor is inserted into the sensor receptacle and the
  • the external thread of the sensor housing is screwed into the internal thread of the sensor receptacle as intended (or the fastening area of the sensor receptacle is detachably connected to the fastening area of the flange as intended).
  • Said direction coincides in particular with the longitudinal axis of the sensor shaft.
  • the wall is formed completely by the flexible membrane, in particular the said section of the wall that contacts the end face of the sensor shaft being able to form an end section of the wall (in particular due to the expansion of the wall through the sensor shaft).
  • the wall of the sensor receptacle has a rigid wall section running around in a circumferential direction, which is connected to said section of the wall, which is formed by the flexible membrane and preferably forms an end section of the wall of the sensor receptacle.
  • the rigid wall section is cylindrical.
  • the flexible membrane is formed from one of the following materials or has one of the following materials: a polymer, an organic polymer, an inorganic polymer, a poly (organo) siloxane.
  • the analyte is selected from the group consisting of: oxygen, CO 2 , SO 2 , H 2 O 2, NOx, a halogenated hydrocarbon (ie a hydrocarbon in which at least one hydrogen atom is replaced by a the halogens fluorine, chlorine, bromine or iodine has been replaced).
  • the sensor shaft has a sleeve on the distal end portion of the sensor shaft on which the area of the sensor permeable to the analyte is fixed or which is designed to fix the permeable area on the sensor, the sleeve being detachable can be connected to a base of the sensor shaft.
  • the sleeve can have an internal thread which can be screwed to an external thread on the base of the sensor shaft.
  • the sleeve can have further functional components for detecting the analyte.
  • the reactor wall is at least partially rigid or solid.
  • the reactor wall can be designed to be flexible.
  • the reactor wall can form a bag-like container.
  • the reactor wall can in particular be formed from a transparent or from a translucent material.
  • the reactor wall is preferably formed from a suitable polymer.
  • the single-use bioreactor can be a stirred single-use bioreactor which has at least one stirring element for mixing the medium, the at least one stirring element also being designed as a single-use component and already integrated and pre-sterilized in the single-use bioreactor.
  • the at least one stirring element can be mechanically or magnetically coupled to a stirring motor.
  • the single-use bioreactor can also be a rocked or externally shaken single-use bioreactor which has no further mechanical built-in components for mixing the medium.
  • the analyte is preferably oxygen dissolved in the medium.
  • the sensor can be designed, for example, as an optochemical sensor for measuring dissolved oxygen.
  • the permeable or oxygen-permeable area of the sensor shaft can be formed from a poly (organo) siloxane, the permeable area being followed by an optical layer with a chromophore.
  • the permeable area as well as the optical layer can form components of the sleeve or can be fixed to the sleeve.
  • the sensor can furthermore be designed to illuminate the optical layer with green light and to excite it in the process, so that the chromophores emit fluorescent light when they return to their basic state.
  • the mean time to return to the ground state is called the fluorescence lifetime. If oxygen diffused through the permeable area of the sensor collides with chromophores in the excited state, the energy of the chromophores can be transferred to the oxygen molecules (so-called dynamic quenching). The fluorescence lifetime of the excited state of the chromophores is then shortened. The shortening depends on the oxygen concentration.
  • the fluorescence lifetime can be measured by means of a phase shift.
  • the excitation light is modulated for this purpose. If there is no oxygen in the vicinity of the chromophore, the phase shift of the light emitted by the chromophore compared to the excitation light is large (long fluorescence life of the chromophore).
  • the fluorescence lifetime and thus the phase shift decrease with increasing oxygen concentration and can therefore be used to calculate the oxygen concentration.
  • the oxygen concentration can therefore be determined by the sensor and can e.g. be transmitted in digital form to a transmitter of the sensor.
  • the analyte is CO2 dissolved in the medium.
  • the sensor is preferably a sensor for measuring dissolved CO2 , which uses a potentiometric principle (Severinghaus), for example.
  • the sensor can have a pH electrode that is surrounded by a pH-sensitive glass.
  • CO2 from the medium stored in the disposable bioreactor can diffuse through the permeable area of the sensor shaft into a C0 2 electrolyte between the permeable area and the pH electrode until the same C0 2 partial pressure (equilibrium) has been set on both sides.
  • the diffused CO2 reacts with the electrolyte and forms hydrogen carbonate ions and H + ions: C02 + H20 ⁇ -> HC03 + H + .
  • the change in the H + ion activity in the electrolyte can be measured with the pH electrode. With the pH value and the temperature measured at the same time, the C0 2 partial pressure can be determined by the sensor.
  • the sleeve can be designed to define and / or surround the permeable area on the pH electrode.
  • the sleeve can have a passage opening at one end of the sleeve, via which the permeable area is accessible for the analyte. Because of the opening at the front, the sleeve can also be referred to as a union sleeve.
  • the senor can also be designed to measure dissolved CO 2 optochemically.
  • the sensor can have a CC sensitive chromophore.
  • the fastening area of the sensor housing can be an external thread of the sensor housing, wherein the fastening area of the flange can be an internal thread that can be provided on a circumferential inside of the flange, in particular the external thread being inserted into the internal thread for producing the releasable and non-positive and / or positive connection can be screwed.
  • the fastening areas on both sides can also implement other releasable non-positive and / or form-fitting connections, e.g. a bayonet connection, a snap connection, etc.
  • Another aspect of the invention relates to a method for measuring an analyte in a medium using a bioreactor system according to the invention, comprising the steps:
  • the sensor is preferably arranged unchanged in the sensor receptacle without prior modification.
  • the invention therefore advantageously enables the use of standard sensors which are already available and which can easily be used with the sensor receptacle according to the invention. For this purpose, no changes have to be made to the individual sensor.
  • the single-use bioreactor is disposed of after a single use, the sensor being removed beforehand from the sensor receptacle in order to reuse the sensor.
  • a sensor holder which is configured to hold a sensor for a single-use bioreactor in such a way that an interior of the single-use bioreactor is separated from the sensor and a sterile state of the single-use bioreactor is maintained, the sensor holder having: a circumferential flange , which is designed to be fixed to a reactor wall of the bioreactor, so that the sensor receptacle is connected to the reactor wall in a liquid-tight manner, the flange having a fastening area (e.g. an internal thread on a circumferential inside of the flange) which is connected to a fastening area of the sensor housing of the sensor (e.g.
  • a fastening area e.g. an internal thread on a circumferential inside of the flange
  • an external thread of the sensor housing can be detachably connected, a wall of the sensor receptacle connected to the flange, which is set up and provided for separating the sensor from the interior of the disposable bioreactor, the wall being designed so that an end face e ines distal end section of a sensor shaft of the sensor rests against a section of the wall of the sensor receptacle when the sensor is arranged in the sensor receptacle and the fastening area of the sensor is properly connected to the fastening area of the flange (e.g.
  • the section of the wall of the sensor receptacle is formed from a flexible membrane, which is permeable to an analyte to be measured by means of the sensor, which is contained in a medium in the interior of the disposable bioreactor, so that the analyte flows through the flexible membrane can reach a region of the end face of the distal end section of the sensor shaft that is permeable to the analyte.
  • the flange is designed to be materially connected to the reactor wall (for example by means of an adhesive or a welded connection). Furthermore, it can alternatively also be provided that the flange can be connected to the reactor wall via a force-fit connection (for example by means of a screw or crimped connection).
  • the sensor receptacle can furthermore be developed by the features or embodiments of the sensor receptacle set forth above in connection with the bioreactor system.
  • FIG. 1 shows a schematic sectional illustration of an embodiment of a reactor system according to the invention
  • FIGS. 2A-2C show the process of arranging a sensor in a sensor receptacle of a disposable bioreactor according to an embodiment of the invention.
  • 3A-3C show the process of arranging a sensor in a sensor receptacle of a disposable bioreactor according to a further embodiment of the invention.
  • FIG. 1 shows a sectional view of an embodiment of a bioreactor system 1 according to the invention.
  • the system 1 has a pre-sterilized disposable bioreactor 2 which surrounds an interior space 21 into which a medium M can be filled.
  • the medium M can be all conceivable substances or mixtures of substances that can be processed in a disposable bioreactor 2, in particular culture media.
  • the disposable bioreactor 2 has a reactor wall 20 which encloses the interior space 21 and which can form a solid container.
  • the reactor wall 20 can alternatively also be designed to be flexible, so that the disposable bioreactor 2 forms, for example, a bag-shaped container.
  • the system 1 also has a sensor 3, which is preferably a conventional, in particular sterilizable or autoclavable sensor 3.
  • the sensor 3 can in particular be one of the sensors 3 described above, in particular an optochemical sensor 3 for determining a concentration of dissolved oxygen or dissolved CO2 in the medium M or another sensor 3 for determining a concentration of dissolved O2 or dissolved CO2 in the medium M.
  • other sensors 3 are also conceivable.
  • the sensor 3 preferably has an elongated and fixed sensor housing 30 with an external thread 31 on a proximal end section of the sensor housing 30 and a sensor shaft 32, which forms a distal end section 33 of the sensor housing 30, in which one on the respective Analytes (e.g. dissolved oxygen or dissolved CO2) sensitive sensor system is arranged.
  • the length of the sensor shaft 32 can be adapted to the respective use or installation situation.
  • the sensor housing 30 can furthermore have evaluation electronics and a transmitter for transmitting an output signal from the sensor 3, which is indicative of the respective measured variable.
  • an electrical connector 38 for electrically contacting the sensor 3 can be formed at the proximal end of the sensor 3, so that the output signal can optionally be output or forwarded via a cable connection.
  • the distal end section 33 of the sensor shaft 32 which is designed to immerse into the interior 21 of the disposable bioreactor 2 - with a separating layer 43 in between - has an end face 34 which has a permeable area 35 which is intended for the medium M to be present measuring analyte is permeable.
  • the analyte can therefore penetrate through the permeable area 35 into an interior space of the sensor 3 surrounded by the distal end section 33 of the sensor shaft 32 and can be detected there (e.g. by means of a sensitive or optical layer) and possibly determined quantitatively by means of the sensor system.
  • the senor 3 To use the sensor 3 with the single-use bioreactor 2, it has a sensor receptacle 4 which provides the separating layer 43 mentioned at the beginning, so that the sensor 3 can be used with the single-use bioreactor 2 without impairing its sterile condition, that is, without the interior 21 to contaminate the medium M located.
  • the sensor receptacle 4 is designed in particular so that the sensor 3 as a whole and preferably without further reconfiguration or modification can be positioned in the sensor receptacle 4 and is immediately ready for operation there.
  • the sensor holder 4 can be provided as a separate unit. It is advantageous here that the sensor receptacle 4 can only be connected to the reactor wall 20 of the disposable bioreactor via a single element.
  • the flange 40 can be connected or connected to the reactor wall 20 in a liquid-tight manner via all suitable types of connection. This includes both material connections and force-fit connections.
  • the flange 40 has an internal thread 42 on an inside 41 of the flange 40, into which the external thread 31 of the sensor 3 can be screwed.
  • the sensor receptacle 4 also has a wall 43 which forms the said separating layer 43 and is configured to to stand together with the sensor shaft 32 in the interior 21 of the disposable bioreactor 2, the wall 43 surrounding the sensor shaft 32 and completely isolated from the medium M or from the interior 21.
  • the wall 43 has at least one section 44 opposite the end face 34 of the sensor shaft 32, which is formed from a flexible membrane that is permeable to the analyte.
  • the membrane can be formed from a poly (organo) siloxane, for example.
  • the analyte can thus diffuse out of the medium M through the membrane 44 to the end face 34 of the sensor shaft 32 and reach the permeable area 35 of the sensor 3 and penetrate through this into the interior of the sensor 3 at the distal end section 33 of the sensor shaft 32.
  • the wall 43 is preferably designed in such a way that the section 44 of the wall 43 is pretensioned against the end face 34 of the distal end section 33 of the sensor shaft 32 and clings closely to it when the sensor 3 is arranged as intended in the sensor receptacle 4 and by means of the thread 31 , 43 is fixed there.
  • the sensor 3 can in principle in all embodiments at the distal end section
  • the sleeve 36 can have, behind the permeable area 35, an optical layer with a chromophore for detecting the analyte or other functional components for detecting the analyte.
  • FIGS. 2A to 2C show the process of arranging the sensor 3 in a sensor receptacle 4 of the disposable bioreactor 2, which is particularly suitable for sensors 3 with a comparatively short sensor shaft 32.
  • the sensor receptacle 4 here has an expandable wall 43 which essentially closes the flange 40 towards the interior 21 and does not protrude into the interior 21 of the disposable bioreactor 2.
  • the wall 43 including the section 44 of the wall 43, which is intended to be opposite the end face 34 of the sensor shaft 32, can be formed entirely from a flexible or stretchable membrane which, for. B. can consist of a poly (organo) siloxane.
  • the sensor shaft 32 is inserted into the flange 40 with the distal end section 32 first, with the end face
  • the wall 43 of the sensor receptacle 4 comes into close contact with the end face 34 or with the permeable area 35 of the sensor 3 (cf. FIG. 2C).
  • the stretched state of the wall 43 is maintained due to the intermeshing threads 31, 42 of the sensor 3 and the flange 40.
  • the invention has been described here on the basis of a screwed connection between the sensor 3 and the flange 40.
  • alternatively designed fastening areas of the sensor 3 or of the flange 40 are also conceivable, which allow a releasable non-positive and / or positive connection between the sensor 3 and the flange 40.
  • FIGS. 3A to 3C show the process of arranging a sensor 3 in a further variant of the sensor holder 4, which is particularly suitable for sensors 3 with a comparatively long sensor shaft 32.
  • the wall 43 of the sensor receptacle 4 here has a rigid wall section 45 which runs around in a circumferential direction U of the wall 43, which is connected via a circumferential end to a membrane 44 which is flexible compared to the wall section and which is formed, for example, from a poly (organo) siloxane can.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Bioreaktorsystem (1), mit: einem vorsterilisierten Einwegbioreaktor (2) aufweisend eine Reaktorwand (20), die einen Innenraum (21) des Einwegbioreaktors (2) umgibt, wobei der Innenraum (21) zur Aufnahme eines fluiden Mediums (M) ausgebildet ist, einem Sensor (3), bei dem es sich insbesondere um einen unmodifizierten Standardsensor handeln kann, wobei der Sensor dazu ausgebildet ist, einen in dem Medium (M) befindlichen gasförmigen oder in dem Medium (M) gelösten Analyten zu detektieren, wobei der Sensor (3) ein Sensorgehäuse (30) mit einem Außengewinde (31) und einem Sensorschaft (32) aufweist, wobei der Sensorschaft (32) einen distalen Endabschnitt (33) mit einer Stirnseite (34) aufweist, die einen für den Analyten permeablen Bereich (35) aufweist, einer mit der Reaktorwand (20) verbundenen Sensoraufnahme (4), die zur Aufnahme des Sensors (3) ausgebildet ist, derart, dass die Sterilität des Einwegbioreaktors (2) aufrechterhalten bleibt, wobei die Sensoraufnahme (4) einen umlaufenden Flansch (40) aufweist, über den die Sensoraufnahme (4) an der Reaktorwand (20) festgelegt ist, wobei der Flansch (40) eine umlaufende Innenseite (41) mit einem Innengewinde (42) aufweist, in das das Außengewinde (31) des Sensorgehäuses (30) einschraubbar ist, und wobei die Sensoraufnahme (4) eine mit dem Flansch (40) verbundene Wandung (43) aufweist, die samt Sensorschaft (32) in den Innenraum (21) des Einwegbioreaktors (2) hineinragt und den Sensor (3) dabei vom Innenraum (21) trennt, wenn der Sensor (3) in der Sensoraufnahme (4) angeordnet ist und mit seinem Außengewinde (31) bestimmungsgemäß in das Innengewinde (42) der Sensoraufnahme (4) eingeschraubt ist.

Description

Sensoraufnahme zur Verwendung eines herkömmlichen Sensors mit einem Einwegbioreaktor unter Wahrung der Sterilität des Einwegbioreaktors
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Bioreaktorsystem aufweisend einen Einwegbioreaktor und einen Sensor zum Messen eines Analyten, der in einem Medium enthalten ist, das sich in einem Innenraum des Einwegbioreaktors befindet. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren, das unter Verwendung des Bioreaktorsystems durchgeführt wird sowie eine Sensoraufnahme, mit der ein Einwegbioreaktor ausgestattet werden kann, so dass dieser zusammen mit einem herkömmlichen Sensor verwendet werden kann ohne die Sterilität des Einwegbioreaktors zu brechen.
Bei einem Einwegbioreaktor handelt es sich um einen Bioreaktor, der lediglich für die Durchführung eines einzigen Prozesses verwendet und anschließend entsorgt wird. Durch die Verwendung jeweils eines neuen, vorsterilisierten Einwegbioreaktors für jeden einzelnen Prozess kann das Kontaminationsrisiko reduziert werden, wobei des Weiteren der Aufwand einer Reinigung des Bioreaktors entfällt. Einwegbioreaktoren werden auch als disposable oder single-use Bioreaktoren bezeichnet.
Einwegbioreaktoren gewinnen als Prozessreaktoren immer mehr an Bedeutung, so dass es wünschenswert ist, einen derartigen Reaktor mit einem Sensor ausstatten zu können, so dass ein Analyt messbar ist, der in einem im Einwegbioreaktor befindlichen Medium enthalten ist.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Bioreaktorsystem bereitzustellen, dass einen Einwegbioreaktor aufweist, der auf einfache und effiziente Weise die Verwendung eines Sensors zum Messen eines im Einwegbioreaktor befindlichen Analyten zulässt.
Diese Aufgabe wird durch ein Einwegbioreaktorsystem mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen des Einwegbioreaktorsystems sind in den entsprechenden Unteransprüchen angegeben und werden nachfolgend beschrieben.
Gemäß Anspruch 1 wird ein Bioreaktorsystem offenbart, mit: einem vorsterilisierten Einwegbioreaktor aufweisend eine Reaktorwand, die einen Innenraum des Einwegbioreaktors umgibt, wobei der Innenraum zur Aufnahme eines flüssigen Mediums ausgebildet ist, einem separaten Sensor, der dazu ausgebildet ist, einen in dem Medium befindlichen gasförmigen oder in dem Medium gelösten Analyten zu detektieren, wobei der Sensor ein Sensorgehäuse mit einem Befestigungsbereich (z. B. in Form eines Außengewindes) und einem Sensorschaft aufweist, wobei der Sensorschaft einen distalen Endabschnitt mit einer Stirnseite aufweist, die einen für den Analyten permeablen Bereich zum Durchlässen des Analyten aufweist, so dass insbesondere der Analyt im Sensorgehäuse mittels einer entsprechenden Messeinheit bzw. Sensorik messbar ist, einer mit der Reaktorwand flüssigkeitsdicht verbundenen Sensoraufnahme, die zur Aufnahme des Sensors ausgebildet ist, derart, dass die Sterilität des Einwegbioreaktors aufrechterhalten bleibt, wobei die Sensoraufnahme einen umlaufenden Flansch aufweist, über den die Sensoraufnahme an der Reaktorwand festgelegt ist, wobei der Flansch einen Befestigungsbereich (z B. ein Innengewinde an einer umlaufende Innenseite des Flansches) aufweist, der dazu konfiguriert ist, mit dem Befestigungsbereich des Sensorgehäuses lösbar kraft- und/oder formschlüssig verbunden zu werden (z B. kann das Außengewinde des Sensorgehäuses in das Innengewinde des Flansches einschraubbar sein), und wobei die Sensoraufnahme eine mit dem Flansch verbundene Wandung aufweist, die samt Sensorschaft in den Innenraum des Einwegbioreaktors hineinragt, wenn der Sensor in der Sensoraufnahme angeordnet ist und mit seinem Befestigungsbereich bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich der Sensoraufnahme bzw. des Flansches verbunden ist, wobei die Wandung der Sensoraufnahme so ausgebildet ist, dass die Stirnseite des distalen Endabschnitts des Sensorschafts an einem Abschnitt der Wandung der Sensoraufnahme anliegt, wenn der Befestigungsbereich des Sensors bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich des Flansches verbunden ist, wobei zumindest der besagte Abschnitt der Wandung der Sensoraufnahme aus einer flexiblen Membran gebildet ist, die für den Analyten permeabel ist, so dass der Analyt durch die flexible Membran hindurch zum permeablen Bereich des Sensors gelangen kann.
Die Erfindung erlaubt aufgrund der Sensoraufnahme in vorteilhafter Weise die
Verwendung eines unmodifizierten Standardsensors, wie er auch in Mehrwegbioreaktoren aus Glas oder Edelstahl eingesetzt wird. Dabei ist der gesamte Sensor als solches - im Unterschied zum Einwegbioreaktor - aufgrund der lösbaren Verbindung zur Sensoraufnahme sowie der Anordnung außerhalb des Innenraumes des Einwegbioreaktors wiederverwendbar, so dass keine komplizierte Vorsterilisation oder Autoklavierung des Sensors (komplett oder in Teilen) erforderlich ist bzw. keine Lagerung des Sensors als Ganzes oder in Teilen zusammen mit dem Einwegbioreaktor. Die vorliegende Erfindung ist speziell für Einwegbioreaktoren (siehe oben) konzipiert. Es ist jedoch gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung auch denkbar, anstelle eines Einwegbioreaktors einen Bioreaktor zu verwenden, der z.B. für eine geringe Anzahl von Verwendungen vorgesehen ist (z.B. zwei bis drei Zyklen).
Wenn der Sensor bestimmungsgemäß in der Sensoraufnahme angeordnet ist, ragt der Sensorschaft mit dem distalen Endabschnitt in den Innenraum des Einwegbioreaktors hinein und ist dabei von der Wandung der Sensoraufnahme umgeben, die den Sensor vollständig vom Innenraum des Einwegbioreaktors abtrennt, was die Sterilität des Einwegbioreaktors sicherstellt. Ein dem distalen Endabschnitt gegenüberliegender proximaler Endabschnitt des Sensorgehäuses ragt vorzugsweise aus der Sensoraufnahme heraus und kann einen elektrischen Verbinder zur elektrischen Kontaktierung des Sensors aufweisen. Der proximale Endabschnitt ist näher am Verwender angeordnet und kann durch den Verwender manuell gegriffen werden, um den Sensor in die Sensoraufnahme einzuschrauben bzw. mit dieser zu verbinden oder aus dieser herauszunehmen.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist der Sensorschaft des Sensors längserstreckt ausgebildet. Der Sensorschaft kann sich dabei entlang einer Längsachse des Sensors bzw. des Sensorgehäuses erstrecken. Alternativ hierzu kann der Sensorschaft winklig zu einem angrenzenden Abschnitt des Sensorgehäuses angeordnet sein.
Weiterhin ist der Sensor gemäß einer Ausführungsform dazu ausgebildet, eine Konzentration des Analyten in dem Medium zu messen.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist der Flansch stoffschlüssig mit der Reaktorwand verbunden (z.B. über eine Klebe- oder eine Schweißverbindung). Weiterhin kann der Flansch alternativ über eine kraftschlüssige Verbindung (z.B. durch eine Schraub- oder Quetschverbindung) mit der Reaktorwandung verbunden sein.
Weiterhin kann der Flansch aus einem Kunststoff oder aus einer Metalllegierung gebildet sein. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die Sensoraufnahme so konfiguriert ist, dass der Abschnitt der Wandung der Sensoraufnahme bzw. die flexible Membran gegen die Stirnseite des distalen Endabschnitts des Sensorschafts vorgespannt ist, wenn der Sensor in der Sensoraufnahme angeordnet ist und das Außengewinde des Sensorgehäuses bestimmungsgemäß in das Innengewinde der Sensoraufnahme eingeschraubt ist oder der Befestigungsbereich des Sensorgehäuses bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich des Flansches lösbar verbunden ist.
Weiterhin ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung vorgesehen, dass die Wandung der Sensoraufnahme dehnbar ausgebildet ist, derart, dass die Wandung in einer Richtung, in der der Sensorschaft in die Sensoraufnahme einführbar ist, gedehnt wird, wenn der Sensor in die Sensoraufnahme eingeführt wird und das Außengewinde des Sensorgehäuses bestimmungsgemäß in das Innengewinde der Sensoraufnahme eingeschraubt wird (oder der Befestigungsbereich der Sensoraufnahme bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich des Flansches lösbar verbunden wird). Die besagte Richtung fällt insbesondere mit der Längsachse des Sensorschafts zusammen.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann weiterhin vorgesehen sein, dass die Wandung vollständig durch die flexible Membran gebildet ist, wobei insbesondere der besagte Abschnitt der Wandung, der die Stirnseite des Sensorschafts kontaktiert, einen Endabschnitt der Wandung bilden kann (insbesondere aufgrund der Dehnung der Wandung durch den Sensorschaft).
Gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die Wandung der Sensoraufnahme einen in einer Umfangsrichtung umlaufenden starren Wandungsabschnitt aufweist, der mit dem besagten Abschnitt der Wandung verbunden ist, der durch die flexible Membran gebildet ist und vorzugsweise einen Endabschnitt der Wandung der Sensoraufnahme bildet. Gemäß einer Ausführungsform ist weiterhin vorgesehen, dass der starre Wandungsabschnitt zylinderförmig ausgebildet ist.
Weiterhin ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung vorgesehen, dass die flexible Membran aus einem der folgenden Materialien gebildet ist oder eines der folgenden Materialien aufweist: ein Polymer, ein organisches Polymer, ein anorganisches Polymer, ein Poly(organo)siloxan. Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Bioreaktorsystems ist vorgesehen, dass der Analyt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Sauerstoff, CO2, SO2, H2O2, NOx, ein halogenierter Kohlenwasserstoff (d.h. ein Kohlenwasserstoff, bei dem zumindest ein Wasserstoffatom durch eines der Halogene Fluor, Chlor, Brom oder lod ersetzt wurde).
Weiterhin ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung vorgesehen, dass der Sensorschaft am distalen Endabschnitt des Sensorschafts eine Hülse aufweist, an der der für den Analyten permeable Bereich des Sensors festgelegt ist oder die zum Fixieren des permeablen Bereichs am Sensor ausgebildet ist, wobei die Hülse lösbar mit einer Basis des Sensorschafts verbindbar ist. Hierzu kann die Hülse über ein Innengewinde verfügen, das mit einem Außengewinde der Basis des Sensorschafts verschraubbar sein kann. Die Hülse kann weitere Funktionskomponenten zur Erfassung des Analyten aufweisen.
Weiterhin ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung vorgesehen, dass die Reaktorwand zumindest teilweise starr bzw. fest ausgebildet ist. Weiterhin kann die Reaktorwand flexibel ausgebildet sein. So kann die Reaktorwand z.B. einen beutelartigen Behälter ausbilden. Die Reaktorwand kann insbesondere aus einem transparenten oder aus einem transluzenten Material gebildet sein. Vorzugsweise ist die Reaktorwand aus einem geeigneten Polymer gebildet.
Grundsätzlich kann es sich bei dem Einwegbioreaktor um einen gerührten Einwegbioreaktor handeln, der zumindest ein Rührorgan zum Durchmischen des Mediums aufweist, wobei das mindestens eine Rührorgan ebenfalls als Einwegkomponente ausgelegt ist und bereits im Einwegbioreaktor integriert und vorsterilisiert ist. Bei der Verwendung des Einwegbioreaktors kann das mindestens eine Rührorgan mechanisch oder magnetisch mit einem Rührmotor gekoppelt werden. Weiterhin kann es sich bei dem Einwegbioreaktor auch um einen gewippten bzw. von außen geschüttelten Einwegbioreaktor handeln, der keine weiteren mechanischen Einbauten für die Durchmischung des Mediums aufweist.
Vorzugweise handelt es sich bei dem Analyten gemäß einer Ausführungsform um in dem Medium gelösten Sauerstoff. Der Sensor kann in diesem Fall z.B. als ein optochemischer Sensor zur Messung von gelöstem Sauerstoff ausgebildet sein. In diesem Fall kann der permeable bzw. sauerstoffdurchlässige Bereich des Sensorschafts aus einem Poly(organo)siloxan gebildet sein, wobei sich an den permeablen Bereich eine optische Schicht mit einem Chromophor anschließt. Sowohl der permeable Bereich als auch die optische Schicht können Bestandteile der Hülse bilden bzw. können an der Hülse festgelegt sein.
Der Sensor kann weiterhin dazu ausgebildet sein, die optische Schicht mit grünem Licht anzustrahlen und dabei anzuregen, so dass die Chromophore bei der Rückkehr in ihren Grundzustand Fluoreszenzlicht emittieren. Die mittlere Zeit bis zur Rückkehr in den Grundzustand wird als Fluoreszenzlebensdauer bezeichnet. Wenn durch den permeablen Bereich des Sensors diffundierter Sauerstoff mit Chromophoren im angeregten Zustand zusammenstößt, kann die Energie der Chromophore auf die Sauerstoffmoleküle übertragen werden (sogenannte dynamische Löschung). Die Fluoreszenzlebensdauer des angeregten Zustands der Chromophore verkürzt sich dann. Die Verkürzung ist abhängig von der Sauerstoffkonzentration.
Die Fluoreszenzlebensdauer kann mittels Phasenverschiebung gemessen werden. Dazu wird das Anregungslicht moduliert. Ist kein Sauerstoff in der Umgebung des Chromophors, ist die Phasenverschiebung des vom Chromophor emittierten Lichts gegenüber dem Anregungslicht groß (lange Fluoreszenzlebensdauer des Chromophors). Die Fluoreszenzlebensdauer und damit die Phasenverschiebung verringert sich mit steigender Sauerstoffkonzentration und kann daher genutzt werden, die Sauerstoffkonzentration zu berechnen. Die Sauerstoffkonzentration kann daher durch den Sensor bestimmt werden und kann z.B. in digitaler Form an einen Transmitter des Sensors übertragen werden."
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Analyten um in dem Medium gelöstes CO2. Der Sensor ist in diesem Fall bevorzugt ein Sensor zur Messung von gelöstem CO2, der z.B. ein potentiometrisches Prinzip (Severinghaus) verwendet. Der Sensor kann hierbei eine pH-Elektrode aufweisen, die von einem pH-sensitivem Glas umgeben ist. CO2 aus dem im Einwegbioreaktor gespeicherten Medium kann dabei durch den permeablen Bereich des Sensorschafts hindurch in einen C02-Elektrolyten zwischen dem permeablen Bereich und der pH- Elektrode diffundieren, bis sich auf beiden Seiten der gleiche C02-Partialdruck (Gleichgewicht) eingestellt hat. Das diffundierte CO2 reagiert mit dem Elektrolyten und bildet Hydrogencarbonationen sowie H+-lonen: C02+H20<->HC03 +H+.
Die Änderung der H+-lonenaktivität im Elektrolyten kann mit der pH-Elektrode gemessen werden. Mit dem pH-Wert und der gleichzeitig gemessenen Temperatur kann durch den Sensor der C02-Partialdruck bestimmt werden. Bei einem CC Sensor kann die Hülse dazu ausgebildet sein, den permeablen Bereich an der pH-Elektrode festzulegen und/oder zu umgeben. Die Hülse kann hierbei an einem Ende der Hülse eine Durchgangsöffnung aufweisen, über die der permeable Bereich für den Analyten zugänglich ist. Aufgrund der stirnseitigen Öffnung kann die Hülse auch als Überwurfhülse bezeichnet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Sensor auch dazu ausgebildet sein, gelöstes CO2 optochemisch zu messen. Hierbei kann der Sensor ein CC sensitives Chromophor aufweisen.
Wie bereits dargelegt, kann der Befestigungsbereich des Sensorgehäuses ein Außengewinde des Sensorgehäuses sein, wobei es sich bei dem Befestigungsbereich des Flansches um ein Innengewinde handeln kann, das an einer umlaufenden Innenseite des Flansches vorgesehen sein kann, wobei insbesondere das Außengewinde in das Innengewinde zur Herstellung der lösbaren sowie kraft- und/oder formschlüssigen Verbindung einschraubbar ist. Weiterhin können die beiderseitigen Befestigungsbereiche auch andere lösbare kraft- und/oder formschlüssige Verbindungen realisieren, z.B. eine Bajonettverbindung, eine Rastverbindung, etc.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Messen eines Analyten in einem Medium unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Bioreaktorsystems, aufweisend die Schritte:
Bereitstellen des vorsterilisierten Einwegbioreaktors,
Anordnen des separaten Sensors in der Sensoraufnahme, wobei das Außengewinde des Sensors in das Innengewinde der Sensoraufnahme eingeschraubt wird (oder der Befestigungsbereich des Sensorgehäuses bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich des Flansches lösbar verbunden wird), so dass die Stirnseite des distalen Endabschnitts des Sensorschafts an dem Abschnitt der Wandung der Sensoraufnahme anliegt, und,
Messen einer Konzentration des Analyten mittels des Sensors.
Der Sensor wird vorzugsweise ohne vorherige Modifikation unverändert in der Sensoraufnahme angeordnet. Die Erfindung ermöglicht daher mit Vorteil die Verwendung von bereits zur Verfügung stehenden Standardsensoren, die ohne Weiteres mit der erfindungsgemäßen Sensoraufnahme verwendbar sind. Hierfür müssen an dem einzelnen Sensor keinerlei Veränderungen vorgenommen werden. Insbesondere wird der Einwegbioreaktor nach einmaligem Gebrauch entsorgt, wobei zuvor der Sensor aus der Sensoraufnahme zur Wiederverwendung des Sensors entfernt wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Sensoraufnahme offenbart, die zur Aufnahme eines Sensors für einen Einwegbioreaktor konfiguriert ist, derart, dass ein Innenraum des Einwegbioreaktors vom Sensor getrennt ist und ein steriler Zustand des Einwegbioreaktors aufrechterhalten bleibt, wobei die Sensoraufnahme aufweist: einen umlaufenden Flansch, der dazu ausgebildet ist, an einer Reaktorwand des Bioreaktors festgelegt zu werden, so dass die Sensoraufnahme flüssigkeitsdicht mit der Reaktorwand verbunden ist, wobei der Flansch einen Befestigungsbereich (z.B. ein Innengewinde an einer umlaufenden Innenseite des Flansches) aufweist, der mit einem Befestigungsbereich des Sensorgehäuses des Sensors (z. B. ein Außengewinde des Sensorgehäuses) lösbar verbindbar ist, eine mit dem Flansch verbundene Wandung der Sensoraufnahme, die zur Trennung des Sensors vom Innenraum des Einwegbioreaktors eingerichtet und vorgesehen ist, wobei die Wandung so ausgebildet ist, dass eine Stirnseite eines distalen Endabschnitts eines Sensorschafts des Sensors an einem Abschnitt der Wandung der Sensoraufnahme anliegt, wenn der Sensor in der Sensoraufnahme angeordnet ist und der Befestigungsbereich des Sensors bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich des Flanschs verbunden ist (z B. wenn das Außengewinde in das Innengewinde eingeschraubt ist), wobei zumindest der Abschnitt der Wandung der Sensoraufnahme aus einer flexiblen Membran gebildet ist, die für einen mittels des Sensors zu messenden Analyten, der in einem Medium im Innenraum des Einwegbioreaktors enthalten ist, permeabel ist, so dass der Analyt durch die flexible Membran hindurch zu einem für den Analyten permeablen Bereich der Stirnseite des distalen Endabschnitts des Sensorschafts gelangen kann.
Gemäß einer Ausführungsform der Sensoraufnahme ist der Flansch dazu ausgebildet, mit der Reaktorwandung stoffschlüssig verbunden zu werden (z.B. über eine Klebeoder eine Schweißverbindung). Weiterhin kann alternativ auch vorgesehen sein, dass der Flansch über eine kraftschlüssige Verbindung (z.B. durch eine Schraub- oder Quetschverbindung) mit der Reaktorwand verbindbar ist. Die Sensoraufnahme kann weiterhin durch die weiter oben im Zusammenhang mit dem Bioreaktorsystem dargelegten Merkmale bzw. Ausführungsformen der Sensoraufnahme weitergebildet werden.
Im Folgenden sollen Ausführungsformen der Erfindung sowie weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung anhand der Figuren erläutert werden, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Schnittdarstellung einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Reaktorsystems;
Fig. 2A-2C den Vorgang des Anordnens eines Sensors in einer Sensoraufnahme eines Einwegbioreaktors gemäß einer Ausführungsform der Erfindung; und
Fig. 3A-3C den Vorgang des Anordnens eines Sensors in einer Sensoraufnahme eines Einwegbioreaktors gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung.
Figur 1 zeigt eine Schnittdarstellung einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bioreaktorsystems 1. Das System 1 weist einen vorsterilisierten Einwegbioreaktor 2 auf, der einen Innenraum 21 umgibt, in das ein Medium M einfüllbar ist. Bei dem Medium M kann es sich um alle erdenklichen Stoffe bzw. Stoffgemische handeln, die in einem Einwegbioreaktor 2 prozessierbar sind, insbesondere Kulturmedien. Der Einwegbioreaktor 2 weist eine den Innenraum 21 umschließende Reaktorwand 20 auf, die einen festen Behälter ausbilden kann. Die Reaktorwand 20 kann jedoch alternativ auch flexibel ausgebildet sein, so dass der Einwegbioreaktor 2 z.B. einen beutelförmigen Behälter bildet.
Das System 1 weist weiterhin einen Sensor 3 auf, bei dem es sich vorzugsweise um einen herkömmlichen, insbesondere sterilisierbaren oder autoklavierbaren Sensor 3 handelt. Der Sensor 3 kann insbesondere einer der vorstehend beschriebenen Sensoren 3 sein, insbesondere ein optochemischer Sensor 3 zum Bestimmen einer Konzentration von gelöstem Sauerstoff oder gelöstem CO2 in dem Medium M oder ein sonstiger Sensor 3 zum Bestimmen einer Konzentration von gelöstem O2 oder gelöstem CO2 in dem Medium M. Es sind jedoch auch andere Sensoren 3 denkbar.
Der Sensor 3 verfügt vorzugsweise über ein längserstrecktes sowie festes Sensorgehäuse 30 mit einem Außengewinde 31 an einem proximalen Endabschnitt des Sensorgehäuses 30 sowie über einen Sensorschaft 32, der einen distalen Endabschnitt 33 des Sensorgehäuses 30 bildet, in dem eine auf den jeweiligen Analyten (z.B. gelöster Sauerstoff oder gelöstes CO2) sensitive Sensorik angeordnet ist. Die Länge des Sensorschafts 32 kann an die jeweilige Verwendung bzw. Einbausituation angepasst sein. Das Sensorgehäuse 30 kann weiterhin eine Auswertungselektronik sowie einen Transmitter zum Übermitteln eines Ausgangssignal des Sensors 3 aufweisen, das indikativ für die jeweilige Messgröße ist. Ferner kann am proximalen Ende des Sensors 3 ein elektrischer Verbinder 38 zum elektrischen Kontaktieren des Sensors 3 ausgebildet sein, so dass das Ausgangsignal ggf. über eine Kabelverbindung ausgebbar bzw. weiterleitbar ist.
Der distale Endabschnitt 33 des Sensorschaftes 32, der dazu ausgebildet ist, in den Innenraum 21 des Einwegbioreaktors 2 - unter Zwischenlage einer Trennschicht 43 - einzutauchen, weist eine Stirnseite 34 auf, die über einen permeablen Bereich 35 verfügt, der für den im Medium M zu messenden Analyten durchlässig ist. Der Analyt kann daher durch den permeablen Bereich 35 in einen vom distalen Endabschnitt 33 des Sensorschaftes 32 umgebenen Innenraum des Sensors 3 eindringen und kann dort (z.B. mittels einer sensitiven bzw. optischen Schicht) erfasst und ggf. quantitativ mittels der Sensorik bestimmt werden.
Zur Verwendung des Sensors 3 mit dem Einwegbioreaktor 2 weist dieser eine Sensoraufnahme 4 auf, die die eingangs erwähnte Trennschicht 43 bereitstellt, so dass der Sensor 3 mit dem Einwegbioreaktor 2 verwendet werden kann ohne dessen sterilen Zustand zu beeinträchtigen, d.h., ohne das im Innenraum 21 befindliche Medium M zu kontaminieren. Die Sensoraufnahme 4 ist insbesondere so ausgebildet, dass der Sensor 3 als Ganzes und vorzugsweise ohne eine weitere Umkonfiguration oder Modifikation in der Sensoraufnahme 4 positionierbar und dort sogleich betriebsbereit ist.
Die Sensoraufnahme 4 kann als separate Einheit bereitgestellt werden. Hierbei ist vorteilhaft, dass die Sensoraufnahme 4 lediglich über ein einziges Element mit der Reaktorwandung 20 des Einwegbioreaktors zu verbinden ist. Hierbei handelt es sich um einen Flansch 40, der eine mittige Öffnung zum Einführen des Sensors 3 bildet. Der Flansch 40 kann über alle geeigneten Verbindungsarten flüssigkeitsdicht mit der Reaktorwandung 20 verbunden werden bzw. verbunden sein. Hierzu gehören sowohl stoffschlüssige Verbindungen als auch kraftschlüssige Verbindungen.
Zum Fixieren des Sensors 3 in der Sensoraufnahme 4 weist der Flansch 40 auf einer Innenseite 41 des Flansches 40 ein Innengewinde 42 auf, in das das Außengewinde 31 des Sensors 3 einschraubbar ist. Die Sensoraufnahme 4 weist weiterhin eine Wandung 43 auf, die die besagte Trennschicht 43 bildet und dazu konfiguriert ist, zusammen mit dem Sensorschaft 32 in den Innenraum 21 des Einwegbioreaktors 2 hineinzustehen, wobei die Wandung 43 den Sensorschaft 32 umgibt und vollständig vom Medium M bzw. vom Innenraum 21 isoliert. Die Wandung 43 weist jedoch zumindest einen der Stirnseite 34 des Sensorschaftes 32 gegenüberliegenden Abschnitt 44 auf, der aus einer flexiblen Membran gebildet ist, die für den Analyten permeabel ist. Die Membran kann z.B. aus einem Poly(organo)siloxan gebildet sein. Der Analyt kann somit aus dem Medium M heraus durch die Membran 44 hindurch zur Stirnseite 34 des Sensorschaftes 32 hin diffundieren und zum permeablen Bereich 35 des Sensors 3 gelangen und durch diesen hindurch in den Innenraum des Sensors 3 am distalen Endabschnitt 33 des Sensorschafts 32 eindringen. Die Wandung 43 ist vorzugsweise so gestaltet, dass der Abschnitt 44 der Wandung 43 gegen die Stirnseite 34 des distalen Endabschnitts 33 des Sensorschafts 32 vorgespannt ist und sich eng an diese anschmiegt, wenn der Sensor 3 bestimmungsgemäß in der Sensoraufnahme 4 angeordnet und mittels der Gewinde 31 , 43 dort fixiert ist.
Der Sensor 3 kann grundsätzlich in allen Ausführungsformen am distalen Endabschnitt
33 des Sensorschafts 32 eine Hülse 36 aufweisen, an der der permeable Bereich 35 festgelegt ist oder die zum Fixieren des permeablen Bereichs 35 am Sensor 3 ausgebildet ist, wobei die Hülse 36 lösbar mit einer Basis 37 des Sensorschafts 32 verbindbar ist, z.B. mittels einer geschraubten Verbindung. Die Hülse 36 kann hinter dem permeablen Bereich 35 eine optische Schicht mit einem Chromophor zur Erfassung des Analyten aufweisen oder andere Funktionskomponenten zur Erfassung des Analyten.
Die Figuren 2A bis 2C zeigen den Vorgang des Anordnens des Sensors 3 in einer Sensoraufnahme 4 des Einwegbioreaktors 2, die insbesondere für Sensoren 3 mit vergleichsweise kurzem Sensorschaft 32 geeignet ist.
Die Sensoraufnahme 4 weist hierbei eine dehnbare Wandung 43 auf, die im Wesentlichen den Flansch 40 zum Innenraum 21 hin verschließt und dabei nicht in den Innenraum 21 des Einwegbioreaktors 2 hineinragt. Die Wandung 43 kann einschließlich des Abschnitts 44 der Wandung 43, der der Stirnseite 34 des Sensorschafts 32 gegenüberliegen soll, vollständig aus einer flexiblen bzw. dehnbaren Membran gebildet sein, die z. B. aus einem Poly(organo)siloxan bestehen kann.
Beim Anordnen des Sensors 3 in der Sensoraufnahme 4 wird der Sensorschaft 32 mit dem distalen Endabschnitt 32 voran in den Flansch 40 eingeführt, wobei die Stirnseite
34 des Sensorschafts 32 die dehnbare Wandung 43 der Sensoraufnahme in einer Einführrichtung R bzw. in Richtung der Längsachse des Sensorschafts 32 dehnt (vgl. Fig. 2B). Hierbei gelangt die Wandung 43 der Sensoraufnahme 4 in engen Kontakt mit der Stirnseite 34 bzw. mit dem permeablen Bereich 35 des Sensors 3. (vgl. Fig. 2C). Der gedehnte Zustand der Wandung 43 wird dabei aufgrund der ineinandergreifenden Gewinde 31 , 42 des Sensors 3 und das Flansches 40 aufrechterhalten.
Die Erfindung wurde vorliegend anhand einer geschraubten Verbindung zwischen dem Sensor 3 und dem Flansch 40 beschrieben. Es sind jedoch auch alternativ ausgestaltete Befestigungsbereiche des Sensors 3 bzw. des Flansches 40 denkbar, die eine lösbare kraft- und/oder formschlüssige Verbindung zwischen Sensor 3 und Flansch 40 gestatten.
Die Figuren 3A bis 3C zeigen den Vorgang des Anordnens eines Sensors 3 in einer weiteren Variante der Sensoraufnahme 4, die insbesondere für Sensoren 3 mit vergleichsweise langem Sensorschaft 32 geeignet ist.
Die Wandung 43 der Sensoraufnahme 4 weist hier einen in einer Umfangsrichtung U der Wandung 43 umlaufenden starren Wandungsabschnitt 45 auf, der über ein umlaufendes Ende mit einer im Vergleich zum Wandungsabschnitt flexiblen Membran 44 verbunden ist, die z.B. aus einem Poly(organo)siloxan gebildet sein kann.

Claims

Patentansprüche
1. Bioreaktorsystem (1), mit:
- einem vorsterilisierten Einwegbioreaktor (2) aufweisend eine Reaktorwand (20), die einen Innenraum (21) des Einwegbioreaktors (2) umgibt, wobei der Innenraum (21) zur Aufnahme eines fluiden Mediums (M) ausgebildet ist,
- einem Sensor (3), der dazu ausgebildet ist, einen in dem Medium (M) befindlichen gasförmigen oder in dem Medium (M) gelösten Analyten zu detektieren, wobei der Sensor (3) ein Sensorgehäuse (30) mit einem Befestigungsbereich (31) und einem Sensorschaft (32) aufweist, wobei der Sensorschaft (32) einen distalen Endabschnitt (33) mit einer Stirnseite (34) aufweist, die einen für den Analyten permeablen Bereich (35) aufweist,
- einer mit der Reaktorwand (20) verbundenen Sensoraufnahme (4), die zur Aufnahme des Sensors (3) ausgebildet ist, derart, dass die Sterilität des Einwegbioreaktors (2) aufrechterhalten bleibt, wobei die Sensoraufnahme (4) einen umlaufenden Flansch (40) aufweist, über den die Sensoraufnahme (4) an der Reaktorwand (20) festgelegt ist, wobei der Flansch (40) einen Befestigungsbereich (42) aufweist, der dazu konfiguriert ist eine lösbare sowie kraft- und/oder formschlüssige Verbindung mit dem Befestigungsbereich (31) des Sensorgehäuses (30) einzugehen, und wobei die Sensoraufnahme (4) eine mit dem Flansch (40) verbundene Wandung (43) aufweist, die samt Sensorschaft (32) in den Innenraum (21) des Einwegbioreaktors (2) hineinragt und den Sensor (3) dabei vom Innenraum (21) trennt, wenn der Sensor (3) in der Sensoraufnahme (4) angeordnet ist und mit seinem Befestigungsbereich (31) bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich (42) des Flansches (40) der Sensoraufnahme (4) verbunden ist, wobei die Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) so ausgebildet ist, dass die Stirnseite (34) des distalen Endabschnitts (33) des Sensorschafts (32) an einem Abschnitt (44) der Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) anliegt, wenn der Befestigungsbereich (31) des Sensors (3) bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich (42) der Sensoraufnahme (4) verbunden ist, wobei zumindest der Abschnitt (44) der Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) aus einer flexiblen Membran (44) gebildet ist, die für den Analyten permeabel ist, so dass der Analyt durch die flexible Membran (44) hindurch zum permeablen Bereich (35) des Sensors (3) gelangen kann.
2. Bioreaktorsystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoraufnahme (4) so konfiguriert ist, dass der Abschnitt (44) der Wandung (43) gegen die Stirnseite (34) des distalen Endabschnitts (33) des Sensorschafts (32) vorgespannt ist, wenn der Sensor (3) in der Sensoraufnahme (4) angeordnet ist und der Befestigungsbereich (31) des Sensorgehäuses (30) bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich (42) des Flanschs (40) verbunden ist.
3. Bioreaktorsystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) dehnbar ausgebildet ist, derart, dass die Wandung (43) in einer Richtung (R) in der der Sensorschaft (32) in die Sensoraufnahme (4) einführbar ist, gedehnt wird, wenn der Sensor (3) in der Sensoraufnahme (4) angeordnet wird und der Befestigungsbereich (31) des Sensorgehäuses (30) bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich (42) des Flanschs (40) verbunden wird.
4. Bioreaktorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wandung (43) vollständig durch die flexible Membran gebildet ist.
5. Bioreaktorsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) einen in einer Umfangsrichtung (U) umlaufenden starren Wandungsabschnitt (45) aufweist, der mit dem Abschnitt (44) der Wandung (43) verbunden ist, wobei der Abschnitt (44) der Wandung (43) durch die flexible Membran gebildet ist.
6. Bioreaktorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die flexible Membran (44) aus einem der folgenden Materialien gebildet ist oder eines der folgenden Materialien aufweist: ein Polymer, ein Poly(organo)siloxan.
7. Bioreaktorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Analyt einer der folgenden Analyten ist: Sauerstoff, CO2, SO2, H2O2, NOx, ein halogenierter Kohlenwasserstoff.
8. Bioreaktorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensorschaft (32) am distalen Endabschnitt (33) des Sensorschafts (32) eine Hülse (36) aufweist, an der der permeable Bereich (35) festgelegt ist oder die zum Fixieren des permeablen Bereichs (35) am Sensor (3) ausgebildet ist, wobei die Hülse (36) lösbar mit einer Basis (37) des Sensorschafts (32) verbindbar ist.
9. Bioreaktorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktorwand (20) starr oder zumindest teilweise starr ausgebildet ist, oder dass die Reaktorwand (20) flexibel ausgebildet ist.
10. Bioreaktorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Abschnitt (44) der Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) aus einem Material gebildet ist, das keinen Chromophor aufweist.
11 . Bioreaktorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Befestigungsbereich (31) des Sensorgehäuses (30) ein Außengewinde (31) des Sensorgehäuses (30) ist, und dass der Befestigungsbereich (42) des Flanschs (40) ein Innengewinde (42) ist, das an einer umlaufenden Innenseite (41) des Flansches (40) vorgesehen ist, wobei insbesondere das Außengewinde (31 ) in das Innengewinde (42) zur Herstellung der lösbaren sowie kraft- und/oder formschlüssigen Verbindung einschraubbar ist.
12. Verfahren zum Messen eines Analyten in einem Medium unter Verwendung eines Bioreaktorsystems (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, aufweisend die Schritte:
Bereitstellen des vorsterilisierten Einwegbioreaktors (2),
Anordnen des separaten Sensors (3) in der Sensoraufnahme (4), wobei der Befestigungsbereich (31) des Sensorgehäuses (30) kraftschlüssig und/oder formschlüssig mit dem Befestigungsbereich (42) des Flansches (40) der Sensoraufnahme (4) verbunden wird, so dass die Stirnseite (34) des distalen Endabschnitts (33) des Sensorschafts (32) an dem Abschnitt (44) der Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) anliegt, und Messen einer Konzentration des Analyten des im Innenraum (21) befindlichen Mediums (M) mittels des Sensors (3).
13. Sensoraufnahme (4) zur Aufnahme eines Sensors (3) für einen Einwegbioreaktor (2), derart, dass ein Innenraum (21) des Einwegbioreaktors (2) vom Sensor (3) getrennt ist und ein steriler Zustand des Einwegbioreaktors (2) aufrechterhalten bleibt, wobei die Sensoraufnahme (4) weiterhin aufweist: einen umlaufenden Flansch (40), der dazu ausgebildet ist, an einer Reaktorwand (20) des Bioreaktors (2) festgelegt zu werden, wobei der Flansch (40) einen Befestigungsbereich (42) aufweist, der mit einem Befestigungsbereich (31) eines Sensorgehäuses (30) des Sensors (3) kraft- und/oder formschlüssig verbindbar ist, eine mit dem Flansch (40) verbundene Wandung (43) der Sensoraufnahme (4), die zur Trennung des Sensors (3) vom Innenraum (21) des Einwegbioreaktors (2) eingerichtet und vorgesehen ist, wobei die Wandung (43) so ausgebildet ist, dass eine Stirnseite (34) eines distalen Endabschnitts (33) eines Sensorschafts (32) des Sensors (3) an einem Abschnitt (44) der Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) anliegt, wenn der Sensor (3) in der Sensoraufnahme (4) angeordnet ist und der Befestigungsbereich (31) des Sensors (3) bestimmungsgemäß mit dem Befestigungsbereich (42) des Flansches (40) verbunden ist, wobei zumindest der Abschnitt (44) der Wandung (43) der Sensoraufnahme (4) aus einer flexiblen Membran gebildet ist, die für einen mittels des Sensors (3) zu messenden Analyten permeabel ist, so dass der Analyt durch die flexible Membran (44) hindurch zu einem für den Analyten permeablen Bereich (35) der Stirnseite (34) des distalen Endabschnitts (33) des Sensorschafts (32) gelangen kann.
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