WO2020197101A2 - 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체 - Google Patents

이중 약물 방출을 위한 약물 전달체 Download PDF

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박영훈
조동우
김종민
가오그
김지수
장진아
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포항공과대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a drug delivery system for dual drug release, and more particularly, a core rod in which a first drug and a first biocompatible polymer are mixed, and a second drug and a second biocompatible polymer are mixed. It relates to a drug delivery system that can be released continuously as well as sequentially by the shell structure.
  • macular degeneration a nerve tissue located in the center of the inner retina of the eye
  • macular degeneration a nerve tissue located in the center of the inner retina of the eye
  • symptoms An eye disease that causes visual impairment due to various causes of the macular degeneration
  • macular degeneration is known as one of the three major blindness diseases along with glaucoma and diabetic retinopathy.
  • Such macular degeneration affects central vision, making the center of the field of view blurry, central dark spots, dystrophy (a symptom that looks distorted), or loss of vision in a local area, making it difficult to perform sophisticated activities such as reading and driving.
  • intraocular lucentis (ingredient name: Ranibizumab), Avastin (ingredient name: Becacizumab), and Ilia (ingredient name: Aflibercept) injection are being performed.
  • Avastin (ingredient name: Becacizumab)
  • Ilia (ingredient name: Aflibercept) injection
  • Lucentis for vitreous hemorrhage and macular edema
  • Lucentis, Avastin, Ilia, as well as Ojudex and Triamsilon injections are performed.
  • such a conventional treatment method has a problem that the therapeutic effect due to drug injection is only maintained for less than 1 month, and the therapeutic effect is insufficient with only one type of drug.
  • drugs are sequentially released by a core rod in which a first drug and a first biocompatible polymer are mixed, and a shell structure in which a second drug and a second biocompatible polymer are mixed. It provides a drug delivery system that can be continuously released.
  • the present invention includes a core rod in which a first drug and a first biocompatible polymer are mixed; And a shell in which a second drug and a second biocompatible polymer are mixed, wherein the first biocompatible polymer comprises a hydrogel, and is decomposed more rapidly than the second biocompatible polymer. It provides a drug delivery system for dual drug release.
  • the hydrogel may include one or more selected from the group consisting of collagen, laminin, fibronectin, alginate pluronic, hyaluronic acid, and gelatin.
  • the second biocompatible polymer is polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactate-co-glycolic acid, poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV), poly( It may contain at least one selected from the group consisting of L-lactide co-caprolactone) and poly(L-lactide-co-D-lactide).
  • the first biocompatible polymer may be included in an amount of 0.6 to 1.54% by weight based on the total weight of the core rod.
  • the second biocompatible polymer may be included in an amount of 75 to 90% by weight based on the total weight of the shell.
  • the decomposition rate of the core rod may be 3 to 14 days, and the decomposition rate of the shell may be 2 to 24 months.
  • the core rod may have a diameter of 235 ⁇ 337 ⁇ m.
  • the shell may have a diameter of 50 to 102 ⁇ m.
  • the present invention is a core rod in which the first drug and the first biocompatible polymer are mixed; And a shell in which a second drug and a second biocompatible polymer are mixed, wherein the first biocompatible polymer comprises a hydrogel and is decomposed faster than the second biocompatible polymer.
  • the first drug and the second drug provide a drug delivery system for preventing or treating eye diseases, characterized in that it is selected from an inflammation inhibitor or a VEGF inhibitor.
  • a core rod in which the first drug and the first biocompatible polymer are mixed;
  • a shell in which a second drug and a second biocompatible polymer are mixed, wherein the first biocompatible polymer comprises a hydrogel and is decomposed faster than the second biocompatible polymer.
  • One drug contains an inflammation inhibitor
  • the second drug provides a drug delivery system for preventing or treating macular degeneration, characterized in that it contains a VEGF inhibitor.
  • the drug delivery system according to the present invention is a shell structure in which a first drug, a core rod mixed with a first biocompatible polymer, and a second drug and a second biocompatible polymer are mixed, and the first drug and the second drug are sequentially
  • the second drug By implementing the second drug to be continuously released at the same time as it is released, the number of times of drug administration may be reduced, thereby minimizing side effects.
  • a drug such as bevacizumab, which is currently administered for 4 weeks, is continuously secreted at a concentration suitable for the treatment purpose for at least 2 months with only one administration. Since it can increase the therapeutic effect of drugs, it can be used as a core technology for treating eye diseases such as macular degeneration and diabetic retinopathy.
  • steroid drugs such as dexamethasone or drugs such as bevacizumab that inhibit angiogenesis are respectively administered or if there is no effect.
  • bevacizumab which is also used as an anticancer treatment, can be used for anticancer treatment.
  • FIGS. 1 and 2 are schematic diagrams schematically showing a manufacturing process of a drug delivery system having a core rod-shell structure of the present invention.
  • FIG. 3 is an image schematically illustrating a process of manufacturing a drug delivery system having a core rod-shell structure using 3D printing technology.
  • 5 is a result of comparing the inhibitory effect of angiogenesis by a drug delivery system having a core load-shell structure and a bevacizumab drug through fluorescence images.
  • FIG. 6 is a result of comparing the remaining amount of bevacizumab in rabbit eyes each injected with a drug delivery system having a core load-shell structure and a bevacizumab drug over time.
  • FIG. 8 is a result of comparing the residual amount of dexamethasone in the rabbit eye to which the drug delivery system of the core load-shell structure and the dexamethasone drug were respectively injected over time.
  • Figure 9 shows the process of measuring the dose of bevacizumab using ELISA technology.
  • the present invention includes a core rod in which a first drug and a first biocompatible polymer are mixed; And it provides a drug delivery system including a shell (Shell) in which the second drug and the second biocompatible polymer are mixed.
  • the first biocompatible polymer may include a hydrogel.
  • the first biocompatible polymer may be decomposed faster than the second biocompatible polymer.
  • the biocompatible polymer may be degraded in vivo.
  • the drug delivery system can control the release rate of the drug by controlling the composition ratio of the biocompatible polymer and the drug.
  • the core rod may have a form in which a crosslinking agent is further mixed in addition to the first drug and the first biocompatible polymer, and as the crosslinking agent, a material having divalent ions such as calcium chloride, calcium carbonate or sodium chloride, or a mixture thereof may be used. have.
  • the first biocompatible polymer may be included in an amount of 0.6 to 1.54% by weight based on the total weight of the core rod. If it is less than the above range, there is a problem that the crosslinking of the hydrogel is completely crosslinked by the crosslinking agent, so that injection into the drug delivery system is not possible. There is a problem that it cannot maintain its shape and may leak out.
  • the second biocompatible polymer may be included in an amount of 75 to 90% by weight based on the total weight of the shell. If the amount is less than the above range, there is a problem that the drug delivery system cannot maintain the rod shape during the 3D printing process, and if it is included more than the above range, there is a problem that the printing efficiency of the polymer solution decreases during the printing process.
  • the decomposition rate of the core rod may be 3 to 14 (days), and the decomposition rate of the shell may be 2 to 24 (months). If it is lower than the above range, there is a problem that the drug injection must be repeatedly performed within a short period of time, and if it is higher than the above range, there is a problem that the drug delivery system having the core load-shell structure must be removed through surgery.
  • the hydrogel may contain one or more selected from the group consisting of collagen, alginate pluronic, hyaluronic acid, and gelatin.
  • the second biocompatible polymer is polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactate-co-glycolic acid, poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV), poly( It may contain at least one selected from the group consisting of L-lactide co-caprolactone) and poly(L-lactide-co-D-lactide).
  • the first drug and the second drug may be selected from the group consisting of an inflammation inhibitor, a vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor, drugs and compounds having an effect equivalent to the drug, and various other drugs. .
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the inflammation inhibitor may be selected from the group consisting of dexamethasone, betamethasone, methylprednisolone and ketorolac.
  • the VEGF-targeted therapeutic agent may be selected from the group consisting of bevacizumab, ranibizumab, and applivalcept.
  • the drug delivery system has the advantage of being capable of loading all drugs including anticancer agents, and thus can be used as a cancer treatment agent or an eye disease treatment agent.
  • the cancer treatment may be applied to at least one selected from the group consisting of colon cancer, kidney cancer, uterine cancer, brain cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, or esophageal cancer.
  • a first drug and a first biocompatible polymer is mixed with a core rod (Core rod); And it provides a drug delivery system for preventing or treating eye diseases, including a shell in which a second drug and a second biocompatible polymer are mixed.
  • the first biocompatible polymer includes a hydrogel, and may be decomposed faster than the second biocompatible polymer.
  • the first drug and the second drug may be selected from an inflammation inhibitor or a VEGF inhibitor.
  • the drug delivery system is a core rod loaded with a first drug for primary drug treatment of eye diseases and a core rod for secondary drug treatment. It may be configured to include a shell structure loaded with the second drug, and these drugs may be mixed with a biocompatible polymer in an appropriate composition ratio.
  • the drug delivery system according to the present invention not only can administer the first treatment drug and the second treatment drug at once, but each of them is appropriately mixed with a biocompatible polymer, resulting in a sustained drug release effect.
  • a biocompatible polymer such as polymethyl methacrylate
  • the first drug carried on the core rod may be released first and then the second drug may be released, it is possible to treat diseases requiring treatment through complex drug treatment, such as macular degeneration and diabetic retinopathy. It can be usefully used as a drug delivery system.
  • the drug delivery system according to the present invention can be freely modified in its configuration according to the type of eye disease for which treatment is intended.
  • the second drug loaded in the shell is a VEGF inhibitor such as avastin (bevacizumab)
  • the first drug loaded in the core rod is dexamethasone. It may be an inhibitor of inflammation.
  • the second drug loaded on the shell and the first drug loaded on the core rod are VEGF inhibitors such as dexamethasone and avastin (bevacizumab), respectively. Can be injected in a patient-specific form.
  • Humira Adalimumab
  • Remicade Infliximab
  • interferon alpha IFN- ⁇
  • Humira Adalimumab
  • Remicade Infliximab
  • IFN- ⁇ interferon alpha
  • the above modification is determined according to which of the anti-angiogenic effect of VEGF inhibitors such as Avastin and the anti-inflammatory effect of inflammatory inhibitors such as dexamethasone is preferentially applied to the disease.
  • macular degeneration senile, myopic
  • diabetic retinopathy proliferative diabetic retinopathy, diabetic retinal edema
  • retinal edema including branch or central vein occlusion
  • retinal edema including branch or central artery occlusion
  • Non-infectious autoimmune uveitis including HLAB27, HLA B51, sarcoidosis, Harada's disease, etc.
  • idiopathic uveitis non-infectious nonautoimmune uveitis
  • a core rod in which a first biocompatible polymer including a hydrogel and an inflammation inhibitor are mixed may be composed of a shell structure in which the second biocompatible polymer and the VEGF inhibitor are mixed.
  • the first biocompatible polymer decomposes faster than the second biocompatible polymer.
  • the core rod may have a diameter of 235 to 337 ⁇ m.
  • the shell may have a thickness of 50 to 102 ⁇ m.
  • the diameter of the drug delivery system having the core rod-shell structure may have a diameter of 311 to 412 ⁇ m. If the diameter is smaller than the above, there is a problem that the intraocular pressure can be increased when the drug delivery system having the core rod-shell structure is injected. If it is formed larger than the above range, it may be dangerous when injecting a drug delivery system having a core load-shell structure and cause discomfort to the patient.
  • the core rod may be a form in which a crosslinking agent is further mixed in addition to the first drug and the first biocompatible polymer, and a material having divalent ions such as calcium chloride, calcium carbonate or sodium chloride, or a mixture thereof may be used as the crosslinking agent.
  • a crosslinking agent such as calcium chloride, calcium carbonate or sodium chloride, or a mixture thereof may be used as the crosslinking agent.
  • the first biocompatible polymer may be included in an amount of 0.6 to 1.54% by weight based on the total weight of the core rod.
  • the second biocompatible polymer may be included in an amount of 75 to 90% by weight based on the total weight of the shell. If it is included less than the above range, there is a problem that the drug delivery system cannot maintain the rod shape during the printing process, and if it is included more than the above range, there is a problem that the printing efficiency of the polymer solution is deteriorated during the printing process.
  • the decomposition rate of the core rod may be 3 to 7 (days), and the decomposition rate of the shell may be 2 to 24 (months). If it is lower than the above range, there is a problem that drug injection must be repeatedly performed within a short period of time, and if it is higher than the above range, there is a problem that the drug delivery system having the core load-shell structure must be removed through surgery.
  • dexamethasone is administered first to suppress inflammation, and then a drug such as bevacizumab is administered secondarily to suppress angiogenesis, and the administration cycle of bevacizumab (avastin) is known to be 4 weeks.
  • the drug delivery system according to the present invention can continuously secrete a drug such as bevacizumab, which is known to have an administration cycle of 4 weeks, at a constant concentration for at least 2 months with only one administration, thereby increasing the therapeutic effect of the drug, and also sequentially Since dual drug release is possible, there is an advantage that the first drug and the second drug can be administered at once.
  • a drug such as bevacizumab, which is known to have an administration cycle of 4 weeks, at a constant concentration for at least 2 months with only one administration, thereby increasing the therapeutic effect of the drug, and also sequentially Since dual drug release is possible, there is an advantage that the first drug and the second drug can be administered at once.
  • the core rod in which the first biocompatible polymer and the inflammation inhibitor are mixed is rapidly released (within about 7 days) at the beginning of the administration, and the second biocompatible polymer and VEGF Shells incorporating are more slowly and continuously released (about 2 months or longer).
  • the drug delivery system according to the present invention not only can administer the first treatment drug and the second treatment drug at once, but each of them is appropriately mixed with a biocompatible polymer, resulting in a sustained drug release effect.
  • a biocompatible polymer such as polymethyl methacrylate
  • the present invention provides a method of manufacturing a drug delivery system using a 3D printing technology, including a shell in which a second drug and a second biocompatible polymer are mixed.
  • the present invention the use of the drug delivery system for the treatment of eye diseases; A composition for treating eye diseases comprising the drug delivery system; And administering a therapeutically effective amount of the drug delivery system to the individual.
  • treatment used in the present invention refers to all actions in which symptoms for eye diseases are improved or advantageously changed by administration of the drug delivery system according to the present invention.
  • “individual” means a subject in need of treatment of a disease
  • mammals such as human or non-human primates, mice, dogs, cats, horses and cattle.
  • the drug delivery system carrying the double-drug of the present invention can be administered parenterally during clinical administration and can be used in the form of a professional pharmaceutical formulation.
  • Parenteral administration may mean administration through a route other than oral administration such as rectal, intravenous, peritoneal, muscle, arterial, transdermal, nasal, inhalation, ocular and subcutaneous.
  • the drug delivery system carrying the double-drug of the present invention may further contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar function.
  • the drug delivery system carrying the dual-drug of the present invention can actually be administered in various parenteral formulations.
  • a diluent such as a commonly used filler, extender, binder, wetting agent, disintegrant, or surfactant, or It is formulated using excipients.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • the non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • Witepsol Macrogol, Tween 61, cacao butter, liurinji, glycerogelatin, and the like may be used.
  • the drug delivery system carrying the double-drug of the present invention may be used in combination with various carriers allowed as drugs such as physiological saline or organic solvents, and glucose, sucrose or dex in order to increase stability or absorption.
  • carriers allowed as drugs such as physiological saline or organic solvents, and glucose, sucrose or dex in order to increase stability or absorption.
  • Carbohydrates such as tran, antioxidants such as Ascorbic acid or Glutathione, chelating agents, small molecule proteins or other stabilizers may be used as pharmaceuticals.
  • the effective dose of the drug delivery system carrying the double-drug of the present invention may be 0.01 to 100 mg/kg, and preferably 0.1 to 10 mg/kg.
  • the total effective amount of the drug delivery system carrying the dual-drug of the present invention can be administered to a patient as a single dose, and multiple doses are administered for a long period of time. It can also be administered by a fractionated treatment protocol. Since the concentration is determined by taking into account various factors such as the patient's age and health condition, as well as the route of administration and the number of treatments of the drug, the effective dosage of the patient is determined. It will be possible to determine an appropriate effective dosage according to the specific use as a pharmaceutical composition of a drug delivery system carrying a double-drug of.
  • PCL was dissolved at 40% using a dichloromethane solvent, and bevacizumab was added at various concentrations (10 to 30% by weight of PCL).
  • Alginate is dissolved in 6% using distilled water as a solvent, and then 30 mM calcium chloride to which dexamethasone of various concentrations (1800 ⁇ 3150% based on the weight of alginate) is added is mixed in a ratio of 1:4 to form a semi-solid state.
  • Made material PCL (+bevacizumab) as a shell and Pluronic as a sacrificial core were prepared using 3D printing technology using a co-axial nozzle.
  • the coaxial nozzle was used in the range of 19/14 gauge to 28/20 gauge, and air pressure of 5 to 200 KPa was used to print the shell, and air pressure of 400 to 600 KPa was used to print the sacrificial core. Then, laminar flow was applied to the printed structure for more than 30 minutes to completely remove dichloromethane, and then phosphate buffer saline (PBS) was injected to remove the pluronic, and the place was semi-solid. Alginate (+ dexamethasone) was injected to prepare a drug delivery system having a core load-shell structure loaded with two drugs. Alginate was injected using a 27-32 gauge needle.
  • Example 2 After preparing a drug delivery system having the structure as shown in FIG. 4A, after putting the drug delivery system in PBS, the PBS from which the drug was released was recovered for each time period, and this was performed with Elisa and high performance liquid chromatography. The drug release rate was analyzed through high-performance liquid chromatography (HPLC) and the results are shown in FIG. 4B.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • the inhibitory effect of angiogenesis by the core rod-shell structured drug delivery vehicle (rod group) and bevacizumab drug (Ava group) was compared through fluorescence images, and the results are shown in FIG. 5.
  • a core rod-shell structured drug delivery system and bevacizumab were treated in a rat model in which angiogenesis in the eye was induced through the first laser treatment, and 2 weeks later, the second laser treatment was performed again.
  • the angiogenesis in the rat's eye was re-induced and the course was monitored for 2 weeks.
  • the extraction of the eyes of the rats was performed 2 weeks after treatment with the drug delivery system of the core rod-shell structure and the drug bevacizumab and 2 weeks after the second laser treatment, and the extracted eyes were analyzed through marker expression.
  • biocompatible polymer constituting the shell of the drug delivery system of the present invention
  • results are shown in FIG. 7.
  • a biocompatible polymer may be selected according to the purpose to be implemented.
  • FIG. 9A The process of measuring the dose of bevacizumab loaded on the drug delivery system of the present invention is shown in FIG. 9A.
  • FIG. 9B the amount of bevacizumab mounted for each sample can be checked (FIG. 9B), and the amount of bevacizumab released for each time can be confirmed (FIG. 9C).

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Abstract

본 발명은 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼합된 코어 로드(core rod) 및, 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입된 쉘(shell) 구조에 의해 약물이 순차적으로 방출될 뿐만 아니라 지속적으로 방출될 수 있는 약물 전달체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약물 전달체에 따르면, 이중 약물이 순차적/지속적으로 방출될 수 있도록 함으로써 약물 투여 횟수를 줄일 수 있으며, 이에 따라 부작용도 최소화할 수 있다.

Description

이중 약물 방출을 위한 약물 전달체
본 출원은 2019년 03월 26일 출원된 대한민국 특허출원 제10-2019-0034479호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼합된 코어 로드(core rod) 및, 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입된 쉘 구조에 의해 약물이 순차적으로 방출될 뿐만 아니라 지속적으로 방출될 수 있는 약물 전달체에 관한 것이다.
최근 들어, 코어-쉘 구조에 기반한 약물 전달 시스템에 대한 연구가 관심을 받고 있다. 그러나 2 가지 이상의 약물의 방출 양상을 제어하는 것이 아직 구체적으로 연구되지 않았기 때문에, 효과적인 치료를 이루는 것은 여전히 제한점을 가진다.
한편, 일반적으로 눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 신경조직을 황반이라고 하며, 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있고 물체의 상이 맺히는 곳도 황반이며 시력에 대단히 중요한 역할을 담당하고 있다. 여러 가지 원인에 의해 이 황반부에 변성이 일어나 시력 장애를 일으키는 안질환을 황반 변성(증)이라 하며, 황반 변성증은 녹내장, 당뇨병성 망막병증과 더불어 3대 실명 질환의 하나로 알려져 있다. 이러한 황반 변성증은 중심 시력에 영향을 주어 시야 가운데가 흐릿하게 보이고, 중심 암점, 변시증 (사물이 찌그러져 보이는 증상) 또는 국소 부분의 시력 상실로 인해 독서, 운전 등의 정교한 활동 수행을 곤란하게 할 수 있으며, 심할 경우 실명으로까지 이어지는 매우 심각한 질병이다.
현재, 이러한 황반 변성과 당뇨병성 망막병증을 치료하기 위하여, 안구 내 루센티스 (성분명: Ranibizumab), 아바스틴 (성분명: Becacizumab), 아일리아 (성분명: Aflibercept) 주입술을 실시하고 있으며, 당뇨병성 망막병증 (유리체 출혈, 황반부종)에 대해서는 루센티스, 아바스틴, 아일리아, 외에도 오쥬덱스, 트리암실론 주입술을 실시하고 있다. 다만, 이러한 종래 치료방법은 약물 주입에 따른 치료 효과가 1개월 미만으로 유지될 뿐이고, 한 종류의 약물만으로는 치료 효과가 부족하다는 문제점이 있었다. 따라서, 종래의 방법만으로는 안구 내 약물 주입이 반복적으로 이루어져야 하는바, 안구내 출혈, 안구 내 감염같은 합병증의 위험성을 높여 본래의 치료 효과를 감소시킬 우려가 존재하였다. 이외에 안구 내 포도막염 치료는 일부 안구내에 덱사메사손이나 트리암실론을 주입하고 있으나 효과가 지속되지 않고 치료가 제한적이어서 주로 전신적인 면역 억제제나 전신적인 스테로이드로 치료하고 있으나, 이는 전신 부작용을 일으킬 수 있다는 문제점이 있다.
이러한 배경 하에서 황반 변성 당뇨병성 망막병증, 및 포도막염 등과 같은 안질환의 치료를 위한 약물 전달체 또는 복합체에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 아직은 미비한 실정이다.
선행기술문헌
대한민국 등록특허 제10-1809939호
본 발명은 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼합된 코어 로드(core rod) 및, 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입된 쉘(shell) 구조에 의해 약물이 순차적으로 방출될 뿐만 아니라 지속적으로 방출될 수 있는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명은, 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하고, 상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성되고, 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해되는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체를 제공한다.
상기 하이드로젤은 콜라겐, 라미닌, 피브로넥틴, 알지네이트 플루로닉, 히알루론 산 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 제2 생체적합성 고분자는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락테이트-co-글리콜산, 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시발러레이트) (PHBV), 폴리(L-락타이드 co-카프로락톤) 및 폴리(L-락타이드-co-D-락타이드)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 제1 생체 적합성 고분자는 코어 로드 전체 중량 기준으로 0.6 ~ 1.54 중량%로 포함할 수 있다.
상기 제2 생체 적합성 고분자는 쉘 전체 중량 기준으로 75 ~ 90 중량%로 포함할 수 있다.
상기 코어 로드의 분해속도는 3 ~ 14일이고, 쉘의 분해 속도는 2 ~ 24 개월일 수 있다.
상기 코어 로드는 235 ~ 337 μm의 직경을 가질 수 있다.
상기 쉘은 50 ~ 102 μm의 직경을 기질 수 있다.
또한, 본 발명은 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하고, 상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성되고, 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해되며, 상기 제1 약물 및 제2 약물은 염증 억제제 또는 VEGF 억제제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 안질환 예방 또는 치료용 약물 전달체를 제공한다.
또한 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하고, 상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성되고, 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해되며, 상기 제1 약물은 염증 억제제를 포함하고, 상기 제2 약물은 VEGF 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 황반 변성 예방 또는 치료용 약물 전달체를 제공한다.
본 발명에 따른 약물 전달체는 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자와 혼입된 코어 로드 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입된 쉘 형태의 구조로서, 제1 약물과 제2 약물이 순차적으로 방출됨과 동시에 제2 약물이 지속적으로 방출될 수 있도록 구현함으로써 약물 투여 횟수를 줄일 수 있으며, 이에 따라 부작용도 최소화할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 약물 전달체를 안질환 치료용으로 적용하는 경우, 현재 투여 주기가 4주로 알려진 베바시주맙 등의 약물을 한 번의 투여만으로 최소 2개월 동안 치료 목적에 부합하는 농도로 지속적으로 분비시킬 수 있어 약물의 치료 효과를 상승시킬 수 있는 바, 황반 변성, 및 당뇨병성 망막병증 등과 같은 안질환 치료의 핵심기술로 활용될 수 있다.
또한 종래 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막혈관 폐쇄로 인해 발생한 황반 부종등의 안질환 치료시, 덱사메타손 등과 같은 스테로이드 약제나 신생혈관생성을 억제하는 베바시주맙 등의 약물을 각각 투여하거나 효과가 없으면 순차적으로 두 가지 약제를 각각 안구 내 주입하는 방법을 적용하고 있으나, 본 발명에 따르면, 순차적으로 이중 약물 방출이 가능하기 때문에 1회 투여로 동일한 효과를 구현할 수 있는 장점이 있다.
더불어 3D 프린팅 기술을 이용함으로써 코어 로드-쉘의 크기와 그에 탑재된 약물의 양을 조절 가능하기 때문에, 필요에 따라 이를 달리하여 안질환 치료뿐만 아니라 다른 질환의 치료에 활용할 수 있다. 그 예로 항암 치료제로도 사용되고 있는 베바시주맙을 이용하여 항암 치료에 적용할 수 있다.
도 1 및 도 2는, 본 발명의 코어 로드-쉘 (Core rod-shell) 구조의 약물 전달체의 제조과정을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 3은 3D 프린팅 기술을 이용하여 코어 로드-쉘 (Core rod-shell) 구조의 약물 전달체를 제조하는 과정을 간략히 나타내는 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 전달체의 약물 방출 속도를 분석한 결과이다.
도 5는 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체 및 베바시주맙 약제에 의한 신생혈관증식의 억제 효과를 형광 이미지를 통하여 비교한 결과이다.
도 6은 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체 및 베바시주맙 약제를 각각 주입한 토끼 안구 내의 베바시주맙 잔여량을 시간에 따라 비교한 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체에 적용될 수 있는 생체 적합성 고분자의 인장 탄성율 (Tensile modulus)를 비교한 결과이다.
도 8은 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체 및 덱사메타손 약제를 각각 주입한 토끼 안구 내의 덱사메타손 잔여량을 시간에 따라 비교한 결과이다.
도 9는 엘라이자(ELISA) 기술을 이용한 베바시주맙의 용량 측정 과정을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은, 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하는 약물 전달체를 제공한다. 여기서 상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성될 수 있다. 또한 상기 제1 생체 적합성 고분자는 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해되는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자는 생체 내에서 분해될 수 있다.
상기 약물 전달체는 생체적합성 고분자와 약물의 조성비를 조절함으로써 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다.
상기 코어 로드는 제1 약물, 제1 생체 적합성 고분자 이외에 가교제가 더 혼입된 형태일 수 있으며, 상기 가교제로는 염화칼슘, 탄산칼슘 또는 염화나트륨 등과 같은 2가 이온을 가진 물질, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 제1 생체 적합성 고분자는 코어 로드 전체 중량 기준으로 0.6 ~ 1.54 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위보다 적게 포함되는 경우, 가교제에 의하여 하이드로젤의 가교가 완전히 이루어져 약물 전달체에 주입을 하지 못한다는 문제가 있고, 상기 범위보다 많이 포함되는 경우, 하이드로젤의 가교가 이루어지지 않아 약물 전달체에 주입 후 형태를 유지하지 못하고 새어나올 수 있다는 문제가 있다.
상기 제2 생체 적합성 고분자는 쉘 전체 중량 기준으로 75 ~ 90 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위보다 적게 포함되는 경우, 3D 프린팅 과정에서 약물 전달체가 로드 형태를 유지하지 못한다는 문제가 있고, 상기 범위보다 많이 포함되는 경우, 프린팅 과정에서 고분자 용액의 프린팅 효율성이 떨어지게 되는 문제가 있다.
상기 코어 로드의 분해속도는 3 ~ 14(일) 일 수 있고, 쉘의 분해 속도는 2 ~ 24 (개월)일 수 있다. 상기 범위보다 낮은 경우, 약물 주입이 단기간 내에 반복적으로 이루어져야한다는 문제가 있고, 상기 범위보다 높은 경우, 상기 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체를 수술을 통해 제거해야한다는 문제가 있다.
상기 하이드로젤은 콜라겐, 알지네이트 플루로닉, 히알루론 산, 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 제2 생체적합성 고분자는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락테이트-co-글리콜산, 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시발러레이트) (PHBV), 폴리(L-락타이드 co-카프로락톤) 및 폴리(L-락타이드-co-D-락타이드)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 제1 약물 및 제2 약물은 염증 억제제, VEGF(vascular endothelial growth factor, 혈관내피성장인자) 억제제, 상기 약물과 동등한 효과를 지닌 약물 및 화합물, 그외의 다양한 약제 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 염증 억제제는 덱사메타손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론 및 케토롤락 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 VEGF 표적 치료제는 베바시주맙, 라니비주맙 및 어플리벌셉트 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 약물 전달체는 항암제 등을 포함한 모든 약제의 탑재가 가능하다는 장점이 있어 암 치료제 또는 안질환 치료제 등으로 사용될 수 있다.
상기 암 치료제는 대장암, 신장암, 자궁암, 뇌암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암 또는 식도암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상에 적용될 수 있다.
또한 본 발명은, 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 약물 전달체를 제공한다. 상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성되고, 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해될 수 있다. 상기 제1 약물 및 제2 약물은 염증 억제제 또는 VEGF 억제제 중에서 선택될 수 있다.
구체적으로, 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 전달체는 안질환의 1 차적 약물 치료를 위한 제1 약물이 로딩된 코어 로드(core rod)와 2차적 약물 치료를 위한 제2 약물이 로딩된 쉘(Shell) 구조를 포함하여 구성될 수 있고, 이들 약물들은 적절한 조성비로 생체 적합성 고분자로 혼합되어 있을 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달체는 이와 같은 구성을 채택함으로써, 1차적 치료 약물과 2차적 치료 약물을 한 번에 투여할 수 있을 뿐만 아니라, 이들 각각은 생체 적합성 고분자와 적절하게 혼합되어, 지속적인 약물 방출 효과를 얻을 수 있는바, 안질환 치료를 위한 약물 투여 횟수를 줄여 부작용을 최소화시키고 약물의 치료 효과를 극대화시킬 수 있다.
상기 약물 전달체의 경우, 코어 로드에 담지된 제1 약물이 먼저 방출되고 이후 제2 약물이 방출될 수 있기 때문에 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 등과 같이 복합적인 약물의 처치를 통한 치료가 필요한 질병에 대한 약물 전달체로서 유용하게 사용할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 약물 전달체는 치료를 목적으로 하는 안질환의 종류에 따라 그 구성을 자유롭게 변형할 수 있다. 일례로서, 상기 안질환이 황반 변성인 경우, 쉘(shell)에 로딩된 제2 약물은 아바스틴 (베바시주맙) 등과 같은 VEGF 억제제, 코어 로드(Core rod)에 로딩된 제1 약물은 덱사메타손 등과 같은 염증 억제제일 수 있다.
반면 상기 안질환이 당뇨병성 망막병증과 망막 혈관 폐쇄로 인한 황반 부종에 경우, 쉘에 로딩된 제2 약물과 코어 로드에 로딩된 제1 약물은 각각 덱사메타손 및 아바스틴 (베바시주맙) 등과 같은 VEGF 억제제를 환자 맞춤형태로 주입할 수 있다.
상기 약물로, 필요에 따라 상기 아바스틴 또는 덱사메타손을 대체하여 코어 로드 또는 쉘에 휴미라 (Adalimumab), 레미케이드(Infliximab), 인터페론 알파 (IFN-α) 등이 적용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기의 변형은 아바스틴 등 VEGF 억제제의 혈관신생 억제 효과 (anti-angiogenic effect)와 덱사메타손 등 염증 억제제의 항염증 효과 (anti-inflammatory effect) 중 어느 효과를 우선적으로 질병에 적용시키고자 하느냐에 따라 결정되는 것으로서, 바람직하게, 황반변성 (노인성, 근시성), 당뇨망막병증 (증식성당뇨병성 망막 병증, 당뇨성 망막 부종), 분지 또는 중심 정맥폐쇄를 포함한 망막 부종, 분지 또는 중심 동맥 폐쇄를 포함한 망막 부종, 비감염성 자가면역 (autoimmune) 포도막염 (HLAB27, HLA B51, sarcoidosis, 하라다병 등을 포함) idiopathic 포도막염, 비감염성 nonautoimmune 포도막염, 포도막염에 의한 황반 부종, 난치성 포도막염, 결핵성 포도막염, HIV 또는 syphiis 원인에 의한 포도막염 등을 치료대상 질병으로 할 수 있으나, 상기와 같은 치료 방법이 적용되는 안질환 이라면, 제한 없이 포함될 수 있다.
상기 약물 전달체를 황반 변성 예방 또는 치료용으로 적용하는 경우, 하이드로젤을 포함하는 제1 생체 적합성 고분자와, 염증 억제제가 혼입된 코어 로드; 및, 제2 생체 적합성 고분자와 VEGF 억제제가 혼입된 쉘 구조로 구성될 수 있다. 이때 상기 제1 생체 적합성 고분자는 제2 생체 적합성 고분자보다 빠르게 분해된다.
상기 코어 로드는 직경 235 ~ 337 μm의 직경을 가질 수 있다.
상기 쉘은 50 ~ 102 μm의 두께를 가질 수 있다.
상기 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체의 직경은 311 ~ 412 μm의 직경을 가질 수 있다.직경이 상기 보다 작게 형성되는 경우 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체 주입시 안압을 높일 수 있다는 문제가 있다. 상기 범위보다 크게 형성되는 경우 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체 주입시 위험을 동반할 수 있으며 환자의 불편함을 초래할 수 있다.
상기 코어 로드는 제1 약물, 제1 생체 적합성 고분자이외에 가교제가 더 혼입된 형태일 수 있으며, 상기 가교제로는 염화칼슘, 탄산칼슘 또는 염화나트륨 등과 같은 2가 이온을 가진 물질, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 제1 생체 적합성 고분자는 코어 로드 전체 중량 기준으로 0.6 ~ 1.54 중량%로 포함될 수 있다.
상기 범위보다 적게 포함되는 경우, 가교제에 의하여 하이드로젤의 가교가 완전히 이루어져 약물 전달체에 주입을 하지 못한다는 문제가 있고, 상기 범위보다 많이 포함되는 경우, 하이드로젤의 가교가 이루어지지 않아 약물 전달체에 주입 후 형태를 유지하지 못하고 세어나올 수 있다는 문제가 있다.
상기 제2 생체 적합성 고분자는 쉘 전체 중량 기준으로 75 ~ 90 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위보다 적게 포함되는 경우, 프린팅 과정에서 약물 전달체가 로드 형태를 유지 하지 못한다는 문제가 있고, 상기 범위보다 많이 포함되는 경우, 프린팅 과정에서 고분자 용액의 프린팅 효율성이 떨어지게 되는 문제가 있다.
상기 코어 로드의 분해속도는 3 ~ 7 (일)일 수 있고, 쉘의 분해 속도는 2 ~ 24 (개월)일 수 있다. 상기 범위보다 낮은 경우, 약물 주입이 단기간 내에 반복적으로 이루어져야 한다는 문제가 있고, 상기 범위보다 높은 경우, 상기 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체를 수술을 통해 제거해야 한다는 문제가 있다.
현재 황반 변성 치료시, 덱사메타손 1 차 투여하여 염증 억제 후 베바시주맙 등과 같은 약물을 2차로 투여하여 혈관신생을 억제시키고 있으며, 베바시주맙(아바스틴)의 투여주기는 4주로 알려져 있다.
본 발명에 따른 약물 전달체는 투여 주기가 4주로 알려진 베바시주맙 등의 약물을 한 번의 투여만으로 최소 2개월 동안 일정한 농도로 지속적으로 분비시킬 수 있어 약물의 치료 효과를 상승시킬 수 있고, 또한 순차적으로 이중 약물 방출이 가능하기 때문에 1차적 치료 약물과 2차적 치료 약물을 한 번에 투여할 수 있는 장점이 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 황반 변성 치료용 약물 전달체의 경우, 제1 생체 적합성 고분자와 염증 억제제가 혼입된 코어 로드는 투여 초기 빠르게 방출 (약 7일 이내)되며, 제2 생체 적합성 고분자와 VEGF가 혼입된 쉘은 보다 천천히 지속적으로 방출(약 2개월 이상)될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달체는 이와 같은 구성을 채택함으로써, 1차적 치료 약물과 2차적 치료 약물을 한 번에 투여할 수 있을 뿐만 아니라, 이들 각각은 생체 적합성 고분자와 적절하게 혼합되어, 지속적인 약물 방출 효과를 얻을 수 있는바, 안질환 치료를 위한 약물 투여 횟수를 줄여 부작용을 최소화시키고 약물의 치료 효과를 극대화시킬 수 있다.
또한 본 발명은, 제1 약물과 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 Core rod; 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 Shell을 포함하는, 약물 전달체를 3D Printing 기술을 이용하여 제조하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은, 안질환 치료를 위한 상기 약물 전달체의 용도; 상기 약물 전달체를 포함하는 안질환 치료용 조성물; 및 치료상 유효량의 상기 약물 전달체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약물 전달체의 투여에 의해 안질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고,
보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 이중-약물을 담지한 약물 전달체는 임상투여시 비경구로 투여가 가능하며 전문적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여는 직장, 정맥, 복막, 근육, 동맥, 경피, 비강(Nasal), 흡입, 안구 및 피하와 같은 경구 이외의 투여경로를 통한 투여를 의미할 수 있다. 본 발명의 이중-약물을 담지한 약물 전달체를 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
즉, 본 발명의 이중-약물을 담지한 약물 전달체는 실제로 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(Witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 리우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 이중-약물을 담지한 약물 전달체는 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 전달체(Carrier)와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산(Ascorbic acid) 또는 글루타치온(Glutathione)과 같은 항산화제(Antioxidants), 킬레이트화제(Chelating agents), 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(Stabilizers)들이 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 이중-약물을 담지한 약물 전달체의 유효용량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏ 일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에서 본 발명의 이중-약물을 담지한 약물 전달체의 총 유효량은 단일 투여량(Single does)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(Multiple does)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(Fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수도 있다. 상기 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 나이 및 건강상태 등 다양한 요인들을 고려하여 환자의 유효 투여량이 결정되는 것이므로 이러한 점을 고려할 때, 이 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 이중-약물을 담지한 약물 전달체의 약학적 조성물로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예를 통하여 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명하는 실시예에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 이하의 실시예에 의해 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
실시예: 이중 약물 방출용 약물 전달체의 제조
코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체는 쉘 (shell) 성분으로 폴리카프로락톤 (PCL; Mw = 43000; Polysciences, Inc)과 코어 (core) 성분으로 알지네이트 (Sodium alginate; Sigma-Aldrich)를 이용하여 제조하였다.
PCL은 디클로로메테인 용매를 사용하여 40 %로 용해시켰고, 베바시주맙을 다양한 농도 (PCL 중량 대비 10 ~ 30 %)로 첨가하였다. 알지네이트는 증류수를 용매로 사용하여 6 %로 용해시킨 뒤, 다양한 농도 (알지네이트 중량 대비 1800 ~ 3150%)의 덱사메타손이 첨가된 30 mM 염화칼슘을 1:4 비율로 혼합하여 반고체 (semi-solid) 상태의 물질을 만들었다. 동축 (Co-axial) 노즐을 사용한 3D 프린팅 기술을 이용하여 쉘로서 PCL (+베바시주맙), 그리고 희생 코어로서 플루로닉를 제조하였다. 동축 노즐은 19/14 게이지 ~ 28/20 게이지 범위에서 사용하였으며, 쉘을 프린팅하기 위하여 5~200 KPa의 공압을 사용하였고, 희생 코어를 프린팅하기 위하여 400~600 KPa의 공압을 사용하였다. 그 다음 프린팅된 구조체에 층류 (laminar flow)를 30분 이상 흘려주어 디클로로메테인을 완전히 제거 시킨 후, 인산완충식염수 (PBS; phosphate buffer saline)를 주입하여 플루로닉을 제거하고 그 자리에 반고체 상태의 알지네이트 (+덱사메타손)을 주입하여 두가지의 약물이 탑재된 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체를 제조하였다. 알지네이트는 27 ~ 32 게이지 니들(gauge needle)을 사용하여 주사되었다.
실험예 1: 약물 방출 거동 분석 1
실시예 1과 같은 방법을 사용하여, 도 4a와 같은 구조의 약물 전달체를 제조한 후, 상기의 약물 전달체를 PBS에 넣은 후 각 시간대별로 약물이 방출된 PBS를 회수하였고, 이를 Elisa와 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC , high-performance liquid chromatography)를 통하여 약물 방출 속도를 분석하고 그 결과를 도 4b에 나타내었다. 실험 결과, 본 발명에 따른 약물 전달체가 코어 로드를 구성하는 제1 약물(덱사메타손)이 빠르게 방출됨과 동시에 쉘을 구성하는 제2 약물(베바시주맙)이 천천히 지속적으로 방출되는 것이 확인되었다. 또한, 제1 약물 (덱사메타손)과 제2 약물 (베바시주맙)이 동시에 방출될 때, 서로에게 영향을 끼치지 않는 다는 것을 Group 1, 2, 3을 통하여 확인되었다.
실험예 2: 신생혈관 억제효과 분석
코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체(rod group) 및 베바시주맙 약제(Ava group)에 의한 신생혈관증식의 억제 효과를 형광 이미지를 통하여 비교하고 그 결과를 도 5에 나타내었다. 1차 레이저(laser) 처리를 통하여 안구 내 신생혈관생성이 유도된 렛 (rat) 모델에 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체와 약제 베바시주맙을 처리하였고, 그로부터 2주후 2차 레이저 처리를 다시 하여 렛의 안구 내 신생혈관생성을 다시 유도하였고 2주 동안 경과를 지켜보았다. 렛의 안구 적출은 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체와 약제 베바시주맙을 처리한지 2주 후와 2차 레이저 처리 2주 후에 이루어졌고, 마커 발현 (marker expression)을 통하여 적출된 안구를 분석하였다. 이소렉틴(Isolectin) 발현을 통하여 신생혈관의 형성을 확인할 수 있었고, CD45 발현을 통하여 백혈구 (leukocyte)를 확인할 수 있었다. 약제 처리 2주 후에는 약제 베바시주맙 (5a)과 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체 (5b) 모두 신생혈관의 생성을 억제한 것이 확인되었고, 또한 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체에서 적은 수의 백혈구가 확인되었다. 또한 2차 laser 처리 2주 후에는 약제 베바시주맙을 처리하였을 때보다 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체를 처리하였을 때 신생혈관의 생성을 효과적으로 억제시킨 것이 확인되었다.
실험예 3: 약물 방출 거동 분석 2
토끼 안구에 약제 베바시주맙(아바스틴) 및 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체(실시예)를 각각 주입한 후 안구 내 약물의 방출 속도를 분석하고 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에서 나타내는 바와 같이, 더 많은 양의 베바시주맙이 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체를 통하여 지속적으로 검출되는 것을 확인하였다.
실험예 4: 생체 적합성 고분자의 물리적 특성 분석
본 발명의 약물 전달체 중 쉘을 구성하는 생체 적합성 고분자의 물리적 특성을 분석하고 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에서 나타내는 바와 같이 고분자의 종류마다 상이한 물리적 특성을 가지는 바, 생체 적합성 고분자는 구현하고자 하는 목적에 따라 선택할 수 있다.
실험예 5: 약물 방출 거동 분석 3
토끼 안구에 약제 덱사메타손 및 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체(실시예)를 각각 주입한 후 안구 내 약물의 방출 속도를 분석하고 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8에서 나타내는 바와 같이 코어 로드-쉘 구조의 약물 전달체를 통하여 덱사메타손이 더 오랜 시간 검출되는 것을 확인하였다.
실험예 6: 베바시주맙의 용량 측정 방법
본 발명의 약물 전달체에 로딩된 베바시주맙의 용량 측정 과정을 도 9a에 나타내었다. 도 9a의 과정을 통하여 각 샘플별로 탑재된 베바시주맙의 양을 확인할 수 있고(도 9b), 또한 각 시간별로 방출된 베바시주맙의 양을 확인할 수 있다(도 9c).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (10)

  1. 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하고,
    상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성되고, 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해되는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 하이드로젤은 콜라겐, 라미닌, 피브로넥틴, 알지네이트, 플루로닉, 히알루론 산 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제2 생체적합성 고분자는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락테이트-co-글리콜산, 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시발러레이트) (PHBV), 폴리(L-락타이드 co-카프로락톤) 및 폴리(L-락타이드-co-D-락타이드)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 제1 생체 적합성 고분자는 코어 로드 전체 중량 기준으로 0.6 ~ 1.54 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 제2 생체 적합성 고분자는 쉘 전체 중량 기준으로 75 ~ 90 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 코어 로드의 분해속도는 3 ~ 14일이고, 쉘의 분해 속도는 2 ~ 24 개월인 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 코어 로드는 235 ~ 337 μm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 쉘은 50 ~ 102 μm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 이중 약물 방출을 위한 약물 전달체.
  9. 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하고,
    상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성되고, 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해되며,
    상기 제1 약물 및 제2 약물은 염증 억제제 또는 VEGF 억제제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 안질환 예방 또는 치료용 약물 전달체.
  10. 제1 약물과 제1 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 코어 로드(Core rod); 및 제2 약물과 제2 생체 적합성 고분자가 혼입되어 있는 쉘(Shell)을 포함하고,
    상기 제1 생체 적합성 고분자는 하이드로젤을 포함하여 구성되고, 제2 생체 적합성 고분자보다 더 빠르게 분해되며,
    상기 제1 약물은 염증 억제제를 포함하고,
    상기 제2 약물은 VEGF 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    황반 변성 예방 또는 치료용 약물 전달체.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050013863A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
CA2774495C (en) * 2009-09-17 2017-09-26 Evonik Degussa Corporation Implant devices that differ by release profile and methods of making and using same
JP5675820B2 (ja) * 2009-09-22 2015-02-25 エボニック コーポレイションＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 様々な生物活性剤担持構成を有するインプラントデバイス
CA2775079A1 (en) * 2009-09-22 2011-03-31 Evonik Degussa Corporation Implant devices for modulating bioactive agent release profiles
JP5869551B2 (ja) * 2010-03-16 2016-02-24 タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬物送達のための不均一な埋め込み型デバイス
KR101270161B1 (ko) * 2010-04-26 2013-05-31 한국과학기술연구원 코어-쉘 구조의 성장인자 전달체, 그의 제조방법 및 세포 분화 또는 증식을 위한 그의 용도
KR101717585B1 (ko) * 2014-12-31 2017-03-20 중앙대학교 산학협력단 약물 방출 조절이 가능한 스캐폴드
KR101809939B1 (ko) 2016-09-27 2017-12-18 울산과학기술원 친수성 및 소수성 약물의 순차적 방출을 위한 나노 약물 전달체
WO2018175268A1 (en) * 2017-03-19 2018-09-27 Biohealthways, Inc. Biodegrading implantable ocular sustained release drug delivery system

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