WO2021122103A1 - Verfahren zur reduktion des säuregehaltes in humanen milcholigosacchariden - Google Patents

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WO2021122103A1
WO2021122103A1 PCT/EP2020/084879 EP2020084879W WO2021122103A1 WO 2021122103 A1 WO2021122103 A1 WO 2021122103A1 EP 2020084879 W EP2020084879 W EP 2020084879W WO 2021122103 A1 WO2021122103 A1 WO 2021122103A1
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Peter Horlacher
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Basf Se
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    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
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    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification

Definitions

  • the present invention relates to the field of human milk oligosaccharides (in the singular and plural hereinafter referred to as "HMO” or in the plural sometimes also as “HMOs", while “HMO compound” only means a substance), which as such are known. They are also known to be obtained from breast milk, to be produced by chemical, biochemical, biocatalytic or fermentative methods or combinations thereof, as well as their basic use.
  • HMO human milk oligosaccharides
  • HMO compound only means a substance
  • HMO products the products that have undergone production and purification are also referred to below as “HMO products”.
  • the acids enter the HMOs either due to active additives during production due to their use as a reagent in production steps and / or as an aid in production steps and / or processing steps.
  • the use of ion exchangers can also cause acid residues or at least protons (sub-summed under the term “acid (s)” below) to get into the HMO-containing mixtures.
  • these acids remain in the HMO product during the final work-up steps, such as drying. Depending on the concentration, odor and other properties, these acids can be perceived as disturbing, for example because a redissolved product has a too low pH value, tastes “sour” and / or smells, and / or because the acid residue is noticeable by smell. After all, a pH value that is too low is known to cause corrosion or denature proteins. This is neither desirable in the HMO product if HMOs are formulated with, for example, acid-sensitive substances and / or are in corrosion-sensitive packaging and / or apparatus or are being handled and / or when processing such acid-containing HMOs due to the acid content, special protective equipment and / or clothing must be used.
  • the invention therefore relates to the subjects listed in the claims including all described and claimed combinations of individual or several subclaims with the respective main claims.
  • the invention further relates to the subjects mentioned in the following embodiments as in the claims, including all references and combinations mentioned therein, which are fully encompassed by the present invention in every possible combination:
  • a method for producing a human milk oligosaccharide (HMO) containing at least one HMO compound characterized in that a) an aqueous solution containing the at least one HMO compound, with less than 10 percent by weight based on the total amount of one or more solvents rer organic solvents selected from methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, preferably methanol and / or ethanol, can be contained in this aqueous solution, and wherein this aqueous solution contains at least one acid, the at least one acid is selected from organic acids such as carboxylic, mono- and di-acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, preferably acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, particularly preferably acetic acid and / or propionic acid and acetic acid and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulphurous acid
  • the at least one HMO compound is selected from 2'-fucosyllactose (2FL), 3-fucosyllactose (3FL), 2 ', 3-difucosyllactose (DiFL), lacto-N-triose II, Lacto-N-tetraose (LNT), Lacto-N-neotetraose (LNnT), Lacto-N-fucopentaose I, Lacto-N-neofucopentaose, Lacto-N-fucopentaose II, Lacto-N-fucopentaose III, Lacto-N-fucopentaose V, Lacto-N-neofucopentaose V, Lacto-N-difucohexaose I, Lacto-N-difucohexaose II, 6'-galactosyllactose (6SL), 3'-
  • the base is one or more salts selected from hydroxides, carbonates and hydrogen carbonates, in each case with at least one counterion selected from sodium, potassium, magnesium, calcium and / or ammonium.
  • HMO Human milk oligosaccharide
  • Human milk oligosaccharide according to embodiment 18 containing magnesium and / or calcium ions.
  • Human milk oligosaccharide according to embodiment 19 containing magnesium and / or calcium ions in the form of their carbonates, hydrogen carbonates, hydroxides and / or the anions resulting from the originally present organic and / or inorganic acids.
  • HMO human milk oligosaccharide
  • HMO human milk oligosaccharide
  • HMO human milk oligosaccharides, in particular those selected from 2'-fucosyllactose (2FL), 3-fucosyllactose (3FL), 2 ', 3-difucosyllactose (DiFL), lacto-N-triose II, lacto-N -tetraose (LNT), Lacto-N-neotetraose (LNnT), Lacto-N-fucopentaose I, Lacto-N-neofucopentaose, Lacto-N-fucopentaose II, Lacto-N-fucopentaose III, Lacto-N-fucopentaose V, Lacto -N-neofucopentaose V, Lacto-N-difucohexaose I, Lacto-N- difucohexaose II, 6'-Galactosyll
  • the present invention thus makes it possible to reduce the amount of acid in HMOs simply and without further apparatus, machines and complex process steps or special - mostly expensive - reagents. Furthermore, the present invention makes it possible to avoid the risk of contamination of the HMOs with reagents, since the substances used are uncritical and harmless. Furthermore, the substances preferably used are such that they can even remain in the HMO product. In particular, some of the substances, and in particular the substances preferably used, even have known positive health effects, so that the presence of these substances in the HMO product even provides added value.
  • the present invention is carried out in such a way that the substances to be added according to the invention are added to an aqueous solution of the HMO in the form of an aqueous solution, suspension or powder, and sufficient mixing is then ensured, for example by stirring, pumping, gas blowing, etc. .
  • This can happen for example in a storage tank before such an HMO solution is fed to a drying step, or in a container in which an HMO solution is present, or by injecting it into a transport line through which an HMO solution is transported.
  • the actual implementation is not critical, it is only important to ensure sufficient contact time between substances to be added according to the invention and the acid-containing HMO solutions, so that an acid reduction can take place as far as is desired.
  • the contact time should expediently be chosen so that the amount of acid is reduced in such a way that the HMO product shows an almost neutral reaction in aqueous solution, but not an acid odor on the dry HMO product (which can be a powder, granules or crystals) is more perceptible and / or the taste of the HMO product is not perceived as sour.
  • the contact time and the amount of the substances to be added according to the invention are chosen so that all three of the aforementioned goals are met.
  • the use of the hydrogen carbonate or in particular the hydroxide is usually simpler and therefore preferred, because with hydrogen carbonate at least the added calcium hydrogen carbonate is easily soluble, and in particular the particularly preferred calcium hydroxide completely avoids the carbonate problem.
  • hydroxide salts apart from the counterion from the acid to be neutralized, no other counterion remains, because water is produced from the hydroxide during neutralization.
  • carbonate and hydrogen carbonate ion only carbon remains in principle fuel dioxide, which should, however, be expelled by suitable measures (measures such as degassing, drying, etc. as detailed above) in order to preferably avoid any subsequent formation and, in particular, avoidance of large amounts of carbonates.
  • the substances to be added according to the invention are also selected in such a way that the amount of remaining cations in the HMO product have an additional, desired health effect.
  • Calcium ions are particularly beneficial to health because they are essential for building and maintaining bones and must therefore be supplied to the body in every phase of life.
  • sodium ions in higher concentrations are more harmful because they can have an influence on blood pressure (since they can contribute to an increase in blood pressure), which is why sodium ions are included in the invention, but are not a preferred embodiment.
  • potassium ions for example, are known to be useful and necessary in low concentrations for the body, but harmful or even toxic in high amounts - toxic concentrations in the context of this invention generally not being achieved due to the amounts used in the HMO products and the amounts used the HMO products themselves to humans.
  • ammonium ions in small amounts are not harmful and tolerable for the body, but do not have any positive properties usually desired for the intended uses of HMOs, which is why ammonium ions are part of the claimed subject matter within the scope of this invention, but are not particularly preferred.
  • the reaction of the bases to be added according to the invention with the acids present gives rise to anions of the acid. These also remain in the HMO product, since they are not volatile under the process steps usually used in the further processing of the HMOs to give the HMO product.
  • Acetic acid for example, is converted into acetates. These acetates remain practically completely in the HMO product and form the counterion for the calcium ion used, for example, while the hydroxide ion used, for example, is practically no longer detectable at the appropriate dosage (i.e. the pH of a treated aqueous HMO solution then almost neutral is).
  • the only known exception is the relatively high volatility of ammonium acetates, which can be removed by sublimation using suitable drying methods.
  • the anions used according to the invention are those anions which, as is known, react on contact with acid in such a way that, with a corresponding amount of acid and therefore complete conversion of the anions, ideally no residues remain, since the carbonates, like the bicarbonates, turn into "carbonic acid.”
  • carbon dioxide dissolved in water which can be easily expelled thermally or by introducing or passing gases such as air or nitrogen, or during drying using, for example, vacuum dryers, spray dryers or surface dryers such as paddle and drum dryers, and others
  • gases such as air or nitrogen
  • the cations are known to be non-volatile and remain almost completely in the HMO, which is obtained as the end product. Only smaller amounts of cations can be lost, for example by being carried away with water droplets and thus removed.
  • the specific selection of the type of cations that can be used according to the invention is therefore uncritical in the first instance and is ultimately only determined by its effect in the HMO product, while the selection of anions is based on the required amount of starting material, which is required due to the amount of acid.
  • the amount of anions required for the desired degree of neutralization of the acid then determines the amount of cations that must be added, since it is known that salts can only be used as total neutral substances.
  • the skillful selection of anions and cations and thus skillful selection of the salt to be used determines the amount of cations actually present in the resulting HMO product.
  • those cations which are at least toxicologically uncritical for the intended use of the specific HMO product but preferably have an additional health effect, and in particular in the specific amount then remaining in the specific HMO product have a health effect that is also beneficial for the target subject (ie newborn, baby, toddler, adolescent, adult) has a suitable and particularly preferably a desired health effect.
  • Air inlet temperature 140 ° C Air outlet temperature: 85 ° C Atomizer disc: 21,000 rpm
  • Example 2 The spray product did not smell of acetic acid; the aqueous solution tasted sweet rather than sour. The pH was unchanged at 6.5.
  • Example 2 The spray product did not smell of acetic acid; the aqueous solution tasted sweet rather than sour. The pH was unchanged at 6.5.
  • Air inlet temperature 140 ° C Air outlet temperature: 85 ° C Atomizer disc: 21,000 rpm
  • the spray product did not smell of acetic acid, and an aqueous solution tasted sweet rather than sour.
  • the pH was unchanged at 6.5.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines humanen Milch-Oligosaccharides (HMO) enthaltend wenigstens eine HMO-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung enthaltend die wenigstens eine HMO-Verbindung und wenigstens eine Säure mit wenigstens einer Base in Form einer wässrigen Lösung, wässrigen Dispersion oder als Feststoff, versetzt wird, wobei die wenigstens eine Base einfach oder mehrfach ausgewählt ist aus Hydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten jeweils von Kationen ausgewählt aus Alkali- und Erdalkalimetallen ausgewählt Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, und/oder Ammonium. Weiterhin umfasst sind HMOs erhältlich nach dem Verfahren, deren Verwendung sowie Formulierungen enthaltend diese HMOs. Ebenfalls umfasst sind solche HMOs enthaltend Magnesium- und/oder Calciumionen.

Description

VERFAHREN ZUR REDUKTION DES SÄUREGEHALTES IN HUMANEN MILCHOLIGOSACCHARIDEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der humanen Milcholigosaccharide (in der Einzahl und Mehrzahl im Folgenden als „HMO“ bzw. in der Mehrzahl manchmal auch als „HMOs“ be zeichnet, während „HMO-Verbindung“ nur eine Substanz meint), die als solches bekannt sind. Ebenso bekannt ist deren Gewinnung aus Muttermilch, deren Herstellung sei es auf chemi schem, biochemischen, biokatalytischem oder fermentativem Weg oder Kombinationen davon, sowie deren prinzipielle Verwendung. Die diesbezüglichen Offenbarungen und Publikationen sind dem Fachmann bekannt. Auch deren Aufreinigung ist prinzipiell bekannt und bereits viel fach beschrieben worden und dem Fachmann ebenfalls bekannt.
Ein verbleibendes Problem ist jedoch das Vorhandensein von Säureresten in den solcherma ßen hergestellten HMOs (die Produkte, die die Herstellung und Aufreinigung durchlaufen ha ben, werden im Folgenden auch als „HMO-Produkt“ bezeichnet). Die Säuren gelangen in die HMOs entweder aufgrund aktiven Zusatzes bei der Herstellung aufgrund der Verwendung als Reagenz in Herstellschritten und/oder als Hilfsmittel in Herstellschritten und/oder Aufarbei tungsschritten. Auch durch die Verwendung von lonentauschern können Säurereste oder we nigstens Protonen (im Folgenden unter dem Begriff „Säure(n)“ sub-summiert) in die HMO- enthaltenen Mischungen gelangen.
Diese Säuren verbleiben bei den letzten Aufarbeitungsschritten wie Trocknen jedoch im HMO- Produkt. Je nach Konzentration, Geruch und sonstigen Eigenschaften können diese Säuren als störend empfunden werden, etwa weil ein wiederaufgelöstes Produkt einen zu geringen pH- Wert aufweist, „sauer“ schmeckt und/oder riecht, und/oder weil der Säurerest sich geruchlich bemerkbar macht. Ein zu niedriger pH-Wert kann schließlich bekanntermaßen auch Korrosion verursachen oder Proteine denaturieren. Dies ist weder im HMO-Produkt wünschenswert, wenn HMOs mit beispielsweise Säure-empfindlichen Substanzen formuliert sind und/oder sich in Kor- rosions-empfindlichen Verpackungen und/oder Apparaten befinden oder gehandhabt werden und/oder bei der Verarbeitung solcher Säure-enthaltenden HMOs aufgrund des Säuregehaltes besondere Schutzeinrichtungen und/oder -kleidung verwendet werden müssen.
Ein weiteres Problem ist das Vorhandensein von Säure auch für nach der Herstellung und/oder Aufarbeitung nachfolgende Aufarbeitungsschritte, da je nach Konzentration der Säure die ver wendeten Apparate und Maschinen eine entsprechende Toleranz und/oder Stabilität gegen diese Säure und die Säurekonzentration aufweisen müssen. Säure-resistente Materialien und Apparate sind aber in aller Regel deutlich teurer als nicht vergleichbar Säure-resistente Materia- lien und Apparate, weshalb es aus ökonomischen Gründen erforderlich sein kann, dass die Säuremengen soweit reduziert werden, dass die zur Verwendung vorgesehenen (insbesondere nicht genügend Säure-resistenten) Apparate und Maschinen eingesetzt werden können, ohne sie durch den Säureeinfluss weder unmittelbar noch über längere Produktionszeiträume anzu greifen oder gar zu zerstören.
Ebenso kann es gewünscht sein, Säuren, die olfaktorisch detektierbar sind, auf solche Mengen zu reduzieren, dass der Geruch entweder ausreichend gering ist, so dass er nicht mehr als stö rend empfunden wird, bevorzugt nicht mehr detektierbar ist.
Die Erfindung betrifft daher die in den Ansprüchen aufgeführten Gegenstände inklusive aller beschriebenen und beanspruchten Kombinationen von einzelnen oder mehreren Unteransprü chen mit den jeweiligen Hauptansprüchen. Die Erfindung betrifft weiterhin die in den folgenden Ausführungsformen wie in den Ansprüchen genannten Gegenstände einschließlich aller darin genannten Rückbezüge und Kombinationen, die vollumfänglich in jeder möglichen Kombination von der vorliegenden Erfindung umfasst sind:
Ausführungsformen:
1. Verfahren zur Herstellung eines humanen Milch-Oligosaccharides (HMO) enthaltend we nigstens eine HMO-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine wässrige Lösung enthaltend die wenigstens eine HMO-Verbindung, wobei weniger als 10 Gewichtsprozent bezogen auf die Lösungsmittelgesamtmenge eines oder mehre rer organischen Lösemittel, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, bevorzugt Methanol und/oder Ethanol, in dieser wässrigen Lösung enthalten sein können, und wobei in dieser wässrigen Lösung wenigstens eine Säure enthalten ist, wobei die wenigstens eine Säure ausgewählt ist aus organischen Säuren wie Carbon- Mono- und -Di-Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Citro- nensäure, Maleinsäure, bevorzugt Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Citronensäu- re, besonders bevorzugt Essigsäure und/oder Propionsäure und ganz besonders bevor zugt Essigsäure, und anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, schwefliger Säure und Phosphorsäure, bevorzugt nur organische Säuren, mit wenigstens einer Base in Form einer wässrigen Lösung, wässrigen Dispersion oder als Feststoff, versetzt wird, wobei die wenigstens eine Base einfach oder mehrfach ausgewählt ist aus Hydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten jeweils von Kationen ausgewählt aus Alkali- und Erdalkalimetallen ausgewählt Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, und/oder Ammoni um, b) die wässrige Lösung mit der Base durchmischt wird, und c) nach dem Durchmischen in Schritt b) optional i) die wässrige Lösung enthaltend wenigstens eine HMO-Verbindung getrocknet wird, bevorzugt mittels Sprühtrocknung, oder ii) die wenigstens eine HMO-Verbindung aus der Lösung kristallisiert und an schließend weiterhin optional gewaschen und/oder weiterhin optional ge trocknetwird, und weiterhin die Kristalle erneut aufgelöst und erneut getrock netwerden, bevorzugt mittels Sprühtrocknung.
2. Verfahren nach Ausführungsform 1, wobei die wenigstens eine HMO-Verbindung ausge wählt ist aus 2'-Fucosyllactose (2FL), 3-Fucosyllactose (3FL), 2',3-Difucosyllactose (DiFL), Lacto-N-triose II, Lacto-N-tetraose (LNT), Lacto-N-neotetraose (LNnT), Lacto-N- fucopentaose I, Lacto-N-neofucopentaose, Lacto-N-fucopentaose II, Lacto-N-fucopentaose III, Lacto-N-fucopentaose V, Lacto-N-neofucopentaose V, Lacto-N-difucohexaose I, Lacto- N-difucohexaose II, 6'-Galactosyllactose (6SL), 3'-Galactosyllactose (3SL), Lacto-N- hexaose, Lacto-N-neohexaose, para- Lacto-N-hexaose, Lacto-N-neohexaose, Lacto-N- octaose, Lacto-N-neooctaose, Iso-lacto-N-octaose, para-lacto-N-octaose, Lacto-N-decaose und Lacto-N-neodecaose.
3. Verfahren nach Ausführungsform 2, wobei die wenigstens eine HMO-Verbindung ausge wählt ist aus 2FL, 3FL, DiFL, 3SL, 6SL, LNT, LNnT.
4. Verfahren nach Ausführungsform 3, wobei als HMO-Verbindungen 2FL, 3FL, DiFL, 3SL, 6SL, LNT und LNnT ausgewählt sind.
5. Verfahren nach Ausführungsform 3, wobei die wenigstens eine HMO-Verbindung ausge wählt ist aus 2FL, 3FL, DiFL, LNnT und LNT.
6. Verfahren nach Ausführungsform 3, wobei als HMO-Verbindungen eine Mischung aus 2FL, DiFL ausgewählt ist.
7. Verfahren nach Ausführungsform 3, wobei als HMO-Verbindung nur 2FL ausgewählt ist.
8. Verfahren nach Ausführungsform 3, wobei als HMO-Verbindungen 2FL, DiFL, LNnT, LNT, 3SL und 6SL ausgewählt sind.
9. Verfahren nach einem der vorigen Ausführungsformen 1 bis 8, wobei als Base ein oder mehrere Salze ausgewählt aus Hydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten, jeweils mit wenigstens einem Gegenion ausgewählt aus Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und/oder Ammonium, ausgewählt werden.
10. Verfahren nach Ausführungsform 9, wobei als Gegenionen Natrium, Magnesium und/oder Calcium ausgewählt werden.
11. Verfahren nach Ausführungsform 10, wobei Magnesium und/oder Calcium ausgewählt werden.
12. Verfahren nach Ausführungsform 11, wobei Calcium ausgewählt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei Hydrogencarbonate und/oder Hydro xide ausgewählt werden.
14. Verfahren nach Ausführungsform 13, wobei Hydroxide ausgewählt werden.
15. Verfahren nach Ausführungsform 13, wobei Hydrogencarbonate ausgewählt werden.
16. Verfahren nach Ausführungsform 14, wobei Calciumhydroxid ausgewählt wird.
17. Verfahren nach Ausführungsform 15, wobei Calciumhydrogencarbonat ausgewählt wird.
18. Humanes Milch-Oligosaccharid (HMO) enthaltend mindestens eine HMO-Verbindung aus gewählt aus 2'-Fucosyllactose (2FL), 3-Fucosyllactose (3FL), 2',3-Difucosyllactose (DiFL), Lacto-N-triose II, Lacto-N-tetraose (LNT), Lacto-N-neotetraose (LNnT), Lacto-N- fucopentaose I, Lacto-N-neofucopentaose, Lacto-N-fucopentaose II, Lacto-N-fucopentaose III, Lacto-N-fucopentaose V, Lacto-N-neofucopentaose V, Lacto-N-difucohexaose I, Lacto- N-difucohexaose II, 6'-Galactosyllactose (6SL), 3'-Galactosyllactose (3SL), Lacto-N- hexaose, Lacto-N-neohexaose, para- Lacto-N-hexaose, Lacto-N-neohexaose, Lacto-N- octaose, Lacto-N-neooctaose, Iso-lacto-N-octaose, para-lacto-N-octaose, Lacto-N-decaose und Lacto-N-neodecaose, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
19. Humanes Milch-Oligosaccharid nach Ausführungsform 18 enthaltend Magnesium- und/oder Calciumionen.
20. Humanes Milch-Oligosaccharid nach Ausführungsform 19 enthaltend Magnesium- und/oder Calciumionen in Form ihrer Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxide und/oder den Anio nen resultierend aus den ursprünglich vorhandenen organischen und/oder anorganischen Säuren. 21. Verwendung eines humanen Milch-Oligosaccharides (HMO) nach einer der Ausführungs formen 18 bis 20 oder erhalten nach einem Verfahren gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 17, als Nahrungsmittel, insbesondere Kleinkindnahrung, Babynahrung und Neugebo- renennahrung, in Nahrungsmittelformulierungen wie medizinischer Nahrung, als Pharma- zeutikum, in pharmazeutischen Formulierungen, als Nahrungsergänzungsmittel oder in Formulierungen von Nahrungsergänzungsmitteln.
22. Formulierung enthaltend wenigstens ein humanes Milch-Oligosaccharid (HMO) nach einer der Ausführungsformen 18 bis 20 oder erhalten nach einem Verfahren gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 17, zur Verwendung als Nahrungsmittel, insbesondere Kleinkind nahrung, Babynahrung und Neugeborenennahrung, als medizinische Nahrung, als Phar- mazeutikum, als Nahrungsergänzungsmittel.
„HMO“ gemäß der vorliegenden Erfindung sind humane Milcholigosaccharide, insbesondere solche ausgewählt aus 2'-Fucosyllactose (2FL), 3-Fucosyllactose (3FL), 2',3-Difucosyllactose (DiFL), Lacto-N-triose II, Lacto-N-tetraose (LNT), Lacto-N-neotetraose (LNnT), Lacto-N- fucopentaose I, Lacto-N-neofucopentaose, Lacto-N-fucopentaose II, Lacto-N-fucopentaose III, Lacto-N-fucopentaose V, Lacto-N-neofucopentaose V, Lacto-N-difucohexaose I, Lacto-N- difucohexaose II, 6'-Galactosyllactose (6SL), 3'-Galactosyllactose (3SL), Lacto-N-hexaose, Lac- to-N-neohexaose, para- Lacto-N-hexaose, Lacto-N-neohexaose, Lacto-N-octaose, Lacto-N- neooctaose, Iso-lacto-N-octaose, para-lacto-N-octaose, Lacto-N-decaose, Lacto-N- neodecaose.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es somit, einfach und ohne weitere Apparate, Maschinen und aufwendige Prozessschritte oder besondere - meist teure - Reagenzien zu benötigen, die Säuremenge in HMOs zu reduzieren. Weiterhin ermöglicht die vorliegende Erfindung die Ver meidung der Gefahr der Verunreinigung der HMOs mit Reagenzien, da die eingesetzten Sub stanzen unkritisch und unbedenklich sind. Weiterhin sind die bevorzugt eingesetzten Substan zen derart, dass sie sogar im HMO-Produkt verbleiben können. Insbesondere weisen einige der und insbesondere die bevorzugt eingesetzten Substanzen sogar bekannte positive Gesund heitseffekte auf, so dass das Vorhandensein dieser Substanzen im HMO-Produkt sogar einen Mehrwert liefert.
Praktisch wird die vorliegende Erfindung derart ausgeführt, dass die erfindungsgemäß zuzuset zenden Substanzen zu einer wässrigen Lösung des HMOs zugesetzte werden in Form eine wässrigen Lösung, Suspension oder als Pulver, und anschließend für eine ausreichende Durchmischung gesorgt wird, etwa durch Rühren, Umpumpen, Gaseinblasen etc. Dies kann beispielsweise in einem Lagertank geschehen, bevor eine solche HMO-Lösung einer Trock nungsschritt zugeführt wird, oder in einem Behälter, in dem eine HMO-Lösung vorliegt, oder durch Eindüsen in eine Transportleitung, durch die eine HMO-Lösung transportiert wird.
Wichtig ist lediglich, dass - bei Verwendung von Carbonaten und Hydrogencarbonaten - die freiwerdende Menge an Kohlendioxid berücksichtigt wird, entweder durch die Möglichkeit dass das Gas entweichen kann, etwa durch Auslässe, Überdruckventile oder ähnliche, dem Fach mann bekannten technische Einrichtungen, oder die Apparatur, in der die HMO-Lösung sich befindet während das Kohlenstoffdioxid entsteht, den dann ansteigenden Druck widerstehen kann, so dass eine Ableitung des Kohlendioxids an einer nachfolgenden Stelle im Prozess durchgeführt werden kann, etwa beim Versprühen in einem Sprühturm, um die HMO-Lösung zum HMO-Produkt zu trocknen.
Die tatsächliche Durchführung ist unkritisch, wichtig ist lediglich für eine ausreichende Kontakt zeit von erfindungsgemäß zuzusetzenden Substanzen und die Säure enthaltenen HMO- Lösungen zu sorgen, so dass eine Säurereduktion soweit stattfinden kann, wie es gewünscht wird.
Zweckmäßigerweise sollte die Kontaktzeit so gewählt werden, dass die Säuremenge derart reduziert wird, dass das HMO-Produkt in wässriger Lösung eine annähernd neutrale Reaktion zeigt, ein Säuregeruch am trockenen HMO-Produkt (das ein Pulver, Granulat oder auch Kristal le sein kann) nicht mehr wahrnehmbar ist, und/oder der Geschmack des HMO-Produktes nicht als sauer empfunden wird. Idealerweise wird die Kontaktzeit und die Einsatzmenge der erfin dungsgemäß zuzusetzenden Substanzen so gewählt, dass alle drei vorgenannten Ziele erfüllt werden.
Ebenso ist zu berücksichtigen, dass bei Verwendung von Calcium und Carbonat als Gegenion das sich ergebende Calciumcarbonat schwerlöslich ist, so dass bei Verwendung von Calci umcarbonat berücksichtigen muss, dass die Zudosierung langsam genug und kontrolliert er folgt, um eine Abreaktion mit Säure zu erreichen und eine Ansammlung von unlöslichem Calci umcarbonat vermieden wird.
Bei Verwendung von Calcium ist daher die Verwendung des Hydrogencarbonats oder insbe sondere des Hydroxids in der Regel einfacher und daher bevorzugt, weil beim Hydrogencarbo nat zumindest das zugesetzte Calciumhydrogencarbonat leicht löslich ist, und insbesondere das besonders bevorzugt eingesetzte Calciumhydroxid die Carbonat-Problematik gänzlich ver meidet.
Ein weiterer Vorteil der Hydroxid-Salze ist, dass außer dem Gegenion aus der zu neutralisie renden Säure kein weiteres Gegenion verbleibt, weil bei Neutralisation aus dem Hydroxid Was ser entsteht. Beim Carbonat und Hydrogencarbonation verbleibt zwar prinzipiell auch nur Koh- lenstoffdioxid, das aber ausgetrieben werden sollte durch geeignete Maßnahmen (solche Maß nahmen wie Entgasen, Trocknen etc. wie obendetaillierter ausgeführt), um eine spätere even tuelle Bildung und insbesondere Vermeidung größerer Mengen von Carbonaten bevorzugt zu vermeiden.
Insbesondere wird darüber hinaus auch die erfindungsgemäß zuzusetzenden Substanzen so ausgewählt, dass die Menge an verbleibenden Kationen im HMO-Produkt einen zusätzlichen, gewünschten Gesundheitseffekt aufweisen.
So sind Calcium-Ionen beispielsweise besonders gesundheitsförderlich, weil sie für den Kno chenaufbau und Knochenerhalt gleichermaßen lebensnotwendig sind und dem Körper daher in jeglicher Lebensphase zugeführt werden müssen.
Dagegen sind Natrium-Ionen in höheren Konzentrationen eher schädlich, weil sie Einfluss auf den Blutdruck haben können (da sie zu einer Blutdruckerhöhung beitragen können), weshalb Natriumionen zwar von der Erfindung umfasst sind, aber nicht bevorzugte Ausführungsform sind.
Ebenso sind beispielsweise Kaliumionen in geringer Konzentration für den Körper bekannter maßen nützlich und erforderlich, in hohen Mengen jedoch schädlich oder gar toxisch - wobei toxische Konzentrationen im Rahmen dieser Erfindung in aller Regel nicht erreicht werden auf grund ihrer Einsatzmengen in die HMO-Produkte und die Einsatzmengen der HMO-Produkte selbst an den Menschen. Ebenso sind Ammoniumionen in geringer Menge für den Körper nicht schädlich und tolerierbar, weisen aber keine üblicherweise für die angedachten Anwendungen von HMOs gewünschten positiven Eigenschaften auf, weshalb Ammoniumionen im Rahmen dieser Erfindung zwar Teil der beanspruchten Gegenstände sind, aber nicht besonders bevor zugt ausgewählt sind.
Durch die Reaktion der erfindungsgemäß zuzusetzenden Basen mit den vorhandenen Säuren entstehen Anionen der Säure. Diese verbleiben ebenfalls im HMO-Produkt, da sie nicht flüchtig sind unter den üblicherweise in der weiteren Aufarbeitung der HMOs zum HMO-Produkt ange wendeten Prozessschritten. So entstehen aus Essigsäure beispielsweise Acetate. Diese Aceta te verbleiben praktisch vollständig im HMO-Produkt und bilden das Gegenion zum beispielswei se eingesetzten Calciumion, während vom beispielsweise eingesetzten Hydroxidion bei ent sprechender Dosierung praktisch nichts mehr nachweisbar ist (sprich der pH-Wert einer behan delten wässrigen HMO-Lösung anschließend nahezu neutral ist). Einzige bekannte Ausnahme ist die relativ große Flüchtigkeit von Ammoniumacetaten, die durch geeignete Trocknungsme thoden durch Sublimation entfernt werden können. Da diese Abtrennung aber unter techni schen Bedingungen üblicherweise nicht quantitativ erfolgt - jedenfalls nicht ohne unverhältnis mäßig großen und damit teuren Aufwand - ist die Auswahl von Ammonium-Kationen keine be- vorzugte Auswahl und bringt auch nur bei Vorhandensein von Essigsäure als zu neutralisieren de Säure nennenswerte Effekte.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Anionen, d.h. Carbonate, Hydrogencarbonate und/oder Hydroxide, sind solche Anionen, die bei Säurekontakt bekanntermaßen derart reagieren, dass bei entsprechender Säuremenge und daher vollständigem Umsatz der Anionen idealerweise keine Reste verbleiben, da die Carbonate wie die Hydrogencarbonate sich zu „Kohlensäure“, also in Wasser gelöstem Kohlenstoffdioxid, umwandeln, welches beispielsweise thermisch oder durch Ein- oder Durchleiten von Gasen wie beispielsweise Luft oder Stickstoff leicht austreiben lassen, oder beim Trocknen mittels beispielsweise Vakuumtrocknern, Sprühtrocknern oder Oberflächentrocknern wie Schaufel- und Walzentrockner, und weiteren, dem Fachmann hin länglich bekannten Trockenmethoden leicht entfernen lassen beziehungsweise schon von selbst weitgehend oder vollständig oder wenigstens nahezu vollständig entweichen. Übrig blei ben demnach keine oder nahezu keine dieser ursprünglich eingesetzten Anionen, weshalb die HMO-Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung keine oder in der Regel - je nach Verfah rensdurchführung und je nachdem ob nach der erfindungsmäßen Behandlung entsprechende Trockenschritte oder Behandlungsschritte mit Gas und/oder Entgasungsschritte durchgeführt werden - nur geringe Mengen an den ursprünglich eingesetzten Anionen.
Die Kationen dagegen sind bekanntermaßen nicht flüchtig und verbleiben nahezu vollständig im HMO, das als Endprodukt erhalten wird. Lediglich kleinere Kationen-Mengen können verloren gehen, in dem sie beispielsweise mit Wassertropfen mitgerissen und somit entfernt werden.
Die spezifische Auswahl der Art der erfindungsgemäß einsetzbaren Kationen ist in erste Nähe rung demnach unkritisch und letztlich nur durch ihren Effekt im HMO-Produkt bestimmt, wäh rend die Anionen-Auswahl sich festmacht an der nötigen Einsatzstoffmenge, die aufgrund der Säuremenge benötigt wird. Die Anionenmenge, die zum gewünschten Grad der Neutralisation der Säure benötigt wird, bestimmt dann die Kationenmenge, die zugesetzt werden muss, da Salze bekanntermaßen immer nur als insgesamt neutrale Substanzen eingesetzt werden kön nen. Durch geschickte Auswahl von Anionen und Kationen und damit geschickte Auswahl des einzusetzenden Salzes bestimmt sich dann die im resultierenden HMO-Produkt tatsächlich vor handene Menge an Kationen.
Bevorzugt werden daher solche Kationen eingesetzt, die mindestens toxikologisch unkritisch sind für die angedachte Anwendung des konkreten HMO-Produktes, bevorzugt jedoch einen zusätzlichen Gesundheitseffekt aufweisen, und insbesondere in der dann im konkreten HMO- Produkt verbleibenden konkreten Menge einen Gesundheitseffekt aufweisen, der noch dazu für das Zielsubjekt (also Neugeborenes, Baby, Kleinkind, Jugendlicher, Erwachsener) einen geeig neten und insbesondere bevorzugt einen gewünschten Gesundheitseffekt aufweist.
Die bevorzugten und insbesondere bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfin dung wie in den Ansprüchen beschrieben weisen solche Eigenschaften auf.
Eine Beispielsrechnung zeigt, wie sich anhand der Säuremenge die Menge an Ionen im HMO- Produkt ergibt:
Befinden sich beispielsweise 1 Gewichtsprozent Essigsäure im getrockneten HMO-Produkt be zogen auf die Trockenmasse (die üblicherweise noch etwa 2 bis 5 Gewichtsprozent Wasser enthalten), ergibt sich bei Verwendung von Natriumhydroxid rechnerisch ein Natriumgehalt im wiederum getrockneten HMO-Produkt von 0,38 Gewichtsprozent.
Bei Verwendung andere Salze wie in den Ansprüchen ausgeführt, ergeben sich dann in analo ger Rechnung die jeweiligen Gehalte an Kationen.
Die folgenden Beispiele zeigen die Erfindung exemplarisch, ohne jedoch die Erfindung - wie sie in den Ansprüchen inklusive aller dort ausgeführten Kombinationen von Unter- und Hauptan sprüchen dargelegt und beansprucht wie auch in den Ausführungsformen in dieser Beschrei bung inklusive aller Rückbezüge und möglichen Kombinationen offenbart ist - auf die folgenden Beispiele zu beschränken:
Beispiel 1 :
6000 g Trinkwasser wurde vorgelegt und auf 70°C erhitzt. Hierzu wurden 4000 g 2-FL (Gehalt freie Essigsäure: 2,75%) gegeben und aufgelöst. Die Lösung wurde anschließend mit 66g Ca(OH)2 (Calciumhydroxid) (eingesetzten Produkt „Precal 54“ - Calciumhydroxid, foodgrade, von Schäfer Kalk) auf pH 6,5 eingestellt. Anschließend wurde die Lösung pasteurisiert (80°C/1 Min) und mittels Sprühtrockner (APV Pasilac Anhydro LAB III) unter folgenden Bedingungen gesprüht:
Lufteintritt Temperatur: 140°C Luftaustritts Temperatur: 85°C Zerstäuberscheibe: 21000 Upm
Das Sprühprodukt roch nicht nach Essigsäure; die wässrige Lösung schmeckte süß und nicht sauer. Der pH-Wert war unverändert 6,5. Beispiel 2:
3750 g Trinkwasser wurde vorgelegt und auf 70°C erhitzt. Hierzu wurden 2500 g 2-FL (Gehalt freie Essigsäure: 0,7%) gegeben und aufgelöst. Die Lösung wurde anschließend mit 96 g ei ner 10%igen Suspension aus Ca(OH)2 (Precal 54 - Calciumhydroxid, foodgrade von Schäfer Kalk) und Trinkwasser auf pH 6,5 eingestellt. Anschließend wurde die Lösung pasteurisiert (80°C/1 Min) und mittels Sprühtrockner (APV Pasilac Anhydro LAB III) unter folgenden Bedin gungen gesprüht:
Lufteintritt Temperatur: 140°C Luftaustritts Temperatur: 85°C Zerstäuberscheibe: 21000 Upm
Das Sprühprodukt roch nicht nach Essigsäure, und eine wässrige Lösung schmeckte süß und nicht sauer. Der pH-Wert war unverändert 6,5.
Vergleichsbeispiel: 2-FL (Gehalt freie Essigsäure: 0,7%); das Sprühprodukt roch stechend nach Essigsäure, und eine wässrige Lösung schmeckte sauer; der pH-Wert war kleiner als 5.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines humanen Milch-Oligosaccharides (HMO) enthaltend we nigstens eine HMO-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine wässrige Lösung enthaltend die wenigstens eine HMO-Verbindung, wobei weniger als 10 Gewichtsprozent bezogen auf die Lösungsmittelgesamtmenge eines oder meh rerer organischen Lösemittel, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, bevorzugt Methanol und/oder Ethanol, in dieser wässrigen Lösung enthalten sein können, und wobei in dieser wässrigen Lösung wenigstens eine Säure enthalten ist, wobei die wenigstens eine Säure ausgewählt ist aus organischen Säuren wie Car- bon-Mono- und -Di-Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, bevorzugt Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Citro- nensäure, besonders bevorzugt Essigsäure und/oder Propionsäure und ganz beson ders bevorzugt Essigsäure, und anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, schwefliger Säure und Phosphorsäure, bevorzugt nur organische Säuren, mit wenigs tens einer Base in Form einer wässrigen Lösung, wässrigen Dispersion oder als Fest stoff, versetzt wird, wobei die wenigstens eine Base einfach oder mehrfach ausgewählt ist aus Hydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten jeweils von Kationen ausge wählt aus Alkali- und Erdalkalimetallen ausgewählt Natrium, Kalium, Magnesium, Calci um, und/oder Ammonium, b) die wässrige Lösung mit der Base durchmischt wird, und c) optional nach dem Durchmischen optional i) die wässrige Lösung enthaltend wenigstens eine HMO-Verbindung getrocknet wird, bevorzugt mittels Sprühtrocknung, oder ii) die wenigstens eine HMO-Verbindung aus der Lösung kristallisiert und an schließend weiterhin optional gewaschen und/oder weiterhin optional ge trocknetwird, und weiterhin die Kristalle erneut aufgelöst und erneut getrock netwerden, bevorzugt mittels Sprühtrocknung.
2. Verfahren nach Anspruch 0, wobei die wenigstens eine HMO-Verbindung ausgewählt ist aus 2'-Fucosyllactose (2FL), 3-Fucosyllactose (3FL), 2',3-Difucosyllactose (DiFL), Lacto- N-triose II, Lacto-N-tetraose (LNT), Lacto-N-neotetraose (LNnT), Lacto-N-fucopentaose I, Lacto-N-neofucopentaose, Lacto-N-fucopentaose II, Lacto-N-fucopentaose III, Lacto-N- fucopentaose V, Lacto-N-neofucopentaose V, Lacto-N-difucohexaose I, Lacto-N- difucohexaose II, 6'-Galactosyllactose (6SL), 3'-Galactosyllactose (3SL), Lacto-N- hexaose, Lacto-N-neohexaose, para- Lacto-N-hexaose, Lacto-N-neohexaose, Lacto-N- octaose, Lacto-N-neooctaose, Iso-lacto-N-octaose, para-lacto-N-octaose, Lacto-N- decaose und Lacto-N-neodecaose.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die wenigstens eine HMO-Verbindung ausgewählt ist aus 2FL, 3FL, DiFL, 3SL, 6SL, LNT, LNnT.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei als HMO-Verbindungen 2FL, 3FL, DiFL, 3SL, 6SL, LNT und LNnT ausgewählt sind.
5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die wenigstens eine HMO-Verbindung ausgewählt ist aus 2FL, 3FL, DiFL, LNnT und LNT.
6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei als HMO-Verbindungen eine Mischung aus 2FL, DiFL ausgewählt ist.
7. Verfahren nach Anspruch 3, wobei als HMO-Verbindung nur 2FL ausgewählt ist.
8. Verfahren nach Anspruch 3, wobei als HMO-Verbindungen 2FL, DiFL, LNnT, LNT, 3SL und 6SL ausgewählt sind.
9. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche 0 bis 8, wobei als Base ein oder mehrere Salze ausgewählt aus Hydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten, jeweils mit we nigstens einem Gegenion ausgewählt aus Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und/oder Ammonium, ausgewählt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei als Gegenionen Natrium, Magnesium und/oder Calci um ausgewählt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei Magnesium und/oder Calcium ausgewählt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , wobei Calcium ausgewählt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei Hydrogencarbonate und/oder Hyd roxide ausgewählt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei Hydroxide ausgewählt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei Hydrogencarbonate ausgewählt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 14, wobei Calciumhydroxid ausgewählt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15, wobei Calciumhydrogencarbonat ausgewählt wird.
18. Humanes Milch-Oligosaccharid (HMO) enthaltend mindestens eine HMO-Verbindung ausgewählt aus 2'-Fucosyllactose (2FL), 3-Fucosyllactose (3FL), 2',3-Difucosyllactose (DiFL), Lacto-N-triose II, Lacto-N-tetraose (LNT), Lacto-N-neotetraose (LNnT), Lacto-N- fucopentaose I, Lacto-N-neofucopentaose, Lacto-N-fucopentaose II, Lacto-N- fucopentaose III, Lacto-N-fucopentaose V, Lacto-N-neofucopentaose V, Lacto-N- difucohexaose I, Lacto-N-difucohexaose II, 6'-Galactosyllactose (6SL), 3'- Galactosyllactose (3SL), Lacto-N-hexaose, Lacto-N-neohexaose, para- Lacto-N-hexaose, Lacto-N-neohexaose, Lacto-N-octaose, Lacto-N-neooctaose, Iso-lacto-N-octaose, para- lacto-N-octaose, Lacto-N-decaose und Lacto-N-neodecaose, hergestellt nach einem Ver fahren nach einem der Ansprüche 0 bis 17.
19. Humanes Milch-Oligosaccharid nach Anspruch 18 enthaltend Magnesium- und/oder Cal ciumionen.
20. Humanes Milch-Oligosaccharid nach Anspruch 19 enthaltend Magnesium- und/oder Cal ciumionen in Form ihrer Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxide und/oder den Anio nen resultierend aus den ursprünglich vorhandenen organischen und/oder anorganischen Säuren.
21. Verwendung eines humanen Milch-Oligosaccharides (HMO) nach einem der Ansprüche 18 bis 20 oder erhalten nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 0 bis 17, als Nahrungsmittel, insbesondere Kleinkindnahrung, Babynahrung und Neugeborenennah- rung, in Nahrungsmittelformulierungen wie medizinischer Nahrung, als Pharmazeutikum, in pharmazeutischen Formulierungen, als Nahrungsergänzungsmittel oder in Formulie rungen von Nahrungsergänzungsmitteln.
22. Formulierung enthaltend wenigstens ein humanes Milch-Oligosaccharid (HMO) nach ei nem der Ansprüche 18 bis 20 oder erhalten nach einem Verfahren gemäß einem der An sprüche 0 bis 17, zur Verwendung als Nahrungsmittel, insbesondere Kleinkindnahrung, Babynahrung und Neugeborenennahrung, als medizinische Nahrung, als Pharmazeuti kum, als Nahrungsergänzungsmittel.
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