WO2021083459A1 - Verfahren zur synthese von dopa mit einer fotolabilen schutzgruppe und zwischenprodukten zu dessen herstellung - Google Patents

Verfahren zur synthese von dopa mit einer fotolabilen schutzgruppe und zwischenprodukten zu dessen herstellung Download PDF

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WO2021083459A1
WO2021083459A1 PCT/DE2020/100915 DE2020100915W WO2021083459A1 WO 2021083459 A1 WO2021083459 A1 WO 2021083459A1 DE 2020100915 W DE2020100915 W DE 2020100915W WO 2021083459 A1 WO2021083459 A1 WO 2021083459A1
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Stephan Quint
Ralf Zuhse
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Chiracon Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to processes for the synthesis of DOPA with a photolabile protective group and intermediates for its preparation.
  • DOPA non-canonical amino acid
  • the undesired oxidation of DOPA is prevented. 2)
  • the adhesive effect can, if required, be activated by light irradiation by cleaving off the photolabile ONB protective group.
  • the international PCT application W002 / 00245 A1 discloses neurotoxic oligomers for use in the treatment of Alzheimer's disease.
  • One of these oligomers, presented there in FIG. 7B, is called IsoDiatee and occurs in diastereomeric form, the variety of configurations doubling with each additional monomer. .
  • These substances are similar to intermediate products that arise in the process presented here, although the intermediate products presented here have different and photolabile substituents.
  • the object of the invention is to provide a process for the enantioselective production of DOPA with a photolabile protective group.
  • the object of the invention is achieved by a method according to claim 1.
  • the coumarin derivatives for R have the particular advantage that they do not form any toxic by-products when they are photo-induced when used on patients.
  • Preferred synthesis route Description of the individual steps
  • This oil is dissolved in 300 ml of warm methanol. 500 ml of water are added and the mixture is heated to 80-85 ° C. for 15 minutes. The resulting chewing gum-like mass is separated off by filtration through a G3 frit, dried at 40 ° C. on a rotary evaporator and smoked with methanol. 79.83 g of a resinous mass are isolated.
  • 31.4 g of the product of the precursor are suspended in 184 ml of ethanol, 56 ml of triethylamine are added and the mixture is heated under reflux for 28 h.
  • the reaction can be checked after dilution with DCM with the EE / PE 2: 1 mixture. It is taken up in 1.6 l of ethyl acetate and 1 l of water and 1 l of sodium chloride solution are added. The pH is brought to 1 with 56 ml of hydrochloric acid (25%) and the phases are separated. The aqueous phase is extracted four times with 800 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed with 600 ml of sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Synthese von DOPA mit einer fotolabilen Schutzgruppe und Zwischenprodukte zu dessen Herstellung (I), wobei R ausgesucht ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Nitrobenzyl, 1-(2-Nitrophenyl)ethyl, 7-Nitroindolin-1-yl, (7-Methoxycumarin-4-yl)methyl, {7-[Bis(carboxymethyl)amino]-cumarin-4-yl}methyl, (6-Brom-7-hydro- xycumarin-4-yl)methyl, Desoxybenzoinyl, p-Hydroxyphenacyl, (8-Brom-7-hydro- xychinolin-2-yl)methyl, [7-(Diethylamino)cumarin-4-yl]methyl.

Description

VERFAHREN ZUR SYNTHESE VON DOPA MIT EINER FOTOLABILEN SCHUTZGRUPPE UND ZWISCHENPRODUKTEN
ZU DESSEN HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Synthese von DOPA mit einer fotolabilen Schutzgruppe und Zwischenprodukten zu dessen Herstellung.
In der Human- und Veterinärmedizin existieren verschiedene Klebstoffe zur Wundbehandlung oder Hämostase, während z.B. für die Behandlung von Kno- chenbrüchen keine Klebstoffe zur Verfügung stehen. Allerdings weisen die am Markt erhältlichen Produkte gravierende Nachteile auf. Dazu zählen insbeson dere das Toxizitätspotential der Klebstoffe (z. B. Cyanacrylat), die teilweise unge- nügende Kontrolle der Klebewirkung mit der Folge von unerwünschter Verkle- bung von Gewebe und Instrumentarien, hohe Behandlungskosten sowie die Ge- fahr der Übertragung infektiöser Agentien bei Stoffen humanen und tierischen Ur- sprungs (z.B. Fibrin). Miesmuscheln stellen einen biologischen Peptid-basierten Klebstoff her, der ihnen das Kleben auf verschiedenen Oberflächen im Wasser ermöglicht - eine Umgebung in der die meisten Klebstoffe nicht funktionieren - und dabei den marinen Gezeiten kräften zu widerstehen. Entscheidend für die Klebewirkung der Proteine ist der hohe Anteil der nicht-kanonischen Aminosäure DOPA (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin). Setzt man DOPA mit einer fotolabilen ONB-Schutzgruppe, wie sie schon in zahlreichen Studien verwendet wurde, ein, ermöglicht es die Produktion photoaktivierbarer Proteine oder hier genauer pho- toaktivierbarer Protein-Klebstoffe, wobei eine Abspaltung durch Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 365 nm erfolgt. Diese Strategie hat folgende Vorteile: 1)
Die unerwünschte Oxidation von DOPA wird verhindert. 2) Die Klebewirkung kann bei Bedarf durch Lichtbestrahlung aktiviert werden, indem die fotolabile ONB-Schutzgruppe abgespalten wird.
In der Fachzeitschrift Eur. J. Org. Chem, 2018, 2053-2063, S. 2053-2063 ist eine Synthese für diese Komponente beschrieben. Sie umfasst 8 Stufen mit einer Ge- samtausbeute von 4%. Auf der letzten Stufe erfolgt eine enzymatische Race- matspaltung, was aus pharmakologischer Sicht ein Problem bedeuten könnte.
In der veröffentlichten US-Anmeldung US 2014/0023603 A1 werden neue Wirk- stoffe mit hautaufhellender und antioxidativer Wirkung und einer Aktivität in Be- zug auf den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor beschrieben. Auf Seite 22 wird in Tabelle 8 mit Bezugszeichen 86 und 87 (Z)-2-methoxy-4-((2-methyl-5- oxooxazol-4(5H)-ylidene)methyl)phenylazentat und (Z)-2-Ethoxy-4-((2-methyl-5- oxooxazol-4(5H)-ylidene)methyl)phenylazentat benannt. Diese Stoffe ähneln Zwi- schenprodukten, die in dem hiervorgestellten Verfahren entstehen, wobei die hier vorgestellten Zwischenprodukte fotolabile Substituenten tragen, die mit dem in US-Anmeldung US 2014/0023603 A1 vorgestellten Herstellungsverfahren nicht kompatibel sind.
In dem Fachartikel Biotechnology and Polymers, Plenum Press, New York, 1991, S. 229-243 wird über L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) und Umlagerungen zu N-Acetyl-α ,ß-Dehydro-DOPA berichtet. Auf S. 234 dieses Fachartikels beginnt eine Charakterisierung von nicht substituiertem N-Acetyl- α ,ß-Dehydro-DOPA- ethylester.
In der internationalen PCT-Anmeldung W002/00245 A1 werden neurotoxische Oligomere zum Einsatz bei der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung offenbart. Eines dieser Oligomere, dort vorgestellt in Figur 7B, wird IsoDiatee genannt und kommt in diastereomerer Form vor, wobei sich die Konfigurationsvielfalt mit je- dem weiteren Monomer verdoppelt. . Diese Stoffe ähneln Zwischenprodukten, die in dem hiervorgestellten Verfahren entstehen, wobei die hier vorgestellten Zwi- schenprodukte jedoch andere und fotolabile Substituenten tragen. Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von DOPA mit einer fotolabilen Schutzgruppe zur Verfügung zu stellen.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren nach Anspruch 1.
Nachfolgend wird das Verfahren nach Anspruch 1 in seiner bestmöglichen Aus- prägung vorgestellt, nämlich eine vollsynthetische, enantioselektive Synthese, die 5 Stufen umfasst und das Produkt in einer Gesamtausbeute von 5-7% erzeugt. Schlüsselschritt ist eine asymmetrische Hydrierung mit einer chiralen Rhodium- spezies.
Allgemeine Syntheseroute:
Figure imgf000005_0001
wobei R ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000006_0001
wobei die Cumarin-Abkömmlinge für R den besonderen Vorteil haben, dass diese beim photoinduzierten Austritt beim Einsatz am Patienten keine toxischen Neben- produkte bilden. Bevorzugte Syntheseroute:
Figure imgf000007_0001
Beschreibung der Einzelschritte
1 . Einführung der lichtempfindlichen Austrittsgruppe R
Figure imgf000008_0001
Bevorzugt Einführung der Nitrobenzyl Gruppe als lichtempfindliche Austritts- gruppe
Figure imgf000008_0002
30,9 g Natriumhydrid (774 mmol; 2,03 eq. 60% in Mineralöl) werden dreimal mit je 100 ml Hexan gewaschen und unter Feinvakuum getrocknet. Man suspendiert in 500 ml DMF (abs.) und kühlt im Eisbad. 52,6 g Dihydroxybenzaldehyd (381 mmol) werden innerhalb von 15 Minuten portionsweise addiert und werden 30 Mi- nuten im Eisbad nachgerührt. 82,3 g o-Nitrobenzylbromid (381 mmol; 1eq.) wer- den in 160 ml DMF (abs.) gelöst und innerhalb von 25 Minuten zugetropft. Nach 20 Minuten wird ein Gemisch aus 1 ,95 ml Wasser und 250 ml 2M Salzsäure ein- gegossen und mit 700 ml Essigsäureethylester versetzt. Man rührt einige Minuten nach und filtriert dann über eine G3 Fritte. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 700 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden dreimal mit je 700 ml Wassergewaschen, sowie über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtration und Einengen erhält man 99,95 g gelboranges Öl.
Dieses Öl wird in 300 ml warmem Methanol gelöst. 500 ml Wasser werden ad- diert und man erwärmt für 15 Minuten auf 80-85°C. Die entstehende kaugummi- artige Masse wird durch Filtration über eine G3 Fritte abgetrennt, bei 40°C am Rotationsverdampfer getrocknet, sowie mit Methanol abgeraucht. 79,83 g einer harzartigen Masse werden isoliert.
150 ml Dichlormethan werden addiert und man erwärmt zum Sieden. Man lässt bei 4°C kristallisieren. Es wird über eine G3 Fritte filtriert und fünfmal mit je 20 ml kaltem Dichlormethan gewaschen.
Man erhält 23,26 g Produkt (85 mmol, 22%, 09-19-11-08 P8571) als weißen Fest- stoff.
1H-NMR-Daten für R gleich Nitrobenzyl
1H (DMSO): s 10,38 (1 H, OH); s 9,76 (1 H, CHO); dd 8,15(8,2/1 ,1 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl); d 7,92 (7,4 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl), dt 7,82 (7, 6-7, 7/1-1 , 2 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl), m 7,61-7,66 (1 H, CHar N02 Benzyl); m 7,45-7,49, 2H, 2xCHar); m 7,01-7,05 (1 H, CHar); s 5,53 (2H, CH2 Benzyl) 2. Bildung des Azlactons
Figure imgf000010_0001
23,26 g Produkt der Vorstufe (85 mmol), 9,08 g Natriumacetat (111 mmol, 1 ,3 eq.) und 11 ,98 g N-Acetylglycin (102 mmol, 1 ,2 eq.) werden trocken vorgemischt und in 40 ml Essigsäureanhydrid (426 mmol, 5 eq.) suspendiert. Man erwärmt 4 Stunden auf 120°C. Zunächst bildet sich eine gut rührbare Mischung, dann eine gelbe Suspension. Nach Abkühlen werden 70 ml Wasser addiert und man zerkleinert mechanisch, um Rührbarkeit zu erreichen. Es wird über eine G3 Fritte filtriert und sechsmal mit je 23 ml eines 1 :1 Gemisches aus Wasser und Ethanol gewaschen, sowie bei 40°C getrocknet.
31 ,4 g eines gelben Feststoffes (79 mmol, 93%, 09-19-11-15 P8579) werden als Produkt isoliert.
1H-NMR-Daten für R gleich Nitrobenzyl
1H (DMSO): dd 8,18 (0,7/8, 2 Hz, 1H, CHar N02 Benzyl); d 8,03 (1 ,7 Hz, 1 H, CHar); dd 7,83 (1 ,7/8, 3 Hz, 1 H, CHar); dt 7,80 (1/7, 5-7, 7 Hz, 1H, CHar N02 Benzyl); d 7,73 (6,9 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl); m 7,6-7,66 (wohl dt, 1 H, CHar N02 Benzyl); d 7,28 (8,3 Hz, 1 H, CHar); s 7,18 (1 H; CHoief); s 5,57 (2H, CH2 Benzyl); s 2,37 (3H; CH3); S 2,31 (3H; CH3COO-)
Figure imgf000012_0001
Bevorzugt Öffnung des Azlactons mit R gleich Nitrobenzyl
Figure imgf000012_0002
31 ,4 g Produkt der Vorstufe werden in 184 ml Ethanol suspendiert und mit 56 ml Triethylamin versetzt und erwärmt 28h unter Rückfluss. Reaktionskontrolle ist nach Verdünnen mit DCM mit dem Gemisch EE/PE 2:1 möglich. Man nimmt in 1 ,6 I Essigester auf und addiert 1 I Wasser und 1 I Kochsalzlösung. Mit 56 ml Salzsäure (25%) bringt man auf pH 1 und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird noch viermal mit je 800 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten or- ganischen Phasen werden mit 600 ml Kochsalzlösung gewaschen, sowie über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen werden 32,15 g Rohpro- dukt als rot-gelber Feststoff isoliert. Man löst in der Wärme in 200 ml Ethanol, lässt kurz abkühlen und addiert 3,57 g Aktivkohle. Es wird aufgekocht und warm über Celite filtriert. Mit 250 ml warmem Ethanol wird nachgespült. Man destilliert soviel Ethanol ab bis eine dicke Suspension entstanden ist (ca. 60 ml) und lässt sie bei 8°C kristallisieren. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit insgesamt 70 ml kaltem Ethanol gewaschen, sowie bei 40°C getrocknet. 18,08 g Produkt (58%) werden als blassgelber Feststoff (09-19-11-19 P8598) erhalten.
Es werden 4,26 g Produkt (09-19-1-47 P8459, 95%) als rot-brauner Feststoff iso- liert.
1H-NMR-Daten für R gleich Nitrobenzyl
1H (DMSO): s 9,73 (1 H; NH 1); s 9,41 (1 H, OH 2); dd 8,17 (1-2/8, 2 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 3); d 7,91 (7,4 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 4); dt 7,82 (1 ,2-1 ,4/7, 4-7, 6 Hz, CHar N02 Benzyl 5); m 7,60-7,66 (wohl dt, 1 H, CHar N02 Benzyl 6); d 7,37 (1 ,9 Hz, 1 H, CHar 7); dd 7,14 (1 ,8-1 , 9/8, 3 Hz, 1 H, CHar8); s 7,10 (1H, CHoief 9); d 6,89 (8,3 Hz, 1 H, CHar 10); s 5,50 (2H, CH2 Benzyl 11), q 4,14 (7,1 Hz, CH2-0 12); s 1 ,93 (3H, CH3COO 13); 1 1 ,22 (7,11 Hz, 3H, CH3-CH20 14)
Figure imgf000013_0001
4. Asymmetrische Hydrierung
Figure imgf000014_0001
Bevorzugt Asymmetrische Hydrierung mit R gleich Nitrobenzyl
Figure imgf000014_0002
220 ml Methanol werden durch Durchperlen von Stickstoff entgast. 23 mg S,S Et- Duphos (0,15 mol%) werden in einem ausgeheizten Kolben zweimal entgast und in 14 ml entgastem Methanol gelöst, sowie nochmals zweimal entgast. 23,1 mg Bisoctadienyl Rhodiumtetrafluoroborat (0,55 mol%) werden addiert und man ent- gast zweimal. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
4,53 g Produkt der Vorstufe werden in 205 ml entgastem Methanol suspendiert, mit der Katalysatorlösung versetzt, sowie im Autoklav verschlossen. Man spült dreimal mit Stickstoff, dreimal mit Wasserstoff und rührt schließlich bei 5 bar bei Raumtemperatur unter Wasserstoff. Nach 17 Stunden wird der Autoklav geöffnet. Reaktionskontrolle ist mit dem Gemisch EE/PE 10:1 möglich. Man filtriert über etwa 32 g Kieselgel und spült das Kieselgel mit Methanol nach. Produkt enthal- tende Fraktionen werden vereint und eingeengt. Man erhält 4,68 g Rohprodukt.
In den 4 Durchläufen werden insgesamt 18,36 g Produkt isoliert.
Diese werden vereint, mit 3,61 g Aktivkohle versetzt und kurz zum Sieden erhitzt Man filtriert in der Hitze über Cellite und spült mit 150 bis 200 warmem Methanol. Die Lösung wird bei 40°C eingeengt. 17,79 g heller Feststoff werden isoliert (09- 19-11-38 P8623, 98%)
1H-NMR-Daten für R gleich Nitrobenzyl
1H (DMSO): s 8,17 (1 H, NH 1); dd 8,15 (1 ,2/8,2 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 2); dd 7,93 (0,7-0, 8/7, 7 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 3); dt 7,80 (1 ,2/7, 5-7, 7 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 4); m 7,59-7,66 (1 H, wohl eigentlich dt, CHar N02 Benzyl 5); d 6,85 (1 ,9 Hz; 1 H, CHar 6); d 6,75 (8 Hz, 1 H, CHar 7); dd 6,65 (1 ,9/8,1 Hz, 1H, CHar 8); : 5,43 (2H, CH2 Benzyl 9); m 4,30-4,37 (1 H; CH-N 10); q 4,02 (7,1 Hz, 2 H, CH2-0 11); dd 2,85 (5,8/13,8 Hz, 1 H, CH2-Ar 12); dd 2,74 (8,8/13,8 Hz, 1 H, CH2-Ar 13); s 1 ,76 (3H; CH3CO 14); 1 1 ,12 (7,1 Hz, 3H, CH3CH2 15)
Figure imgf000015_0001
5. Abspalten der Schutzgruppen
Figure imgf000016_0001
Bevorzugt Abspalten der Schutzgruppen mit R gleich Nitrobenzyl
Figure imgf000016_0002
17,79 g Produkt der Vorstufe (44,2 mmol) werden in 95 ml Dioxan suspendiert und erwärmt, um eine Lösung zu erhalten. 95 ml 32% Salzsäure werden addiert und man erwärmt 5h unter Rückfluss. Es wird bei 60°C eingeengt und in 140 ml 1M Salzsäure gelöst. Man extrahiert mit 270 ml Essigester und zweimal 230 ml Essigester. Langsam werden 19,81 g Natriumhydrogencarbonat addiert, bis pH 7 erreicht ist. Eine grünliche Suspension bildet sich, die auf 4°C gekühlt wird. Nach 2h filtriert man, wäscht mit viermal 60 ml kaltem Wasser und trocknet bei 50°C. 9,33 g gelber Feststoff werden isoliert (28 mmol, 64%, 09-19-11-42 P8625), der leicht verunreinigt ist.
8,10 g werden in 320 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur 1h 40 gerührt. Es wird über eine G4 Fritte filtriert und zweimal mit je 80 ml Methanol gewaschen, sowie bei 40°C getrocknet. 5,56 g Produkt (09-19-11-58 P8656, 69%) werden isoliert. Der Enantiomeren-Exzess (ee) beträgt 98%.
1H-NMR-Daten für R gleich Nitrobenzyl
1H (DMSO): s 8,17 (1 H, NH 1); dd 8,15 (1 ,2/8,2 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 2); dd 7,93 (0,7-0, 8/7, 7 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 3); dt 7,80 (1 ,2/7, 5-7, 7 Hz, 1 H, CHar N02 Benzyl 4); m 7,59-7,66 (1 H, wohl eigentlich dt, CHar N02 Benzyl 5); d 6,85 (1 ,9 Hz; 1 H, CHar 6); d 6,75 (8 Hz, 1 H, CHar 7); dd 6,65 (1 ,9/8,1 Hz, 1H, CHar 8); s 5,43 (2H, CH2 Benzyl 9); m 4,30-4,37 (1 H; CH-N 10); q 4,02 (7,1 Hz, 2 H, CH2-0 11); dd 2,85 (5,8/13,8 Hz, 1 H, CH2-Ar 12); dd 2,74 (8,8/13,8 Hz, 1 H, CH2-Ar 13); s 1 ,76 (3H; CH3CO 14); 1 1 ,12 (7,1 Hz, 3H, CH3CH2 15)
Figure imgf000017_0001
Zuvor genannte Verbindungen D, E und F sind bisher nicht in der Literatur be- schrieben. B E Z U G S Z E I C H E N L I S T E Einführung der Nitrobenzyl Gruppe Bildung des Azlactons Öffnen des Azlactons asymmetrisches Hydrieren Abspalten der Schutzgruppen

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur enantioselektiven Synthese von DOPA mit einer fotolabilen Schutzgruppe aufweisend die folgenden Schritte
Verethern von Dihydroxybenzaldehyd (A) mit einer fotolabilen Schutz- gruppe R gemäß folgendem, ersten Verfahrensschritt
Figure imgf000019_0001
wobei R ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus:
2-Nitrobenzyl, 1-(2-Nitrophenyl)ethyl, 7-Nitroindolin-1-yl, (7-Me- thoxycumarin-4-yl)methyl, {7-[Bis(carboxymethyl)amino]-cumarin-4- yljmethyl, (6-Brom-7-hydroxycumarin-4-yl)methyl, Desoxybenzoinyl, p-Hydroxyphenacyl, (8-Brom-7-hydroxychinolin-2-yl)methyl, [7-(Diet- hylamino)cumarin-4-yl]methyl zu einem Ether (B), als erstem Zwi- schenprodukt, Umsetzen des Ethers (B) mit N-Acetylglycin (C) zu einem Azlacton (D) als zweitem Zwischenprodukt gemäß folgendem, zweiten Verfahrens- schritt
Figure imgf000020_0001
Öffnen des Azlactons (D) gemäß folgendem, dritten Verfahrensschritt
Figure imgf000020_0002
durch Umsetzen des Azlactons (D) in alkoholischer Lösung zu einem geöffneten Azlacton (E) als drittes Zwischenprodukt,
asymmetrisches Hydrieren des geöffneten Azlactons (E) gemäß folgendem, vierten Verfahrensschritt
Figure imgf000021_0001
durch Umsetzen des geöffneten Azlactons (E), das im vorherigen- Schritt als Zwischenprodukt erhalten wurde, mit S,S Et-Duphos (2S,5S)-1-[2-[(2S,5S)-2,5-diethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-diethylp- hospholan oder "DUPHOS") und Bisoctadienyl-Rhodiumtetrafluorobo- rat zu einem vierten Zwischenprodukt (F)
Abspalten von Schutzgruppen am Zwischenprodukt (F), die durch Öff- nen des Azlactons (E) im dritten Verfahrensschritt entstanden sind, zu einem mit einer Schutzgruppe R substituierten-DOPA (G) gemäß fol- gendem Reaktionsschema
Figure imgf000021_0002
durch Umsetzung des vierten Zwischenprodukts (F) mit Säure.
2. Verbindung mit folgender Struktur
Figure imgf000022_0001
als Zwischenprodukt zur Herstellung von DOPA mit einer fotolabilen Schutz- gruppe, nämlich R-(L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), wobei der Rest R ausgesucht ist aus der Gruppe, bestehend aus
2-Nitrobenzyl,
1 -(2-Nitrophenyl)ethyl,
7-Nitroindolin-1-yl,
(7-Methoxycumarin-4-yl)methyl,
{7-[Bis(carboxymethyl)amino]-cumarin-4-yl}methyl,
(6-Brom-7-hydroxycumarin-4-yl)methyl,
Desoxybenzoinyl, p-Hydroxyphenacyl,
(8-Brom-7-hydroxychinolin-2-yl)methyl,
[7-(Diethylamino)cumarin-4-yl]methyl.
3. Verbindung mit folgender Struktur
Figure imgf000023_0001
als Zwischenprodukt zur Herstellung von DOPA mit einer fotolabilen Schutz- gruppe, nämlich R-(L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), wobei der Rest R ausgesucht ist aus der Gruppe, bestehend aus
2-Nitrobenzyl,
1 -(2-Nitrophenyl)ethyl,
7-Nitroindolin-1-yl,
(7-Methoxycumarin-4-yl)methyl,
{7-[Bis(carboxymethyl)amino]-cumarin-4-yl}methyl,
(6-Brom-7-hydroxycumarin-4-yl)methyl,
Desoxybenzoinyl, p-Hydroxyphenacyl,
(8-Brom-7-hydroxychinolin-2-yl)methyl,
[7-(Diethylamino)cumarin-4-yl]methyl.
4. Verbindung mit folgender Struktur
Figure imgf000024_0001
als Zwischenprodukt zur Herstellung von DOPA mit einer fotolabilen Schutz- gruppe, nämlich R-(L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), wobei der Rest R ausgesucht ist aus der Gruppe, bestehend aus
2-Nitrobenzyl,
1 -(2-Nitrophenyl)ethyl,
7-Nitroindolin-1-yl,
(7-Methoxycumarin-4-yl)methyl,
{7-[Bis(carboxymethyl)amino]-cumarin-4-yl}methyl,
(6-Brom-7-hydroxycumarin-4-yl)methyl,
Desoxybenzoinyl, p-Hydroxyphenacyl,
(8-Brom-7-hydroxychinolin-2-yl)methyl,
[7-(Diethylamino)cumarin-4-yl]methyl.
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