WO2020213524A1 - ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体 - Google Patents

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acrylate
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柊 高島
陽介 松岡
原田　英治
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日油株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer.
  • the compounds of the present invention are useful in medical devices that come into contact with living tissues, and are particularly useful as compounds for producing ophthalmic devices such as contact lenses, intraocular lenses, and artificial corneas.
  • 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine has the same structure as the phospholipids that make up the cell membrane, so it has biocompatibility, high lubrication properties, low friction properties, protein adsorption suppression, cell adhesion suppression, and bacterial adhesion. It has various excellent properties such as inhibition, and is applied to the surface of many medical devices such as contact lenses, catheters, artificial joints and other medical devices, well plates and other medical devices for examination and diagnostics. ing. Specifically, a soft contact lens using MPC as a polymerizable monomer has been proposed for the purpose of improving hydrophilicity and imparting anti-protein contamination (see Patent Document 1).
  • N, N-dimethylacrylamide (DMAA), N-vinyl-2-pyrrolidone (NVP), N-methyl-N- A method using a hydrophilic monomer such as vinylacetamide (MVA) has been proposed.
  • DMAA N-dimethylacrylamide
  • NVP N-vinyl-2-pyrrolidone
  • MVA vinylacetamide
  • a hydrophilic polymer wetting agent such as polyvinylpyrrolidone (PVP) is added to a monomer composition and the composition is polymerized to obtain a silicone hydrogel contact lens.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the wetting agent since the wetting agent is not crosslinked with the polymer, it may be eluted from the lens during the alcohol extraction step after the polymerization or the lens wearing period, and the hydrophilicity of the lens surface may be lowered to deteriorate the wearing feeling.
  • a silicone hydrogel contact lens containing MPC can be developed as a method for solving these problems, it will be possible to manufacture a soft contact lens having excellent oxygen permeability and surface water wettability.
  • MPC has poor compatibility with the silicone monomer.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • Patent Document 2 proposes a siloxane monomer capable of solubilizing MPC, and good results have been obtained in terms of lens transparency, surface hydrophilicity, and oxygen permeability.
  • contact lenses are hard to dry when they are low water content lenses. Since the lens described in Patent Document 2 has a slightly high water content, it is considered that some wearers may feel dry eyes, and there is room for improvement.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned conventional problems, and provides a phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer useful as a raw material for a hydrogel having a low water content while maintaining the hydrophilicity of the surface. To do.
  • a hydrogel having low water content and good hydrophilicity can be obtained by synthesizing a compound represented by the following formula (1) and polymerizing it as one of the raw material monomers.
  • the present invention has been completed.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] A phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer represented by the following formula (1).
  • R represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents an integer of 1 to 6).
  • An ophthalmic device comprising the hydrogel according to [3].
  • a phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer that is useful as a raw material for a hydrogel having a low water content while maintaining the hydrophilicity of the surface.
  • the phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer of the present invention has a structure having both a vinyl group and a phosphorylcholine group represented by the following formula (1).
  • R represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • n represents an integer of 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms represented by R include a methylene group, an ethylene group, various propylene groups, various butylene groups, various pentylene groups, and various hexylene groups.
  • various means various isomers of each alkylene group.
  • a compound having R having 1 to 4 carbon atoms and n having 1 to 4 carbon atoms is preferable from the viewpoint of obtaining a hydrogel having a low water content while maintaining the hydrophilicity of the surface.
  • R having 3 to 4 carbon atoms and n having 1 to 2 carbon atoms is more preferable.
  • a compound represented by the formula (2) is used as a 2-chloro-2-oxo-1,3, represented by the formula (3).
  • COP 2-dioxophosphorane
  • second reaction a ring-opening addition reaction
  • R represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • n represents an integer of 1 to 6 carbon atoms.
  • the first reaction may be carried out by trapping the generated hydrogen chloride in the presence of amines such as diisopropylamine and triethylamine, or by blowing an inactivating gas into the reaction system and removing hydrogen chloride from the system.
  • amines such as diisopropylamine and triethylamine
  • the charged molar ratio of the compound represented by the formula (2) to the 2-chloro-2-oxo-1,3,2-dioxophosphorane (COP) represented by the formula (3) is 1: 0. .8 to 1: 4 is preferable, and 1: 1 to 1: 3 is more preferable.
  • the molar ratio of 2-chloro-2-oxo-1,3,2-dioxophosphorane (COP) represented by the formula (3) to amines such as diisopropylamine and triethylamine is 1: 1 to 1. : 20 is preferable, and 1: 1 to 1: 5 is more preferable.
  • the dioxaphosphoran compound represented by the formula (4) obtained by the first reaction can be used as it is, or isolated and purified, and subjected to the next second reaction.
  • the charged molar ratio of the dioxaphosphoran compound represented by the formula (4) to trimethylamine is preferably 1: 1 to 1: 5, and more preferably 1: 1 to 1: 3.
  • Each of the first reaction and the second reaction is preferably carried out at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C. in a suitable solvent such as acetonitrile or ethyl acetate.
  • the first reaction is more preferably ⁇ 10 to 10 ° C.
  • the second reaction is more preferably 60 to 80 ° C.
  • the desired phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer can be isolated and purified by methods such as extraction, distillation, recrystallization, reprecipitation, adsorbent treatment, column treatment, ion exchange, and gel filtration. ..
  • the copolymer of the present invention is a copolymer containing a structural unit derived from a phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer, and the hydrogel of the present invention is made of the copolymer of the present invention.
  • the copolymer of the present invention can be obtained, for example, by polymerizing a monomer composition containing the phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer and the silicone monomer for eyes of the present invention.
  • examples of the silicone monomer include a monomer having at least one Si—O—Si bond and a polymerizable group
  • examples of the polymerizable group include a (meth) acrylate group and a vinyl group.
  • the content ratio of the phosphorylcholine group-containing vinyl-based monomer of the present invention is preferably 2 to 50% by mass, more preferably 5 to 30% by mass, based on the total amount of the monomer components. If the content ratio of the phosphorylcholine group-containing vinyl monomer is less than 2% by mass, it is difficult to obtain the desired effect based on the phosphorylcholine group, and if it exceeds 50% by mass, the desired effect is obtained as compared with the content ratio. The improvement will not be so great.
  • the content ratio of the silicone monomer is preferably 20 to 70% by mass, more preferably 30 to 60% by mass, based on the total amount of the monomer components. If the content ratio of the silicone monomer is less than 20%, it is difficult to obtain the desired effect based on the silicone monomer, and if it is 70% by mass or more, it is difficult to obtain the hydrophilicity of the hydrogel.
  • the monomer composition may also contain other hydrophilic monomers, if desired.
  • examples of other monomers include 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 2-hydroxypropyl (meth) acrylate, 2-hydroxybutyl (meth) acrylate, 4-hydroxybutyl (meth) acrylate, glycerol (meth) clearate and the like.
  • Hydroxyl group-containing (meth) acrylate; ionic group-containing monomer such as acrylic acid, methacrylic acid, styrene sulfonic acid, (meth) acryloyloxyphosphonic acid, 2-hydroxy-3- (meth) acryloyloxypropyltrimethylammonium chloride.
  • Nitrogen-containing monomers such as (meth) acrylamide, aminoethyl methacrylate, N, N-dimethylaminoethyl (meth) acrylate, N-acryloyl morpholine, N-acryloyl morpholine, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, and N-vinylpyrrolidone.
  • Examples thereof include polyethylene glycol (meth) acrylate and glycidyl (meth) acrylate, and one or more of these can be used.
  • the monomer composition may also contain a polyfunctional compound as a cross-linking agent monomer.
  • Examples thereof include ethylene glycol di (meth) acrylate, tetraethylene glycol di (meth) acrylate, trimethylolpropane tri (meth) acrylate, diethylene glycol divinyl ether, triethylene glycol divinyl ether and the like, and one or more of these. Can be used.
  • the monomer composition may contain yet another monomer.
  • the other monomer include linear chains such as methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, and stearyl (meth) acrylate.
  • branched alkyl (meth) acrylate branched alkyl (meth) acrylate; cyclic alkyl (meth) acrylate such as cyclohexyl (meth) acrylate; aromatic (meth) acrylate such as benzyl (meth) acrylate and phenoxyethyl (meth) acrylate; polypropylene glycol (meth) acrylate and the like.
  • Hydrophobic polyalkylene glycol (meth) acrylate; styrene-based monomers such as styrene, methylstyrene, and chloromethylstyrene can be mentioned, and one or more of these can be used.
  • the monomer composition may contain a solvent, if necessary.
  • a solvent a solvent that does not react under polymerization conditions can be used. Chlorine-based solvents, suitable mixed solvents of two or more of these, and the like can be mentioned.
  • Copolymerization of the monomer of the present invention with the above-mentioned other polymerizable monomer may be carried out by a conventionally known method.
  • a known polymerization initiator such as a thermal polymerization initiator or a photopolymerization initiator.
  • the polymerization initiator include 2-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propane-1-one, 2,2'-azobis (isobutyronitrile), azobisdimethylvaleronitrile, benzoyl peroxide, and tert-.
  • Examples thereof include butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, phenylbis (2,4,6-trimethylbenzoyl) phosphine oxide, 2-hydroxy-2-methylpropiophenone and the like. These polymerization initiators can be used alone or in combination of two or more.
  • the ophthalmic device of the present invention comprises the hydrogel of the present invention, and examples of the ophthalmic device include contact lenses, intraocular lenses, artificial corneas, and the like.
  • a contact lens is produced as an ophthalmic device
  • the polymerization of the monomer composition is carried out according to a known method by using an arbitrary polymerization method such as thermal polymerization, photopolymerization, or mold polymerization. be able to.
  • they can be sterilized under any conditions. For example, it is desirable to sterilize contact lenses by heating at 80 ° C. to 140 ° C. after packaging them.
  • the water content of the contact lens is preferably 30% by mass or more and less than 40% by mass, more preferably 32 to 39% by mass, based on the contact lens. If the water content is less than 30% by mass, it is difficult to obtain hydrophilicity of the contact lens, and if it is 40% or more, the feeling of dryness cannot be reduced.
  • a mixed solvent in which acetonitrile / 50 mM ammonium acetate water had a volume ratio of 10/90 was used as an eluent, and Inertsil ODS-3V (manufactured by GL Sciences) was used as a column, and the mixture was dissolved in the eluent at a sample concentration of 100 ppm. went.
  • Example 1-1 Synthesis of 2- (2-vinyloxyethoxy) ethyl-2- (trimethylammonio) ethyl phosphate
  • 2-chloro-2-oxo-1 2-chloro-2-oxo-1
  • 39.6 g of diethylene glycol monovinyl ether, 60.7 g of diisopropylamine, and 100.4 g of ethyl acetate were placed in a dropping funnel, and the mixture was mixed and dissolved.
  • a dropping funnel was attached to a 1 L four-necked flask and the mixture was slowly added dropwise at ⁇ 5 to 0 ° C. After the dropping, the reaction was carried out at ⁇ 5 to 5 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the white precipitate found in the obtained reaction solution was filtered off using a filter paper having a pore size of 7 ⁇ m, and the filtrate on the filter paper was washed and filtered with 32.5 g of ethyl acetate. 396.9 g of the filtrate and 300.0 g of an acetonitrile solution of trimethylamine (concentration: 2 mol / L) were placed in a pressure-resistant bottle and sealed. Subsequently, it was heated to 75 ° C. and then reacted for 6 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 40 ° C. and nitrogen was blown into it to remove excess trimethylamine and solvent.
  • Example 1-2 Synthesis of 4- (vinyloxy) butyl-2- (trimethylammonio) ethyl phosphate
  • a condenser a thermometer and a stirrer
  • 2-chloro-2-oxo-1,3,2 -Dioxophosphoran (COP) 42.8 g and ethyl acetate 224.4 g were added and mixed well.
  • 34.8 g of 4-hydroxybutyl monovinyl ether, 60.7 g of diisopropylamine, and 95.6 g of ethyl acetate were placed in a dropping funnel, and the mixture was mixed and dissolved.
  • a dropping funnel was attached to a 1 L four-necked flask and the mixture was slowly added dropwise at ⁇ 5 to 0 ° C. After the dropping, the reaction was carried out at ⁇ 5 to 5 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the white precipitate found in the obtained reaction solution was filtered off using a filter paper having a pore size of 7 ⁇ m, and the filtrate on the filter paper was washed and filtered with 32.0 g of ethyl acetate. 387.3 g of the filtrate and 300.0 g of an acetonitrile solution of trimethylamine (concentration: 2 mol / L) were placed in a pressure-resistant bottle and sealed. Subsequently, it was heated to 75 ° C. and then reacted for 6 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 40 ° C. and nitrogen was blown into the mixture to remove excess trimethylamine and solvent.
  • the contact lenses (model contact lenses) of each example and comparative example were evaluated according to the following evaluation items.
  • WBUT surface hydrophilicity of contact lenses
  • the surface hydrophilicity of contact lenses was evaluated by WBUT (water film break up time) as follows. Immerse the model contact lens in ISO saline overnight, pinch the outer circumference with tweezers and pull it out of the water. The time from when the lens is pulled up from the water surface until the water film on the lens surface is cut (water film retention time) is measured. The water film retention time is determined visually. The measurement was performed three times, and the average value was calculated. When the water film retention time is 30 seconds or more, the surface hydrophilicity is judged to be good.
  • Example 1-1 Compound 0.72 g (14.6 mass%), ES 0.96 g (19.4 mass%), HEMA 1.44 g (29.1 mass%), HeOH 0.50 g (10.0 mass%) The mixture was mixed in a container and stirred at room temperature until the compound of Example 1 was dissolved. Further, PDMS 0.96 g (19.4 mass%), NVP 0.72 g (14.6 mass%), TEGDMA 0.05 g (1.0 mass%), TEGDV 0.10 g (1.9 mass%), AIBN 0.05 g (19.4 mass%). 1.0% by mass) was added to the container, and the mixture was stirred at room temperature until uniform to obtain a composition.
  • the mass% of AIBN as an initiator and HeOH as a solvent is a value with respect to 100 parts by mass of the monomer component.
  • 0.3 g of the composition was poured into a 25 mm ⁇ 70 mm ⁇ 0.2 mm cell sandwiched between two polypropylene plates using a polyethylene terephthalate sheet having a thickness of 0.1 mm as a spacer, and nitrogen was replaced in the oven. Then, the temperature was raised to 65 ° C. and maintained at 65 ° C. for 3 hours, then further raised to 120 ° C. and maintained at 120 ° C. for 2 hours to polymerize the composition to obtain a polymer.
  • the polymer was taken out from the cell, immersed in 40 g of 2-propanol for 4 hours, and then immersed in 50 g of ion-exchanged water for 4 hours to remove unreacted substances and the like for purification.
  • the purified polymer was immersed in the physiological saline described in ISO-18369-3 and swollen (hydrated) to prepare a model contact lens.
  • the obtained model contact lens was divided into sizes and shapes suitable for each of the above evaluations, and each evaluation was performed. Table 1 shows the blending ratio of each component in the composition and each evaluation result.
  • Example 2-2 to 2-4 Comparative Examples 1 and 2
  • Model contact lenses of each Example and Comparative Example were prepared in the same manner as in Example 2-1 except that the blending ratio of each component in the composition was as shown in Table 1.
  • the model contact lenses of each Example and Comparative Example were evaluated in the same manner as in Example 2-1. The results are shown in Table 1.
  • the phosphorylcholine group-containing vinyl monomer of the present invention is a raw material of the hydrogel used for contact lenses and the like. It turns out to be useful as.

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Abstract

本発明は、下記式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ビニル系単量体である。（式（１）中、Ｒは炭素数１～６のアルキレン基を示し、ｎは１～６の整数を示す。）　本発明によれば、表面の親水性を維持しつつ、含水率を低く抑えたハイドロゲルの原料として有用な、ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体を提供することができる。

Description

ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体
　本発明は、ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体に関する。本発明の化合物は、生体組織と接触するような医療機器に有用であり、特に、眼科デバイス、例えば、コンタクトレンズ、眼内レンズ、及び人工角膜を製造するための化合物として有用である。
　２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）は、細胞膜を構成するリン脂質と同じ構造を有しているため、生体親和性、高潤滑特性、低摩擦特性、タンパク吸着抑制、細胞接着抑制、及び細菌付着抑制等の様々な優れた特性を有し、コンタクトレンズ、カテーテル、及び人工関節等の医療機器や、ウェルプレート等の検査用医療機器や診断用医療機器等、多くの医療機器の表面へ応用されている。
　具体的には、親水性の向上と防タンパク汚染性を付与する目的で、ＭＰＣを重合性モノマーとして利用したソフトコンタクトレンズが提案されている（特許文献１参照）。
　ところで、コンタクトレンズを装用した場合には、大気からの酸素の供給量が低下し、角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながることが臨床結果より指摘されている。そこで、より安全性の高いコンタクトレンズを供給するために、素材の酸素透過性の改良が試みられている。具体的には、レンズ材料成分の一つとしてシリコーンモノマーやシロキサンマクロモノマーを含むシリコーンハイドロゲルが開発、製品化されている。
　しかし、シリコーンハイドロゲルを用いたコンタクトレンズは疎水性のシリコーン基を含んでおり、レンズ表面を親水化することが困難であるという課題を抱えている。そこで、シリコーンハイドロゲルを用いたコンタクトレンズの表面の疎水性を改善することを目的として、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン（ＮＶＰ）、Ｎ－メチル－Ｎ－ビニルアセトアミド（ＭＶＡ）等の親水性モノマーを用いる方法が提案されている。しかしながら、このような親水性モノマーを使用しても、レンズ表面の親水性は十分とは言えない。
　これに対して、モノマー組成物にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の親水性ポリマー湿潤剤を添加し、該組成物を重合させてシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを得る方法が知られている。しかしながら、湿潤剤は重合体に架橋されていないため、重合後のアルコール抽出工程やレンズ装用期間中にレンズから溶出し、レンズ表面の親水性が低下し装用感が悪化する懸念がある。
　これらの問題を解決する方法として、ＭＰＣを配合したシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを開発することができれば酸素透過性と表面水濡れ性等に非常に優れたソフトコンタクトレンズの製造が可能になる。しかし、ＭＰＣはシリコーンモノマーとの相溶性が悪く、例えば、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）等に溶解した後、シリコーンモノマーと混合して共重合させると、得られる含水ゲルが白化（相分離）して、レンズ素材としての透明性を得ることが困難であった。
　しかしながら、特許文献２では、ＭＰＣを可溶化できるシロキサンモノマーが提案されており、レンズの透明性、表面の親水性及び酸素透過性の点で良好な結果が得られている。
特開平５－１０７５１１号公報 国際公開第２０１０／１０４０００号
　コンタクトレンズは、一般的に、低含水レンズであると眼が乾きにくいといわれている。特許文献２に記載のレンズは含水率がやや高めであるため、装用者によっては眼の乾燥を感じる場合もあると考えられることから改良の余地があった。
　本発明は前記従来の課題を鑑みてなされたものであって、表面の親水性を維持しつつ、含水率を低く抑えたハイドロゲルの原料として有用な、ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体を提供することにある。
　本発明者らが鋭意検討した結果、下記式（１）で示される化合物を合成し、これを原料モノマーの１つとして重合することにより、低含水かつ親水性が良好なハイドロゲルが得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　本発明は以下を要旨とするものである。
［１］下記の式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ビニル系単量体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式（１）中Ｒは炭素数１～６のアルキレン基を示し、ｎは１～６の整数を示す。）
［２］［１］に記載の単量体に由来する構成単位を含む共重合体。
［３］［２］に記載の共重合体からなるハイドロゲル。
［４］［３］に記載のハイドロゲルからなる眼科デバイス。
　本発明によれば、表面の親水性を維持しつつ、含水率を低く抑えたハイドロゲルの原料として有用な、ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体を提供することができる。
　以下、本発明を更に詳細に説明する。
　本発明のホスホリルコリン基含有ビニル系単量体は、下記式（１）で表される、ビニル基とホスホリルコリン基とを併せ持つ構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（１）において、Ｒは炭素数１～６のアルキレン基を示し、ｎは１～６の整数を示す。
　Ｒで表される炭素数１～６のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、各種プロピレン基、各種ブチレン基、各種ペンチレン基、各種ヘキシレン基等が挙げられる。ここで、各種とは、各アルキレン基の各種異性体を意味する。
　式（１）で表される化合物としては、表面の親水性を維持しつつ、含水率が低いハイドロゲルを得る観点から、Ｒの炭素数が１～４、ｎが１～４の化合物が好ましく、Ｒの炭素数が３～４、ｎが１～２の化合物がより好ましい。
　本発明のホスホリルコリン基含有ビニル系単量体を製造するには、例えば、式（２）で表される化合物を、式（３）で表される２－クロロ－２－オキソ－１，３，２－ジオキソホスホラン（ＣＯＰ）と反応（第一反応）させ、式（４）で表されるジオキサホスホラン化合物を得た後、トリメチルアミンを加え開環付加反応（第二反応）させることにより行うことができる。式（２）及び（４）において、Ｒは炭素数１～６のアルキレン基を示し、ｎは１～６の整数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記第一反応では、発生する塩化水素をジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等のアミンの存在下でトラップするか、不活性化ガスを反応系内に吹き込みつつ、塩化水素を系外に取り除きながら実施することが好ましい。
　式（２）で表される化合物と、式（３）で表される２－クロロ－２－オキソ－１，３，２－ジオキソホスホラン（ＣＯＰ）との仕込みモル比は、１：０．８～１：４が好ましく、１：１～１：３がより好ましい。
　式（３）で表される２－クロロ－２－オキソ－１，３，２－ジオキソホスホラン（ＣＯＰ）と、ジイソプロピルアミン及びトリエチルアミン等のアミンとの仕込みモル比は、１：１～１：２０が好ましく、１：１～１：５がより好ましい。
　第一反応により得られる式（４）で表されるジオキサホスホラン化合物は、そのまま、あるいは単離・精製し、次の第二反応に供することができる。
　第二反応において、式（４）で表されるジオキサホスホラン化合物とトリメチルアミンとの仕込みモル比は、１：１～１：５が好ましく、１：１～１：３がより好ましい。
　第一反応及び第二反応のそれぞれは、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル等の適当な溶媒中で、－２０℃～８０℃で実施することが好ましい。第一反応は－１０～１０℃がより好ましく、第二反応は６０～８０℃がより好ましい。
　反応終了後は、抽出、蒸留、再結晶、再沈殿、吸着剤処理、カラム処理、イオン交換、ゲル濾過等の方法により目的のホスホリルコリン基含有ビニル系単量体を単離・精製することができる。
　本発明の共重合体は、ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体に由来する構成単位を含む共重合体であり、本発明のハイドロゲルは、本発明の共重合体からなるものである。本発明の共重合体は、例えば、本発明のホスホリルコリン基含有ビニル系単量体及び眼用シリコーンモノマーを含む単量体組成物を重合させることにより得ることができる。ここで、シリコーンモノマーとしては、少なくとも１つのＳｉ－Ｏ－Ｓｉ結合、及び重合性基を有するモノマーが挙げられ、重合性基としては、（メタ）アクリレート基、ビニル基などが挙げられる。
　前記単量体組成物において、本発明のホスホリルコリン基含有ビニル系単量体の含有割合は、モノマー成分全量基準で、好ましくは２～５０質量％、より好ましくは５～３０質量％である。ホスホリルコリン基含有ビニル系単量体の含有割合が、２質量％未満では、ホスホリルコリン基に基づく所望の効果が得られ難く、また、５０質量％を超えると、含有割合に比して所望の効果の向上がそれほど大きくならなくなる。
　シリコーンモノマーの含有割合は、モノマー成分全量基準で、好ましくは２０～７０質量％、より好ましくは３０～６０質量％である。シリコーンモノマーの含有割合が、２０％未満では、シリコーンモノマー基づく所望の効果が得られ難く、７０質量％以上ではハイドロゲルの親水性が得られ難い。
　該眼用シリコーンモノマーとして、例えばトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート、２－（メタクリロイルオキシ）エチル＝３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝スクシナート、（メタ）アクリルポリジメチルシロキサン、（メタ）アクリルポリメチルシロキサン、メチルジ（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロールメタクリレートが好ましく挙げられる。
　前記単量体組成物には、必要に応じて、親水性の他のモノマーを含有させることもできる。他のモノマーとしては、例えば、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、４－ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）クリレート等の水酸基含有（メタ）アクリレート；アクリル酸、メタクリル酸、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリロイルオキシホスホン酸、２－ヒドロキシ－３－（メタ）アクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド等のイオン性基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、アミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ－アクリロイルモルホリン、Ｎ－アクリロイルモルホリン、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、Ｎ－ビニルピロリドン等の含窒素単量体；ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
　前記単量体組成物には、架橋剤モノマーとして多官能化合物を含有させることもできる。例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジビニルエーテル、トリエチレングリコールジビニルエーテル等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
　前記単量体組成物には、更に別のモノマーを含有させることもできる。該別のモノマーとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２－エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート等の直鎖又は分岐アルキル（メタ）アクリレート；シクロヘキシル（メタ）アクリレート等の環状アルキル（メタ）アクリレート；ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシエチル（メタ）アクリレート等の芳香族（メタ）アクリレート；ポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート等の疎水性ポリアルキレングリコール（メタ）アクリレート；スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン等のスチレン系単量体等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
　前記単量体組成物には、必要に応じて溶媒を含有させることもできる。溶媒としては重合条件下で反応しないものが使用でき、例えば、水、エチルアルコール、プロピルアルコール、アミルアルコール、ヘキサノール等の脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、クロロホルム等の塩素系溶剤、又はこれらの２種以上の適当な混合溶媒等が挙げられる。
　本発明の単量体と上記他の重合性モノマーとの共重合は従来公知の方法により行えばよい。例えば、熱重合開始剤や光重合開始剤等既知の重合開始剤を使用して行うことができる。該重合開始剤としては、２－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニル－プロパン－１－オン、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）、アゾビスジメチルバレロニトリル、ベンゾイルパーオキサイド、ｔｅｒｔ－ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、フェニルビス（２,４,６－トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオフェノン等があげられる。これら重合開始剤は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
　本発明の眼科デバイスは本発明のハイドロゲルからなるものであり、眼科デバイスとしては、例えば、コンタクトレンズ、眼内レンズ、及び人工角膜等が挙げられる。
　眼科デバイスとして、例えばコンタクトレンズを製造する場合、前記単量体組成物の重合は、例えば、熱重合、光重合、モールド重合等の任意の重合方法を利用して、公知の方法に準じて行うことができる。
　コンタクトレンズの製造においては、任意の条件で滅菌することができ、例えば、コンタクトレンズをパッケージした後に、８０℃～１４０℃で加熱滅菌することが望ましい。
　コンタクトレンズの含水率は、コンタクトレンズに対して３０質量％以上、４０質量％未満であることが好ましく、３２～３９質量％がより好ましい。含水率が３０質量％未満ではコンタクトレンズの親水性が得られ難く、４０％以上では乾燥感の低減が得られない懸念がある。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
　実施例における各種測定は、以下に示す方法により実施した。
　1Ｈ－ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）スペクトルは、日本電子社製ＪＮＭ－ＥＣＳ４００型を用いて測定した。
　測定は、溶媒に重水を用いて、水のピーク（４．７９ｐｐｍ）を内部標準とした。
　液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）測定は、ｅ２６９５／ＳＱ－Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２（日本ウォータズ社製）でＥＳＩイオン化法を用いて測定した。
　測定は、アセトニトリル／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水が体積比１０／９０である混合溶媒を溶離液として、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３Ｖ（ジーエルサイエンス社製）をカラムとして使用し、サンプル濃度１００ｐｐｍで溶離液に溶解して行った。
　実施例１－１
　２－（２－ビニルオキシエトキシ）エチル－２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファートの合成
　冷却管、温度計及び攪拌装置を備えた１Ｌ四つ口フラスコに、２－クロロ－２－オキソ－１，３，２－ジオキソホスホラン（ＣＯＰ）４２．８ｇ、酢酸エチル２２４．４ｇを入れ、よく混合した。滴下漏斗にジエチレングリコールモノビニルエーテル３９．６ｇ、ジイソプロピルアミン６０．７ｇ、酢酸エチル１００．４ｇを入れ、混合し溶解した。滴下漏斗を１Ｌ四つ口フラスコに取り付け、－５～０℃で混合物をゆっくり滴下した。滴下後、－５～５℃で２時間反応させた。反応終了後、得られた反応液中に見られる白色沈殿を孔径７μｍの濾紙を用いて濾別し、濾紙上のろ過物を酢酸エチル３２．５ｇで洗浄濾過した。
　濾液３９６．９ｇ、トリメチルアミンのアセトニトリル溶液（濃度：２ｍｏｌ／Ｌ）３００．０ｇを耐圧ビンに入れて密栓した。続いて、加熱し７５℃まで上昇した後、６時間反応させた。反応終了後、４０℃まで冷却し、窒素を吹き込むことで余剰のトリメチルアミンと溶媒を除去した。
　得られた液体をＬＣ－ＭＳで測定した結果、分子量が２９７であることから、式（１ａ）で表される化合物であることが特定された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を以下に示す。
ＣＨ２＝ＣＨ－：６．５３ｐｐｍ（１Ｈ）、
ＣＨ２＝ＣＨ－：４．３６ｐｐｍ（１Ｈ）、４．３２ｐｐｍ（１Ｈ）、
－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ－：４．３０ｐｐｍ（２Ｈ）
－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－：４．０２ｐｐｍ（２Ｈ）
ＣＨ－Ｏ－ＣＨ２－：３．９２ｐｐｍ（２Ｈ）
－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－：３．８１ｐｐｍ（２Ｈ）
－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－：３．７５ｐｐｍ（２Ｈ）
ＣＨ２－Ｎ：３．６５ｐｐｍ（２Ｈ）
－Ｎ－（ＣＨ３）３：３．２１ｐｐｍ（９Ｈ）
　実施例１－２
　４－（ビニルオキシ）ブチル－２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファートの合成
　冷却管、温度計及び攪拌装置を備えた１Ｌ四つ口フラスコに、２－クロロ－２－オキソ－１，３，２－ジオキソホスホラン（ＣＯＰ）４２．８ｇ、酢酸エチル２２４．４ｇを入れ、よく混合した。滴下漏斗に４－ヒドロキシブチルモノビニルエーテル３４．８ｇ、ジイソプロピルアミン６０．７ｇ、酢酸エチル９５．６ｇを入れ、混合し溶解した。滴下漏斗を１Ｌ四つ口フラスコに取り付け、－５～０℃で混合物をゆっくり滴下した。滴下後、－５～５℃で２時間反応させた。反応終了後、得られた反応液中に見られる白色沈殿を孔径７μｍの濾紙を用いて濾別し、濾紙上のろ過物を酢酸エチル３２．０ｇで洗浄濾過した。
　濾液３８７．３ｇ、トリメチルアミンのアセトニトリル溶液（濃度：２ｍｏｌ／Ｌ）３００．０ｇを耐圧ビンに入れて密栓した。続いて、加熱し７５℃まで上昇した後、６時間反応させた。反応終了後、４０℃まで冷却し、窒素を吹き込むことで余剰のトリメチルアミンと溶媒を除去した。
　得られた液体をＬＣ－ＭＳで測定した結果、分子量が２８１であることから、式（１ｂ）で表される化合物であることが特定された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を以下に示す。
ＣＨ２＝ＣＨ－：６．４５ｐｐｍ（１Ｈ）、
ＣＨ２＝ＣＨ－：４．３０ｐｐｍ（１Ｈ）、４．０９ｐｐｍ（１Ｈ）、
－Ｐ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ－：４．２４ｐｐｍ（２Ｈ）、
－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－：３．８７ｐｐｍ（２Ｈ）、
－ＣＨ－Ｏ－ＣＨ２－：３．７９ｐｐｍ（２Ｈ）、
－ＣＨ２－Ｎ：３．６２ｐｐｍ（２Ｈ）、
－Ｎ－（ＣＨ３）３：３．２１ｐｐｍ（９Ｈ）、
－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－：１．７０ｐｐｍ（４Ｈ）
　実施例及び比較例で用いた成分を以下に示す。
　ＥＳ　　　　：２－（メタクリロイルオキシ）エチル＝３－［トリス（ト
　　　　　　　　リメチルシロキシ）シリル］プロピル＝スクシナート
　ＰＤＭＳ　　：分子量約１，０００のポリジメチルシロキサン片末端メタ
　　　　　　　　クリレート
　ＨＥＭＡ　　：２－ヒドロキシエチルメタクリレート
　ＮＶＰ　　　：Ｎ－ビニルピロリドン
　ＭＰＣ　　　：２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン
　ＨｅＯＨ　　：ヘキサノール
　ＴＥＧＤＭＡ：テトラオエチレングリコールジメタクリレート
　ＴＥＧＤＶ　：トリエチレングリコールジビニルエーテル
　ＡＩＢＮ　　：２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）
　各実施例及び比較例のコンタクトレンズ（モデルコンタクトレンズ）について、以下の評価項目によって評価した。
［コンタクトレンズの透明性］
　重合体を精製した後、ＩＳＯ－１８３６９－３に記載の生理食塩水中に浸漬し、膨潤させて得られるヒドロゲルをモデルコンタクトレンズとし、目視により「透明」、「微濁」、「白濁」の基準で評価した。
［コンタクトレンズの表面親水性（ＷＢＵＴ）］
　コンタクトレンズの表面親水性を、ＷＢＵＴ（waterfilm　break　up　time）により、以下のようにして評価した。ＩＳＯ生理食塩水中にモデルコンタクトレンズを一晩浸漬し、ピンセットで外周部をつまんで水面から引き上げる。水面から引き上げた時からレンズ表面の水膜が切れるまでの時間（水膜保持時間）を計測する。水膜保持時間の判定は目視により実施する。測定を３回行い、その平均値を求めた。水膜保持時間が３０秒以上の場合を表面親水性が良好と判定する。
［コンタクトレンズの含水率］
　ＩＳＯ－１８３６９－４に記載の方法で、モデルコンタクトレンズの含水率を測定した。
［実施例２－１］
　実施例１－１化合物０．７２ｇ（１４．６質量％）、ＥＳ０．９６ｇ（１９．４質量％）、ＨＥＭＡ１．４４ｇ（２９．１質量％）、ＨｅＯＨ０．５０ｇ（１０．０質量％）を容器中で混合し、室温下で、実施例１化合物が溶解するまで撹拌した。さらに、ＰＤＭＳ０．９６ｇ（１９．４質量％）、ＮＶＰ０．７２ｇ（１４．６質量％）、ＴＥＧＤＭＡ０．０５ｇ（１．０質量％）、ＴＥＧＤＶ０．１０ｇ（１．９質量％）、ＡＩＢＮ０．０５ｇ（１．０質量％）を容器に添加し、室温下で、均一になるまで撹拌して組成物を得た。なお、開始剤であるＡＩＢＮと溶媒であるＨｅＯＨの質量％は、モノマー成分１００質量部に対しての値である。
　組成物０．３ｇを、厚さ０．１ｍｍのポリエチレンテレフタレートシートをスペーサーとして２枚のポリプロピレン板の間に挟みこんだ２５ｍｍ×７０ｍｍ×０．２ｍｍのセル内に流し込み、オーブン内の窒素置換を行った。次いで、６５℃まで昇温し、６５℃で３時間維持した後、更に、１２０℃に昇温し、１２０℃で２時間維持することで組成物を重合させて重合体を得た。
　重合体をセルから取り出し、２－プロパノール４０ｇに４時間浸漬後、イオン交換水５０ｇに４時間浸漬して未反応物等を除去して精製した。精製後の重合体を、ＩＳＯ－１８３６９－３に記載の生理食塩水中に浸漬し、膨潤（水和）させてモデルコンタクトレンズを調製した。
　得られたモデルコンタクトレンズを上記各評価に適するサイズ及び形状に分割し、各評価を行った。
　組成物中の各成分の配合割合、及び各評価結果を表１に示す。
［実施例２－２～２－４、比較例１、２］
　組成物中の各成分の配合割合を表１に示した通りとしたこと以外は、実施例２－１と同様にして、各実施例及び比較例のモデルコンタクトレンズを調製した。また、各実施例及び比較例のモデルコンタクトレンズについて実施例２－１と同様に評価した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例のハイドロゲル（コンタクトレンズ）は表面の親水性を維持しつつ、含水率を低減していることから、本発明のホスホリルコリン基含有ビニル単量体は、コンタクトレンズ等に用いるハイドロゲルの原料として有用であることがわかる。

 

Claims (4)

  1. 　下記の式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ビニル系単量体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式（１）中、Ｒは炭素数１～６のアルキレン基を示し、ｎは１～６の整数を示す。）
  2. 　請求項１に記載の単量体に由来する構成単位を含む共重合体。
  3. 　請求項２に記載の共重合体からなるハイドロゲル。
  4. 　請求項３に記載のハイドロゲルからなる眼科デバイス。

     
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