WO2021109737A1 - 一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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WO2021109737A1
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halogen
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许祖盛
楼杨通
谢铁刚
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上海璎黎药业有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to an oxygen-containing heterocyclic compound, its preparation method and application.
  • Ras Ras (Rat sarcoma viral oncogene, murine sarcoma virus oncogene) was first discovered in rat sarcoma.
  • the mammalian ras gene family has three members, namely H-ras, K-ras, and N-ras. Among them, the fourth exon of K-ras has two variants, A and B.
  • Ras genes are widely present in various eukaryotes, such as mammals, fruit flies, fungi, nematodes and yeast, and are expressed to varying degrees in different tissues.
  • H-Ras is mainly expressed in skin and skeletal muscle
  • K-Ras is mainly It is expressed in the colon and thymus
  • N-Ras is highly expressed in the testis.
  • Ras protein regulates signal transduction by combining with GTP/GDP, and then regulates cell proliferation, differentiation, aging and apoptosis and other life processes.
  • Ras mutation is closely related to the occurrence and development of tumors. Ras gene is mutated in more than 30% of human tumors and is considered to be one of the most powerful cancer drivers. Ras proto-oncogene mutations are mainly carried out through point mutations. More than 150 different Ras point mutations have been found, among which the mutations with glycine at positions 12 and 13 and glutamine at 61 are the most common.
  • K-Ras G12C mutants They identified a new binding pocket located below the molecular switch II region from the K-Ras G12C mutant. These inhibitors bind to the allosteric pocket and form a covalent bond with nearby Cys12, thereby selectively inhibiting K-Ras Activation of G12C.
  • Other researchers have reported KRAS inhibitors with cellular activity (Science, 2016, 351, 604-608). There are currently drugs in the clinical development stage. Amgen's compound AMG510 began clinical trials in 2018 and is the first small molecule inhibitor that directly targets KRAS to enter the clinic.
  • the technical problem to be solved by the present invention is that there is no effective drug as a Ras inhibitor for clinical treatment in the prior art. For this reason, the present invention provides an oxygen-containing heterocyclic compound, a preparation method and application thereof. Cyclic compounds are expected to treat and/or prevent various diseases mediated by Ras.
  • the present invention solves the above technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides an oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer or its isotopic compound:
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more A C 6-20 aryl group substituted by R 1-6 , or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are one or more of O, S and N Species of 5-12 membered heteroaryl";
  • R 65 , R 65-2 , R 63 , R 63-2 , R 64 , R 64-2 , R 66 , R 66-2 , R 69 , R 69-2 , R 610 and R 610-2 are independently Hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 5 is independently C 1-6 alkyl
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl, or by one or more R 31-1 substituted C 1-6 alkyl;
  • R d , R d1 , Re1 , Re2 , Re3 and Re4 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatom is O And one or more 4-10 membered heterocycloalkyl groups in N", or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-8-2;
  • R e5 , R e6 , R e7 , R e8 , R e9 , R e10 , R e11 , R e12 , R e13 and R e14 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4d , R 4e , R 4f , R 4i and R 4j are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 4a , R 4b and R 4c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R a is independently hydrogen, deuterium, halogen or C 1-6 alkyl
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-10 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more A C 6-20 aryl group substituted by R 1-6 , or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are one or more of O, S and N Species of 5-12 membered heteroaryl";
  • R 65 , R 65-2 , R 63 , R 63-2 , R 64 , R 64-2 , R 66 , R 66-2 , R 69 , R 69-2 , R 610 and R 610-2 are independently Hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 5 is independently C 1-6 alkyl
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R d , R d1 , Re1 , Re2 , Re3 and Re4 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatom is O And one or more 4-10 membered heterocycloalkyl groups in N", or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-8-2;
  • R e5 , R e6 , R e7 , R e8 , R e9 , R e10 , R e11 , R e12 , R e13 and R e14 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4d , R 4e , R 4f , R 4i and R 4j are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 4a , R 4b and R 4c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R a is independently hydrogen, deuterium, halogen or C 1-6 alkyl
  • R b and R f are independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-10 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S, and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, substituted by one or more R 1-6-1 A substituted C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more R 1-6-2 ; R 1-6-1 and R 1-6-2 are independently halogen.
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, a "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl group"; for example, C 6-20 aryl group, "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and heteroatoms are one or more of O, S and N" , Or, C 6-20 aryl substituted with one or more R 1-6;
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen.
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen.
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl, or by one or more R 31-1 substituted C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -SR 32 ;
  • R 32 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently -NR e1 R e2 ;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R 1-8-1 is independently halogen;
  • R e5 , R e6 , R e7 and R e8 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -NR 33 R 34 ;
  • R 34 is independently substituted with one or more R 31-1 substituted with C 1-6 alkyl;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl or with one or more R 31- 1-substituted C 1 -6 alkyl; such as H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 are independently H, C 1-6 alkyl or substituted by one or more R 31-1 ⁇ C 1-6 alkyl; for example, H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R e1 , R e2 and R d15 are independently C 1-6 alkyl.
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic or spiro ring; for example, a monocyclic ring;
  • G is N, C or CH.
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group; for example, hydrogen.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl; for example, hydrogen.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently a hydroxyl group or a cyano group.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently a hydroxyl group.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano.
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b-1 is independently -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R a is independently hydrogen
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, a "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 independently halo, C 1-6 alkyl, substituted with one or more R 1-6-1 C 1-6 alkyl group; R 1-6-1 is independently halogen;
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl or by one or more R 31 -1 substituted C 1-6 alkyl; for example, H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, a "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, substituted by one or more R 1-6-1 Substituted C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy substituted with one or more R 1-6-2 ; R 1-6-1 and R 1-6-2 are independently halogen;
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R 1-8-1 is independently halogen;
  • R e5 , R e6 , R e7 and R e8 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently a cyano group or a hydroxyl group
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S, and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, substituted by one or more R 1-6-1 Substituted C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy substituted with one or more R 1-6-2 ; R 1-6-1 and R 1-6-2 are independently halogen;
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R 1-8-1 is independently halogen;
  • R e5 , R e6 , R e7 and R e8 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, a "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl group"; for example, C 6-20 aryl group, "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and heteroatoms are one or more of O, S and N" , Or, C 6-20 aryl substituted with one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl or by one or more R 31 -1 substituted C 1-6 alkyl; for example, H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • G is N
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • G is N
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-10 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R e1 , R e2 and R d15 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • G is N
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • the structure of the oxygen-containing heterocyclic compound shown in formula I is as follows: For example, their molar ratio is 1:1".
  • the C 6-20 aryl group may be a phenyl group or a naphthyl group, or a phenyl group or a 1-naphthyl group.
  • the said R 1 is "a 5-12 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatom is one or more of O, S and N"
  • the said "containing 1-4 A 5-12 membered heteroaryl group containing one heteroatom, one or more of O, S, and N” may be “containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatom is one of O, S, and N
  • One or more kinds of 9-10 membered heteroaryl groups” can also be “a 9-10 membered heteroaryl group containing one heteroatom, and the heteroatom is one of O, S, and N", and can also be different Quinolinyl can also be
  • the C 6-20 aryl group may be a phenyl group or a naphthyl group, or a phenyl group or a -Naphthyl.
  • the plurality may be 2 or 3.
  • said halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, and may also be fluorine or chlorine.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl may also be methyl.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, It can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl.
  • the plurality of R 1-6 may be two or three.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, or may be fluorine.
  • R 1-6 is independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-6-1
  • said C 1 substituted by one or more R 1-6-1 may be trifluoromethyl.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkane Group, which can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl base.
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1 , the plurality of R 31, R 33 and R 34 may be two or three.
  • R 31-1 is independently substituted by one or more R d15 , "a 4-10 membered heterocycloalkane containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N heteroatoms
  • the “4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N” may be “containing 1-3 heteroatoms, Heteroatom is one or more of O and N 5-7 membered heterocycloalkyl", it can also be "a 5-7 membered heteroatom containing one heteroatom, heteroatom is one of O and N 5-7
  • Cycloalkyl may also be tetrahydropyrrolyl or tetrahydropyrrol-2-yl.
  • R 31-1 is independently substituted by one or more R d15 , "a 4-10 membered heterocycloalkane containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N heteroatoms
  • the number of said multiple may be 2 or 3.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, or may be fluorine.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, or may be methyl, ethyl, or n-propyl. , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl or ethyl.
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 , said C 1 substituted by one or more R 31-1
  • the -6 alkyl group can be
  • the 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms may be one containing 1-2 N atoms 6-9 membered heterocyclic ring, which can also be Its upper end is connected to R 2 .
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group or a methyl group.
  • the plurality of R 4 may be 2 or 3.
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Hydroxymethyl, cyanomethyl or Such as cyanomethyl or
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Hydroxymethyl or cyanomethyl.
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Hydroxymethyl.
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Cyanomethyl.
  • said halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, or may be fluorine.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, or may be methyl, ethyl, or n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • said C 1-6 alkyl -C ( O) - in a C 1-6 alkoxy
  • the group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • said C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, and It can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and it can also be methyl.
  • the plurality may be two or three.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, or may be methyl, ethyl, or n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • R 10j and R 10k and the N connected to them together form a "4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one or more of O and N"
  • the “4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms, one or more of O and N” may be “containing 2 heteroatoms, heteroatoms are O and N’s 5-6 membered heterocycloalkyl", which can also be
  • the R 2 can be CN, In a scheme:
  • the R 2 can be CN
  • the R 2 can be any suitable R 2
  • the R 2 can be any suitable R 2
  • the oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I has any of the following structures:
  • oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I is any of the following compounds:
  • oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I is any of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, which is route one or route two:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , G, n, and Y have the same definitions as described above,
  • X 1 is a leaving group (for example, OTf, Cl)
  • Alk is an alkyl group (for example, C 1- 6 alkyl)
  • PG is an amino protecting group (e.g. Boc, Cbz);
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , G, n, and Y have the same definitions as described above, X 3 is a leaving group (for example, OTf, Cl), and PG is an amino protecting group (for example, Boc, Cbz).
  • X 3 is a leaving group (for example, OTf, Cl)
  • PG is an amino protecting group (for example, Boc, Cbz).
  • aldehyde compound A1 is condensed with acetoacetate to obtain compound A2
  • A2 is condensed with DMF-DMA to obtain compound A3
  • A3 is reduced to A4
  • A4 forms a ring after forming A5, A5
  • the hydroxyl group is converted into a leaving group to obtain A6,
  • A6 is converted to A7 by nucleophilic substitution or coupling,
  • A7 is oxidized to obtain A8,
  • A8 is further converted to A9, and A9 is deprotected, and further converted to A11.
  • the detailed description of the second route can be as follows: Compound A5 is protected with Bn, C1 is oxidized to obtain C2, C2 is converted to C3 by nucleophilic substitution, C3 is converted to C4 by removing Bn protection, and the hydroxyl group in C4 is converted to a leaving group. The group gets C5, C5 is converted into A9 by nucleophilic substitution or coupling, and A9 is deprotected, and further converted into A11.
  • the present invention also provides a compound represented by formula A5, A6, A7, A8, A9, A10, C1, C2, C3, C4 or C5;
  • R 1 , R 3 , R 4 , G, Y and n are as defined above;
  • X 1 and X 3 are independently leaving groups (for example, OTf, Cl), and PG is an amino protecting group (for example, Boc, Cbz).
  • the compound represented by formula A5, A6, A7, A8, A9, A10, C1, C2, C3, C4 or C5 can be any of the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising substance A and pharmaceutical excipients; said substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, and its stereo Isomers, tautomers or isotopic compounds thereof.
  • the present invention also provides an application of substance A in the preparation of RAS inhibitors.
  • Said substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salts, and its stereoisomers. Body, its tautomer or its isotope compound.
  • the RAS is, for example, KRAS G12C, HRAS G12C, or NRAS G12C mutation; for example, KRAS G12C.
  • the present invention also provides the application of substance A in the preparation of medicines, which are used to treat or prevent RAS-mediated diseases;
  • the substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer or its isotopic compound.
  • the RAS is, for example, KRAS G12C, HRAS G12C, or NRAS G12C mutation; for example, KRAS G12C.
  • the RAS-mediated diseases are cancers.
  • the cancer for example, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer, liver cancer , Colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia, and melanoma.
  • the present invention also provides an application of substance A in the preparation of medicines, which are used to treat or prevent cancer;
  • the substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer or its isotopic compound.
  • the cancer for example, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer, liver cancer , Colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia, and melanoma.
  • the present invention also provides an oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt solvate, its crystal form, its stereo Isomers, tautomers or isotopic compounds:
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more A C 6-20 aryl group substituted by R 1-6 , or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are one or more of O, S and N Species of 5-12 membered heteroaryl";
  • R 65 , R 65-2 , R 63 , R 63-2 , R 64 , R 64-2 , R 66 , R 66-2 , R 69 , R 69-2 , R 610 and R 610-2 are independently Hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 5 is independently C 1-6 alkyl
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl, or by one or more R 31-1 substituted C 1-6 alkyl;
  • R d , R d1 , Re1 , Re2 , Re3 and Re4 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatom is O And one or more 4-10 membered heterocycloalkyl groups in N", or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-8-2;
  • R e5 , R e6 , R e7 , R e8 , R e9 , R e10 , R e11 , R e12 , R e13 and R e14 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4d , R 4e , R 4f , R 4i and R 4j are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 4a , R 4b and R 4c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R a is independently hydrogen, deuterium, halogen or C 1-6 alkyl
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-10 membered heterocycloalkyl".
  • the oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt solvate, its crystal form, its stereo
  • certain groups have the following definitions, and the definitions of unmentioned groups are as described in any of the schemes of the present invention (the content of this paragraph is hereinafter referred to as "in a certain In one scheme"), the oxygen-containing heterocyclic compound shown in formula I,
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more A C 6-20 aryl group substituted by R 1-6 , or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are one or more of O, S and N Species of 5-12 membered heteroaryl";
  • R 65 , R 65-2 , R 63 , R 63-2 , R 64 , R 64-2 , R 66 , R 66-2 , R 69 , R 69-2 , R 610 and R 610-2 are independently Hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 5 is independently C 1-6 alkyl
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R d , R d1 , Re1 , Re2 , Re3 and Re4 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatom is O And one or more 4-10 membered heterocycloalkyl groups in N", or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-8-2;
  • R e5 , R e6 , R e7 , R e8 , R e9 , R e10 , R e11 , R e12 , R e13 and R e14 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4d , R 4e , R 4f , R 4i and R 4j are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 4a , R 4b and R 4c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R a is independently hydrogen, deuterium, halogen or C 1-6 alkyl
  • R b and R f are independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-10 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S, and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, substituted by one or more R 1-6-1 A substituted C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more R 1-6-2 ; R 1-6-1 and R 1-6-2 are independently halogen.
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, a "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl group"; for example, C 6-20 aryl group, "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and heteroatoms are one or more of O, S and N" , Or, C 6-20 aryl substituted with one or more R 1-6;
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen.
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen.
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl, or by one or more R 31-1 substituted C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R 1-8-1 is independently halogen;
  • R e5 , R e6 , R e7 and R e8 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -SR 32 ;
  • R 32 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently -NR e1 R e2 ;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R 1-8-1 is independently halogen;
  • R e5 , R e6 , R e7 and R e8 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -NR 33 R 34 ;
  • R 34 is independently substituted with one or more R 31-1 substituted with C 1-6 alkyl;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl or with one or more R 31- 1-substituted C 1 -6 alkyl; such as H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 are independently H, C 1-6 alkyl or substituted by one or more R 31-1 ⁇ C 1-6 alkyl; for example, H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -NR 33 R 34 ;
  • R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R e1 , R e2 and R d15 are independently C 1-6 alkyl.
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic or spiro ring; for example, a monocyclic ring;
  • G is N, C or CH.
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group; for example, hydrogen.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl; for example, hydrogen.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently a hydroxyl group or a cyano group.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently a hydroxyl group.
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano.
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b-1 is independently -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R a is independently hydrogen
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S, and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 independently halo, C 1-6 alkyl, substituted with one or more R 1-6-1 C 1-6 alkyl group; R 1-6-1 is independently halogen;
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl or by one or more R 31 -1 substituted C 1-6 alkyl; for example, H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S, and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, substituted by one or more R 1-6-1 Substituted C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy substituted with one or more R 1-6-2 ; R 1-6-1 and R 1-6-2 are independently halogen;
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R 1-8-1 is independently halogen;
  • R e5 , R e6 , R e7 and R e8 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently a cyano group or a hydroxyl group
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, "a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S, and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl";
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, substituted by one or more R 1-6-1 Substituted C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy substituted with one or more R 1-6-2 ; R 1-6-1 and R 1-6-2 are independently halogen;
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R 1-8-1 is independently halogen;
  • R e5 , R e6 , R e7 and R e8 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring or a spiro ring;
  • G is N, C or CH
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, or -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-6 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, a "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and one or more of O, S and N", and one or more R 1-6 substituted C 6-20 aryl, or, substituted by one or more R 1-7 "containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms are one or more of O, S and N 5-12 membered heteroaryl group"; for example, C 6-20 aryl group, "5-12 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and heteroatoms are one or more of O, S and N" , Or, C 6-20 aryl substituted with one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 , -SR 32 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 32 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 ;
  • R 33 is independently H, C 1-6 alkyl or by one or more R 31 -1 substituted C 1-6 alkyl; for example, H or C 1-6 alkyl;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • G is N
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4e and R 4f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R d15 is independently C 1-6 alkyl or halogen
  • R e1 and R e2 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • G is N
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1;
  • R b-1 is independently -NR 10j R 10k ;
  • R 10j and R 10k are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R 10j , R 10k and the N connected to them together form "containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one of O and N One or more 4-10 membered heterocycloalkyl".
  • R 1 is a C 6-20 aryl group, or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1-6;
  • R 1-6 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 1-6-1;
  • R 1-6-1 is independently halogen
  • n 0;
  • R 3 is -OR 31 or -NR 33 R 34 ;
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1;
  • R 31-1 is independently a "5-7 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N" substituted by one or more R d15, or , -NR e1 R e2 ;
  • R e1 , R e2 and R d15 are independently C 1-6 alkyl
  • Ring Y is a 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms; the heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring; the heterocyclic ring is a monocyclic ring;
  • G is N
  • n 0 or 1
  • R 4 is independently C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1;
  • R 4-1 is independently cyano
  • R a is independently hydrogen or halogen
  • R b and R f are independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • the structure of the oxygen-containing heterocyclic compound shown in formula I is as follows: For example, their molar ratio is 1:1".
  • the C 6-20 aryl group may be a phenyl group or a naphthyl group, or a phenyl group or a 1-naphthyl group.
  • the said R 1 is "a 5-12 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatom is one or more of O, S and N"
  • the said "containing 1-4 A 5-12 membered heteroaryl group containing one heteroatom, one or more of O, S, and N” may be “containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatom is one of O, S, and N
  • One or more kinds of 9-10 membered heteroaryl groups” can also be “a 9-10 membered heteroaryl group containing one heteroatom, and the heteroatom is one of O, S, and N", and can also be different Quinolinyl can also be
  • the C 6-20 aryl group may be a phenyl group or a naphthyl group, or a phenyl group or a -Naphthyl.
  • the plurality may be 2 or 3.
  • said halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, and may also be fluorine or chlorine.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl may also be methyl.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, It can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl.
  • the plurality of R 1-6 may be two or three.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, or may be fluorine.
  • R 1-6 is independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-6-1
  • said C 1 substituted by one or more R 1-6-1 may be trifluoromethyl.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkane Group, which can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl base.
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted with one or more R 31-1 , the plurality of R 31, R 33 and R 34 may be two or three.
  • R 31-1 is independently substituted by one or more R d15 , "a 4-10 membered heterocycloalkane containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N heteroatoms
  • the “4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N” may be “containing 1-3 heteroatoms, Heteroatom is one or more of O and N 5-7 membered heterocycloalkyl", it can also be "a 5-7 membered heteroatom containing one heteroatom, heteroatom is one of O and N 5-7
  • Cycloalkyl may also be tetrahydropyrrolyl or tetrahydropyrrol-2-yl.
  • R 31-1 is independently substituted by one or more R d15 , "a 4-10 membered heterocycloalkane containing 1-3 heteroatoms and one or more of O and N heteroatoms
  • the number of said multiple may be 2 or 3.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, or may be fluorine.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, or may be methyl, ethyl, or n-propyl. , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl or ethyl.
  • R 31 , R 33 and R 34 are independently C 1-6 alkyl substituted by one or more R 31-1 , said C 1 substituted by one or more R 31-1
  • the -6 alkyl group can be
  • the 4-12 membered heterocyclic ring containing 1-4 N atoms may be one containing 1-2 N atoms 6-9 membered heterocyclic ring, which can also be Its upper end is connected to R 2 .
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • the C 1-6 alkyl group may be a C 1-4 alkyl group or a methyl group.
  • the plurality of R 4 may be 2 or 3.
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Hydroxymethyl, cyanomethyl or Such as cyanomethyl or
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Hydroxymethyl or cyanomethyl.
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Hydroxymethyl.
  • R 4 is 4-1 independently substituted with one or more R C 1-6 alkyl group
  • said one or more R & lt 4-1 alkyl substituted with C 1- 6 can be Cyanomethyl.
  • said halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, or may be fluorine.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, or may be methyl, ethyl, or n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • said C 1-6 alkyl -C ( O) - in a C 1-6 alkoxy
  • the group may be a C 1-4 alkyl group, or may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • said C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, and It can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and it can also be methyl.
  • the plurality may be two or three.
  • the C 1-6 alkyl may be C 1-4 alkyl, or may be methyl, ethyl, or n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • R 10j and R 10k and the N connected to them together form a "4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are one or more of O and N"
  • the “4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms, one or more of O and N” may be “containing 2 heteroatoms, heteroatoms are O and N’s 5-6 membered heterocycloalkyl", which can also be
  • the R 2 can be CN
  • the R 2 can be CN
  • the R 2 can be any suitable R 2
  • the R 2 can be any suitable R 2
  • the oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I has any of the following structures:
  • oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I is any of the following compounds:
  • oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I is any of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, which is route one or route two:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , G, n, and Y have the same definitions as described above, X 1 is a leaving group (for example, OTf, Cl), etc., and Alk is an alkyl group (for example, C 1 -6 alkyl), PG is an amino protecting group (e.g. Boc, Cbz);
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , G, n, and Y have the same definitions as described above, X 3 is a leaving group (for example, OTf, Cl), and PG is an amino protecting group (for example, Boc, Cbz).
  • X 3 is a leaving group (for example, OTf, Cl)
  • PG is an amino protecting group (for example, Boc, Cbz).
  • aldehyde compound A1 is condensed with acetoacetate to obtain compound A2
  • A2 is condensed with DMF-DMA to obtain compound A3
  • A3 is reduced to A4
  • A4 forms a ring after forming A5, A5
  • the hydroxyl group is converted into a leaving group to obtain A6,
  • A6 is converted to A7 by nucleophilic substitution or coupling,
  • A7 is oxidized to obtain A8,
  • A8 is further converted to A9, and A9 is deprotected, and further converted to A11.
  • the detailed description of the second route can be as follows: Compound A5 is protected with Bn, C1 is oxidized to obtain C2, C2 is converted to C3 by nucleophilic substitution, C3 is converted to C4 by removing Bn protection, and the hydroxyl group in C4 is converted to a leaving group. The group gets C5, C5 is transformed into A9 through nucleophilic substitution or coupling, and A9 is deprotected, and further transformed into A11.
  • the present invention also provides a compound represented by formula A5, A6, A7, A8, A9, A10, C1, C2, C3, C4 or C5;
  • R 1 , R 3 , R 4 , G, Y and n are as defined above;
  • X 1 and X 3 are independently leaving groups (for example, OTf, Cl), and PG is an amino protecting group (for example, Boc, Cbz).
  • the compound represented by formula A5, A6, A7, A8, A9, A10, C1, C2, C3, C4 or C5 can be any of the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising substance A and pharmaceutical excipients; said substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, and its solvent Compound, solvate of its pharmaceutically acceptable salt, its crystal form or its isotope compound.
  • the present invention also provides an application of substance A in the preparation of RAS inhibitors, said substance A being the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, and its solvate , The solvate of its pharmaceutically acceptable salt, its crystal form or its isotope compound.
  • the RAS is, for example, KRAS G12C, HRAS G12C, or NRAS G12C mutation; for example, KRAS G12C.
  • the present invention also provides the application of substance A in the preparation of medicines, which are used to treat or prevent RAS-mediated diseases;
  • the substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, the solvate of its pharmaceutically acceptable salt, its crystal form or Isotope compounds.
  • the RAS is, for example, KRAS G12C, HRAS G12C, or NRAS G12C mutation; for example, KRAS G12C.
  • the RAS-mediated diseases are cancers.
  • the cancer for example, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer, liver cancer , Colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia, and melanoma.
  • the present invention also provides an application of substance A in the preparation of medicines, which are used to treat or prevent cancer;
  • the substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, the solvate of its pharmaceutically acceptable salt, its crystal form or Isotope compounds.
  • the cancer for example, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer, liver cancer , Colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia, and melanoma.
  • the present invention also provides a method for inhibiting RAS, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A to a patient;
  • the substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, the solvate of its pharmaceutically acceptable salt, its crystal form or Isotope compounds.
  • the RAS is, for example, KRAS G12C, HRAS G12C, or NRAS G12C mutation; for example, KRAS G12C.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing RAS-mediated diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of substance A;
  • the substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, the solvate of its pharmaceutically acceptable salt, its crystal form or Isotope compounds.
  • the RAS is, for example, KRAS G12C, HRAS G12C, or NRAS G12C mutation; for example, KRAS G12C.
  • the RAS-mediated diseases are cancers.
  • the cancer for example, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer, liver cancer , Colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia, and melanoma.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing cancer, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of substance A;
  • the substance A is the above-mentioned oxygen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, the solvate of its pharmaceutically acceptable salt, its crystal form or Isotope compounds.
  • the cancer for example, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer, liver cancer , Colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia, and melanoma.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a compound of the present invention with a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the compound of the present invention contains a relatively acidic functional group, it can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to: lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, magnesium salt, zinc salt, bismuth salt, ammonium salt, and diethanolamine salt.
  • the acid addition can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids, and the inorganic acids include, but are not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, sulfuric acid, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable acids include organic acids, including but not limited to: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid , Fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, salicylic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, isonicotinic acid, acid citric acid, oleic acid , Tannic acid, pantothenic acid, hydrogen tartrate, ascorbic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, sugar acid, formic acid, ethanesulfonic acid, pamoic acid (i.e.
  • solvate refers to a substance formed by combining the compound of the present invention with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent.
  • the solvent molecules in the solvate can exist in an ordered or non-ordered arrangement.
  • the solvents include but are not limited to: water, methanol, ethanol and the like.
  • pharmaceutically acceptable salt and solvate in the term “pharmaceutically acceptable salt solvate” are as described above, which means that the compound of the present invention is combined with 1, and relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable 2.
  • solvate of a pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, the hydrochloric acid monohydrate of the compound of the present invention.
  • stereoisomer refers to the isomers caused by the same order of interconnection of atoms or atomic groups in the molecule, but different spatial arrangements, such as cis-trans isomers, optical isomers or atropisomers. These stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, rotation chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.), and can also be obtained by It can be obtained by chiral resolution by forming bonds with other chiral compounds (chemical bonding, etc.) or salting (physical bonding, etc.).
  • tautomer refers to an isomer of a functional group resulting from the rapid movement of an atom in a molecule at two positions. For example, acetone and 1-propene-2-ol can be converted into each other by the rapid movement of hydrogen atoms on oxygen and ⁇ -carbon.
  • crystal form means that the ions or molecules are arranged strictly and periodically in a three-dimensional space in a certain way, and have the regularity of periodic recurrence at a certain distance; due to the above-mentioned periodic arrangement, there may be multiple Crystal form, that is, polymorphism.
  • isotopic compound refers to the substitution of one or more atoms in the compound by one or more atoms having a specific atomic mass or mass number.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, sulfur, and chlorine (e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S, and 36Cl).
  • the isotopic compounds of the present invention can generally be prepared by substituting isotopically-labeled reagents for non-isotopically-labeled reagents according to the methods described herein.
  • variable such as R 1-6
  • the definition in each position of the variable has nothing to do with the definition in the other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted by 1, 2, or 3 R 1-6 groups, that is, the group may be substituted by up to 3 R 1-6 , the definition of R 1-6 at this position The definition of R 1-6 is independent of the other positions. In addition, combinations of substituents and/or variables are only allowed if the combination results in a stable compound.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having the specified number of carbon atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and It is similar to an alkyl group.
  • alkoxy refers to the group -OR X , where R X is an alkyl group as defined above.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic alkyl group, preferably a saturated monocyclic alkyl group having 3-7 ring carbon atoms, more preferably 3-6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic group with heteroatoms, preferably a 3-7 membered saturated monocyclic group containing 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S ring.
  • heterocycloalkyl groups are: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl , Piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazacycloheptanyl, oxazepanyl, etc.
  • Preferred heterocyclic groups are morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, thiomorpholin-4
  • saturated heterocyclic ring refers to a saturated cyclic group with heteroatoms, which may be a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • the monocyclic "saturated heterocyclic ring” is the above-mentioned “heterocycloalkyl”.
  • partially saturated heterocyclic ring refers to a partially saturated cyclic group with heteroatoms, which is neither fully saturated nor aromatic, and can be a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • Examples of the "partially saturated heterocyclic ring” are: pyran ring, 1,2,5,6-tetrahydropyridine.
  • aryl refers to an aromatic group composed of carbon atoms, and each ring is aromatic. For example, phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing heteroatoms, each ring having aromaticity; preferably containing 1, 2, or 3 aromatic 5-6 membered monomers independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Ring or 9-10 membered bicyclic ring, such as furyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, diazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, Benzisoazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and the like.
  • pharmaceutical excipients refers to excipients and additives used in the production of drugs and formulating prescriptions, and are all substances contained in pharmaceutical preparations except for active ingredients. Please refer to the Fourth Edition of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 Edition), or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) alleviating one or more biological manifestations of the disease or disease, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade causing or causing the disease, or (b) ) One or more biological manifestations of the disorder, (3) Improve one or more symptoms, effects or side effects related to the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects related to the disorder or its treatment, Or (4) to slow down the development of the disease or one or more biological manifestations of the disease.
  • prevention refers to a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that is sufficient to effectively treat the diseases or conditions described herein when administered to a patient.
  • the “therapeutically effective amount” will vary according to the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted by those skilled in the art as needed.
  • patient refers to any animal that is about to or has received administration of the compound or composition according to an embodiment of the present invention, mammals are preferred, and humans are preferred.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are all commercially available.
  • the room temperature refers to the ambient temperature, which is 10°C to 35°C.
  • the positive progress effect of the present invention is that the oxygen-containing heterocyclic compound is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by Ras.
  • room temperature refers to ambient temperature, which is 10°C to 35°C. Overnight means 8-15 hours. Reflux refers to the solvent reflux temperature under normal pressure.
  • reaction was quenched by adding saturated ammonium chloride solution (100mL), extracted with ethyl acetate (100mL*3), the organic phase was washed with saturated brine (100mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain the crude product.
  • DIPEA 75 ⁇ L, 0.45 mmol
  • acryloyl chloride 25 ⁇ L, 0.23 mmol
  • compound 3 (170 mg) was synthesized, and compound 3-1 (40 mg, 24%) was obtained as white solid by chiral resolution and purification, and compound 3-2 (20 mg, 12%) was obtained as white solid.
  • compound 4-h (770mg, 2.59mmol) was dissolved in THF (60mL), and under nitrogen at -78°C, a solution of lithium tri-sec-butylborohydride in tetrahydrofuran (1M, 2.6mL, 2.6mmol). After the addition, the mixture was stirred at -78°C for 1 hour, then saturated ammonium chloride solution (50mL) was added to quench the reaction, extracted with ethyl acetate (100mL*2), and washed with saturated brine (100mL*2). Anhydrous sodium sulfate was dried, filtered, and concentrated to obtain a crude product.
  • compound 4 (140mg) was synthesized. After chiral resolution and purification, compound 4-1 (30mg, 21% yield) was obtained as white solid, and compound 4-2 (40mg, 29% yield) was white solid.

Abstract

一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用。一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，该含氧杂环化合物有望治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。

Description

一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2019年12月02日的中国专利申请201911212840.3的优先权，申请日为2020年04月29日的中国专利申请202010368798.0的优先权，申请日为2020年10月10日的中国专利申请202011077052.0的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用。
背景技术
Ras(Rat sarcoma viral oncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras，K-ras，N-ras，其中K-ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，在不同组织中表达程度不一，其中H-Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K-Ras主要在结肠和胸腺中表达，N-Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。
Ras突变与肿瘤的发生和发展密切相关。Ras基因在30％以上的人类肿瘤中发生突变，被认为是最有力的癌症驱动因素之一。Ras原癌基因突变主要是通过点突变的方式进行。已经发现有150多种不同的Ras点突变，其中以12和13位甘氨酸以及61为谷氨酰胺的突变最为常见。
几十年来，人们一直致力于靶向Ras的小分子抑制剂研发，然而至今尚未有相关药物上市。科学家一直希望能够研发出直接作用于Ras蛋白的GTP竞争性抑制剂。但是因为GTP与Ras之间具有极强的亲和力(pmol/L级)，而细胞中GTP浓度很高(0.5mM)，以及RAS蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。近年来，人们利用K-Ras G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了K-Ras G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548-551)。他们从K-Ras G12C突变体中鉴定出一个位于分子开关II区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制K-Ras G12C的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的KRAS抑制剂(Science,2016,351,604-608)。目前已有药物处于临床开发阶段，Amgen公司的化合物AMG510于2018年开始临床试验，是第一个进入临床的直接靶向KRAS的小分子抑制剂。
总之，经过几十年的不懈努力，人们逐步加深了对Ras的理解，但至今尚未开发成功能够药用的化合物，寻找对Ras具有较好抑制效果的化合物，仍然是新药开发领域的研究热点与难点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中尚无有效药物作为Ras抑制剂用于临床治疗，为此，本 发明提供了一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用，该含氧杂环化合物有望治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000001
其中，R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R 65、-NR 63R 64、-C(＝O)OR 66、-C(＝O)NR 69R 610、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、C 6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R 1-6-3取代的C 3- 10环烷基、被一个或多个R 1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、被一个或多个R 1-6-5取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”；
R 1-6-1、R 1-6-2、R 1-6-3、R 1-6-4、R 1-6-5和R 1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-C(＝O)R 65-2、-NR 63-2R 64-2、-C(＝O)OR 66-2、或、-C(＝O)NR 69-2R 610-2；
R 65、R 65-2、R 63、R 63-2、R 64、R 64-2、R 66、R 66-2、R 69、R 69-2、R 610和R 610-2独立地为氢或C 1-6烷基；
m为0、1或2；
R 5独立地为C 1-6烷基；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基、或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R d16取代的C 3-10环烷基、被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(＝O)NR e3R e4；
R d15和R d16独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为 O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、或、被一个或多个R 1-8-2取代的C 1-6烷基；
R 1-8-1和R 1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)R e9、-NR e10R e11、-C(＝O)OR e12、或、-C(＝O)NR e13R e14；
R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14独立地为氢或C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0、1、2或3；
R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR 4a或-C(＝O)NR 4bR 4c；
R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、-NR 4iR 4j、-C(＝O)OR 4d或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j独立地为氢或C 1-6烷基；
R 4a、R 4b和R 4c独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡CR f、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)或-S(＝O) 2-C≡CR f；
R a独立地为氢、氘、卤素或C 1-6烷基；
R b和R f独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”。
在某一方案中，如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)，如式I所示的含氧杂环化合物，
其中，R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R 65、-NR 63R 64、-C(＝O)OR 66、-C(＝O)NR 69R 610、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、C 6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R 1-6-3取代的C 3- 10环烷基、被一个或多个R 1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、被一个或多个R 1-6-5取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”；
R 1-6-1、R 1-6-2、R 1-6-3、R 1-6-4、R 1-6-5和R 1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-C(＝O)R 65-2、-NR 63-2R 64-2、-C(＝O)OR 66-2、或、-C(＝O)NR 69-2R 610-2；
R 65、R 65-2、R 63、R 63-2、R 64、R 64-2、R 66、R 66-2、R 69、R 69-2、R 610和R 610-2独立地为氢或C 1-6烷基；
m为0、1或2；
R 5独立地为C 1-6烷基；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R d16取代的C 3-10环烷基、被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(＝O)NR e3R e4；
R d15和R d16独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、或、被一个或多个R 1-8-2取代的C 1-6烷基；
R 1-8-1和R 1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)R e9、-NR e10R e11、-C(＝O)OR e12、或、-C(＝O)NR e13R e14；
R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14独立地为氢或C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0、1、2或3；
R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR 4a或-C(＝O)NR 4bR 4c；
R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、-NR 4iR 4j、-C(＝O)OR 4d或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j独立地为氢或C 1-6烷基；
R 4a、R 4b和R 4c独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡CR f、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)或-S(＝O) 2-C≡CR f；
R a独立地为氢、氘、卤素或C 1-6烷基；
R b和R f独立地为氢、氘、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；例如C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素。
在某一方案中：
m为0。
在某一方案中：
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基、或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-SR 32；
R 32为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为-NR e1R e2；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-NR 33R 34；
R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31- 1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R e1、R e2和R d15独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；例如单环；
G为N、C或CH。
在某一方案中：
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为羟基、氰基、或、-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；例如氢。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；例如氢。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为羟基或氰基。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为羟基。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基。
在某一方案中：
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 2为CN或-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基-C(＝O)-。
在某一方案中：
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基、羟基或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基或羟基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；R a独立地为氢或卤素；R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；例如C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、C 1-6烷基-C(＝O)-。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R e1、R e2和R d15独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基。
在某一方案中：
如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
Figure PCTCN2020122335-appb-000002
Figure PCTCN2020122335-appb-000003
的混合物，它们的摩尔比例如1：1”。
在某一方案中：如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
Figure PCTCN2020122335-appb-000004
在某一方案中：
当所述的R 1为C 6-20芳基时，所述的C 6-20芳基可为苯基或萘基，又可为苯基或1-萘基。
在某一方案中：
当所述的R 1为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”时，所述的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”可为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的9-10元杂芳基”，又可为“含1个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种的9-10元杂芳基”，还可为异喹啉基，又可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000005
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的C 6-20芳基可为苯基或萘基，又可为苯基或1-萘基。
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 1-6-1独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基可为三氟甲基。
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基为
Figure PCTCN2020122335-appb-000006
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基为
Figure PCTCN2020122335-appb-000007
在某一方案中：
当所述的R 33独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”可为“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”，又可为“含1个杂原子，杂原子为O和N中的一种的5-7元杂环烷基”，还可为四氢吡咯基，更可为四氢吡咯-2-基。
在某一方案中：
当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或 多种的4-10元杂环烷基”时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R d15独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R d15独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中：
当所述的R e1和R e2独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中：
当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000008
Figure PCTCN2020122335-appb-000009
在某一方案中：
当所述的环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环时，所述的含1-4个N原子的4-12元杂环可为含1-2个N原子的6-9元杂环，还可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000010
其上端与R 2连接。
在某一方案中：
所述的如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
Figure PCTCN2020122335-appb-000011
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为羟基甲基、氰基甲基或
Figure PCTCN2020122335-appb-000012
例如氰基甲基或
Figure PCTCN2020122335-appb-000013
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000014
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为羟基甲基或氰基甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为羟基甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为氰基甲基。
在某一方案中：
当所述的R a独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基-C(＝O)-时，所述的C 1-6烷基-C(＝O)-里的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 10j和R 10k独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 10j和R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”可为“含2个杂原子，杂原子为O和N的5-6元杂环烷基”，又可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000015
在某一方案中：
所述的R 2可为CN、
Figure PCTCN2020122335-appb-000016
Figure PCTCN2020122335-appb-000017
在某一方案中：
所述的R 2可为CN、
Figure PCTCN2020122335-appb-000018
在某一方案中：
所述的R 2可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000019
Figure PCTCN2020122335-appb-000020
在某一方案中：
所述的R 2可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000021
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为下述任一结构：
Figure PCTCN2020122335-appb-000022
Figure PCTCN2020122335-appb-000023
Figure PCTCN2020122335-appb-000024
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为0.92min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000025
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.74min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000026
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为0.97min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000027
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/ETOH(0.5％TEA)＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.40min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000028
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/ETOH(0.5％TEA)＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为0.97min的化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000029
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/Methanol(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为1.94min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000030
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/Methanol(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为1.22min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000031
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:1.0ml/min；波长:214nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.67min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000032
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:1.0ml/min；波长:214nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为3.26min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000033
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:R,R-WHELK-O1 4.6*100mm,5μm(REGIS)；柱温:40℃；流动相:CO 2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1％TEA))＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为4.16min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000034
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:R,R-WHELK-O1 4.6*100mm,5μm(REGIS)；柱温:40℃；流动相:CO 2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1％TEA))＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为1.36min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000035
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为2.77min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000036
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为1.17min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000037
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为2.76min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000038
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为0.78min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000039
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为2.42min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000040
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为0.79min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000041
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为2.29min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000042
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为1.45min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000043
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在下述条件下保留时间为2.81min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000044
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000045
Figure PCTCN2020122335-appb-000046
本发明还提供了一种上述的如式I所示的含氧杂环化合物的制备方法，其为路线一或路线二：
路线一
Figure PCTCN2020122335-appb-000047
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、G、n、Y的定义均同前所述，X 1为离去基团(例如OTf、Cl)，Alk为烷基(例如C 1-6烷基)，PG为氨基保护基(例如Boc、Cbz)；
路线二，
Figure PCTCN2020122335-appb-000048
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、G、n、Y的定义均同前所述，X 3为离去基团(例如OTf、Cl)，PG为氨基保护基(例如Boc、Cbz)。
所述的路线一的具体描述可如下所述：醛基化合物A1与乙酰乙酸酯缩合得到化合物A2，A2与DMF-DMA缩合得到化合物A3，A3还原成A4，A4成环后形成A5，A5中的羟基转换成离去基团得到A6，A6通过亲核取代或者偶联等方式转化成A7，A7氧化得到A8，A8进一步转化为A9，A9脱去保护剂，并进一步转化为A11。
所述的路线二的具体描述可如下所述：化合物A5用Bn保护，C1氧化得到C2，C2通过亲核取代转化成C3，C3脱Bn保护转化为C4，C4中的羟基转换成离去基团得到C5，C5通过亲核取代或者偶联等方式转化成A9，A9脱去保护剂，并进一步转化为A11。
发明中所述各条反应路线中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域常规的此类反应的条件和步骤进行，具体可参照文献：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3 rd ED.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续的版本。
本申请在此引用上述文献全文。此外，上述方法所得的化合物还可以参照上述文献的相关方法，进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了一种如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物；
Figure PCTCN2020122335-appb-000049
Figure PCTCN2020122335-appb-000050
其中，R 1、R 3、R 4、G、Y和n的定义如上所述；
X 1和X 3独立地为离去基团(例如OTf、Cl)，PG为氨基保护基(例如Boc、Cbz)。
在某一方案中，所述的如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物可为如下任一化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000051
Figure PCTCN2020122335-appb-000052
Figure PCTCN2020122335-appb-000053
Figure PCTCN2020122335-appb-000054
Figure PCTCN2020122335-appb-000055
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变；例如KRAS G12C。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防RAS介导的疾病；
所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变；例如KRAS G12C。
所述的RAS介导的疾病例如癌症。所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道 癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防癌症；
所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000056
其中，R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R 65、-NR 63R 64、-C(＝O)OR 66、-C(＝O)NR 69R 610、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、C 6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R 1-6-3取代的C 3- 10环烷基、被一个或多个R 1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、被一个或多个R 1-6-5取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”；
R 1-6-1、R 1-6-2、R 1-6-3、R 1-6-4、R 1-6-5和R 1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-C(＝O)R 65-2、-NR 63-2R 64-2、-C(＝O)OR 66-2、或、-C(＝O)NR 69-2R 610-2；
R 65、R 65-2、R 63、R 63-2、R 64、R 64-2、R 66、R 66-2、R 69、R 69-2、R 610和R 610-2独立地为氢或C 1-6烷基；
m为0、1或2；
R 5独立地为C 1-6烷基；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基、或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R d16取代的C 3-10环烷基、被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为 O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(＝O)NR e3R e4；
R d15和R d16独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、或、被一个或多个R 1-8-2取代的C 1-6烷基；
R 1-8-1和R 1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)R e9、-NR e10R e11、-C(＝O)OR e12、或、-C(＝O)NR e13R e14；
R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14独立地为氢或C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0、1、2或3；
R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR 4a或-C(＝O)NR 4bR 4c；
R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、-NR 4iR 4j、-C(＝O)OR 4d或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j独立地为氢或C 1-6烷基；
R 4a、R 4b和R 4c独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡CR f、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)或-S(＝O) 2-C≡CR f；
R a独立地为氢、氘、卤素或C 1-6烷基；
R b和R f独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”。
在某一方案中，如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)，如式I所示的含氧杂环化合物，
其中，R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R 65、-NR 63R 64、-C(＝O)OR 66、-C(＝O)NR 69R 610、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、C 6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R 1-6-3取代的C 3- 10环烷基、被一个或多个R 1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7 元杂环烷基”、被一个或多个R 1-6-5取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”；
R 1-6-1、R 1-6-2、R 1-6-3、R 1-6-4、R 1-6-5和R 1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-C(＝O)R 65-2、-NR 63-2R 64-2、-C(＝O)OR 66-2、或、-C(＝O)NR 69-2R 610-2；
R 65、R 65-2、R 63、R 63-2、R 64、R 64-2、R 66、R 66-2、R 69、R 69-2、R 610和R 610-2独立地为氢或C 1-6烷基；
m为0、1或2；
R 5独立地为C 1-6烷基；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R d16取代的C 3-10环烷基、被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(＝O)NR e3R e4；
R d15和R d16独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、或、被一个或多个R 1-8-2取代的C 1-6烷基；
R 1-8-1和R 1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)R e9、-NR e10R e11、-C(＝O)OR e12、或、-C(＝O)NR e13R e14；
R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14独立地为氢或C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0、1、2或3；
R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR 4a或-C(＝O)NR 4bR 4c；
R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、-NR 4iR 4j、-C(＝O)OR 4d或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j独立地为氢或C 1-6烷基；
R 4a、R 4b和R 4c独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡CR f、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)或-S(＝O) 2-C≡CR f；
R a独立地为氢、氘、卤素或C 1-6烷基；
R b和R f独立地为氢、氘、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；例如C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素。
在某一方案中：
m为0。
在某一方案中：
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基、或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-SR 32；
R 32为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为-NR e1R e2；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-NR 33R 34；
R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31- 1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-NR 33R 34；
R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”；
R d15独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R e1、R e2和R d15独立地为C 1-6烷基。
在某一方案中：
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；例如单环；
G为N、C或CH。
在某一方案中：
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为羟基、氰基、或、-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；例如氢。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；例如氢。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为羟基或氰基。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为羟基。
在某一方案中：
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基。
在某一方案中：
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 2为CN或-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基-C(＝O)-。
在某一方案中：
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基、羟基或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基或羟基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；R a独立地为氢或卤素；R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；例如C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；例如H或C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；
R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、C 1-6烷基-C(＝O)-。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
R b-1独立地为-NR 10jR 10k；
R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”。
在某一方案中：
R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
R 1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
R e1、R e2和R d15独立地为C 1-6烷基；
环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
R 4-1独立地为氰基；
R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
R a独立地为氢或卤素；
R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基。
在某一方案中：
如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
Figure PCTCN2020122335-appb-000057
Figure PCTCN2020122335-appb-000058
的混合物，它们的摩尔比例如1：1”。
在某一方案中：如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
Figure PCTCN2020122335-appb-000059
在某一方案中：
当所述的R 1为C 6-20芳基时，所述的C 6-20芳基可为苯基或萘基，又可为苯基或1-萘基。
在某一方案中：
当所述的R 1为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”时，所述的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”可为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的9-10元杂芳基”，又可为“含1个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种的9-10元杂芳基”，还可为异喹啉基，又可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000060
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的C 6-20芳基可为苯基或萘基，又可为 苯基或1-萘基。
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 1-6-1独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中：
当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基可为三氟甲基。
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基为
Figure PCTCN2020122335-appb-000061
在某一方案中：
当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基为
Figure PCTCN2020122335-appb-000062
在某一方案中：
当所述的R 33独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为 C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”可为“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”，又可为“含1个杂原子，杂原子为O和N中的一种的5-7元杂环烷基”，还可为四氢吡咯基，更可为四氢吡咯-2-基。
在某一方案中：
当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R d15独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R d15独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中：
当所述的R e1和R e2独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中：
当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000063
Figure PCTCN2020122335-appb-000064
在某一方案中：
当所述的环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环时，所述的含1-4个N原子的4-12元杂环可为含 1-2个N原子的6-9元杂环，还可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000065
其上端与R 2连接。
在某一方案中：
如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
Figure PCTCN2020122335-appb-000066
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为羟基甲基、氰基甲基或
Figure PCTCN2020122335-appb-000067
例如氰基甲基或
Figure PCTCN2020122335-appb-000068
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000069
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为羟基甲基或氰基甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为羟基甲基。
在某一方案中：
当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1- 6烷基可为氰基甲基。
在某一方案中：
当所述的R a独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基-C(＝O)-时，所述的C 1-6烷基-C(＝O)-里的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中：
当所述的R 10j和R 10k独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基可为C 1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中：
当所述的R 10j和R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”可为“含2个杂原子，杂原子为O和N的5-6元杂环烷基”，又可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000070
在某一方案中：
所述的R 2可为CN、
Figure PCTCN2020122335-appb-000071
Figure PCTCN2020122335-appb-000072
在某一方案中：
所述的R 2可为CN、
Figure PCTCN2020122335-appb-000073
在某一方案中：
所述的R 2可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000074
Figure PCTCN2020122335-appb-000075
在某一方案中：
所述的R 2可为
Figure PCTCN2020122335-appb-000076
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为下述任一结构：
Figure PCTCN2020122335-appb-000077
Figure PCTCN2020122335-appb-000078
Figure PCTCN2020122335-appb-000079
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为0.92min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000080
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.74min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000081
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为0.97min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000082
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/ETOH(0.5％TEA)＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.40min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000083
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/ETOH(0.5％TEA)＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为0.97min的化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000084
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/Methanol(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为1.94min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000085
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/Methanol(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为1.22min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000086
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:1.0ml/min；波长:214nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.67min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000087
设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:1.0ml/min；波长:214nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为3.26min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000088
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:R,R-WHELK-O1 4.6*100mm,5μm(REGIS)；柱温:40℃；流动相:CO 2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1％TEA))＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为4.16min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000089
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:R,R-WHELK-O1 4.6*100mm,5μm(REGIS)；柱温:40℃；流动相:CO 2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1％TEA))＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为1.36min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000090
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.77min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000091
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为1.17min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000092
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.76min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000093
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为0.78min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000094
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.42min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000095
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为0.79min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000096
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.29min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000097
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为1.45min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000098
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
在下述条件下保留时间为2.81min的化合物
Figure PCTCN2020122335-appb-000099
仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000100
Figure PCTCN2020122335-appb-000101
本发明还提供了一种上述的如式I所示的含氧杂环化合物的制备方法，其为路线一或路线二：
路线一
Figure PCTCN2020122335-appb-000102
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、G、n、Y的定义均同前所述，X 1为离去基团(例如OTf、Cl)等，Alk为烷基(例如C 1-6烷基)，PG为氨基保护基(例如Boc、Cbz)；
路线二，
Figure PCTCN2020122335-appb-000103
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、G、n、Y的定义均同前所述，X 3为离去基团(例如OTf、Cl)，PG为氨基保护基(例如Boc、Cbz)。
所述的路线一的具体描述可如下所述：醛基化合物A1与乙酰乙酸酯缩合得到化合物A2，A2与DMF-DMA缩合得到化合物A3，A3还原成A4，A4成环后形成A5，A5中的羟基转换成离去基团得到A6，A6通过亲核取代或者偶联等方式转化成A7，A7氧化得到A8，A8进一步转化为A9，A9脱去保护剂，并进一步转化为A11。
所述的路线二的具体描述可如下所述：化合物A5用Bn保护，C1氧化得到C2，C2通过亲核取 代转化成C3，C3脱Bn保护转化为C4，C4中的羟基转换成离去基团得到C5，C5通过亲核取代或者偶联等方式转化成A9，A9脱去保护剂，并进一步转化为A11。
发明中所述各条反应路线中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域常规的此类反应的条件和步骤进行，具体可参照文献：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3 rd ED.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续的版本。
本申请在此引用上述文献全文。此外，上述方法所得的化合物还可以参照上述文献的相关方法，进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了一种如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物；
Figure PCTCN2020122335-appb-000104
其中，R 1、R 3、R 4、G、Y和n的定义如上所述；
X 1和X 3独立地为离去基团(例如OTf、Cl)，PG为氨基保护基(例如Boc、Cbz)。
在某一方案中，所述的如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物可为如下任一化合物：
Figure PCTCN2020122335-appb-000105
Figure PCTCN2020122335-appb-000106
Figure PCTCN2020122335-appb-000107
Figure PCTCN2020122335-appb-000108
Figure PCTCN2020122335-appb-000109
Figure PCTCN2020122335-appb-000110
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变；例如KRAS G12C。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防RAS介导的疾病；
所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变；例如KRAS G12C。
所述的RAS介导的疾病例如癌症。所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防癌症；
所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种抑制RAS的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；
所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变；例如KRAS G12C。
本发明还提供了一种治疗或预防RAS介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；
所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变；例如KRAS G12C。
所述的RAS介导的疾病例如癌症。所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种治疗或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；
所述的物质A为上述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物与1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体、旋光异构体或阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集， 还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。本发明的同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
当任意变量(例如R 1-6)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R 1-6基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 1-6取代，该位置R 1-6的定义与其余位置R 1-6的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-R X，其中，R X为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指饱和的单环烷基，优选具有3-7个环碳原子、更优选3-6个碳原子的饱和的单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O或S的环杂原子的3-7元饱和的单环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“饱和杂环”是指具有杂原子的饱和的环状基团，可以为单环、桥环或螺环。单环的“饱和杂环”即上述的“杂环烷基”。
术语“部分饱和杂环”是指具有杂原子的部分饱和的环状基团，既不完全饱和，也不具有芳香性，可以为单环、桥环或螺环。“部分饱和杂环”的示例为：吡喃环、1,2,5,6-四氢吡啶。
术语“芳基”是指由碳原子组成的芳香基团，每个环均具有芳香性。例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，每个环均具有芳香性；优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧或硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和启始原料均市售可得。
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃-35℃。
本发明的积极进步效果在于：该含氧杂环化合物有望治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
以下为实施例中使用到的缩写列表：
DMF         N,N-二甲基甲酰胺
HATU        2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
EDCI        1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA       二异丙基乙基胺
Pd(PPh 3) 4   四三苯基膦钯
Pd(dppf)Cl 2 [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
LiHMDS      双-(三甲基硅基)胺基锂
MCPBA       间氯过氧苯甲酸
实施例1 化合物1的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000111
化合物1-f的合成
在冰水浴下，往化合物4-羰基-四氢吡喃-3-甲酸乙酯(1g，5.81mmol)的甲醇(20mL)溶液中分别加入2-甲基-2-巯基硫酸脲(1.45g，10.43mmol)和甲醇钠(1.57g，29.07mmol)。加毕，反应液室温搅拌3小时。LCMS监测未完成，有副产物生成，用1M稀盐酸调pH到5，分别加入30mL水和30mL乙酸乙酯，搅拌10分钟。混合物过滤，得到化合物1-f(684mg，59％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝199.1[M+H] +.
化合物1-e的合成
在室温下，将1-f(684mg，3.45mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入DIPEA(1.14mL，6.91mmol)。冰水浴冷却下，边搅拌边滴加三氟甲磺酸酐(0.871mL，5.18mmol)。滴完，在冰水浴下继续搅拌1小时。LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*4)，干燥，浓缩，过硅胶柱，得到化合物1-e(996mg，87％)为浅棕色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝331.2[M+H] +.
化合物1-d的合成
在室温下，将1-e(400mg，1.21mmol)溶于DMF(15mL)中，分别加入化合物(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(429mg，1.45mmol)和DIPEA(0.6mL，3.64mmol)。反应液用氮气置换3次，在氮气保护下加热到100℃搅拌1小时。LCMS监测反应完成，反应液冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机层用饱和食盐水洗涤三次，干燥，浓缩，过硅胶柱，得到化合物1-d(522mg，98％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝440.4[M+H] +.
化合物1-c的合成
在室温下，将1-d(522mg，1.19mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入MCPBA(601.5mg，2.97mmol)。加毕，反应液室温搅拌1小时。TLC监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，干燥，浓缩，过硅胶柱，得到化合物1-c(552mg，99％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝472.4[M+H] +.
化合物1-b的合成
将1-c(552mg，1.17mmol)溶于甲苯(15mL)中，冰水浴冷却下，分别加入N-甲基-L-脯氨醇(243.7μL，2.05mmol)和叔丁醇钠(225mg，2.34mmol)。加毕，在氮气保护下继续在冰水浴下搅拌30分钟。TLC监测反应完成，用水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，干燥，浓缩，过硅胶柱，得到化合物1-b(443mg，75％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝507.5[M+H] +.
化合物1-a的合成
将1-b(150mg，0.296mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入10％的钯碳(450mg)，用氢气置换三次，反应液在氢气氛围中室温搅拌3小时。TLC监测反应完成，通过硅藻土过滤，并用甲醇冲洗，旋干，得到1-a(74mg，67％)为白色固体，未经进一步纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝373.4[M+H] +.
化合物1的合成
在室温下，向1-a(74mg，0.199mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中分别加入DIPEA(164μL,0.995mmol)，丙烯酰氯(24μL,0.298mmol)。该反应液在氮气中室温反应过夜，LCMS监测反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(30mLx3)萃取。有机相干燥，旋干，制备TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物1(20mg，24％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝427.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ6.65-6.50(m,1H),6.41-6.24(m,1H),6.16-5.69(m,1H),4.78-4.67(m,1H),4.67-4.52(m,2H),4.38(dd,1H,J＝11.6Hz,J＝4.8Hz),4.12-3.93(m,3H),3.59-3.48(m,2H),3.36(dd,2H,J＝14Hz,J＝3.6Hz),3.26-3.00(m,4H),2.95-2.81(m,3H),2.77(s,3H),2.73-2.58(m,2H),2.26-1.88(m,4H).
实施例2 化合物2的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000112
Figure PCTCN2020122335-appb-000113
化合物2-h的合成
在室温下，将NaH(60％，3.6g，90.0mmol)加入到THF(100mL)中，室温氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(10.4g，90.0mmol)。混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，36mL，90.0mmol)，加毕，反应液保持这个温度搅拌30分钟后，滴加2-三氟甲基苯甲醛(5.2g，29.9mmol)的THF(10mL)溶液，加毕，混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/3)，得到化合物2-h(5.8g，67％)为淡黄色液体，直接投入下步反应。
化合物2-g的合成
在室温氮气条件下，往化合物2-h(5.8g，20.0mmol)的DCM(120mL)溶液中，加入DMF-DMA(3.2mL，24.1mmol)。加毕，混合物室温搅拌45分钟。加入BF 3 .Et 2O(3.2mL，25.4mmol)，在室温下继续搅拌1小时。反应液中加入二氯甲烷(200mL)稀释，依次用饱和NaHCO 3溶液(400mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品溶解在THF(60mL)中，在-78℃氮气条件下，滴加三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液(30.0mL，30.0mmol)，混合物在这个温度搅拌1小时。加入饱和氯化铵(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，浓缩得到化合物2-g(3.8g，63％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝303.1[M+1] +.
化合物2-f的合成
在冰水浴氮气条件下，往2-g(3.0g，10.0mmol)的甲醇(100mL)中，依次加入甲醇钠(2.7g，50.0mmol)，2-甲基-2-巯基硫酸脲(2.5g，8.4mmol)。加毕，混合物升到室温并搅拌过夜。用1M的稀盐酸调pH到5，固体析出，过滤，得到化合物2-f(1.7g，50％)为淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝343.0[M+1] +.
化合物2-e的合成
在冰水浴氮气条件下，往2-f(1.7g，5.0mmol)的二氯甲烷(40mL)中，依次加入DIPEA(2.1mL，12.3mmol)，三氟甲磺酸酐(1.0mL，6.3mmol)。加毕，混合物在0℃搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用DCM(50mL*2)萃取、浓缩，得到化合物2-e(1.5g)直接投入下步反应。LC-MS(ESI):m/z＝474.9[M+1] +.
化合物2-d的合成
在室温下，将化合物2-e(1.5g，3.2mmol)溶解在DMF(10mL)中，依次加入DIPEA(0.9mL， 5.6mmol)，(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(0.8g，2.8mmol)。混合物在100℃下搅拌1小时后，加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/1)，得到化合物2-d(0.93g，50％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝584.0[M+1] +.
化合物2-c的合成
将化合物2-d(0.4g，0.69mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，在室温条件下加入MCPBA(0.23g，1.4mmol)。混合物在室温搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝9/1)，得到化合物2-c(0.33g，78％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝616.0[M+1] +.
化合物2-b的合成
在冰水浴冷却下，往化合物2-c(0.33g，0.54mmol)的甲苯(15mL)中，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(0.1mL，0.9mmol)，t-BuONa(0.1g，0.9mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/9)，得到化合物2-b(0.26g，74％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝651.3[M+1] +.
化合物2-a的合成
将化合物2-b(0.26g，0.4mmol)的氨甲醇(7M，50mL)溶解冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd/C(70mg)，氢气置换3次。反应液升到室温，在氢气条件下搅拌2小时。反应液过滤、浓缩，得到化合物2-a(0.16g，77％)。LC-MS(ESI):m/z＝517.2[M+1] +.
化合物2的合成
在室温下，将化合物2-a(0.12g，0.23mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(75μL，0.45mmol)，丙烯酰氯(25μL，0.23mmol)。混合物在室温氮气下搅拌20小时后，加入水(10mL)淬灭，DCM(50mL*3)萃取。有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/9)，得到化合物2(58mg，44％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝571.3[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ7.84(d,1H,J＝7.5Hz),7.68-7.76(m,2H),7.53(t,1H,J＝7.5Hz),6.73-6.97(m,1H),6.30(d,1H,J＝16.5Hz),5.85(d,1H,J＝9.5Hz),5.21(t,1H,J＝11.0Hz),4.99-5.02(m,2H),4.25-4.43(m,2H),4.06-4.16(m,1H),3.80-3.96(m,1H),3.43-3.80(m,2H),3.20-3.33(m,1H),2.97-3.19(m,4H),2.81-2.95(m,2H),2.70-2.83(m,1H),2.53(d,3H,J＝4.5Hz),2.32-2.45(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.79-1.90(m,2H),1.68-1.77(m,1H),1.31-1.39(m,1H).
化合物2-1与2-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000114
化合物2(29mg，0.05mmol)经手性拆分纯化得到化合物2-1(10mg，34％)为白色固体，和 化合物2-2(10mg，34％)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000115
2-1:LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.75(d,1H,J＝7.6Hz),7.67(d,1H,J＝7.6Hz),7.63(t,1H,J＝8.0Hz),7.44(t,1H,J＝8.0Hz),6.54-6.65(m,1H),6.38(dd,1H,J＝16.4,1.6Hz),5.83(d,1H,J＝10.0Hz),5.14(dd,1H,J＝10.8,3.2Hz),4.88(d,1H,J＝14.0Hz),4.80(d,1H,J＝13.6Hz),4.51-5.12(m,2H),4.37(dd,1H,J＝10.8,5.2Hz),4.18(dd,1H,J＝10.8,6.4Hz),3.84-4.10(m,1H),3.70-3.83(m,1H),3.32-3.64(m,1H),2.75-3.27(m,6H),2.63-2.72(m,1H),2.48(s,3H),2.25-2.32(m,1H),1.98-2.10(m,1H),1.69-1.90(m,3H),1.28-1.39(m,1H).
2-2:LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.76(d,1H,J＝7.6Hz),7.67(d,1H,J＝7.6Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.44(t,1H,J＝7.6Hz),6.50-6.65(m,1H),6.39(dd,1H,J＝16.8,1.6Hz),5.83(d,1H,J＝11.2Hz),5.17(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),4.89(d,1H,J＝14.0Hz),4.78(d,1H,J＝13.2Hz),4.46-5.11(m,2H),4.39(dd,1H,J＝10.4,4.8Hz),4.16(dd,1H,J＝10.4,6.4Hz),3.94-4.01(m,1H),3.62-3.84(m,1H),3.38-3.56(m,1H),2.59-3.16(m,7H),2.47(s,3H),2.24-2.33(m,1H),1.98-2.10(m,1H),1.69-1.89(m,3H),1.28-1.38(m,1H).
实施例3 化合物3的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000116
化合物3-i的合成
在室温下，将NaH(60％，3.0g，75.0mmol)加入到THF(100mL)中，在室温氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(8mL，77.0mmol)。混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，30.8mL，77.0mmol)。加毕，反应液保持这个温度下搅拌30分钟后，滴加化合物1-萘甲醛(4.0g，25.6mmol)的THF(10mL)溶液。加毕，混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/3)，得到化合物3-i(4.5g，64％)，为淡黄色液体。
化合物3-h的合成
将化合物3-i(3.3g，12.1mmol)溶解在DCM(120mL)中，在室温氮气条件下加入DMF-DMA(1.6mL，12.0mmol)。反应液室温搅拌45分钟后，加入BF 3 .Et 2O(1.6mL，12.7mmol)。混合物室温搅拌1小时后，用200mL的二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和NaHCO 3溶液(400mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/3)，得到化合物3-h(3.0g，88％)为淡黄色液体。LC-MS(ESI):m/z＝283.1[M+1] +.
化合物3-g的合成
在-78℃氮气条件下，往化合物3-h(2.3g，8.1mmol)的THF(60mL)溶液中，滴加三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液(1M，8.3mL，8.3mmol)。加毕，混合物在这个温度搅拌1小时，加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取,有机相用饱和氯化钠洗，浓缩，得到粗品，通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/4)，得到化合物3-g(2.8g)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝285.1[M+1] +.
化合物3-f的合成
在冰水浴下，往化合物3-g(2.8g，10.0mmol)的甲醇(100mL)溶液中，依次加入甲醇钠(2.7g，50.0mmol)，2-甲基-2-巯基硫酸脲(2.6g，8.8mmol)。加毕，反应液升到室温并搅拌过夜。用1M盐酸溶液调pH到5，固体析出，过滤，用水(50mL*3)洗涤，干燥，得到粗品3-f(1.3g，两步49％)为淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝325.0[M+1] +.
化合物3-e的合成
在冰水浴下，往化合物3-f(0.65g，2.0mmol)的DCM(40mL)溶液中，依次加入DIPEA(0.67mL，4.1mmol)，三氟甲磺酸酐(0.34mL，2.1mmol)。加毕，混合物在冰水浴下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到化合物3-e(0.62g)直接投入下一步反应。
化合物3-d的合成
在室温下，将化合物3-e(0.62g，1.4mmol)溶解在DMF(10mL)中，依次加入DIPEA(0.45mL，2.8mmol)，(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(0.41g，1.4mmol)。加毕，混合物在100℃氮气保护下搅拌1小时，冷却到室温，加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/1)，得到化合物3-d(0.5g，两步收率44％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝566.3[M+1] +.
化合物3-c的合成
将化合物3-d(0.5g，0.9mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，在室温条件下加入MCPBA(0.46g，2.7mmol)。混合物在室温搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，过滤、浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝9/1)，得到固体化合物3-c(0.38g，72％)。
化合物3-b的合成
在冰水浴下，往化合物3-c(0.38g，0.63mmol)的甲苯(15mL)溶液中，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(0.1mL，0.9mmol)，t-BuONa(0.1g，0.9mmol)。加毕，混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/9)，得到化合物3-b(0.3g，75％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝633.3[M+1] +.
化合物3-a的合成
将化合物3-b(0.13g，0.2mmol)的氨甲醇(7M，50mL)溶液冷却到-78℃，氮气置换2次，加入10％Pd-C(55mg)，氢气置换3次。反应液升到室温，在氢气条件下搅拌2小时。反应液过滤、浓缩，得到化合物3-a(0.1g，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝499.3[M+1] +.
化合物3的合成
在室温下，将化合物3-a(0.1g，0.2mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(75μL，0.45mmol)，丙烯酰氯(25μL，0.23mmol)。混合物在室温氮气下搅拌过夜，加入水(10mL)淬灭，DCM(50mL*3)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/9)，得到化合 物3(8mg，7％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝553.3[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ8.07(d,1H,J＝7.5Hz),7.82(d,1H,J＝9.5Hz),7.78(d,1H,J＝8.5Hz),7.50-7.59(m,1H),7.36-7.48(m,3H),6.62-6.86(m,1H),6.19(d,1H,J＝17.0Hz),5.96-6.08(m,2H),5.73(d,1H,J＝9.5Hz),5.53(dd,1H,J＝4.5Hz,J＝11.0Hz),5.46(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝9.0Hz),4.93-5.07(m,2H),4.67-4.76(m,1H),4.43-4.52(m,2H),4.35-4.42(m,1H),3.91-4.08(m,1H),3.28-3.64(m,1H),3.26-3.36(m,2H),3.09-3.18(m,2H),2.90-3.02(m,2H),2.78-2.86(m,1H),2.69(d,3H,J＝12.5Hz),2.06-2.18(m,1H),1.86-1.93(m,2H),1.73-1.77(m,1H).
化合物3-1与3-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000117
按照化合物3的合成方法合成化合物3(170mg)，经手性拆分纯化得到化合物3-1(40mg，24％)为白色固体，和化合物3-2(20mg，12％)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000118
3-1：LC-MS(ESI):m/z＝553.0[M+1] +； 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.06(d,1H,J＝7.6Hz),7.82(d,1H,J＝7.6Hz),7.76(d,1H,J＝8.4Hz),7.57(d,1H,J＝6.8Hz),7.38-7.44(m,3H),6.62-6.86(m,1H),6.19(d,1H,J＝16.0Hz),5.73(d,1H,J＝10.4Hz),5.51(dd,1H,J＝10.4,4.0Hz),5.02(d,1H,J＝13.6Hz),4.64-4.98(m,1H),4.37-4.59(m,1H),4.19-4.31(m,2H),3.93-3.06(m,1H),3.81-3.91(m,1H),3.57-3.74(m,1H),3.28-3.50(m,1H),2.89-3.16(m,5H),2.76-2.86(m,1H),2.66-2.75(m,1H),2.42(s,3H),2.24-2.33(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.68-1.78(m,2H),1.55-1.67(m,1H),1.21-1.28(m,1H).
3-2：LC-MS(ESI):m/z＝553.0[M+1] +； 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.07(d,1H,J＝8.0Hz),7.82(d,1H,J＝7.2Hz),7.76(d,1H,J＝8.0Hz),7.54(d,1H,J＝7.2Hz),7.37-7.44(m,3H),6.33-6.85(m,1H),6.19(d,1H,J＝16.4Hz),5.74(d,1H,J＝10.4Hz),5.50(dd,1H,J＝10.4,4.0Hz),4.97(d,1H,J＝14.0Hz),4.61-4.75(m,1H),4.37-4.57(m,1H),4.21-4.34(m,2H),4.14(d,1H,J＝13.6Hz),3.92-4.06(m,1H),3.70-3.81(m,1H),3.27-3.42(m,1H),2.89-3.17(m,6H),2.69-2.80(m,1H),2.46(s,3H),2.30-2.39(m,1H),1.96-2.12(m,1H),1.70-1.79(m,2H),1.60-1.69(m,1H),1.20-1.27(m,1H).
实施例4 化合物4的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000119
化合物4-k的合成
将化合物1,8-二溴萘(5g，17.48mmol)的THF(40mL)溶液冷却到-78℃，氮气保护条件下，滴加n-BuLi(2.5M，7.5mL，18.75mmol)。加毕，混合物在-78℃下搅拌20分钟后，在-78℃下滴加碘甲烷(2.2mL，35.2mmol)。加毕，反应混合物升到室温，搅拌1小时。然后将反应混合物倒入50mL饱和食盐水中，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE)，得到化合物4-k(3.28g，85％收率)为白色固体。 1H NMR(500MHz, CDCl 3):δ7.85(d,1H,J＝7.0Hz),7.80(d,1H,J＝7.5Hz),7.75-7.71(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.23(t,1H,J＝8.0Hz),3.15(s,3H).
化合物4-j的合成
将化合物4-k(3.28g，14.84mmol)的THF(110mL)溶液冷却到-78℃，在氮气保护下，滴加n-BuLi(2.5M，12mL，30mmol)。滴加结束后，混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下滴加DMF(5.8mL，74.55mmol)。加毕，反应混合物在-78℃下搅拌30分钟后，升到室温搅拌2小时，用20mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入到100mL的饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/10)，得到化合物4-j(1.5g，60％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝171.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.85(s,1H),7.97(dd,1H,J 1＝1.2Hz,J 2＝8Hz),7.89(dd,1H,J 1＝1.6Hz,J 2＝7.2Hz),7.74-7.69(m,1H),7.46(t,1H,J＝8Hz),7.42-7.36(m,2H),2.75(s,3H).
化合物4-i的合成
在室温条件下，将NaH(60％，423mg，10.58mmol)加到10mL的THF中。在室温氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(950μL，8.82mmol)。混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，4.2mL，10.5mmol)。加毕，混合物保持在这个温度30分钟，然后滴加化合物4-j(500mg，2.94mmol)的THF(10mL)溶液。加毕，混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时后，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(80mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/DCM＝1/10)，得到化合物4-i(806mg，96％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝309.1[M+Na] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.92(d,1H,J＝7.2Hz),7.81(dd,1H,J 1＝1.2Hz,J 2＝8.4Hz),7.77-7.72(m,1H),7.49(t,1H,J＝7.2Hz),7.39-7.33(m,2H),6.47(d,1H,J＝9.6Hz),3.76(s,3H),3.55(s,2H),3.10-2.92(m,3H),2.89(s,3H).
化合物4-h的合成
在室温条件下，将化合物4-i(800mg，2.79mmol)溶解在DCM(30mL)中，在室温氮气条件下加入DMF-DMA(412μL，3.08mmol)。在室温条件下，反应液搅拌45分钟后，加入BF 3 .Et 2O(390μL，3.08mmol)。加毕，混合物室温搅拌1小时后，用200mL的乙酸乙酯稀释。有机相依次用饱和NaHCO 3溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物4-h(870mg)。粗品未经纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝297.1[M+1] +.
化合物4-g的合成
在室温条件下，将化合物4-h(770mg，2.59mmol)溶解在THF(60mL)中，在-78℃氮气条件下，滴加三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1M，2.6mL，2.6mmol)。加毕，混合物在-78℃下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝4/1)，得到化合物4-g(670mg，86％收率)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝299.2[M+1] +.
化合物4-f的合成
在室温条件下，将化合物4-g(670mg，2.25mmol)溶解在甲醇(50mL)中，然后在0℃氮气条件下，依次加入甲醇钠(608mg，11.25mmol)，化合物2-甲基-2-巯基硫酸脲(563mg，2.02mmol)。加毕，混合物升到室温并搅拌20小时。反应液用1M的稀盐酸调pH到5，固体析出，过滤，滤饼用水(5mL*2)洗涤，收集固体，真空干燥，得到粗品4-f(459mg，60％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝339.1[M+1] +.
化合物4-e的合成
在室温条件下，将化合物4-f(459mg，1.36mmol)溶解在DCM(18mL)中，在冰水浴氮气条件下，依次加入DIPEA(673μL，4.08mmol)，三氟甲磺酸酐(343μL，2.04mmol)。加毕，反应混合物在冰水浴条件下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/10)，得到化合物4-e(432mg，68％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝471.1[M+1] +.
化合物4-d的合成
在室温条件下将化合物4-e(430mg，0.91mmol)溶解在DMF(10mL)中，然后依次加入DIPEA(453μL，2.75mmol)，(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(324mg，1.1mmol)。加毕，混合物在100℃氮气保护下搅拌1小时后，冷却到室温，用饱和食盐水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/1)，得到化合物4-d(470mg，68％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝580.3[M+1] +.
化合物4-c的合成
在室温条件下，将化合物4-d(200mg，0.34mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入MCPBA(175mg，0.86mmol)。加毕，混合物在室温搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/4)，得到化合物4-c(210mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝612.3[M+1] +.
化合物4-b的合成
在室温条件下，将化合物4-c(100mg，0.16mmol)溶解在甲苯(5mL)中，然后反应液冷却到0℃，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(34μL，0.29mmol)，t-BuONa(32mg，0.33mmol)。加毕，反应混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/20)，得到化合物4-b(97mg，92％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝647.4[M+1] +.
化合物4-a的合成
在室温条件下，将化合物4-b(90mg，0.14mmol)溶解在氨甲醇(7M，50mL)中，然后将反应液冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入10％Pd-C(75mg)，氢气置换3次，反应液升到室温，在 氢气条件下搅拌2小时。将反应液过滤、浓缩，得到化合物4-a(77mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝513.3[M+1] +.
化合物4的合成
在室温条件下，将化合物4-a(77mg，0.15mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(75μL，0.45mmol)，丙烯酰氯(25μL，0.23mmol)。加毕，反应混合物在室温氮气下搅拌20小时后，用水(10mL)淬灭，DCM(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物4(56mg，66％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.78-7.65(m,3H),7.45-7.36(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.55-6.44(m,1H),6.35-6.27(m,1H),5.95-5.88(m,1H),5.75(d,1H,J＝10.4Hz),4.94-4.84(m,1H),4.81-4.59(m,2H),4.52-4.37(m,1H),4.22-4.11(m,1H),3.96-3.76(m,2H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.24-2.88(m,5H),2.85(d,3H,J＝11.6Hz),2.78-2.58(m,2H),2.50(s,3H),2.40-2.27(m,1H),2.08-1.68(m,5H).
化合物4-1与4-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000120
按照化合物4的合成方法合成化合物4(140mg)，经手性拆分纯化得到化合物4-1(30mg，21％收率)为白色固体，和化合物4-2(40mg，29％收率)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000121
4-1：LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(d,J＝8Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.47(t,J＝8Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),6.65–6.50(m,1H),6.40(d,J＝16.4Hz,1H),6.01 (dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.17–4.98(m,1H),4.87(d,J＝13.6Hz,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),4.43(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),4.21(dd,J＝10,6.4Hz,1H),4.03–3.38(m,3H),3.34–3.05(m,5H),3.03–2.97(m,1H),2.95(s,3H),2.84–2.70(m,2H),2.52(s,3H),2.34–2.29(m,1H),2.14–2.00(m,2H),1.92–1.82(m,2H),1.39–1.32(m,1H).
4-2：LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(d,J＝6.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.35(m,2H),6.68–6.52(m,1H),6.40(d,J＝16.4Hz,1H),6.01(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),5.84(d,J＝10Hz,1H),5.11–4.92(m,2H),4.80(d,J＝13.6Hz,1H),4.49–4.38(m,1H),4.23–4.15(m,1H),4.04–3.68(m,3H),3.58–3.45(m,1H),3.36–3.00(m,5H),2.92(s,3H),2.78–2.69(m,2H),2.51(s,3H),2.38–2.28(m,1H),2.16–2.01(m,2H),1.91–1.81(m,2H),1.38–1.33(m,1H).
实施例5 化合物5的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000122
化合物5-b的合成
将化合物4-c(100mg，0.164mmol)溶解在甲苯(5mL)中，冰水浴冷却下，依次加入2-二甲基氨基乙醇(29μL，0.29mmol)，t-BuONa(32mg，0.33mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物5-b(100mg，98％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝621.4[M+1] +.
化合物5-a的合成
将化合物5-b(100mg，0.161mmol)溶解在氨甲醇(7M，50mL)中，冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd-C(75mg)。再用氢气置换3次，反应液升到室温，在氢气条件下搅拌2小时。反应液过滤、浓缩，得到化合物5-a(80mg，97％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝487.3[M+1] +.
化合物5的合成
在室温下，将化合物5-a(80mg，0.165mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(82μL，0.495mmol)，丙烯酰氯(30μL，0.25mmol)。混合物在室温氮气下搅拌20小时后，用水(10mL)淬灭，DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝10％)，得到化合物5(55mg，62％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝541.3[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.88-7.65(m,3H),7.56-7.40(m,1H),7.38-7.12(m,2H),6.68-6.25(m,2H),6.05-5.66(m,2H),5.44-4.54(m,3H),4.44(s,2H),4.05-3.79(m,2H),3.77-3.33(m,3H),3.29-2.99(m,4H),2.91(d,3H,J＝12.4Hz),2.83-2.56(m,3H),2.36(s,6H).
实施例6 化合物6的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000123
化合物6-b的合成
将化合物4-c(62mg，0.10mmol)溶解在甲苯(5mL)中，冰水浴冷却下，依次加入2-二乙基氨基乙醇(24μL，0.18mmol)，t-BuONa(20mg，0.20mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物6-b(65mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝649.4[M+1] +.
化合物6-a的合成
将化合物6-b(65mg，0.1mmol)溶解在氨甲醇(7M，50mL)中，冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd/C(30mg)。氢气置换3次，反应液升到室温，在氢气条件下搅拌1小时。反应液过滤、浓缩，得到化合物6-a(51mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝515.3[M+1] +.
化合物6的合成
在室温条件下，将化合物6-a(51mg，0.10mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(82μL，0.50mmol)，丙烯酰氯(13.6mg，0.15mmol)。加毕，混合物在室温氮气下搅拌20小时后，用水(10mL)淬灭，DCM(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物6(50mg，68％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.85-7.71(m,3H),7.52-7.43(m,1H),7.39-7.31(m,2H),6.67-6.47(m,1H),6.42-6.24(m,1H),6.17-5.95(m,1H),5.85-5.66(m,1H),5.08-4.92(m,1H),4.89-4.66(m,4H),4.08-3.85(m,2H),3.80-3.53(m,2H),3.32-3.15(m,4H),3.12-2.97(m,6H),2.92(d,3H,J＝12.8Hz),2.85-2.62(m,2H),1.34-1.27(m,6H).
化合物6-1与6-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000124
将化合物6(40mg，0.07mmol)进行手性拆分。得到化合物6-1(12mg，30％收率)为白色固体；得到化合物6-2(11mg，28％收率)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000125
6-1:LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.83(d,1H,J＝8Hz),7.75(t,2H,J＝7Hz),7.45(t,1H,J＝8Hz),7.39-7.31(m,2H),6.63-6.49(m,1H),6.38(d,1H,J＝17Hz),6.00(dd,1H,J 1＝4Hz,J 2＝9.5Hz),5.81(d,1H,J＝11Hz),5.17-4.92(m,1H),4.86(d,1H,J＝14Hz),4.71(d,1H,J＝14Hz),4.39(t,2H,J＝6.5Hz),4.11-3.78(m,2H),3.70(d,1H,J＝12Hz),3.53-3.33(m,1H),3.25(dt,2H,J 1＝3.5Hz,J 2＝18.5Hz),3.17-3.03(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.94(s,3H),2.87(t,2H,J＝6.5Hz),2.83-2.71(m,1H),2.63(q,4H,J＝6.5Hz),1.06(t,6H,J＝7Hz).
6-2:LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.87-7.79(m,2H),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.49(t,1H,J＝7.5Hz),7.39-7.30(m,2H),6.65-6.48(m,1H),6.38(d,1H,J＝16.5Hz),5.99(dd,1H,J 1＝3.5Hz,J 2＝10.5Hz),5.82(d,1H,J＝10.5Hz),4.99(d,2H,J＝13.5Hz),4.78(d,1H,J＝14Hz),4.73-4.45(m,1H),4.38(t,2H,J＝6.5Hz),3.96(d,1H,J＝14Hz),3.92-3.78(m,1H),3.75-3.57(m,1H),3.55-3.36(m,1H),3.25(dd,1H,J 1＝3Hz,J 2＝18.5Hz),3.15-2.96(m,2H),2.91(s,3H),2.86(t,2H,J＝6.5Hz),2.80-2.66(m,2H),2.62(q,4H,J＝7Hz),1.05(t,6H,J＝7Hz).
实施例7 化合物7的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000126
化合物7-b的合成
将化合物4-c(62mg，0.10mmol)溶解在甲苯(5mL)中，冰水浴冷却下，依次加入3-二甲基氨基-1-丙醇(21μL，0.18mmol)，t-BuONa(20mg，0.20mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，升到室温搅拌20小时后，再慢慢加热到100℃，并搅拌大约2小时。反应液冷却到室温，用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速 分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物7-b(38mg，60％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝635.4[M+1] +.
化合物7-a的合成
将化合物7-b(38mg，0.06mmol)溶解在氨甲醇(7M，20mL)中，冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd/C(20mg)。再用氢气置换3次，反应液升到室温，在氢气条件下搅拌1小时，反应液过滤、浓缩，得到化合物7-a(35mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+1] +.
化合物7的合成
将化合物7-a(35mg，0.07mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(58μL，0.35mmol)，丙烯酰氯(10mg，0.11mmol)。混合物在室温氮气下搅拌20小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，DCM(30mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物7(15mg，38％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝555.3[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.87-7.59(m,3H),7.53-7.41(m,1H),7.41-7.30(m,2H),6.63-6.48(m,1H),6.38(d,1H,J＝15.6Hz),6.19-6.05(m,1H),6.04-5.94(m,1H),5.82(d,1H,J＝10.4Hz),5.59-5.51(m,1H),5.10-4.91(m,1H),4.89-4.62(m,2H),4.42-4.23(m,2H),4.03-3.84(m,2H),3.76-3.58(m,1H),3.56-3.39(m,1H),3.31-3.20(m,2H),3.19-3.00(m,5H),2.77-2.60(m,2H),2.42(s,6H),2.13-2.02(m,2H).
实施例8 化合物8的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000127
化合物8-g的合成
在室温条件下，将化合物4-f(338mg，1.0mmol)溶解在DMF(10mL)中，依次加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)，苄溴(132μL，1.1mmoL)。在室温条件下搅拌3小时后，将反应混合物倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝2/1)，得到化合物(混合物)8-g(211mg，49％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝429.2[M+1] +.
化合物8-f的合成
将化合物8-g(211mg，0.49mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，在室温条件下加入MCPBA(250mg，1.23mmol)。混合物在室温搅拌3小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/1)，得到化合物8-f(138mg，61％收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝461.0[M+1] +.
化合物8-e的合成
将化合物8-f(138mg，0.3mmol)溶解在甲苯(10mL)中，冰水浴条件下，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(65μL，0.54mmol)，t-BuONa(58mg，0.6mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，用水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物8-e(105mg，70％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝496.3[M+1] +.
化合物8-d的合成
将化合物8-e(105mg，0.212mmol)溶解在甲醇(30mL)中，冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd/C(50mg)。再用氢气置换3次，反应液升到室温，在氢气条件下搅拌3小时后，反应液过滤、浓缩，得到化合物8-d(91mg，100％收率)，为白色固体。粗品没有进一步纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝406.1[M+1] +.
化合物8-c的合成
将化合物8-d(91mg，0.225mmol)溶解在DCM(10mL)中，在冰水浴氮气条件下，依次加入DIPEA(111μL，0.68mmol)，三氟甲磺酸酐(57μL，0.34mmol)。混合物在冰水浴下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用DCM(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物8-c(68mg，56％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝538.2[M+1] +.
化合物8-b的合成
在室温条件下，将化合物8-c(66mg，0.123mmol)溶解在DMF(5mL)中，依次加入DIPEA(61μL，0.37mmol)，1-Cbz-哌嗪盐酸盐(38mg，0.15mmol)。混合物在100℃氮气保护下搅拌1小时后，冷却到室温，用饱和食盐水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物8-b(62mg，83收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝608.2[M+1] +.
化合物8-a的合成
将化合物8-b(62mg，0.102mmol)溶解在甲醇(20mL)中，冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd/C(30mg)。再用氢气置换3次，反应液升到室温，在氢气条件下搅拌1小时。反应液过滤、浓缩，得到化合物8-a(45mg，94％收率)为白色固体。粗品没有进一步纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝474.3[M+1] +.
化合物8的合成
在室温条件下，将化合物8-a(45mg，0.095mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(79μL，0.48mmol)，丙烯酰氯(13mg，0.143mmol)。混合物在室温氮气下搅拌20小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，DCM(30mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过PREP-TLC(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物8(28mg，56％收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝528.3[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89-7.64(m,3H),7.53-7.40(m,1H),7.40-7.16(m,2H),6.65-6.45(m,1H),6.40-6.21(m,1H),6.02-5.89(m,1H),5.79-5.66(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.74-4.60(m,1H),4.45-4.26(m,1H),4.22-4.05(m,1H),3.93-3.17(m,10H),3.13-2.99(m,2H),2.93(s,3H),2.85-2.55(m,2H),2.47(s,3H),2.38-2.25(m,1H),2.10-1.95(m,1H).
实施例9 化合物9的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000128
化合物9-b的合成
在室温条件下，将化合物4-c(61mg，0.1mmol)溶解在二氧六环中(5mL)中，然后加入N,N-二甲基-N′-甲基乙二胺(255μL，2mmol)。反应混合物在110℃氮气下搅拌24小时后，反应液冷却到室温，浓缩至干，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物9-b(49mg，78％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝634.4[M+1] +.
化合物9-a的合成
将化合物9-b(69mg，0.11mmol)溶解在氨甲醇(7M，50mL)中，却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd/C(50mg)。再用氢气置换3次，反应液升到室温，在氢气条件下搅拌1小时。反应液过滤、浓缩，得到化合物9-a(50mg，99％收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝500.5[M+1] +.
化合物9的合成
在室温条件下，将化合物9-a(50mg，0.1mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(83μL，0.5mmol)，丙烯酰氯(15mg，0.15mmol)。混合物在室温氮气下搅拌20小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，DCM(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物9(27mg，49％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝554.4[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.87-7.69(m,3H),7.55-7.42(m,1H),7.40-7.29 (m,2H),6.67-6.45(m,1H),6.37(d,1H,J＝16.8Hz),5.96(d,1H,J＝7.2Hz),5.80(d,1H,J＝10.4Hz),5.20-4.39(m,3H),3.89(d,1H,J＝13.2Hz),3.81-3.65(m,2H),3.65-3.50(m,1H),3.44-3.25(m,1H),3.20-3.03(m,4H),3.01-2.85(m,5H),2.78-2.61(m,1H),2.58-2.41(m,2H),2.31(s,6H),2.14-1.83(m,4H).
实施例10 化合物10的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000129
化合物4-a的合成
按照化合物4的合成路线，制备化合物4-a(61mg)。
化合物10的合成
在室温条件下，将化合物4-a(61mg，0.12mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(99μL，0.6mmol)，2-丁烯酰氯(17μL，0.18mmol)。混合物在室温氮气下搅拌20小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，DCM(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物10(55mg，78％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝581.3[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.87-7.68(m,3H),7.54-7.41(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.05-6.90(m,1H),6.30-6.18(m,1H),6.04-5.88(m,1H),5.12-4.91(m,1H),4.89-4.57(m,2H),4.44-4.29(m,1H),4.22-4.10(m,1H),4.02-3.76(m,2H),3.75-3.54(m,1H),3.51-3.34(m,1H),3.31-3.15(m,2H),3.15-2.99(m,3H),2.99-2.82(m,4H),2.81-2.56(m,3H),2.47(s,3H),2.35-2.13(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.91(s,3H),1.85-1.82(m,2H).
实施例11 化合物11-1和11-2的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000130
化合物11-d的合成
在室温下，往4-e(220mg，0.47mmol)和(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(112mg，0.56mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(121mg，0.94mmol)。反应温度升至100℃，并在此温度下搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经快速分离柱分离纯化(EA:PE＝0:100到30:70)得到化合物11-d(173mg，71％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝521.3[M+H] +.
化合物11-c的合成
在冰浴下，往11-d(173mg，0.33mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入85％间氯过氧苯甲酸(169mg，0.83mmol)。反应慢慢升至室温，搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经快速分离柱分离纯化(EA：PE＝0:100到50:50)得到化合物11-c(154mg，84％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝553.2[M+H] +.
化合物11-b的合成
在室温下，往11-c(154mg，0.28mmol)的甲苯(6mL)溶液中分别加入N-甲基-L-脯氨醇(48mg，0.42mmol)的甲苯(4mL)溶液和叔丁醇钠(53mg，0.56mmol)。混合物在室温下搅拌3小时后，浓缩，加入水，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经快速分离柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物11-b(120mg，73％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝588.3[M+H] +.
化合物11-a的合成
在室温下，往11-b(120mg，0.2mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入TFA(2mL)。混合物在室温下搅拌过夜后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物11-a(70mg，70％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝488.0[M+H] +.
化合物11-1和11-2的合成
在冰浴下，往11-a(70mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中分别加入丙烯酰氯(19mg，0.22mmol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)。反应温度升至室温，并在室温下搅拌2小时后，浓缩，加入水，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经手性拆分得到化合物11-1(25mg，32％)，11-2(20mg，26％)均为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000131
Figure PCTCN2020122335-appb-000132
11-1:LC-MS(ESI):m/z＝542.3[M+H] +； 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.85(t,J＝8Hz,2H),7.78(dd,J＝8,2Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),6.66–6.53(m,1H),6.39(dd,J＝17,2Hz,1H),6.00(dd,J＝10,3.5Hz,1H),5.78(d,J＝9Hz,1H),4.85–4.80(m,1H),4.77–4.70(m,1H),4.43–4.16(m,3H),4.07–3.96(m,1H),3.77–3.57(m,1H),3.49–3.43(m,1H),3.32–3.24(m,2H),3.14–3.03(m,2H),2.96(s,3H),2.73–2.66(m,1H),2.49(s,3H),2.34–2.24(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.88–1.73(m,3H),1.37–1.31(m,1H),1.24–1.14(m,4H).
11-2:LC-MS(ESI):m/z＝542.3[M+H] +； 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.83(dd,J＝17,8Hz,2H),7.78(dd,J＝7,2Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),6.66–6.53(m,1H),6.39(dd,J＝17,1.5Hz,1H),6.00(d,J＝7.5Hz,1H),5.77(d,J＝9.5Hz,1H),4.88(d,J＝14Hz,1H),4.68(d,J＝13.5Hz,1H),4.45–4.34(m,1H),4.20–4.09(m,1H),4.00–3.88(m,1H),3.80–3.69(m,1H),3.62–3.44(m,1H),3.34–3.25(m,2H),3.14–3.03(m,3H),2.96(s,3H),2.73–2.65(m,1H),2.49(s,3H),2.34–2.24(m,1H),2.12–2.02(m,1H),1.88–1.72(m,3H),1.36–1.28(m,5H).
实施例12 化合物12的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000133
Figure PCTCN2020122335-appb-000134
化合物12-j的合成
将化合物1-溴-8-氯萘(500mg，2.07mmol)溶解在THF(20mL)中，冷却到-78℃，在氮气保护下，滴加n-BuLi(2.5M，1.66mL，4.14mmol)。滴加结束后，混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下滴加DMF(800μL，10.35mmol)。加毕，反应混合物在-78℃下搅拌30分钟后，升到室温搅拌2小时，用50mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/10)，得到化合物12-j(330mg，84％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝191.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCL 3):δ11.31(s,1H),8.03(dd,1H,J 1＝1.2Hz,J 2＝8.4Hz),7.92(dd,1H,J 1＝1.2Hz,J 2＝7.2Hz),7.86(1H,J＝8.4Hz),7.70(dd,1H,J 1＝1.2Hz,J 2＝7.6Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.47(t,1H,J＝8Hz).
化合物12-i的合成
在室温条件下，将NaH(60％，242mg，6.05mmol)加到6mL的THF中。然后在室温氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(543μL，5.04mmol)，混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，2.4mL，6.05mmol)。加毕，混合物保持在这个温度30分钟，然后滴加化合物12-j(320mg，1.68mmol)的THF(10mL)溶液。加毕，混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时后，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/DCM＝1/10)，得到化合物12-i(510mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.06(d,1H,J＝6.4Hz),7.79(d,2H,J＝8Hz),7.58(dd,1H,J 1＝7.6Hz,J 2＝1.6Hz),7.53(t,1H,J＝7.6Hz),7.34(t,1H,J＝7.6Hz),6.91(dd,1H,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.4Hz),3.74(s,3H),3.54(s,2H),3.36(dd,1H,J 1＝18Hz,J 2＝1.6Hz),3.24(d,1H,J＝3.6Hz),2.85-2.75(m,1H).
化合物12-h的合成
在室温条件下，将化合物12-i(510mg，1.66mmol)溶解在DCM(18mL)中，然后在室温氮气条件下加入DMF-DMA(245μL，1.83mmol)。在室温条件下，反应液搅拌45分钟后，加入BF 3.Et 2O (232μL，1.83mmol)。加毕，混合物室温搅拌1小时后，用100mL的乙酸乙酯稀释。有机相依次用饱和NaHCO 3溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物12-h(520mg)。粗品无需纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝317.1[M+1] +.
化合物12-g的合成
在室温条件下，将化合物12-h(520mg，1.64mmol)溶解在THF(20mL)中，然后在-78℃氮气条件下，滴加三仲丁基硼氢化锂(1M，1.64mL，1.64mmol)。加毕，混合物在-78℃下搅拌1小时后，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝4/1)，得到化合物12-g(338mg，65％收率)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝319.0[M+1] +.
化合物12-f的合成
在室温条件下，将化合物12-g(338mg，1.06mmol)溶解在甲醇(20mL)中，然后在0℃氮气条件下，依次加入甲醇钠(286mg，5.3mmol)，化合物2-甲基-2-巯基硫酸脲(265mg，0.954mmol)。加毕，混合物升到室温并搅拌20小时。反应液用1N的稀盐酸调pH到5，固体析出，过滤，滤饼用水(5mL*2)洗涤，收集固体，真空干燥，得到粗品12-f(313mg)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+1] +.
化合物12-e的合成
在室温条件下，将化合物12-f(313mg，0.87mmol)溶解在DCM(10mL)中，然后在冰水浴氮气条件下，依次加入DIPEA(431μL，2.61mmol)，三氟甲磺酸酐(219μL，1.31mmol)。加毕，反应混合物在冰水浴条件下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/10)，得到化合物12-e(83mg，2步16％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝491.0[M+1] +.
化合物12-d的合成
在室温条件下将化合物12-e(83mg，0.169mmol)溶解在DMF(10mL)中，然后依次加入DIPEA(84μL，0.507mmol)，(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(59.9mg，0.203mmol)。加毕，混合物在100℃氮气保护下搅拌1小时后，冷却到室温，用饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/1)，得到化合物12-d(101mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+1] +.
化合物12-c的合成
在室温条件下，将化合物12-d(101mg，0.168mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，然后室温下加入MCPBA(85％，88.4mg，0.437mmol)。加毕，混合物在室温搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/4)，得到化合物12-c(88mg，82％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝632.1[M+1] +.
化合物12-b的合成
在室温条件下，将化合物12-c(88mg，0.139mmol)溶解在甲苯(10mL)中，然后反应液冷却到0℃，依次加入N-甲基脯氨醇(29μL，0.243mmol)，t-BuONa(27mg，0.278mmol)。加毕，反应混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物12-b(78mg，84％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+1] +；
化合物12-a的合成
在室温条件下，将化合物12-b(72mg，0.108mmol)溶解在甲醇(50mL)中，然后将反应液冷却到-78℃，氮气置换2次，然后加入Pd/C(150mg)，ZnBr 2(24.3mg，0.108mmol)，氢气置换3次，反应液升到室温，在氢气条件下搅拌5小时。将反应液过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1:4)，得到化合物12-a(20mg，35％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝533.0[M+1] +.
化合物12的合成
在室温条件下，将化合物2-氟丙烯酸(5.1mg，0.0563mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后0℃条件下，然后依次加入HATU(25.6mg，0.0675mmol)，DIPEA(18.6μL，0.113mmol)，加毕，反应混合物在0℃氮气下搅拌20分钟后，将化合物12-a(20mg，0.0375mmol)的DMF(3mL)溶液加入上述反应液中，升到室温，继续搅拌5小时。用饱和食盐水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过PREP-TLC分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物12(6mg，26％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝605.2[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.99-7.93(m,1H),7.83(t,2H,J＝8.8Hz),7.62-7.49(m,2H),7.36(t,1H,J＝7.6Hz),6.55-6.44(m,1H),5.51-5.31(m,1H),5.25(d,1H,J＝16.8Hz),5.02-4.93(m,1H),4.82(dd,1H,J 1＝2.4Hz,J 2＝13.6Hz),4.48-4.38(m,1H),4.32-4.19(m,1H),4.17-4.04(m,1H),4.00(d,1H,J＝14Hz),3.87-3.70(m,1H),3.66-3.36(m,2H),3.31-3.16(m,2H),3.14-2.98(m,1H),2.96-2.69(m,4H),2.59(d,3H,J＝18Hz),2.52-2.34(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.87-1.74(m,2H),0.93-0.76(m,2H).
化合物12-1和12-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000135
将重新制备的化合物12(260mg，0.43mmol)进行手性拆分。得到化合物12-1(76mg，29％收率)为白色固体；得到化合物12-2(67mg，26％收率)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000136
Figure PCTCN2020122335-appb-000137
12-1：LC-MS(ESI):m/z＝605.3[M+1] +； 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(d,1H,J＝7.2Hz),7.83(t,2H,J＝8.4Hz),7.65-7.50(m,2H),7.36(t,1H,J＝8.0Hz),6.47(dd,1H,J 1＝10.8Hz,J 2＝3.2Hz),5.42(d,1H,J＝49.2Hz),5.26(dd,1H,J 1＝3.6Hz,J 2＝16.8Hz),5.05-4.76(m,1H),4.97(d,1H,J＝13.6Hz),4.84(d,1H,J＝13.6Hz),4.36(dd,1H,J 1＝4.8Hz,J 2＝10.4Hz),4.17(dd,1H,J 1＝6.8Hz,J 2＝10.8Hz),4.06-3.87(m,1H),3.77(d,1H,J＝10Hz),3.59(dd,1H,J 1＝2.4Hz,J 2＝17.6Hz),3.50-3.15(m,3H),3.14-2.99(m,2H),2.96-2.82(m,2H),2.72-2.59(m,1H),2.47(s,3H),2.32-2.21(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.89-1.67(m,4H).
12-2：LC-MS(ESI):m/z＝605.2[M+1] +； 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(d,1H,J＝7.2Hz),7.83(t,2H,J＝9.2Hz),7.63-7.51(m,2H),7.36(t,1H,J＝7.6Hz),6.52(dd,1H,J 1＝3.2Hz,J 2＝10.8Hz),5.42(d,1H,J＝47.2Hz),5.25(dd,1H,J 1＝3.6Hz,J 2＝16.4Hz),4.99(d,1H,J＝14.0Hz),4.82(d,1H,J＝13.6Hz),5.05-4.72(m,1H),4.38(dd,1H,J 1＝4.8Hz,J 2＝10.4Hz),4.15(dd,1H,J 1＝6.8Hz,J 2＝10.8Hz),3.98(d,1H,J＝14Hz),3.87-3.73(m,1H),3.60(dd,1H,J 1＝2.4Hz,J 2＝18.4Hz),3.66-3.54(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.16-2.98(m,2H),2.95-2.71(m,3H),2.71-2.61(m,1H),2.46(s,3H),2.33-2.19(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.90-1.66(m,4H).
实施例13 化合物13的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000138
化合物13的合成
在室温下，往4-a(240mg，0.47mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入HATU(356mg，0.94mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.40mmol)和2-氟丙烯酸(63.2mg，0.70mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入水析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到粗品，再经硅胶柱层 析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到产品13(220mg，80％)为泡沫状白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝585.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.78-7.83(m,2H),7.71-7.77(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.33-7.38(m,2H),6.00-6.07(m,1H),5.19-5.25(m,1H),4.89-4.97(m,1H),4.66-4.72(m,2H),4.54-4.60(m,2H),3.98-4.08(m,1H),3.90-3.98(m,1H),3.75-3.89(m,1H),3.58-3.75(m,2H),3.44-3.58(m,1H),3.04(d,3H,J＝4.4Hz),2.96-3.37(m,6H),2.93(s,3H),2.65-2.86(m,2H),2.26-2.42(m,2H),2.07-2.24(m,2H)。
化合物13-1和13-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000139
化合物13(200mg，0.34mmol)经手性拆分纯化得到化合物13-1(70mg，35％)为白色固体，和化合物13-2(71mg，36％)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000140
13-1：LC-MS(ESI):m/z＝585.0[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.83(d,1H,J＝8.4Hz),7.74-7.77(m,2H),7.46(t,1H,J＝8.0Hz),7.34-7.39(m,2H),6.00(dd,1H,J＝9.6,4.0Hz),5.41(d,1H,J＝46.8Hz),5.25(dd,1H,J＝16.8,3.6Hz),4.84(d,1H,J＝14.0Hz),4.69(d,1H,J＝14.0Hz),4.51-5.08(m,1H),4.38(dd,1H,J＝10.4,5.2Hz),4.19(dd,1H,J＝10.4,6.4Hz),3.81-4.15(m,2H),3.69(d,1H,J＝11.2Hz),2.97-3.31(m,6H),2.94(s,3H),2.77-2.89(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.49(s,3H),2.25-2.34(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.68-1.89(m,4H).
13-2：LC-MS(ESI):m/z＝585.0[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.82-7.84(m,2H),7.75(dd, 1H,J＝7.2,2.0Hz),7.50(t,1H,J＝7.6Hz),7.33-7.38(m,2H),6.00(dd,1H,J＝10.4,3.2Hz),5.48(d,1H,J＝47.2Hz),5.25(dd,1H,J＝16.8,3.6Hz),4.97(d,1H,J＝13.6Hz),4.76(d,1H,J＝13.6Hz),4.52-5.05(m,1H),4.41(dd,1H,J＝10.8,4.8Hz),4.21(dd,1H,J＝10.8,6.0Hz),3.98(d,1H,J＝14.8Hz),3.91(d,1H,J＝12.8Hz),3.37-3.78(m,2H),2.97-3.31(m,4H),2.91(s,3H),2.69-2.84(m,3H),2.54(s,3H),2.33-2.40(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.76-1.93(m,4H).
实施例14 化合物14的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000141
化合物14-b的合成
将化合物4-c(100mg，0.164mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴下，加入N,N-二甲基异丙醇胺(33.7mg，0.327mmol)和叔丁醇钠(31.4mg，0.327mmol)，在氮气中该温度下搅拌30分钟，TLC监测反应未完成，补加N,N-二甲基异丙醇胺(33.7mg，0.327mmol)和叔丁醇钠(31.4mg，0.327mmol)，继续搅拌30分钟，TLC监测反应完成，浓缩，过柱(biotage,12g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～8％)得到14-b(82mg，79％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝635.3[M+H] +.
化合物14-a的合成
将14-b(82mg，0.129mmol)溶于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中，加入10％的钯碳(80mg)，氢气置换三次，室温搅拌2小时，TLC监测反应完成，过滤，浓缩，得到14-a(53mg，82％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+H] +.
化合物14的合成
将14-a(53mg，0.106mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入丙烯酰氯(14.3mg，0.159mmol)和DIPEA(41mg，0.318mmol)，氮气中室温搅拌1小时，LCMS监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL X 3)，干燥，浓缩，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到14(44mg，75％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝555.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCL 3):δ7.74-7.84(m,3H),7.44-7.52(m,1H),7.32-7.39(m,2H),6.51-6.63(m,1H),6.35-6.42(m,1H),5.96-6.02(m,1H),5.79-5.85(m,1H),5.41-5.52(m,1H),4.94-5.03(m,1H),4.68-4.90(m,1H),3.84-4.02(m,1H),3.48-3.75(m,1H),3.19-3.30(m,1H),2.97-3.17(m,2H),2.93(d,3H,J＝12.4Hz),2.68-2.87(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.42(s,6H),1.96-2.33(m,5H),1.33-1.38(m,3H).
实施例15 化合物15的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000142
化合物15-b的合成
将4-c(100mg，0.164mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴下加入S-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-甲醇(49.4mg，0.327mmol)和叔丁醇钠(31.4mg，0.327mmol)，在氮气中该温度下搅拌30分钟，LCMS监测反应完成，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 2)，干燥，浓缩，过柱(biotage,40g,sillica gel,UV254,EA:PE＝0～100％)得到15-b(97mg，87％)为无色胶状物。LC-MS(ESI):m/z＝683.3[M+H] +.
化合物15-a的合成
将15-b(97mg，0.142mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)，加入10％钯碳(97mg)，用氢气置换三次，室温搅拌2小时，TLC监测反应完成，通过硅藻土过滤，旋干，得到15-a(70mg，90％)为固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝549.0[M+H] +.
化合物15的合成
将15-a(70mg，0.128mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，依次加入丙烯酰氯(17.2mg，0.192mmol)和DIPEA(82.4mg，0.639mmol)，氮气中室温搅拌1小时，LCMS监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL X 3)，干燥，浓缩，过柱(biotage,12g,sillica gel,UV254,EA:PE＝0～100％)得到15(51mg，66％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝603.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.73-7.86(m,3H),7.44-7.52(m,1H),7.32-7.40(m,2H),6.51-6.62(m,1H),6.36-6.43(m,1H),5.96-6.03(m,1H),5.83(d,1H),4.92-5.07(m,1H),4.67-4.89(m,2H),4.41-4.48(m,1H),4.22-4.32(m,1H),3.85-4.03(m,2H),3.64-3.75(m,1H),3.36-3.57(m,2H),2.89-3.18(m,8H),2.61-2.85(m,3H),2.43-2.59(m,4H),2.18-2.39(m,1H).
实施例16 化合物16的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000143
化合物16-b的合成
将4-c(100mg，0.164mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴下加入N-甲基-D-脯氨醇(37.6mg，0.327mmol)和叔丁醇钠(31.4mg，0.327mmol)，在氮气中该温度下搅拌30分钟，TLC监测反应完成，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 2)，干燥，浓缩，过柱(ISCO,12g,sillica gel,UV254, MeOH:DCM＝0～7％)得到16-b(92mg，87％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝647.3[M+H] +.
化合物16-a的合成
将16-b(92mg，0.142mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)，加入10％钯碳(90mg)，用氢气置换三次，室温搅拌2小时，LCMS监测反应完成，通过硅藻土过滤，旋干得到16-a(62mg，85％)为白色固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝513.3[M+H] +.
化合物16的合成
将16-a(62mg，0.121mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入丙烯酰氯(16.3mg，0.182mmol)和DIPEA(46.9mg，0.363mmol)，氮气中室温搅拌1小时，LCMS监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(40mL X 4)，干燥，浓缩，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～15％)得到16(60mg，87％)为淡棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.74-7.84(m,3H),7.44-7.52(m,1H),7.32-7.39(m,2H),6.51-6.53(m,1H),6.24-6.41(m,1H),5.97-6.16(m,1H),5.68-5.84(m,1H),4.95-5.12(m,1H),4.68-4.88(m,3H),4.30-4.39(m,1H),3.36-3.75(m,3H),3.01-3.31(m,5H),2.93(d,3H,J＝15.6Hz),2.61-2.83(m,4H),2.51-2.61(m,1H),1.84-2.31(m,7H).
实施例17 化合物17的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000144
往4-a(50mg，0.1mmol)和HATU(74.2mg，0.2mmol)的DMF(5mL)溶液中，分别加入DIPEA(0.05mL，0.3mmol)和(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸(18.9mg，0.015mmol)。反应液加热升温至60℃搅拌过夜。反应结束后缓缓加入水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤。晾干后得到粗产品，在经硅胶柱层析(DCM/MeOH 4/1)纯化得到产品17(17mg，28％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝624.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.74-7.84(m,3H),7.46-7.52(m,1H),7.34-7.37(m,2H),6.89-7.00(m,1H),6.38-6.63(m,1H),5.96-6.00(m,1H),4.89-5.12(m,1H),4.48-4.89(m,3H),4.21-4.35(m,1H),3.86-4.08(m,1H),3.56-3.78(m,1H),3.30-3.55(m,2H),2.85-3.29(m,8H),2.92(d,3H,J＝9.6Hz),2.66(d,3H,J＝8.8Hz),2.41-2.57(m,1H),2.32(s,6H),2.04-2.22(m,2H),1.76-2.03(m,4H).
实施例18 化合物18的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000145
化合物18的合成
在室温下，将化合物2-a(0.3g，0.58mmol)溶解在DMF(10mL)中，依次加入DIPEA(0.15g，1.16mmol)，2-氟丙烯酸(0.105g，1.16mmol)，HATU(0.44g，1.16mmol)。混合物在室温氮气下搅拌20小时后，加入水(100mL)析出固体，过滤真空干燥，得到化合物18(300mg，88％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ7.82-7-87(m,1H),7.66-7.78(m,2H),7.54(t,1H,J＝9.5Hz),5.33-5.41(m,1H),5.27-5.32(m,1H),5.18-5.23(m,1H),5.03(d,1H,J＝20.0Hz),4.92-4.98(m,1H),4.75-4.88(m,2H),4.52(t,1H,J＝8.5Hz),4.20(d,1H,J＝9.5Hz),3.80-4.05(m,2H),3.60-3.77(m,1H),3.35-3.59(m,2H),3.05-3.32(m,3H),3.07(d,3H,J＝9.0Hz),2.83-3.03(m,3H),2.30-2.43(m,1H),2.15-2.26(m,1H),1.98-2.15(m,2H),1.28-1.41(m,1H).
化合物18-1与18-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000146
化合物18(280mg，0.48mmol)经手性拆分纯化得到化合物18-1(96mg，34％)，化合物18-2(68mg，24％)。
Figure PCTCN2020122335-appb-000147
Figure PCTCN2020122335-appb-000148
18-1：LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ7.84(d,1H,J＝10.0Hz),7.68-7.78(m,2H),7.54(t,1H,J＝10.0Hz),5.34(d,1H,J＝55.5Hz),5.33(dd,1H,J 1＝4.5Hz,J 2＝21.0Hz),5.20(dd,1H,J 1＝4.5Hz,J 2＝13.5Hz),5.03(d,1H,J＝17.5Hz),4.85(d,1H,J＝17.0Hz),4.73(dd,1H,J 1＝4.5Hz,J 2＝16.0Hz),4.51(dd,1H,J 1＝8.5Hz,J 2＝15.5Hz),4.47(d,1H,J＝15.0Hz),3.91(d,1H,J＝12.5Hz),3.70-3.86(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.30-3.42(m,2H),3.10-3.28(m,3H),3.01(s,3H),2.96-3.07(m,1H),2.80-2.94(m,1H),2.30-2.43(m,1H),1.97-2.21(m,3H).
18-2：LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.75(d,1H,J＝10.0Hz),7.60-7.70(m,2H),7.45(t,1H,J＝9.5Hz),5.42(d,1H,J＝59.5Hz),5.25(dd,1H,J 1＝4.0Hz,J 2＝21.0Hz),5.17(dd,1H,J 1＝4.0Hz,J 2＝14.0Hz),4.88(d,1H,J＝17.0Hz),4.77(d,1H,J＝16.5Hz),4.39(dd,1H,J 1＝6.5Hz,J 2＝13.0Hz),4.16(dd,1H,J 1＝9.0Hz,J 2＝13.0Hz),3.96(d,1H,J＝17.5Hz),3.74(d,1H,J＝16.5Hz),3.48(d,1H,J＝14.0Hz),2.97-3.13(m,3H),2.60-2.96(m,4H),2.49(s,3H),2.26-2.34(m,1H),1.97-2.10(m,1H),1.60-1.88(m,6H).
实施例19 化合物19-1，19-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000149
化合物19-c的合成
将2-d(500mg，0.858mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)，加入MCPBA(434mg，2.145mmol)，室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，干燥，浓缩，得到19-c(527mg，100％)为淡黄色固体，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝616.2[M+H] +.
化合物19-b的合成
将19-c(527mg，0.857mmol)溶于甲苯(25mL)中，冰浴下加入N-甲基-D-脯氨醇(197mg，1.71mmol)和叔丁醇钠(165mg，1.72mmol)，在氮气中该温度下搅拌30分钟，TLC监测反应完成，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 2)，干燥，浓缩，过柱(biotage,40g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到19-b(452mg，81％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝651.2[M+H] +.
化合物19-a的合成
将19-b(452mg，0.695mmol)溶于7N氨甲醇溶液(50mL)，干冰丙酮浴下，加入10％钯碳(250mg)，用氢气置换三次，室温搅拌1小时，TLC监测反应完成，通过硅藻土过滤，旋干，得到19-a(359mg，100％)为白色固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝517.2[M+H] +.
化合物19的合成
将19-a(359mg，0.696mmol)溶于DMF(15mL)，依次加入2-氟丙烯酸(125mg，1.39mmol)，HATU(529mg，1.39mmol)和DIPEA(449mg，3.48mmol)，氮气中室温搅拌1.5小时，LCMS监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL X 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL X 3)，干燥，浓缩，过柱(biotage,40g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到19(346mg，85％)为淡棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H] +.
化合物19-1和19-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000150
将19(346mg，0.588mmol)利用手性制备进行拆分，并分别旋干，冻干，得到19-1(136mg，39％)和19-2(98mg，28％)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000151
19-1：LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,J＝8.0Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.44(t,1H,J＝7.6Hz),5.38(d,1H,J＝48.0Hz),5.24(dd,1H,J＝3.6,16.8Hz),5.19(dd,1H,J＝4.0,11.2Hz),4.89(d,1H,J＝13.6Hz),4.72(d,1H,J＝13.6Hz),4.51-4.65(m,3H),3.74-3.82(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.56-3.64(m,1H),3.26-3.43(m,2H),2.99-3.17(m,5H),2.83-2.95(m,2H),2.68-2.79(m,2H),2.08-2.37(m,4H).
19-2：LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.76(d,1H,J＝7.6Hz),7.67(d,1H,J＝8.0Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.44(t,1H,J＝8.0Hz),5.41(d,1H,J＝47.6Hz),5.25(dd,1H,J＝3.6,16.8Hz),5.17(dd,1H,J＝3.2,11.2Hz),4.88(d,1H,J＝14.0Hz),4.77(d,1H,J＝13.6Hz),4.41(dd,1H,J＝5.2,10.8Hz),4.18(dd,1H,J＝6.4,10.4Hz),3.98(d,1H,J＝14.4Hz),3.70-3.78(m,1H),3.44-3.54(m,1H),2.99-3.17(m,3H),2.67-2.97(m,4H),2.50(s,3H),2.25-2.37(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.68-1.89(m,5H).
实施例20 化合物20的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000152
化合物20-e的合成
将化合物4-f(1.7g，5.0mmol)溶解在DMF(20mL)和DCM(10mL)中，在0℃氮气条件下，滴加氯化亚砜(2.5mL，34.4mmol)，混合物在0℃时搅拌3小时。加入冰水(80mL，120mmol)淬灭反应，用二氯甲烷(80mL*2)萃取，浓缩。粗品通过快速分离柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)，得到化合物20-e(1.1g，62％)为淡黄色固物。LC-MS(ESI):m/z＝357.1[M+1] +.
化合物20-d的合成
在室温下，将化合物20-e(0.25g，0.70mmol)溶解在DMF(20mL)中，依次加入DIPEA(0.135g，1.05mmol)，2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(0.24g，1.05mmol)。混合物在100℃下搅拌2小时后，加入水(100mL)淬灭，固体析出过滤，干燥得到化合物20-d(0.29g，76％)为灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝547.3[M+1] +.
化合物20-c的合成
将化合物20-d(0.29g，0.53mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，在室温条件下加入MCPBA(0.28g，1.36mmol)。混合物在室温搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物20-c(0.31g，98％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝579.3[M+1] +.
化合物20-b的合成
在冰水浴冷却下，往化合物20-c(0.31g，0.536mmol)的甲苯(15mL)中，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(0.111g，0.97mmol)，t-BuONa(0.103g，1.07mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化 (MeOH/DCM＝1/9)，得到化合物20-b(0.28g，85％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝614.4[M+1] +.
化合物20-a的合成
将化合物20-b(0.28g，0.46mmol)加入到二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL)混合，在氮气条件下搅拌2小时。浓缩，得到化合物20-a(0.26g)。LC-MS(ESI):m/z＝514.3[M+1] +.
化合物20的合成
在室温下，将化合物20-a(0.26g，0.51mmol)溶解在DCM(20mL)中，依次加入DIPEA(0.15g，1.16mmol)，丙烯酰氯(0.068g，0.76mmol)，混合物在室温氮气下搅拌2小时后，加入水(10mL)和二氯甲烷(30mL*2)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/20)，得到化合物20(0.06g，两步反应23％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝568.3[M+1] +； 1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ7.85(d,1H,J＝10.0Hz),7.83(d,1H,J＝9.5Hz),7.60-7.80(m,1H),7.48(t,1H,J＝9.5Hz),7.33-7.41(m,2H),6.20-6.43(m,2H),6.06(dd,1H,J 1＝5.0Hz,J 2＝12.5Hz),5.76(dd,1H,J 1＝2.0Hz,J 2＝12.5Hz),5.01(d,1H,J＝17.5Hz),4.68(d,1H,J＝17.5Hz),4.41-4.59(m,2H),4.08(dd,2H,J 1＝10.5Hz,J 2＝16.0Hz),3.84(dd,2H,J 1＝13.0Hz,J 2＝16.0Hz),3.46-3.60(m,2H),3.34-3.45(m,4H),3.10-3.22(m,1H),2.94(s,3H),2.80-2.92(m,1H),2.82(s,3H),2.20-2.31(m,1H),1.79-2.10(m,8H).
实施例21 化合物32的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000153
化合物32-b的合成
将12-c(527mg，0.333mmol)溶于甲苯(15mL)中，冰浴下加入N-甲基-D-脯氨醇(76.5mg，0.666mmol)和叔丁醇钠(64mg，0.667mmol)，在氮气中该温度下搅拌30分钟，TLC监测反应完成，直接拌硅胶，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到32-b(202mg，91％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+H] +.
化合物32-a的合成
将32-b(202mg，0.303mmol)溶于乙腈(20mL)，加入三甲基碘硅烷(200uL，1.4mmol)，氮气中30℃搅拌2小时，LCMS监测反应不完全，补加三甲基碘硅烷(827mg，4.13mmol)，继续搅拌2小时，LCMS监测反应完全，加入1mL三乙胺，旋干，得到32-a(粗品)为深色固体，未纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝533.0[M+H] +.
化合物32的合成
将32-a(粗品)溶于DMF(10mL)，依次加入2-氟丙烯酸(54.6mg，0.607mmol)，HATU(231mg，0.608mmol)和DIPEA(196mg，1.52mmol)，氮气中室温搅拌1.5过夜，LCMS监测反应完成， 用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL X 3)，干燥，浓缩，过柱(biotage,40g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到32(151mg，82％)。LC-MS(ESI):m/z＝605.0[M+H] +.
化合物32-1和32-2的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000154
将32(151mg，0.25mmol)利用手性制备进行拆分，并分别旋干，冻干，得到32-1(46mg，30％)和32-2(51mg，34％)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000155
32-1：LC-MS(ESI):m/z＝604.9[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.96(d,1H,J＝7.2Hz),7.83(t,2H,J＝8.8Hz),7.60(d,1H,J＝7.2Hz),7.55(t,1H,J＝7.6Hz),7.37(t,1H,J＝7.6Hz),6.48(dd,1H,J＝2.8,10.8Hz),5.42(d,1H,J＝47.6Hz),5.26(dd,1H,J＝2.8,16.8Hz),4.97(d,1H,J＝13.6Hz),4.84(d,1H,J＝14.0Hz),4.38(dd,1H,J＝4.8,10.8Hz),4.18(dd,1H,J＝6.8,10.8Hz),3.98(d,1H,J＝10.0Hz),3.77(d,1H,J＝10.4Hz),3.58(d,1H,J＝16.8Hz),3.18-3.31(m,2H),3.02-3.13(m,2H),2.84-2.94(m,2H),2.63-2.72(m,1H),2.48(s,3H),2.23-2.33(m,1H),1.96-2.10(m,1H),1.69-1.90(m,6H).
32-2：LC-MS(ESI):m/z＝605.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.97(d,1H,J＝6.8Hz),7.84(t,2H,J＝9.2Hz),7.49-7.67(m,2H),7.37(t,1H,J＝8.4Hz),6.51(d,1H,J＝10.8Hz),5.40(d,1H,J＝50.0Hz),5.25(d,1H,J＝15.6Hz),4.99(d,1H,J＝14.0Hz),4.83(d,1H,J＝13.6Hz),4.54-4.66(m,1H),4.42-4.54(m,1H),4.08-4.17(m,1H),3.76-3.91(m,1H),3.50-3.60(m,3H),3.33-3.47(m,1H),3.00-3.33(m,5H), 2.80-2.92(m,3H),1.98-2.41(m,7H).
实施例22 化合物22的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000156
化合物22-d的合成
将20-e(100mg，0.281mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(104mg，0.337mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，依次加入水(1mL)，碳酸钾(116mg，0.84mmol)，四(三苯基膦)钯(32mg，0.028mmol)，用氮气置换三次，100℃搅拌过夜，LCMS监测反应完成，直接旋干拌硅胶，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,EA:PE＝0～25％)，得到22-d(137mg，97％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝504.3[M+H] +.
化合物22-c的合成
将22-d(137mg，0.272mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，加入MCPBA(138mg，0.682mmol)，室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL X 2)，干燥，浓缩，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,EA:PE＝0～50％)，得到22-c(130mg，89％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+Na] +.
化合物22-b的合成
将22-c(130mg，0.243mmol)溶于甲苯(15mL)中，冰浴下加入N-甲基-L-脯氨醇(55.9mg，0.486mmol)和叔丁醇钠(47mg，0.489mmol)，在氮气中该温度下搅拌30分钟，LCMS监测反应完成，直接拌硅胶，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到22-b(65mg，47％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝571.3[M+H] +.
化合物22-a的合成
将22-b(65mg，0.114mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌6小时，LCMS监测反应完成，除去三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL X 2)，干燥，过滤，得到滤液为22-a(溶液)，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝471.3[M+H] +.
化合物22的合成
向22-a溶液里加入丙烯酰氯(15.4mg，0.171mmol)和DIPEA(73.6mg，0.57mmol)，氮气中室温搅拌2小时，LCMS监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(40mL X 2)，干燥，浓缩，过柱(ISCO,25g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到22(20mg，两步33％收率)为固体。LC-MS(ESI):m/z＝525.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.73-7.87(m,3H),7.48(t,1H,J＝7.2Hz),7.33-7.40(m,2H),6.52-6.69(m,1H),6.31-6.39(m,1H),5.87-6.01(m,2H),5.71-5.80(m,1H),4.85-4.97(m,2H),4.65-4.78(m,1H),4.23-4.48(m,2H),3.73-3.93(m,2H),3.39-3.52(m,1H),3.26-3.36(m,1H),3.10-3.21(m,1H),2.92(d,3H,J＝2.0Hz),2.75(s,3H),2.56-2.68(m,1H),2.43-2.55(m,1H),1.87-2.27(m,7H).
实施例23 化合物23的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000157
化合物23-d的合成
将22-d(200mg，0.398mmol)溶于甲醇(100mL)，加入氢氧化钯(200mg)，氢气置换三次，50℃搅拌2小时，LCMS监测反应未完全，补加氢氧化钯(200mg)，继续反应2小时，未反应完全，再补加氢氧化钯(200mg)，并反应2小时，LCMS监测反应完全，过滤，浓缩，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,EA:PE＝0～20％)，得到23-d(80mg，40％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝506.3[M+H] +.
化合物23-c的合成
将23-d(80mg，0.158mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，加入MCPBA(80mg，0.395mmol)，室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL X 2)，干燥，浓缩，得到23-c(85mg，100％)为白色固体，直接用于下一步反应。
化合物23-b的合成
将23-c(85mg，0.158mmol)溶于甲苯(20mL)中，冰浴下加入N-甲基-L-脯氨醇(36.4mg， 0.316mmol)和叔丁醇钠(30mg，0.313mmol)，在氮气中该温度下搅拌30分钟，LCMS监测反应完成，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL X 2)，干燥，浓缩，过柱(biotage,12g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到23-b(52mg，57％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝573.3[M+H] +.
化合物23-a的合成
将23-b(52mg，0.091mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时，LCMS监测反应完成，室温除去三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(30mL X 3)，干燥，过滤，浓缩，得到23-a(43mg，100％)为固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝473.3[M+H] +.
化合物23的合成
将23-a(43mg，0.091mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入丙烯酰氯(12.3mg，0.137mmol)和DIPEA(58.8mg，0.456mmol)，氮气中室温搅拌2小时，LCMS监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL X 3)，干燥，浓缩，过柱(ISCO,12g,sillica gel,UV214,MeOH:DCM＝0～10％)得到23(26mg，54％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝527.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.74-7.87(m,3H),7.49(t,1H,J＝7.2Hz),7.32-7.39(m,2H),6.63(dd,1H,J＝16.8,10.4Hz),6.31(dd,1H,J＝16.8,1.60Hz),5.87-5.93(m,1H),5.72(dd,1H,J＝10.4,1.6Hz),4.91-5.02(m,2H),4.61-4.88(m,2H),4.36-4.48(m,1H),4.11-4.21(m,1H),3.40-3.58(m,1H),3.10-3.27(m,4H),2.89(d,3H,J＝3.2Hz),2.58-2.84(m,6H),1.75-2.26(m,8H)。
实施例24 化合物24合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000158
化合物24的合成
冰浴下，往4-a(50mg，0.1mmol)的DMF(5mL)溶液中依次加入三乙胺(0.034mL，0.24mmol)和2-丁炔酸(12.3mg，0.15mmol)，以及1-丙基磷酸酐(46.5mg，0.073mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。反应结束后，缓缓加入水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，晾干后得到粗产品，再经硅胶柱层析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到产品24(20mg，35％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝579.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.74-7.84(m,3H),7.44-7.52(m,1H),7.31-7.40(m,2H),5.98-6.01(m,1H),4.65-5.03(m,3H),4.44-4.56(m,1H),4.31-4.38(m,1H),4.10-4.30(m,1H),3.90-4.08(m,1H),3.61-3.84(m,1H),3.36-3.53(m,1H),2.96-3.32(m,5H),2.92(d,3H,J＝12.8Hz),2.67-2.88(m,2H),2.57(s,3H),2.28-2.65(m,2H),2.00-2.17(m,4H),1.69-1.99(m,3H).
实施例25 化合物25合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000159
化合物25的合成
在室温条件下，将化合物12-a(55mg，0.103mmol)溶解在DCM(10mL)中，然后依次加入DIPEA(85uL，0.515mmol)，丙烯酰氯(14mg，0.155mmol)。加毕，反应混合物在室温氮气下搅拌3小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，DCM(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物25(30mg，50％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+1] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.96(d,1H,J＝7.2Hz),7.83(t,2H,J＝9.2Hz),7.64-7.49(m,2H),7.36(t,1H,J＝7.6Hz),6.68-6.64(m,2H),6.39(d,1H,J＝16.8Hz),6.31-6.04(m,1H),5.83(d,1H,J＝10.4Hz),5.73-4.90(m,2H),4.89-4.79(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.45-4.31(m,1H),4.16-3.64(m,3H),3.66-3.43(m,3H),3.30-3.16(m,2H),3.00-2.79(m,3H),2.74(d,3H,J＝8.4Hz),2.63(t,1H,J＝8.4Hz),2.26-2.13(m,1H),2.13-2.00(m,1H),2.00-1.84(m,2H).
实施例26 化合物30的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000160
化合物30-i的合成
在室温下，将NaH(60％，4.26g，106.54mmol)加入到150mL的THF中，然后在氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(11.49mL，106.54mmol)。混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，42.62mL，106.54mmol)，混合物保持这个温度30分钟，然后滴加化合物邻氯苯甲醛(4.0mL，35.51mmol)的THF(20mL)溶液。混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时后，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经快速分离柱纯化得到30-i(7.9g，87％)为淡黄色油状物。
化合物30-h的合成
将化合物30-i(7.9g，30.78mmol)溶解在DCM(250mL)中，然后在室温氮气条件下加入DMF-DMA(4.9mL，36.93mmol)，室温搅拌45分钟后，加入BF 3.Et 2O(4.6mL，36.93mmol)，混合物室温搅拌1小时后，用200mL的二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和NaHCO 3溶液(400mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。经快速分离柱纯化得到30-h(7.5g，91％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝267.0[M+1] +.
化合物30-g的合成
将化合物30-h(7.5g，28.12mmol)溶解在THF(200mL)中，然后在-78℃氮气条件下，滴加三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液(1M，30.94mL，30.94mmol)，混合物在这个温度搅拌1小时后用饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，将有机相浓缩得到粗品，经快速分离柱纯化得到30-g(5g，66％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝269.0[M+1] +.
化合物30-f的合成
将化合物30-g(5g，18.6mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后在室温下，依次加入碳酸钠(13.8g，111.7mmol)，化合物2-甲基-2-巯基硫酸脲(10.4g，37.2mmol)。混合物室温下搅拌过夜。反应结束后用1N的稀盐酸调pH到5，有白色固体析出，过滤，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到30-f(4g，70％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝309.1[M+1] +.
化合物30-e的合成
冰浴下，往化合物30-f(4.0g，12.9mmol)的DCM(100mL)溶液中分别加入DIPEA(4.28mL，25.9mmol)，三氟甲磺酸酐(3.3mL，19.4mmol)。加毕，反应液缓慢升至室温搅拌2小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得到化合物粗品，经快速分离柱纯化得到30-e(4g，70％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝441.0[M+1] +.
化合物30-d的合成
室温下，往30-e(4.0g，9.07mmol)的DMF(10mL)溶液中分别加入N,N-二异丙基乙胺(4.5mL，27.2mmol)和(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(2.95g，9.98mmol)。加毕，反应液加热至100℃下搅拌两小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品通过快速分离柱分离纯化得到30-d(4g，80％)为白色固体。LC-MS(ESI): m/z＝550.2[M+H] +.
化合物30-c的合成
冰浴下，将化合物30-d(0.4g，0.73mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(369.1mg，1.82mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷(15mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过快速分离柱纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到30-c(0.35g，83％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝582.2[M+1] +.
化合物30-b的合成
冰浴下，往30-c(350mg，0.6mmol)和N-甲基-L-脯氨醇(138.5mg，1.2mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(115.6mg，1.2mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到棕色油状物，经快速分离柱纯化得到30-b(300mg，80％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝617.2[M+H] +.
化合物30-a的合成
室温下，往30-b(300mg，0.49mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入三甲基碘硅烷(0.35mL，2.43mmol)。加毕，反应液加热至30℃搅拌5小时。反应结束后，用三乙胺(10mL)中和反应物，再减压浓缩，得到30-a(200mg，85％)为深灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝483.1[M+H] +.
化合物30的合成
室温下，往2-氟丙烯酸(55.9mg，0.62mmol)和HATU(314.9mg，0.83mmol)的DMF(5mL)溶液中加入，N,N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.24mmol)和30-a(200mg，0.41mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，晾干后得到粗产品，经快速分离柱(DCM/MeOH 10/1)纯化得到产品30(100mg，44％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝555.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.55(d,1H,J＝7.2Hz),7.36-7.39(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.24-7.28(m,1H),5.36(d,1H,J＝49.6Hz),5.15-5.26(m,2H),4.40-4.92(m,5H),3.45-4.02(m,6H),3.08-3.38(m,5H),3.03(d,3H,J＝13.2Hz),2.27-2.86(m,2H),2.32-2.38(m,1H),2.03-2.20(m,3H).
实施例27 化合物31合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000161
化合物31-b的合成
冰浴下，往化合物4-溴巴豆酸乙酯(0.5mL，4.25mmol)的DCM(10mL)溶液中分别加入碳酸钾(1.18g，8.5mmol)，碘化钾(40mg，0.21mmol)和吗啡啉(0.56mL，6.38mmol)。加毕，反 应液0℃下搅拌30分钟后，缓慢升至室温搅拌4小时。反应结束后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得到化合物粗品，经快速分离柱纯化得到31-b(0.75g，95％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝200.0[M+1] +.
化合物31-a的合成
往反应瓶中加入化合物31-b(750mg，3.76mmol)，氢氧化锂(632mg，15.1mmol)，四氢呋喃(12ml)，甲醇(6ml)和水(6ml)。混合物在室温搅拌过夜后。反应结束后，减压除去有机溶剂，水层加入稀盐酸将pH值调节为6-7，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得到粗品化合物31-a(500mg，78％)为灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝172.0[M+H] +.
化合物31的合成
室温下，往31-a(25mg，0.15mmol)和HATU(74.2mg，0.2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入，N,N-二异丙基乙胺(37.8mg，0.3mmol)和4-a(50mg，0.1mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，晾干后得到粗产品。粗品经快速分离柱(DCM/MeOH 5/1)纯化得到产品31(15mg，23％)为泡沫状白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝666.0[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.74-7.84(m,3H),7.45-7.52(m,1H),7.32-7.39(m,2H),6.87-6.99(m,1H),6.36-6.52(m,1H),5.97-6.07(m,1H),4.93-5.11(m,1H),4.64-4.93(m,2H),4.32-4.60(m,2H),3.80-4.28(m,2H),3.32-3.81(m,6H),2.97-3.31(m,6H),2.93(d,3H,J＝8.4Hz),2.56-2.83(m,6H),2.48(s,3H),2.34-2.55(m,1H),2.14-2.76(m,1H),1.86-2.11(m,4H).
实施例28 化合物34合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000162
化合物34-d的合成
在室温条件下往2-e(205mg，0.43mmol)和(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪(140mg，0.65mmol)的DMF(8mL)溶液中加入DIPEA(111mg，0.86mmol)。加毕，反应温度慢慢升至100℃，在此温度下搅拌1小时后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经快速分离柱分离纯化(0-50％，EA/PE)得到化合物34-d(111mg，47％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝541.2[M+H] +.
化合物34-c的合成
在冰浴条件下往34-d(111mg，0.21mmol)的乙酸乙酯(8mL)溶液中加入85％间氯过氧苯甲酸(104mg，0.51mmol)。反应慢慢升至室温，搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得到粗品化合物34-c(118mg，100％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝572.8[M+H] +.
化合物34-b的合成
在室温条件下，往34-c(118mg，0.21mmol)的甲苯(8mL)溶液中加入N-甲基-L-脯氨醇(36mg，0.31mmol)，然后加入叔丁醇钠(40mg，0.41mmol)，混合物在室温下搅拌3小时后，浓缩，粗品经Pre-TLC分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物34-b(56mg，45％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝608.3[M+H] +.
化合物34-a的合成
在室温条件下往34-b(56mg，0.09mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(1mL)，混合物在室温下搅拌1小时后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得到粗品化合物34-a(47mg，100％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝508.3[M+H] +.
化合物34的合成
在室温条件下，往34-a(47mg，0.09mmol)和2-氟丙烯酸(13mg，0.14mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(68mg，0.18mmol)和DIPEA(35mg，0.27mmol)，反应温度升至室温，混合物在室温下搅拌1小时后，浓缩，加入水，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC分离纯化得到化合物34(12mg，22％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝580.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),5.40(d,J＝46Hz,1H),5.28–5.14(m,2H),4.86(dd,J＝14,8Hz,1H),4.74(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),4.62–4.36(m,2H),4.23–4.13(m,2H),4.09–3.94(m,1H),3.84(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.72–3.22(m,4H),3.17–2.86(m,4H),2.77–2.66(m,1H),2.48(d,J＝4.8Hz,3H),2.31(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.15–1.98(m,2H),1.91–1.66(m,3H).
实施例29 对比化合物1′的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000163
对比化合物1′参考WO2017201161A1方法合成。
实施例30 对比化合物2′的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000164
化合物2′-a参考WO2017201161A1方法合成。
将2′-a(44mg，0.085mmol)溶于DMF(10mL)，依次加入2-氟丙烯酸(15.4mg，0.171mmol)，HATU(65mg，0.171mmol)和DIPEA(70.5μL，0.427mmol)，氮气中室温搅拌过夜。LCMS监测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL X 3)，干燥，浓缩，过柱(biotage,25g,sillica gel,UV254,MeOH:DCM＝0～10％)得到对比化合物2′(49mg，98％)为淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝587.9[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCL 3):δ7.67(d,1H,J＝8.4Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.44(d,1H,J＝8.0Hz),7.30(t,1H,J＝8.0Hz),5.38(d,1H,J＝47.2Hz),5.24(dd,1H,J＝4.0,16.8Hz),4.54-4.63(m,2H),4.24-4.34(m,1H),4.00-4.10(m,3H),3.71-3.79(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.05-3.24(m,4H),3.01(s,3H),2.93-2.98(m,1H),2.72-2.86(m,4H),2.26-2.41(m,2H),2.03-2.21(m,4H).
实施例31 化合物35的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000165
化合物35-i的合成
在室温下，将NaH(60％，0.97g，24.17mmol)悬浮在30mL的THF中，然后在氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(2.61mL，24.17mmol)。混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，9.67mL，24.17mmol)，混合物保持这个温度30分钟，然后滴加化合物邻氟苯甲醛(1.0g，8.06mmol)的THF(10mL)溶液。混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时后，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经快速分离柱纯化得到35-i(1.2g，62％)为淡黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝263.1[M+Na] +.
化合物35-h的合成
将化合物35-i(1.2g，5.0mmol)溶解在DCM(50mL)中，然后在室温氮气条件下加入DMF-DMA(0.8mL，6.0mmol)，室温搅拌45分钟后，加入BF 3 .Et 2O(0.74mL，6.0mmol)，混合物室温搅拌1小时后，用20mL的二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和NaHCO 3溶液(40mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。经快速分离柱纯化得到35-h(1g，80％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝251.1[M+1] +.
化合物35-g的合成
将化合物35-h(1.0g，4.0mmol)溶解在THF(30mL)中，然后在-78℃氮气条件下，滴加三仲丁基硼氢化锂(1M，4.4mL，4.4mmol)，混合物在这个温度搅拌1小时后用饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，将有机相浓缩得到粗品，经快速分离柱纯化得到35-g(0.6g， 60％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝253.2[M+1] +.
化合物35-f的合成
将化合物35-g(0.6g，2.4mmol)溶解在甲醇(15mL)中，然后在室温下，依次加入碳酸钠(1.77g，14.3mmol)，化合物2-甲基-2-巯基硫酸脲(1.3g，4.8mmol)。混合物室温下搅拌过夜。反应结束后用1M的稀盐酸调pH到5，有白色固体析出，过滤，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到35-f(0.3g，43％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝293.1[M+1] +.
化合物35-e的合成
冰浴下，往化合物35-f(0.3g，1.0mmol)的DCM(20mL)溶液中分别加入DIPEA(265.3mg，2.0mmol)，三氟甲磺酸酐(434.3mg，1.54mmol)。加毕，反应液缓慢升至室温搅拌2小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得到化合物粗品，经快速分离柱纯化得到35-e(260mg，60％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝425.1[M+1] +.
化合物35-d的合成
室温下，往35-e(0.26g，0.61mmol)的DMF(10mL)溶液中分别加入DIPEA(0.3mL，1.84mmol)和(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(199.3mg，0.67mmol)。加毕，反应液加热至100℃下搅拌两小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品通过快速分离柱分离纯化得到35-d(0.28g，86％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝534.2[M+H] +.
化合物35-c的合成
冰浴下，将化合物35-d(0.28g，0.52mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，然后加入MCPBA(266.2mg，1.31mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷(15mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过快速分离柱纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到35-c(0.26g，88％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝566.3[M+1] +.
化合物35-b的合成
冰浴下，往35-c(260mg，0.46mmol)和N-甲基-L-脯氨醇(105.6mg，0.92mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(88.4mg，0.92mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到棕色油状物，经快速分离柱纯化得到35-b(80mg，29％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝601.0[M+H] +.
化合物35-a的合成
室温下，往35-b(80mg，0.13mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入三甲基碘硅烷(0.1mL，0.67mmol)。加毕，反应液加热至30℃搅拌5小时。反应结束后，用三乙胺(10mL)中和反应物，再减压浓缩，得到35-a(20mg，32％)为深灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝467.0[M+H] +.
化合物35的合成
室温下，往化合物35-a(20mg，0.043mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入丙烯酰氯(7.8mg， 0.086mmol)和DIPEA(16.6mg，0.13mmol)。反应液于室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩得到粗品。粗品经快速制备柱层析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到化合物35(5mg，22％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝521.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.48-7.52(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.20(t,1H,J＝7.6Hz),7.08(t,1H,J＝8.0Hz),6.49-6.78(m,1H),6.39(d,1H,J＝16.8Hz),5.82(d,1H,J＝10.4Hz),4.72-5.31(m,4H),4.49-4.61(m,1H),3.45-4.08(m,5H),2.66-3.44(m,10H),2.26-2.41(m,1H),2.05-2.21(m,1H),1.38-1.59(m,4H).
实施例32 化合物36的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000166
化合物36-i-1与36-i-2的合成
放大制备化合物12-i(8.5g，27.8mmol)，经手性拆分得到化合物36-i-1(2.5g，29％)为白色固体，和化合物36-i-2(2.6g，31％)为白色固体。
Figure PCTCN2020122335-appb-000167
Figure PCTCN2020122335-appb-000168
36-i-1：LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na] +.
36-i-2：LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na] +.
化合物36-h的合成
在室温条件下，将化合物36-i-1(2.3g，7.5mmol)溶解在DCM(80mL)中，然后在室温氮气条件下加入DMF-DMA(1.2mL，9.0mmol)。在室温条件下，反应液搅拌45分钟后，加入BF 3 .Et 2O(1.2mL，9.0mmol)。加毕，混合物室温搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(100mL*2)，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物36-h(2.0g,84％)，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝317.1[M+1] +.
化合物36-g的合成
在室温条件下，将化合物36-h(2.0g，6.31mmol)溶解在THF(60mL)中，然后在-78℃氮气条件下，滴加三仲丁基硼氢化锂(1M in THF，6.95mL，6.95mmol)。加毕，混合物在-78℃下搅拌1小时后，用1M盐酸溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝0～15％)，得到化合物36-g(1.8g，89％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝319.0[M+1] +.
化合物36-f的合成
在室温条件下，将化合物36-g(1.5g，4.71mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后在0℃氮气条件下，依次加入甲醇钠(1.27g，23.5mmol)，化合物2-甲基-2-巯基硫酸脲(1.18g，4.24mmol)。加毕，混合物升到室温并搅拌20小时。反应液用1M的稀盐酸调pH到5，固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)和石油醚(20mL)的混合溶液洗涤，收集固体，真空干燥，得到粗品36-f(0.65g，39％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+1] +.
化合物36-e的合成
在室温条件下，将化合物36-f(0.6g，1.67mmol)溶解在DCM(50mL)中，然后在冰水浴氮气条件下，依次加入DIPEA(0.83mL，5.02mmol)，三氟甲磺酸酐(0.51mL，3.01mmol)。加毕，反 应混合物在冰水浴条件下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用DCM(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝0～5％)，得到化合物36-e(380mg，463％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝491.1[M+1] +；chiral-HPLC 100％(ee％).
化合物36-d的合成
在室温条件下将化合物36-e(360mg，0.73mmol)溶解在DMF(15mL)中，然后依次加入DIPEA(0.36mL，2.2mmol)，(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(238.6mg，0.81mmol)。加毕，混合物在100℃氮气保护下搅拌1小时后，冷却到室温，用饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝0～40％)，得到化合物36-d(360mg，80％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+1] +.
化合物36-c的合成
在室温条件下，将化合物36-d(340mg，0.57mmol)溶解在乙酸乙酯(25mL)中，然后室温下加入MCPBA(85％，287.5mg，1.42mmol)。加毕，混合物在室温搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝0～60％)，得到化合物36-c(320mg，89％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝632.2[M+1] +.
化合物36-b的合成
在室温条件下，将化合物36-c(300mg，0.47mmol)溶解在甲苯(10mL)中，然后反应液冷却到0℃，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(109.3mg，0.95mmol)，t-BuONa(91.2mg，0.95mmol)。加毕，反应混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝0～7％)，得到化合物36-b(290mg，91％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+1] +.
化合物36-a的合成
在室温条件下，将化合物36-b(200mg，0.3mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后边搅拌边加入三甲基碘硅烷(0.21mL，1.5mmol)，30℃搅拌2小时，用三乙胺(1mL)淬灭，浓缩，得到化合物36-a(粗品)为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝533.3[M+1] +.
化合物36的合成
冰浴下，往化合物36-a(50mg，0.094mmol)和HATU(71.3mg，0.19mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入，DIPEA(60.6mg，0.47mmol)和4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(23.3mg，0.14mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，干燥后得到粗产品，经硅胶柱层析(DCM/MeOH 5/1)纯化得到36(16mg，26％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝644.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.97(d,1H,J＝6.8Hz),7.83(t,2H,J＝8.4Hz),7.60(d,1H,J＝7.2Hz),7.56(t,1H,J＝7.6Hz),7.36(t,1H,J＝8.0Hz),6.91-6.97(m,1H),6.51(dd,1H,J ＝11.2,3.2Hz),6.37-6.55(m,1H),5.00(d,1H,J＝13.6Hz),4.83(d,1H,J＝14.0Hz),4.55-5.10(m,1H),4.47(dd,1H,J＝10.8,5.2Hz),4.21(dd,1H,J＝10.8,6.4Hz),3.99(d,1H,J＝13.6Hz),3.78-3.96(m,1H),3.62-3.78(m,1H),3.59(dd,1H,J＝18.4,2.8Hz),3.39-3.54(m,1H),3.02-3.24(m,4H),2.62-2.95(m,5H),2.53(s,3H),2.32-2.39(m,1H),2.29(s,6H),2.04-2.10(m,1H),1.75-1.90(m,3H).
实施例33 化合物37的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000169
化合物37-c的合成
参考化合物36-c的合成，使用(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐，合成37-c。
化合物37-b的合成
冰浴下，往37-c(200mg，0.34mmol)和1-二甲氨基-2-丙醇(68.9mg，0.67mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(64.3mg，0.67mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到棕色油状物，经快速分离柱纯化得到37-b(150mg，72％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝621.3[M+H] +.
化合物37-a的合成
往37-b(150mg，0.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到37-a(100mg，79％)为琥珀色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝521.3[M+1] +.
化合物37的合成
室温下，往37-a(100mg，0.19mmol)和HATU(145.9mg，0.38mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入，DIPEA(74.4mg，0.58mmol)和丙烯酸(20.7mg，0.29mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，干燥后得到粗产品，经硅胶柱层析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到37(25mg，23％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝575.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.97(d,1H,J＝7.6Hz),7.81-7.86(m,2H),7.54-7.62(m,2H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),6.48-6.75(m,2H),6.38(d,1H,J＝16.8Hz),5.83(d,1H,J＝10.8Hz),5.39-5.53(m,1H),4.48-5.12(m,3H),3.46-4.22(m,5H),2.70-3.35(m,7H),2.55-2.67(m,6H),1.39(dd,3H,J＝6.0,1.6Hz).
实施例34 化合物38的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000170
化合物38的合成
在室温下，往化合物4-a(100mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分别加入2-氯乙烷磺酰氯(47.7mg，0.29mmol)和三乙胺(59.3mg，0.59mmol)。反应液于室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩得到粗品，经快速制备柱层析纯化得到化合物38(40mg，34％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝603.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.74-7.84(m,3H),7.45-7.49(m,1H),7.34-7.37(m,2H),6.55(dd,1H,J＝16.8,2.8Hz),6.34(dd,1H,J＝16.4,2.0Hz),6.05(dd,1H,J＝9.6,3.6Hz),5.97-6.00(m,1H),4.88(dd,1H,J＝54.8,13.6Hz),4.68(dd,1H,J＝35.2,13.2Hz),4.44-4.51(m,1H),4.34-4.38(m,1H),4.17-4.25(m,1H),3.42-3.98(m,4H),2.96-3.31(m,5H),2.92(d,3H,J＝12.8Hz),2.76-2.88(m,2H),2.55(s,3H),2.35-2.41(m,1H),2.02-2.13(m,1H),1.80-1.92(m,4H).
实施例35 化合物39的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000171
化合物39的合成
在室温条件下，将化合物32-a(55mg，0.103mmol)溶解在DCM(10mL)中，然后依次加入DIPEA(85μL，0.515mmol)，丙烯酰氯(14mg，0.155mmol)。加毕，反应混合物在室温氮气下搅拌3小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，DCM(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/10)，得到化合物39
(20mg，33％收率)。LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+1] +.
实施例36 化合物40的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000172
化合物40-i的合成
在室温下，将NaH(60％，3.6g，90.0mmol)加入到THF(150mL)中，在室温氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(8mL，77.0mmol)。混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，36.0mL，90.0mmol)。加毕，反应液保持这个温度下搅拌30分钟后，滴加化合物4-异喹啉甲醛(5.0g，30.0mmol)的THF(150mL)溶液。加毕，混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/3)，得到化合物40-i(6.2g，75.7％)为淡黄色液体。LC-MS(ESI):m/z＝274.1[M+H] +.
化合物40-h的合成
将化合物40-i(6.2g，22.7mmol)溶解在DCM(100mL)中，在室温氮气条件下加入DMF-DMA(4.05g，34.1mmol)。反应液室温搅拌45分钟后，加入BF 3 .Et2O(4.84g，34.1mmol)。混合物室温搅拌1小时后，用二氯甲烷(200mL)稀释，有机相依次用饱和NaHCO 3溶液(400mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/3)，得到化合物40-h(5.3g，83％)为淡红色液体。LC-MS(ESI):m/z＝283.9[M+H] +.
化合物40-g的合成
在-78℃氮气条件下，往化合物40-h(5.3g，18.7mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃(1M，28.1mL，28.1mmol)。加毕，混合物在这个温度搅拌1小时，加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取,有机相用饱和氯化钠洗，浓缩，得到粗品，通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/4)，得到化合物40-g(5.3g，100％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝286.2[M+H] +.
化合物40-f的合成
在冰水浴下，往化合物40-g(5.3g，18.6mmol)的甲醇(150mL)溶液中，依次加入甲醇钠(10.0g，18.6mmol)，2-甲基-2-巯基硫酸脲(10.6g，37.2mmol)。加毕，反应液升到室温并搅拌过夜。用1M盐酸溶液调pH到5，固体析出，过滤，用水(50mL*3)洗涤，干燥，得到粗品40-f(3.1g，51％)为淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝326.1[M+H] +.
化合物40-e的合成
在冰水浴下，往化合物40-f(1.3g，4.0mmol)的DCM(20mL)和DMF(10mL)溶液中，在0℃下加入氯化亚砜(2.5mL)，混合物在冰水浴下搅拌3小时，加入冰水溶液(80mL)淬灭，用DCM(80mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/25)得到化合物40-e(0.51g，37％)。LC-MS(ESI):m/z＝344.1[M+H] +.
化合物40-d的合成
在室温下，将化合物40-e(0.51g，1.49mmol)溶解在DMF(12mL)中，依次加入DIPEA(0.39g，3.0mmol)，(S)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(0.48g，1.6mmol)。加毕，混合物在100℃氮气保护下搅拌1小时，冷却到室温，加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/1)，得到化合物40-d(0.7g，83％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+.
化合物40-c的合成
将化合物40-d(0.7g，1.24mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，在室温条件下加入MCPBA(0.63g，3.1mmol)。混合物在室温搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，过滤，浓缩，得到粗品化合物40-c直接投入下一步反应。
化合物40-b的合成
在冰水浴下，往化合物40-c(0.66g，1.1mmol)的甲苯(10mL)溶液中，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(0.254g，2.2mmol)，t-BuONa(0.21g，2.2mmol)。加毕，混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/9)，得到化合物40-b(0.39g，两步的产率为50％)。LC-MS(ESI):m/z＝634.0[M+H] +.
化合物40-a的合成
将化合物40-b(0.18g，0.28mmol)的氨甲醇(7M，50mL)溶液冷却到-78℃，氮气置换2次，加入10％Pd-C(55mg)，氢气置换3次。反应液升到室温，在氢气条件下搅拌2小时。反应液过滤、浓缩，得到化合物40-a(0.093g，66％)。LC-MS(ESI):m/z＝500.2[M+H] +.
化合物40的合成
在室温下，将化合物40-a(0.09g，0.18mmol)溶解在DCM(10mL)中，依次加入DIPEA(0.046g，0.36mmol)，丙烯酰氯(27uL，0.27mmol)。混合物在室温氮气下搅拌过夜，加入水(10mL)淬灭，DCM(50mL*3)萃取，有机相浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(MeOH/DCM＝1/9)，得到化合物40(13mg，7％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝554.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CD 3OD): δ9.25(s,1H),8.59(d,1H,J＝6.8Hz),8.27(d,1H,J＝8.8Hz),8.20(d,1H,J＝7.6Hz),7.88(t,1H,J＝7.6Hz),7.61(t,1H,J＝7.6Hz),6.72-6.90(m,1H),6.31(d,1H,J＝15.6Hz),5.76-5.95(m,1H),5.56-5.65(m,1H),5.53(t,2H,J＝10.0Hz),4.43-4.47(m,3H),3.38-4.21(m,3H),3.43-3.52(m,2H),3.30-3.36(m,1H),2.93-3.20(m,4H),2.88-2.95(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.51-2.61(m,3H),2.30-2.44(m,1H),2.08-2.22(m,1H),1.81-1.93(m,2H),1.73-1.79(m,1H).
实施例37 化合物41的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000173
化合物41的合成
冰浴下，往化合物36-a(50mg，0.094mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(61.1mg，0.19mmol)和溴化氰(10.9mg，0.1mmol)。加毕，反应液于0℃搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤，滤液直接经Prep-HPLC纯化得到化合物39(5mg，9.6％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.95(d,1H,J＝7.2Hz),7.83(t,2H,J＝8.8Hz),7.60(dd,1H,J＝7.6,1.2Hz),7.56(t,1H,J＝8.0Hz),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),6.44-6.54(m,1H),4.87-4.96(m,1H),4.72-4.80(m,1H),4.36-4.44(m,1H),4.13-4.21(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.75-3.88(m,1H),3.46-3.67(m,4H),3.25-3.44(m,2H),3.06-3.16(m,1H),2.81-2.95(m,3H),2.62-2.74(m,1H),2.48(s,3H),2.21-2.35(m,1H),1.96-2.11(m,1H),1.66-1.92(m,3H).
实施例38 化合物42的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000174
化合物42-c的合成
冰浴下，往37-c(600mg，1.0mmol)和N-甲基-L-脯氨醇(231mg，2.0mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(192.8mg，2.0mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌30分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到棕色油状物，经快速分离柱纯化得到42-c(550mg，87％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝633.2[M+H] +.
化合物42-b的合成
往反应瓶中加入化合物42-c(150mg，0.24mmol)，碳酸钾(4.91mg，0.04mmol)，二甲亚砜(2mL)。冰浴下，滴加入H 2O 2水溶液(30％，107.4mg，0.95mmol)，加毕，混合物升至室温搅拌过夜。次日，反应液中加水析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到白色固体42-b(130mg，84％)，LC-MS(ESI):m/z＝651.3[M+H] +.
化合物42-a的合成
往42-b(130mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物42-a(100mg，90％)为琥珀色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝551.2[M+1] +.
化合物42的合成
室温下，往42-a(100mg，0.18mmol)和HATU(138.0mg，0.36mmol)的DMF(5mL)溶液中加入，N,N-二异丙基乙胺(70.4mg，0.54mmol)和2-氟丙烯酸(24.5mg，0.27mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，干燥后得到粗产品，经Prep-HPLC纯化得到42(60mg，53％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝623.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.95(d,1H,J＝6.8Hz),7.83(t,2H,J＝8.4Hz),7.60(dd,1H,J＝7.2,1.2Hz),7.55(t,1H,J＝7.6Hz),7.36(t,1H,J＝8.0Hz),6.46(dd,1H,J＝10.8,3.2Hz),6.05-6.21(m,1H),5.36(s,1H),5.32(dd,1H,J＝47.6,4.0Hz),5.20(dd,1H,J＝16.8,3.6Hz),4.73-4.96(m,3H),3.80-4.59(m,5H),2.97-3.82(m,5H),2.55(s,3H),2.44-2.95(m,4H),2.28-2.44(m,1H),1.86-2.16(m,4H).
实施例39 化合物43的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000175
化合物43-e的合成
在冰水浴下，往36-f(4.0g，11.1mmol)的DMF(40mL)和DCM(20mL)溶液中滴加氯化亚砜(9.3g，78.0mmol)。加毕，反应液在冰水浴下搅拌4小时。将反应液缓慢滴入60mL水中，控制内温0～10℃，用DCM萃取。有机相用饱和碳酸氢钠洗，水洗，浓缩，加入正庚烷打浆，降温至0～10℃，过滤，干燥，得到化合物43-e(3.2g，76％)。LC-MS(ESI):m/z＝377.0[M+H] +.该化合物通过单晶解析确定了结构。
化合物43-d的合成
室温下，往43-e(150mg，0.40mmol)的DMF(10mL)溶液中分别加入DIPEA(154.2mg，1.19mmol)和(R)-2-氰基甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(134mg，0.52mmol)。加毕，反应液加热至100℃下搅拌两小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品通过快速分离柱分离纯化得到43-d(0.2g，84％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝600.0[M+H] +.
化合物43-c的合成
冰浴下，将化合物43-d(0.2g，0.33mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(143.8mg，0.83mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过快速分离柱纯化(PE/EA＝2/1)得到43-c(0.18g，85％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝632.0[M+1] +.
化合物43-b的合成
冰浴下，往43-c(180mg，0.28mmol)和N-甲基-L-脯氨醇(65.6mg，0.57mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(54.7mg，0.57mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到棕色油状物，经快速分离柱纯化得到43-b(150mg，79％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝667.2[M+H] +.
化合物43-a的合成
室温下，往43-b(150mg，0.22mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入三甲基碘硅烷(224.9mg，1.12mmol)。加毕，反应液加热至30℃搅拌5小时。反应结束后，用三乙胺(5mL)中和反应物，再减压浓缩，得到43-a(80mg，67％)为深灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝533.2[M+H] +.
化合物43的合成
室温下，往43-a(80mg，0.15mmol)和HATU(114.1mg，0.30mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入N,N-二异丙基乙胺(58.2mg，0.45mmol)和丙烯酸(16.2mg，0.23mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，干燥后得到粗产品，经硅胶柱层析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到43(40mg，45％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.96(d,1H,J＝7.2Hz),7.84(t,2H,J＝9.2Hz),7.61(d,1H,J＝7.2Hz),7.56(t,1H,J＝8.0Hz),7.38(t,1H,J＝8.0Hz),6.53-6.75(m,1H),6.46-6.53(m,1H),6.36(d,1H,J＝16.4Hz),5.83(d,1H,J＝10.4Hz),4.82-5.03(m,3H),3.74-4.75(m,5H),3.23-3.71(m,6H),3.02-3.19(m,2H),2.95(s,3H),2.68-2.90(m,2H),2.01-2.30(m,4H).
实施例40 化合物44的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000176
化合物44-a的合成
室温下，往化合物乙醛酸(50％in H 2O，2g，13.5mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入吗啉盐酸盐(1.67g，13.5mmol)。反应液于室温搅拌1小时，然后加热回流过夜。反应结束后，浓缩除去丙酮。粗品加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物44-a(0.5g，32％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝115.1[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.12(bs,1H),6.80(d,1H,J＝16Hz),6.66(d,1H,J＝16Hz),2.34(s,3H).
化合物44的合成
往36-a(50mg，0.094mmol)和HATU(71.3mg，0.19mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入N,N-二异丙基乙胺(36.4mg，0.28mmol)和44-a(10.1mg，0.14mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，干燥后得到粗产品，经硅胶柱层析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到化合物44(25mg，42％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝629.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.97(d,1H,J＝6.8Hz),7.83(t,2H,J＝8.8Hz),7.60(d,1H,J＝7.2Hz),7.56(t,1H,J＝4.0Hz),7.36(t,1H,J＝7.6Hz),7.07-7.17(m,1H),6.49-6.53(m,1H),4.51-5.14(m,3H),4.44(dd,1H,J＝10.4,5.2Hz),4.18(dd,1H,J＝10.8,2.4Hz),3.36-4.02(m,5H),2.64-3.30(m,7H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.27-2.63(m,2H),2.00-2.13(m,1H),1.70-1.94(m,3H).
实施例41 化合物45的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000177
化合物45-b的合成
室温下，往37-c(150mg，0.25mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入N,N-二甲基乙二胺(110.5mg，1.25mmol)。反应液加热回流过夜。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到棕色油状物，经快速分离柱纯化得到45-b(130mg，85％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝606.2[M+H] +.
化合物45-a的合成
往45-b(130mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物45-a(80mg，74％)为琥珀色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝506.2[M+1] +.
化合物45的合成
室温下，往45-a(80mg，0.16mmol)和HATU(120.2mg，0.32mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入DIPEA(61.3mg，0.48mmol)和丙烯酸(17.1mg，0.24mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，干燥后得到粗产品，经硅胶柱层析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到45(15mg，17％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝560.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.98(d,1H,J＝7.6Hz),7.82(t,2H,J＝7.6Hz),7.52-7.61(m,2H),7.36(t,1H,J＝7.6Hz),6.52-6.66(m,1H),6.48(dd,1H,J＝10.8,3.2Hz),6.38(d,1H,J＝16.4Hz),5.77-5.86(m,1H),5.42-5.55(m,1H),4.47-5.15(m,3H),3.25-4.06(m,8H),2.89-3.09(m,1H),2.59-2.88(m,5H),2.41(s,6H).
实施例42 化合物46的合成路线
Figure PCTCN2020122335-appb-000178
化合物46-b的合成
室温下，往37-c(200mg，0.33mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入2-二甲氨基乙硫醇盐酸盐(236.8mg，1.67mmol)和三乙胺(338.4mg，3.34mmol)。加毕，反应液加热回流过夜。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到棕色油状物，经快速分离柱纯化得到46-b(100mg，48％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝623.2[M+H] +.
化合物46-a的合成
往46-b(100mg，0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物46-a(70mg，83％)为琥珀色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝523.0[M+1] +.
化合物46的合成
室温下，往46-a(70mg，0.16mmol)和HATU(101.8mg，0.27mmol)的DMF(5mL)溶液中加入，DIPEA(51.9mg，0.40mmol)和丙烯酸(14.5mg，0.20mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入缓缓水析出固体，过滤收集固体并用水洗涤，干燥后得到粗产品，经硅胶柱层析(DCM/MeOH 10/1)纯化得到46(15mg，19％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝577.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.95-8.04(m,3H),7.65-7.74(m,2H),7.46-7.55(m,1H),6.78-6.98(m,1H),6.34-6.47(m,1H),5.76-6.21(m,1H),4.54-5.16(m,3H),3.78-4.49(m,3H),3.37-3.77(m,6H),3.02-3.28(m,6H),2.61-3.04(m,7H),2.26-2.43(m,1H).
实施例43 对比化合物3′的合成
Figure PCTCN2020122335-appb-000179
对比化合物3′参考专利WO2019155399A1方法合成。
效果实施例1 CTG法检测化合物对NCI-H358、A549和A375细胞系的增殖抑制实验
NCI-H358为具有KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞，A549为具有KRAS G12V突变的人非小细胞肺癌细胞，A375为野生型的恶性黑色素瘤细胞。通过检测化合物对三种细胞系的增殖抑制活性来评价化合物对不同突变的抑制作用。
分别向3块384孔板中(外围孔除外)加入40μL待测细胞悬液(板1：NCI-H358细胞悬液，板2：A549细胞悬液，板3：A375细胞悬液)。将培养板放置于二氧化碳培养箱中过夜。往各孔中加入配制好的化合物(通过3倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物)。细胞板在二氧化碳培养箱中孵育120小时。向384孔板中加入25μL的CellTiter Glo试剂，避光震荡10分钟，孵育10分钟。将培养板放入EnVision读板，利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算IC 50值。代表性化合物的活性结果见表1。其中，“IC 50>1μM”用“*”表示，“IC 50≤1μM”用“**”表示。“---”表示未测定。
表1 本发明代表性化合物对H358细胞、A549细胞和A375细胞的增殖抑制活性
Figure PCTCN2020122335-appb-000180
Figure PCTCN2020122335-appb-000181
Figure PCTCN2020122335-appb-000182
由上述试验的结果可以确认，本发明的化合物对NCI-H358细胞具有明显的细胞增殖抑制作用，而对A549细胞和A375细胞增殖抑制活性弱。
并且由本发明中的吡喃并嘧啶骨架化合物2-2、18-2与对应的哌啶并嘧啶骨架化合物对比化合物1′、对比化合物2′开展了活性对比。从结果上看，化合物2-2活性明显优于对应的对比化合物1′，化合物18-2活性明显优于对应的对比化合物2′。
效果实施例2
CTG法检测化合物对NCI-H358细胞系的增殖抑制实验
操作同效果实施例1
CTG法检测化合物对MIA PaCa-2细胞系的增殖抑制实验
向384孔板中(外围孔除外)加入40μL MIA PaCa-2细胞悬液。将培养板放置于二氧化碳培养箱中过夜。往各孔中加入配制好的化合物(通过3倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物)。细胞板在二氧化碳培养箱中孵育120小时。向384孔板中加入25μL的CellTiter Glo试剂，避光震荡10分钟，孵育10分钟。将培养板放入EnVision读板，利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算IC 50值。代表性化 合物的活性结果见表1。其中，“IC 50>1μM”用“*”表示，“IC 50≤1μM”用“**”表示。“---”表示未测定。
MIA PaCa-2为具有KRAS G12C突变的人胰腺癌细胞，通过检测化合物对该细胞系的增殖抑制活性可以评价化合物的活性。
表2 本发明代表性化合物对H358和MIA PaCa-2细胞的增殖抑制活性
Figure PCTCN2020122335-appb-000183
从结果上看，化合物2-2活性明显优于对应的对比化合物1′和3′。化合物18-2活性明显优于对应的对比化合物2′。
效果实施例3体外代谢酶抑制活性
试验目的：本试验利用人肝微粒体以及CYP酶特异性底物来检测受试化合物在不同浓度下对酶特异性底物的代谢速度的影响，以此来确定受试化合物对人肝微粒体内CYP酶的抑制作用。
操作过程：
1.配制100mM的磷酸钾缓冲液(pH7.4)。
2.配制受试化合物储备液(10mM)、NADPH溶液(8mM，终浓度的4倍)、阳性化合物储备液、底物储备液和人肝微粒体溶液(见下表)。
3.配制受试化合物溶液：将8μL的10mM受试化合物储存液溶于12μL乙腈中，然后用40％DMSO与60％乙腈的混合液1:3进行梯度稀释(浓度是终浓度的400倍)：4mM，1.333mM，0.444mM，0.148mM，0.0494mM，0.0165mM，0.00549mM，0mM。
4.配制阳性对照抑制剂溶液：将8μL的阳性对照抑制剂储存液溶于12μL乙腈中，然后用40％DMSO与60％乙腈的混合液1:3进行梯度稀释(浓度是终浓度的400倍，终浓度见下表)。
5.配制受试化合物与人肝微粒体的混合溶液：将400μL的0.2mg/mL人肝微粒体加入到96孔板中，加入2μL的400倍受试化合物溶液。
6.配制阳性对照化合物与人肝微粒体的混合溶液：将200μL的0.2mg/mL人肝微粒体加入到96孔板中，加入1μL稀释后的阳性对照化合物溶液。
7.分装30μL化合物与人的肝微粒体的混合溶液到96孔板中，然后再加入15μL的底物溶液。将15μL预热的NADPH溶液加入到预热的反应板中，混匀，开始反应。
8. 37℃孵育反应板。3A4反应5分钟；1A2，2C9，2D6反应10分钟；2C19反应45分钟。
9.反应结束时，加入120μL含内标的乙腈终止反应。终止反应后样品在振荡器上600转/分钟振摇10分钟，采用3220xg离心15分钟。离心后取出50μL上清液，与50μL水混合，用LC-MS/MS分析。
Figure PCTCN2020122335-appb-000184
Figure PCTCN2020122335-appb-000185
数据处理：
根据下面的方程式，使用GraphPad Prism软件的剂量-响应模型对数据进行拟合作图并计算IC 50。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)×HillSlope))
X代表抑制剂的对数浓度，Y为在某抑制剂浓度下酶的相对活性(相对于无抑制剂的条件下)。
试验结果：
Figure PCTCN2020122335-appb-000186
Figure PCTCN2020122335-appb-000187
从结果上看，18-2对CYP各同工酶(1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)的抑制IC 50分别为>10、>10、>10、>10、>10，对各代谢酶均为弱抑制(IC 50>10μmol/L)，优于目前处于临床的化合物MRTX849和AMG-510。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (20)

  1. 一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100001
    其中，R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
    R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R 65、-NR 63R 64、-C(＝O)OR 66、-C(＝O)NR 69R 610、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、C 6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R 1-6-3取代的C 3- 10环烷基、被一个或多个R 1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、被一个或多个R 1-6-5取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”；
    R 1-6-1、R 1-6-2、R 1-6-3、R 1-6-4、R 1-6-5和R 1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-C(＝O)R 65-2、-NR 63-2R 64-2、-C(＝O)OR 66-2、或、-C(＝O)NR 69-2R 610-2；
    R 65、R 65-2、R 63、R 63-2、R 64、R 64-2、R 66、R 66-2、R 69、R 69-2、R 610和R 610-2独立地为氢或C 1-6烷基；
    m为0、1或2；
    R 5独立地为C 1-6烷基；
    R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
    R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基、或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R d16取代的C 3-10环烷基、被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(＝O)NR e3R e4；
    R d15和R d16独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
    R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、或、被一个或多个R 1-8-2取代的C 1-6烷基；
    R 1-8-1和R 1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)R e9、-NR e10R e11、-C(＝O)OR e12、或、-C(＝O)NR e13R e14；
    R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14独立地为氢或C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
    G为N、C或CH；
    n为0、1、2或3；
    R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR 4a或-C(＝O)NR 4bR 4c；
    R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、-NR 4iR 4j、-C(＝O)OR 4d或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j独立地为氢或C 1-6烷基；
    R 4a、R 4b和R 4c独立地为氢或C 1-6烷基；
    R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡CR f、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)或-S(＝O) 2-C≡CR f；
    R a独立地为氢、氘、卤素或C 1-6烷基；
    R b和R f独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
    R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
    R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1- 6-2独立地为卤素；
    和/或，m为0；
    和/或，R 3为-OR 31或-NR 33R 34；R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 31- 1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    和/或，环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；G为N、C或CH；
    和/或，n为0或1；R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；R 4-1独立地为氰基；
    和/或，R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；R a独立地为氢或卤素；R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
  3. 如权利要求2所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；R 1-6-1独立地为卤素；
    和/或，R 3为-OR 31或-NR 33R 34；R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 31- 1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；R e1、R e2和R d15独立地为C 1-6烷基；
    和/或，环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；G为N；
    和/或，n为0或1；R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；R 4-1独立地为氰基；
    和/或，R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；R a独立地为氢或卤素；R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基。
  4. 如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
    R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；R 1-6和R 1-7独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；R 1-6-1独立地为卤素；
    和/或，R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基、或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    和/或，n为0或1；R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；R 4-1独立地为羟基、氰基、或、-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；
    和/或，R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；R a独立地为氢或卤素；R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1- 6烷基；R b-1独立地为-NR 10jR 10k；R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
    R 3为-OR 31或-NR 33R 34；R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    和/或，n为0或1；R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；R 4-1独立地为羟基或氰基；
    和/或，R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；R a独立地为氢或卤素；R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；R b-1独立地为-NR 10jR 10k；R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”。
  6. 如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氧杂环化合物的定义为方案1、方案2、方案3、方案4、方案5、方案6或方案7：
    方案1：
    R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
    R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素；
    m为0；
    R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
    R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
    R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
    R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
    R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
    G为N、C或CH；
    n为0或1；
    R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
    R 4-1独立地为氰基；
    R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
    R a独立地为氢或卤素；
    R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
    R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
    R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”；
    方案2：
    R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
    R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
    R 1-6-1独立地为卤素；
    m为0；
    R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
    R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
    R e1、R e2和R d15独立地为C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
    G为N；
    n为0或1；
    R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
    R 4-1独立地为氰基；
    R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
    R a独立地为氢或卤素；
    R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基；
    方案3：
    R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
    R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素；
    m为0；
    R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
    R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
    R d15独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
    R 1-8-1独立地为卤素；R e5、R e6、R e7和R e8独立地为氢或C 1-6烷基；
    R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
    G为N、C或CH；
    n为0或1；
    R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
    R 4-1独立地为氰基或羟基；
    R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
    R a独立地为氢或卤素；
    R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
    R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
    R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”；
    方案4：
    R 1为C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基；
    R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
    R 1-6-1独立地为卤素；
    m为0；
    R 3为-OR 31或-NR 33R 34；
    R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
    R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
    R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
    G为N；
    n为0或1；
    R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
    R 4-1独立地为氰基；
    R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
    R a独立地为氢或卤素；
    R b和R f独立地为氢或C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
    R b-1独立地为-NR 10jR 10k；
    R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”；
    方案5：
    R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
    R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R 65、-NR 63R 64、-C(＝O)OR 66、-C(＝O)NR 69R 610、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、C 6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R 1-6-3取代的C 3- 10环烷基、被一个或多个R 1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、被一个或多个R 1-6-5取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂芳基”；
    R 1-6-1、R 1-6-2、R 1-6-3、R 1-6-4、R 1-6-5和R 1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-C(＝O)R 65-2、-NR 63-2R 64-2、-C(＝O)OR 66-2、或、-C(＝O)NR 69-2R 610-2；
    R 65、R 65-2、R 63、R 63-2、R 64、R 64-2、R 66、R 66-2、R 69、R 69-2、R 610和R 610-2独立地为氢或C 1-6烷基；
    m为0、1或2；
    R 5独立地为C 1-6烷基；
    R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
    R 31、R 32、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R d16取代的C 3-10环烷基、被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(＝O)NR e3R e4；
    R d15和R d16独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 1-8-1取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素、-NR e5R e6或-C(＝O)NR e7R e8；
    R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”、或、被一个或多个R 1-8-2取代的C 1-6烷基；
    R 1-8-1和R 1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)R e9、-NR e10R e11、-C(＝O)OR e12、或、-C(＝O)NR e13R e14；
    R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14独立地为氢或C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
    G为N、C或CH；
    n为0、1、2或3；
    R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR 4a或-C(＝O)NR 4bR 4c；
    R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、-NR 4iR 4j、-C(＝O)OR 4d或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j独立地为氢或C 1-6烷基；
    R 4a、R 4b和R 4c独立地为氢或C 1-6烷基；
    R 2为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡CR f、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)或-S(＝O) 2-C≡CR f；
    R a独立地为氢、氘、卤素或C 1-6烷基；
    R b和R f独立地为氢、氘、C 1-6烷基、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
    R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
    R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”；
    方案6：
    R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
    R 1-6和R 1-7独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-2取代的C 1-6烷氧基；R 1-6-1和R 1-6-2独立地为卤素；
    m为0；
    R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
    R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
    R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
    R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
    G为N、C或CH；
    n为0或1；
    R 4独立地为C 1-6烷基、或、被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
    R 4-1独立地为氰基、羟基或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；
    R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O) 2-C(R a)＝C(R b)(R f)；
    R a独立地为氢或卤素；
    R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基；
    R b-1独立地为卤素、羟基、C 1-6烷氧基、或、-NR 10jR 10k；
    R 10j和R 10k独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R 10j、R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-6元杂环烷基”；
    方案7：
    R 1为C 6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”、被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基、或、被一个或多个R 1-7取代的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”；
    R 1-6独立地为卤素、C 1-6烷基、或、被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基；
    R 1-6-1独立地为卤素；
    m为0；
    R 3为-OR 31、-SR 32或-NR 33R 34；
    R 31、R 32和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；R 33独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基；
    R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”、或、-NR e1R e2；
    R d15独立地为C 1-6烷基或卤素；
    R e1和R e2独立地为C 1-6烷基；
    环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
    G为N；
    n为0或1；
    R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基；
    R 4-1独立地为氰基或-C(＝O)NR 4eR 4f；R 4e和R 4f独立地为氢或C 1-6烷基；
    R 2为CN、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R f)；
    R a独立地为氢或卤素；
    R b和R f独立地为氢、C 1-6烷基、或、C 1-6烷基-C(＝O)-。
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物， 其特征在于，如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100002
    Figure PCTCN2020122335-appb-100003
    的混合物，它们的摩尔比例如1：1”；
    和/或，当所述的R 1为C 6-20芳基时，所述的C 6-20芳基为苯基或萘基；
    和/或，当所述的R 1为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”时，所述的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的9-10元杂芳基”；
    和/或，当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的C 6-20芳基为苯基或萘基；
    和/或，当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当所述的R 1-6-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”为“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5-7元杂环烷基”；
    和/或，当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当所述的R d15独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R d15独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R e1和R e2独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环时，所述的含1-4个N原子的4-12元杂环为含1-2个N原子的6-9元杂环；
    和/或，当所述的R 4独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当所述的R a独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当所述的R 10j和R 10k独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基。
  8. 如权利要求7所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，当所述的R 1为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”时，所述的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”为异喹啉基；
    和/或，当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的C 6-20芳基为苯基或1-萘基；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 1-6-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”为“含1个杂原子，杂原子为O和N中的一种的5-7元杂环烷基”；
    和/或，当所述的R d15独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R d15独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R e1和R e2独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的环Y为含1-4个N原子的4-12元杂环时，所述的含1-4个N原子的4-12元杂环为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100004
    其上端与R 2连接；
    和/或，当所述的R 4独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R a独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 10j和R 10k独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  9. 如权利要求8所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，当所述的R 1为“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”时，所述的“含1-4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5-12元杂芳基”为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100005
    和/或，当所述的R 1-6独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 1-6独立地为被一个或多个R 1-6-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 1-6- 1取代的C 1-6烷基为三氟甲基；
    和/或，当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 31-1独立地为被一个或多个R d15取代的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”为四氢吡咯基；
    和/或，当所述的R d15独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的R e1和R e2独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基或乙基；
    和/或，所述的如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100006
    和/或，当所述的R 4独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的R b和R f独立地为被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 10j和R 10k独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基。
  10. 如权利要求9所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
    如式I所示的含氧杂环化合物的结构如下：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100007
    和/或，当所述的R 33独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基为羟基甲基、氰基甲基或
    Figure PCTCN2020122335-appb-100008
    和/或，当所述的R b和R f独立地为C 1-6烷基-C(＝O)-时，所述的C 1-6烷基-C(＝O)-里的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
    和/或，所述的R 2为CN、
    Figure PCTCN2020122335-appb-100009
    Figure PCTCN2020122335-appb-100010
  11. 如权利要求9所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药 学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
    当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100011
    和/或，当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基为羟基甲基或氰基甲基；
    和/或，当所述的R 10j和R 10k以及与之相连的N共同形成“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4-10元杂环烷基”为“含2个杂原子，杂原子为O和N的5-6元杂环烷基”，又可为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100012
    和/或，所述的R 2为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100013
    Figure PCTCN2020122335-appb-100014
  12. 如权利要求9所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，当所述的R 1为被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基时，所述的被一个或多个R 1-6取代的C 6-20芳基为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100015
    和/或，当所述的R 31、R 33和R 34独立地为被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 31-1取代的C 1-6烷基为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100016
    Figure PCTCN2020122335-appb-100017
    和/或，当所述的R 4独立地为被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基时，所述的被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基为氰基甲基；
    和/或，所述的R 2为
    Figure PCTCN2020122335-appb-100018
  13. 如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为下述任一结构：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100019
    Figure PCTCN2020122335-appb-100020
  14. 如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为如下任一化合物：
    在下述条件下保留时间为0.92min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100021
    设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.74min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100022
    设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为0.97min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100023
    设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/ETOH(0.5％TEA)＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.40min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100024
    设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/ETOH(0.5％TEA)＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为0.97min的化合物：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100025
    设备:SFC Method Station (Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/Methanol(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为1.94min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100026
    设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/Methanol(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为1.22min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100027
    设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:1.0ml/min；波长:214nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.67min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100028
    设备:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:1.0ml/min；波长:214nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为3.26min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100029
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:R,R-WHELK-O1 4.6*100mm,5μm(REGIS)；柱温:40℃；流动相:CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1％TEA))＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为4.16min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100030
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:R,R-WHELK-O1 4.6*100mm,5μm(REGIS)；柱温:40℃；流动相:CO 2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1％TEA))＝55/45；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为1.36min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100031
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.77min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100032
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为1.17min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100033
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.76min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100034
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为0.78min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100035
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.42min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100036
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为0.79min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100037
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.29min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100038
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OD-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝65/35；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为1.45min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100039
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar；
    在下述条件下保留时间为2.81min的化合物
    Figure PCTCN2020122335-appb-100040
    仪器:SFC Method Station(Thar,Waters)；色谱柱:OJ-H 4.6*100mm,5μm(Daicel)；柱温:40℃；流动相:CO 2/MeOH(0.1％TEA)＝60/40；流速:4.0ml/min；波长:254nm；背压:120bar。
  15. 如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氧杂环化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100041
    Figure PCTCN2020122335-appb-100042
  16. 一种如权利要求1-15中任一项所述的如式I所示的含氧杂环化合物的制备方法，其为路线一或路线二：
    路线一
    Figure PCTCN2020122335-appb-100043
    其中，X 1为离去基团，Alk为烷基，PG为氨基保护基；
    路线二，
    Figure PCTCN2020122335-appb-100044
    其中，X 3为离去基团，PG为氨基保护基。
  17. 一种如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物；
    Figure PCTCN2020122335-appb-100045
    Figure PCTCN2020122335-appb-100046
    其中，R 1、R 3、R 4、G、Y和n的定义如权利要求1-15中任一项所述；
    X 1和X 3独立地为离去基团，PG为氨基保护基；例如，所述的如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物，其为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2020122335-appb-100047
    Figure PCTCN2020122335-appb-100048
    Figure PCTCN2020122335-appb-100049
    Figure PCTCN2020122335-appb-100050
    Figure PCTCN2020122335-appb-100051
  18. 一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为如权利要求1-15中任一项所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
  19. 一种物质A在制备RAS抑制剂或者药物中的应用，所述的物质A为如权利要求1-15中任一项所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物；
    所述的药物用于治疗或预防RAS介导的疾病；或者，所述的药物用于治疗或预防癌症；
    所述的RAS介导的疾病例如癌症；所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
  20. 一种抑制RAS、或治疗或预防RAS介导的疾病、或治疗或预防癌症的方法，其包括向患者 施用治疗有效量的物质A；
    所述的物质A为如权利要求1-15中任一项所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物；
    所述的RAS介导的疾病例如癌症；
    所述的癌症例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
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