DE60115793T2

DE60115793T2 - Verfahren zur Beladung von Nicotin auf Ionenaustauschern in nicht-wässrige Umg ebung

Info

Publication number: DE60115793T2
Application number: DE60115793T
Authority: DE
Inventors: Lyn Harleysville Hughes; Simon Andrew Redhill Bellamy
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-26
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-07-27
Also published as: EP1190721A2; JP2002114682A; US20020015687A1; KR20020010480A; US6607752B2; JP4785287B2; EP1190721A3; DE60115793D1; EP1190721B1; KR100809964B1; TWI270377B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Beladen von Nikotin auf Kationenaustauscherharze unter wasserfreien Bedingungen.
Nikotin ist ein natürlich auftretendes Alkaloid, das in der Tabakpflanze, Nicotiana tobacum, zu finden ist. Es findet große Verwendung in der Pharma- und Landwirtschaftsindustrie. In der Pharmaindustrie wird es ausgiebig für Raucherentwöhnungsformulierungen verwendet. Bei dieser Verwendung kann das Nikotin in Form von Pastillen, Kaugummis und Inhalatoren verabreicht werden.
Wenn Nikotin zu Kaugummis und Pastillen formuliert wird, wird es zuerst auf ein Kationenaustauscherharz geladen, was den Effekt des Kontrollierens der Freisetzungsrate des Nikotins während des Kauens oder Lutschens im Mund hat. Solche Nikotinkomplexe mit Ionenaustauscherharzen sind der Gegenstand von GB1325011 . In der Landwirtschaft wird es als ein Pestizid genutzt, und es wird als das Nikotinsulfatsalz in Wasser bei einer Konzentration von 40% formuliert.
Das typische Verfahren der Beladung von Stoffen auf ein Ionenaustauscherharz ist das Lösen eines sauren oder basischen, ionisierbaren Stoffes in Wasser und dann dessen Mischen mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz. Der Stoff wird von dem Harz durch den Ionenaustauschmechanismus absorbiert. Siehe US2,990,332 . Das Ausmaß der Beladung wird von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich der Diffusionsrate, der Gleichgewichtskonstante, der Temperatur und der Gegenwart anderer Ionen. Das Wasser wird dann durch Filtrierung entfernt, und der Polymerkomplex durch Erhitzen getrocknet.
Die Verwendung von nicht-wässerigen Lösungsmitteln als Medien für die Ionenaustauschreaktionen ist bekannt. Siehe 'Ion Exchange Resins' von Robert Kunin, S. 310, veröffentlicht von Robert E. Krieger Publishing Co, 1990. Es wird jedoch berichtet, daß die Reaktionszeiten bei quellfesten Lösungsmitteln sehr lang sind, und die Lösungsmittel, die typischerweise verwendet werden, sind im Industriemaßstab nicht optimal, weil sie entzündbar oder toxisch oder schwer effizient entfernbar oder schwer wiederverwendbar oder umweltschädlich oder kostspielig sind.
In den aktuell verwendeten kommerziellen Verfahren zum Herstellen des Nikotinpolymerkomplexes wird Nikotin auf einen gemahlenen, schwach sauren Kationenaustauscher mit einem methacrylischen Rückrat und einer Carbonsäurefunktionalität geladen. Die Beladung wird in einem überwiegend wässerigen System durchgeführt, wobei das Nikotin auf dem Harz durch Reaktion mit den Carbonsäuregruppen immobilisiert wird. Die Verwendung eines wässerigen Systems für das Beladen hat den Nachteil, daß die resultierende Aufschlämmung entwässert und getrocknet werden muß. Das wird aktuell auf mehreren unterschiedlichen Wegen erreicht, beispielsweise durch Entwässern in einem Dekanter und dann Trocknen in einem Vakuumtrockner, durch Verdampfen des Wassers direkt von der Aufschlämmung in einer Vakuumdestillationsvorrichtung oder durch Verdampfen des Wassers direkt von der Aufschlämmung unter Verwendung eines Sprühtrockners. Es gibt Probleme im Zusammenhang mit jedem dieser Verfahren. Die Dekantermethode wird dadurch erschwert, daß das Kationenaustauscherharz einen signifikanten Gehalt sehr feiner Teilchen (< 40 Mikrometer) enthält und die Filterkuchen aus solchen Dekantern noch > 60 Gew.-% Wasser enthalten können. Der Sprühtrockner und die Vakuumdestillationsmethoden verschwenden Energie, da das gesamte Wasser durch Umwandeln zu Wasserdampf entfernt wird. All diese Verfahren können ebenso zu einer Teilchenagglomeration führen. Das Vermeiden dieser Probleme unter Verwendung typischer organischer Lösungsmittel würde erwartungsgemäß zu Toxizitätsproblemen wegen Restlösungsmitteln, zu Sicherheitsproblemen wegen der Entzündbarkeit und zu Umweltproblemen wegen der Dampfemissionen und der Abfallentsorgung führen.
Die Anmelder haben überraschenderweise herausgefunden, wie das Nikotin auf das Kationenaustauscherharz in einem wasserfreien System unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittels und eines trockenen Kationen austauscherharzes geladen werden kann. Durch das Ausführen des Beladungsverfahrens unter diesen wasserfreien Bedingungen sind alle Probleme im Zusammenhang mit dem Entwässern beseitigt, und die Kosten des Entfernens des Restwassers durch Trocknen können durch die deutlich geringeren Kosten des Entfernens des halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittels ersetzt werden. Beispielsweise verwendet eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung 1,1,1,2-Tetrafluorethan (TFE). Der Siedepunkt von TFE beträgt –26°C. Es ist im wesentlichen unschädlich für Menschen, weshalb es von der FDA zur Verwendung als Treibgas in Inhalatoren zugelassen ist. Es ist gezeigt worden, daß es die Ozonschicht nicht abbaut. Es ist nicht entzündbar. Die Verwendung dieses speziellen wässerigen Lösungsmittels erlaubt eine sehr effiziente Rückgewinnung und Wiederverwendung des Lösungsmittels unter sehr milden Bedingungen und beseitigt die Toxizitätsprobleme wegen Restlösungsmittein, die Sicherheitsprobleme wegen der Entzündbarkeit und die Umweltprobleme wegen den Dampfemissionen und der Abfassentsorgung.
Die folgenden Bezeichnungen haben hierin folgende Bedeutungen: Die Bezeichnung "beladen" und "Beladung", wie hierin verwendet, bezeichnet die Herstellung eines Resinats. Die Menge der Beladung bezeichnet die Menge des in das Resinat eingemischten Wirkstoffs.
Der Begriff "Resinat", wie hierin verwendet, bezeichnet einen Wirkstoff/Ionenaustauscherharz-Komplex.
Außerdem sind Ionenaustauscherharze durch ihre Kapazität, Ionen auszutauschen, charakterisiert. Das wird als „Ionenaustauschkapazität" bezeichnet. Bei Kationenaustauscherharzen wird der Begriff „Kationenaustauschkapazität" verwendet. Die Ionenaustauschkapazität wird als die Zahlenäquivalente eines Ions, das ausgetauscht werden kann und das mit bezug auf die Masse des Polymers (hierin durch „Gewichtskapazität" abgekürzt) oder seines Volumens (oft durch „Volumenkapazität" abgekürzt) dargestellt werden kann, gemessen. Eine häufig verwendete Einheit der Gewichtskapazität ist „Milliäquivalente der Austauschkapazität je Gramm des trockenen Polymers". Das wird gewöhnlich durch „mVal/g" abgekürzt.
Ionenaustauscherharze werden in verschiedenen Formen hergestellt. Diese Formen können sphärische und nicht-sphärische Teilchen von einer Größe im Bereich von 0,001 mm bis 2 mm umfassen. Die nicht-sphärischen Teilchen werden häufig durch Zermahlen der sphärischen Teilchen hergestellt. Die Produkte, die auf diese Weise hergestellt werden, weisen typischerweise eine Teilchengröße im Bereich von 0,001 mm bis 0,2 mm auf. Die sphärischen Teilchen sind in der Technik häufig als „Vollperle" bekannt. Die nicht-sphärischen Teilchen sind in der Technik häufig als „Pulver" bekannt.
Erklärung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Beladen von Nikotin auf Kationenaustauscherharze unter wasserfreien Bedingungen, umfassend die Schritte:

a. Herstellen eines Nikotin/Kationenaustauscherharz-Lösungsmittelgemisches durch Mischen des Nikotins und des Kationenaustauscherharzes und des Lösungsmittels zusammen, wobei das Lösungsmittel in dem flüssigen Zustand ist,
b. Beibehalten des Gemisches mit dem Lösungsmittel in dem flüssigen Zustand für eine Sekunde bis 48 Stunden,
c. Verdampfen des Lösungsmittels von dem Gemisch unter Erhalten eines Nikotinbeladenen Harzes.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Beladen von Nikotin auf Kationenaustauscherharze unter wasserfreien Bedingungen, umfassend die Schritte:

Die Ionenaustauscherharze, welche in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen stark saure Styrol-Kationenaustauscherharze mit Sulfon- oder Phosphonsäure-funktionalen Gruppen mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 8 mVal/g und schwach saure Styrol-Kationenaustauscherharze mit Carbonsäure- oder Phenolcarbonsäure-funktionalen Gruppen mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 8,5 mVal/g und schwach saure Acryl- oder Methacryl-Kationenaustauscherharze mit einer Carbonsäure- oder Phenolcarbonsäure-funktionalen Gruppe mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 14 mVal/g, die sich für die Aufnahme durch Menschen und Tiere eignen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Kationenaustauscherharze umfassen ein schwach saures Styrol-Kationenaustauscherharz mit einer Phenol-funktionalen Gruppe mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 8,5 mVal/g, ein stark saures Styrol-Kationenaustauscherharz mit einer Sulfonsäure-funktionalen Gruppe mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 8 mVal/g oder ein saures Acryl- oder Methacryl-Kationenaustauscherharz mit einer Carbonsäure-funktionalen Gruppe mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 14 mVal/g, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die stärker bevorzugten Kationenaustauscherharze umfassen saure Acryl- oder Methacryl-Kationenaustauscherharze mit einer Carbonsäure-funktionalen Gruppe mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 14 mVal/g, sind aber nicht darauf beschränkt.
Das am stärksten bevorzugte Kationenaustauscherharz ist ein schwach saures Methacryl-Kationenaustauscherharz mit einer Carbonsäure-funktionalen Gruppe mit einer Gewichtskapazität von 0,1 bis 12 mVal/g.
Die stark sauren und schwach sauren Kationenaustauscherharze, die in dieser Erfindung nützlich sind, liegen in saurer Form oder in Salzform oder partieller Salzform vor.
Die Ionenaustauscherharze, die in dieser Erfindung nützlich sind, liegen in Pulver- oder Vollperlenform vor.
Die bevorzugten Ionenaustauscherharze, die in dieser Erfindung nützlich sind, liegen in Pulverform vor.
Die Ionenaustauscherharze, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, enthalten zwischen 0% und 20% Wasser.
Die bevorzugten Ionenaustauscherharze, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, enthalten zwischen 0% und 10% Wasser.
Die am stärksten bevorzugten Ionenaustauscherharze, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, enthalten zwischen 0% und 5% Wasser.
Das Nikotin, das in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfaßt das Nikotin, das aus der Extraktion von Nikotin aus der Tabakpflanze Nicotiana tobacum stammt.
Das bevorzugte Nikotin, das in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist Nikotin mit einem Gehalt von größer als 90 Gew.-%.
Das stärker bevorzugte Nikotin, das in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist Nikotin mit einem Gehalt von größer als 95 Gew.-%.
Das am stärksten bevorzugte Nikotin, das in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist Nikotin, welches die Reinheitsbestimmungen, die in US Pharmacopeia USP24, S. 1179 beschrieben sind, erfüllt.
Lösungsmittel, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ketone, Alkohole, Ether, Kohlenwasserstoffe, Ester, Nitrile und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Lösungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Fluorkohlenwasserstoffe mit Siedepunkten bei atmosphärischem Druck zwischen 30°C und 100°C.
Die stärker bevorzugten Lösungsmittel sind:
Trifluormethan (CF₃H);
Fluormethan (CH₃F);
Difluormethan (CF₂H₂);
1,1-Difluorethan (CF₂HCH₃);
1,1,1-Trifluorethan (CF₃CH₃);
1,1,1,2-Tetraflurethan (CF₃CFH₂) (TFE)
Pentafluorethan (CF₃CF₂H);
1,1,1,2,2-Pentafluorpropan (CF₃CF₂CH₃);
1,1,1,2,2,3-Hexafluorpropan (CF₃CF₂CFH₂);
1,1,1,2,3,3-Hexafluorpropan (CF₃CFHCF₂H);.
1,1,1,3,3,3-Hexaflurpropan (CF₃CH₂CF₃);
1,1,2,2,3,3-Hexafluorpropan (CF₂HCF₂CF₂H);
1,1,1,2,2,3,3-Heptafluorpropan (CF₃CF₂CF₂);
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (CF₃CFHCF₃).
Das am stärksten bevorzugte Lösungsmittel ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan (TFE) (CF₃CFH₂).
Das Lösungsmittel wird aus dem Endgemisch entweder durch Erhitzen des Lösungsmittels auf den Siedepunkt und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation oder durch Reduzieren des Drucks und Bereitstellen einer Wärmequelle unter Beibehalten der Temperatur der Lösung zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt bei atmosphärischem Druck des nicht-wässerigen Lösungsmittels entfernt. Wenn das Lösungsmittel einen Siedepunkt bei atmosphärischem Druck von etwa < 0°C aufweist, wird erwartet, daß es bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur im wesentlichen quantitativ entfernt werden kann. Solche Lösungsmittel können unter Verwendung eines Kompressors und Kondensators, oder eines Kondensators bei weniger als dem Siedepunkt des Lösungsmittels bequem zurückgewonnen und wiederverwendet werden.
Die Beladungszeiten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, betragen zwischen 1 Sekunde und 48 Stunden.
Die bevorzugten Beladungszeiten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, betragen zwischen 10 Minuten und 18 Stunden.
Die am stärksten bevorzugten Beladungszeiten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, betragen zwischen 1 Stunde und 8 Stunden.
Die bevorzugte Konzentration von Nikotin zu Lösungsmittel, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist, beträgt 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-% Nikotin.
Die stärker bevorzugte Konzentration von Nikotin zu Lösungsmittel, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist, beträgt 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% Nikotin.
Die am stärksten bevorzugte Konzentration von Nikotin zu Lösungsmittel, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist, beträgt 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% Nikotin.
Vorzugsweise ist die Beladung an Nikotin auf das Harz in der vorliegenden Erfindung 5 bis 100% der Ionenaustauschkapazität des Harzes, stärker bevorzugt ist sie 10 bis 90% der Ionenaustauschkapazität des Harzes, und am stärksten bevorzugt ist sie 15 bis 80% der Ionenaustauschkapazität des Harzes.
Beispiel 1 - Nikotinbeladung
Eine Versuchsausrüstung, umfassend ein dickwandiges 150-ml-Glasgefäß, das bei mehr als 600 kPa betrieben werden kann (das Mischgefäß), ist mit einem zweiten identischen Gefäß (dem Beladungsgefäß) verbunden, so daß die Flüssigkeit in dem Mischgefäß in das Beladungsgefäß übertragen werden kann. Das Vorhandensein von Ventilen und Verbindungsstücken an geeigneten Stellen ermöglicht das voll ständige Evakuieren des Systems, das Beschicken des Lösungsmittels (TFE) zu dem Mischgefäß und Übertragen des Lösungsmittels von dem Mischgefäß in das Beladungsgefäß. Beschicken von 0,1 g Nikotin mit einem Gehalt von größer als 95% zu dem Mischgefäß und 10 g eines trockenen, stark sauren Styrol-Kationenaustauscherharzes in Pulverform mit einer Sulfonsäurefunktionalität mit einer Gewichtskapazität von 4,3 bis 4,9 mVal/g (wie Amberlite^® IRP69, erhältlich von Rohm and Haas Company, Philadelphia, Pennsylvania) zu dem Beladungsgefäß. Evakuieren der Ausrüstung unter Entfernen der Luft und dann Beschicken von 50 g des Lösungsmittels (TFE) zu dem Mischgefäß. Der Druck wird aufgrund des Dampfdrucks des TFE auf etwa 520 kPa steigen. Rühren des TFE und Nikotins für 5 Minuten unter Lösen des Nikotins und dann Übertragen der Lösung zu dem Beladungsgefäß. Mischen der Aufschlämmung in dem Beladungsgefäß für 18 Stunden und dann Reduzieren des Drucks in dem Beladungsgefäß durch Entlüften auf Atmosphärendruck unter Entfernen des TFE. Der restliche trockene Feststoff ist Nikotin, beladen auf das Kationenaustauscherharz.
Beispiel 2 - TFE-Rückgewinnung
Vorgehen wie in Beispiel 1, aber Verbinden des Beladungsgefäßes mit einem 50-ml-Edelstahlgefäß (dem Auffanggefäß) mit einem Ventil dazwischen, so daß der Dampf aus dem Beladungsgefäß in das Auffanggefäß fließen kann. Nach Beendigung des Beladungsschritts Evakuieren des Auffanggefäßes und dessen Einführen in ein Bad aus Trockeneis und Isopropanol (Temperatur etwa –68°C). Eintauchen des Beladungsgefäßes in ein Wasserbad bei Raumtemperatur und dann langsames Öffnen des Ventils zu dem zweiten Auffanggefäß. Das TFE wird sieden, und der Dampf wird in dem zweiten Auffanggefäß kondensieren. Das zurückgewonnene TFE kann wiederverwendet werden.
Beispiel 3 - Nikotinbeladung
Verwenden einer Ausrüstung im Industriemaßstab, die in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, betrieben werden kann, mit dem Zusatz eines Kompressors, der mit dem Auffanggefäß verbunden ist, eines Kondensators, der an dem Auslaß des Kompressors befestigt ist, und eines geeigneten Druckgefäßes zum Lagern des TFE. Beschicken von 18 kg Nikotin, das die Reinheitsanforderungen des US Pharmacopeia 24 erfüllt, und Beschicken von 100 kg eines schwach sauren Methacryl-Kationenaustauscherharzes mit einer Carbonsäure-funktionalen Gruppe mit einer Gewichtskapazität von 10,1 bis 11,1 mVal/g (wie Amberlite^® IRP64, erhältlich von Rohm and Haas Company) zu dem Beladungsgefäß. Evakuieren der Ausrüstung unter Entfernen der Luft. Abdichten der Ausrüstung unter Vorbeugen des Eindringens von Luft und dann Beschicken von 360 kg des TFE zu dem Mischgefäß. Mischen des Nikotins und TFE für 15 Minuten unter Auflösen des Nikotins und dann Übertragen der Lösung in das Beladungsgefäß. Mischen der Aufschlämmung für mindestens 8 Stunden, damit das Nikotin von dem Harz absorbiert werden kann. Reduzieren des Drucks in dem Beladungsgefäß auf 350 kPa durch den Kompressor. Das TFE wird in den Kompressor destilliert. Bereitstellen von Wärme unter Beibehalten einer Temperatur des Beladungsgefäßes von 15°C. Betreiben des Kompressors unter Erreichen von > 520 kPa an dem Ablaß und Betreiben des Kondensators unter Abkühlen des komprimierten TFE auf 15 bis 20°C. Nach Verdampfen des gesamten TFE Entfernen des Harzes, das mit dem Nikotin (118 kg) beladen ist, aus dem Gefäß.

Claims

Verfahren zum Beladen von Nikotin auf Kationenaustauscherharze unter wasserfreien Bedingungen, umfassend die Schritte: a. Herstellen eines Nikotin/Kationenaustauscherharz-Lösungsmittelgemisches durch Mischen des Nikotins und des Kationenaustauscherharzes und des Lösungsmittel zusammen, wobei das Lösungsmittel in dem flüssigen Zustand ist, b. Beibehalten des Gemisches mit dem Lösungsmittel in dem flüssigen Zustand für eine Sekunde bis 48 Stunden, c. Verdampfen des Lösungsmittels von dem Gemisch unter Erhalten eines Nikotinbeladenen Harzes.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Fluorkohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt bei atmosphärischem Druck von zwischen 30°C und –100°C ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die Konzentration von Nikotin zu Lösungsmittel 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-% an Nikotin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Beladung an Nikotin auf das Kationenaustauscherharz 5–100% der Ionenaustauschkapazität des Harzes ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Kationenaustauscherharz ein schwach saures Harz mit einem acrylischen oder methacrylischen Rückrat und einer Carbonsäure-funktionalen Gruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Kationenaustauscherharz ein schwach saures Harz mit einem methacrylischen Rückrat und einer Carbonsäurefunktionalen Gruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Kationenaustauscherharz Vollperlenform ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Kationenaustauscherharz in Pulverform ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Kationenaustauscherharz zwischen 0% und 20% Wasser enthält.