WO2020175629A1

WO2020175629A1 - 組合せ医薬

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Publication number: WO2020175629A1
Application number: PCT/JP2020/008063
Authority: WO
Inventors: 英俊村尾; 隼人小椋; 耕一齊藤; 真二萩原; 剛山浦; 俊幸中谷; 仁清井; 石川　裕一
Original assignee: 富士フイルム株式会社
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2020-02-27
Publication date: 2020-09-03
Also published as: EP3932429A1; US20210386768A1; TW202045174A; AU2020229558A1; JPWO2020175629A1; CA3131852A1; CN113490512A; EP3932429A4

Abstract

本発明は、急性骨髄性白血病などの腫瘍に対して実用的な治療効果を示す、組合せ医薬を提供することを課題とする。本発明によれば、（Ｓ,Ｅ）－Ｎ－（１－（（５－（２－（（４－シアノフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－ペンチン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－ブテンアミドなどの明細書で規定する一般式［１］で表される化合物またはその塩と、ＢＣＬ－２阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも１種と、を含む、組合せ医薬が提供される。

Description

\¥02020/175629 1 卩（：17 2020 /008063 明細書

発明の名称：組合せ医薬

技術分野

［0001］本発明は、血液がんの処置に有用な組合せ医薬に関する。

背景技術

［0002］優れた 3様チロシンキナーゼ 3 （ !_丁3）阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物が報告されている（特許文献 1 および 2）。また、上記の含窒素複素環化合物を含む !_丁 3変異陽性がんを処置するための医薬組成物が報告されている（特許文献 3）。さらに、含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体が報告されている（特許文献 4）。以下、特許文献 3に記載の一般式［1］で表わされる化合物またはその塩を単に化合物八ということがある。

［0003］特許文献 5には、 !_丁 3阻害剤であるイミダゾロチアゾール化合物と、アザシチジンまたはシタラビンとの併用療法が記載されている。

先行技術文献

特許文献

［0004］特許文献 1 :国際公開〇 201 3/1 57540号パンフレット

特許文献 2 :国際公開〇 201 5/056683号パンフレット特許文献 3 :国際公開 \^/〇201 6/027904号パンフレット特許文献 4 :国際公開〇 201 7/01 0535号パンフレット特許文献 5 :国際公開〇 201 0/1 1 1 1 72号パンフレット発明の概要

発明が解決しようとする課題

［0005］ !_丁 3は、造血細胞の増殖 ·分化に重要な役割を果たす。正常な骨髄では、 !_丁 3の発現は造血幹細胞 ·前駆細胞等で認められるが、血液がんでは、 !_丁 3が過剰に発現するかあるいは !_丁 3が変異を起こすことにより、 !_丁 3シグナル伝達経路の活性化を介してがんの増殖悪性化に寄与す \¥0 2020/175629 2 卩（：17 2020 /008063

る。このような疾患に対する新しい治療方法が望まれている。

［0006］本発明の課題は、急性骨髄性白血病などの腫瘍に対して実用的な治療効果を示す、組合せ医薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

［0007］本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物八と、巳（3 1_ _ 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とを併用することにより、 !_丁 3— 丨丁 0変異陽性の白血病細胞株 1\/! _ 4 _ 1 1 および白血病患者由来細胞に対する増殖阻害活性についての相乗効果を達成できることを見出した。本発明は上記知見に基づいて完成したものである。

［0008］すなわち、本発明は、下記を提供する。

< 1 > —般式［ 1 ］で表される化合物またはその塩と、

巳〇 _ 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種と、

を含む、組合せ医薬。

［化 1］

式中、

^ ¹は、水素原子または置換されてもよい〇卜₆アルキル基を示し、

水素原子、置換されてもよい〇ぃ₆アルキル基、置換されてもよい〇₂ _ ₆アルケニル基または置換されてもよい〇₂ _ ₆アルキニル基を示し、

水素原子、置換されてもよい〇ぃ₆アルキル基、置換されてもよい〇₂ _ ₆アルケニル基または置換されてもよい 0 ₂ _ ₆アルキニル基を示し、〇 2020/175629 3 卩（：171? 2020 /008063

は、 1〜 3の整数を示し、

01個のは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇アルキル基を示

と一緒になって、置換されてもよい〇卜₆アルキレン基を形成してもよく、

01個のは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇 ^₆ アルキル基、置換されてもよい〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇 2 _₆アルキニル基を示し、

X¹は、酸素原子、

（式中、

は、水素原子、置換されてもよい〇 ₁_₆アルキル基、置換されてもよい〇_2-6アルケニル基または置換されても

式中、

は、上記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、

X²は、置換されてもよい〇卜₆アルキレン基、置換されてもよい 2価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい 2価の芳香族炭化水素基を示し、门は、〇〜 3の整数を示し、

门個のは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇卜₆ アルキル基を示し、

X³は、置換されてもよい〇 ₁_₆アルキレン基、置換されてもよい〇_2-6アルケニレン基、置換されてもよい〇₂_₆アルキニレン基または

—〇（は、上記と同様の意味を有する。）を示し、

置換されてもよい〇ぃ₆アルキル基、置換されてもよい〇₂ _₆アルケニル基または置換されてもよい 0_2-6アルキニル基を示し、

ニル基、置換されてもよい〇₂_₆アルキニル基または置換されてもよい〇_3-8 シクロアルキル基を示し、

およびは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、〇 2020/175629 4 卩（：171? 2020 /008063

8¹。は、水素原子、置換されてもよい〇ぃ₆アルキル基、置換されてもよい〇 2_₆アルケニル基または置換されてもよい 0_2-6アルキニル基を示し、

ニル基、置換されてもよい〇₂_₆アルキニル基、置換されてもよい〇_3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示す。

＜2＞

水素原子であり、

X¹が、〇（=〇）

（〇）（式中、

水素原子、置換されてもよい〇ぃ₆アルキル基、置換されてもよい〇_2-6アルケニル基または置換されてもよい＜3₂_₆アルキニル基を示す。）である、＜ 1＞に記載の組合せ医薬。＜3＞ X³が、置換されてもよい〇_2-6アルキニレン基である、＜1＞または＜ 2＞に記載の組合せ医薬。

＜4＞一般式［1］で表される化合物が、（3,巳）一1\1- （1 - （（5- （2 - （（4—シアノフエニル）アミノ）一4— （プロピルアミノ）ピリミジンー 5—イル）一4—ペンチンー 1 —イル）アミノ）一 1 —オキソプロパン _2—イル） _4— （ジメチルアミノ） _ 1\! _メチルー 2—ブテンアミドである、＜1＞から＜3＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

［0009］＜5＞一般式［1］で表される化合物またはその塩の一日投与量が 1 〇〜

450

9である、＜1＞から＜4＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜6＞ —般式［1］で表される化合物またはその塩と、巳（31__2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とが、同一の組成物として、または別個の組成物として、提供される、＜1＞から＜5＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜7＞一般式［1］で表される化合物またはその塩が経口投与され、ピリミジン代謝拮抗剤が点滴により静脈投与される、もしくは、巳（31__2阻害剤が経口投与される＜ 1＞から＜6＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜8＞ピリミジン代謝拮抗剤として、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、シタラビン、および、ゲムシタビンからなる群から選ばれる化合〇 2020/175629 5 卩（：171? 2020 /008063

物もしくはその塩またはその水和物を含む、＜ 1＞から＜7＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜9＞巳（3 1_ _ 2阻害剤として、ベネトクラクスまたはその塩を含む、＜

1＞から＜8＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜1 〇＞ピリミジン代謝拮抗剤として、デシタビンもしくはその塩またはその水和物を含み、デシタビンもしくはその塩またはその水和物の一日投与

である、＜ 1＞から＜ 8＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜ 1 1＞ —般式［1］で表される化合物またはその塩と、巳（3 1_ _ 2阻害剤とが、同一の組成物として提供される、＜1＞から＜6＞および＜9＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜1 2＞組合せ医薬全量に対して、一般式［1］で表される化合物またはその塩を〇. 3〜 5 0質量％含有し、巳（3 1_— 2阻害剤を 4 0〜 9 9 . 7質量％含有する、＜1 1＞に記載の組合せ医薬。

＜1 3＞錠剤である、＜1 1＞または＜1 2＞に記載の組合せ医薬。

＜1 4＞血液がんの処置のための、＜1＞から＜1 3＞の何れか一に記載の組合せ医薬。

＜1 5＞急性骨髄性白血病の処置のための、＜1＞から＜1 4＞の何れか —に記載の組合せ医薬。

［0010］（八）化合物八と、巳

2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とを、腫瘍の処置に用いるための方法であって、化合物と、巳（3 !_ _ 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とを、腫瘍の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法。

（巳）化合物と、巳

2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とを、腫瘍の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、腫瘍の処置方法。

（〇）抗腫瘍剤の製造のための、化合物八と、巳（3 1_ _ 2阻害剤およびピ〇 2020/175629 6 卩（：171? 2020 /008063

リミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種との組合せの使用。

（〇）腫瘍の治療において使用するための、化合物八と、巳（3 !_ - 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種との組合せ。

発明の効果

[001 1 ] 化合物と、巳（3

_ 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種との組合せは、急性骨髄性白血病などの腫瘍に対して治療効果を奏する。

発明を実施するための形態

[0012] 本発明において「〜」で表す範囲は、特に記載した場合を除き、両端の値を含む。

「対象」とは、その予防もしくは治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防もしくは治療を必要とするヒトである。

「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。

「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。

「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。

[0013] 「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。

「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。

「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。

「1回あたりの投与量」とは、ヒトについての 1回あたりの化合物八の投与量を意味する。ヒトは成人であることが好ましい。

[0014] ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原〇 2020/175629 7 卩（：171? 2020 /008063

子が挙げられる。

〇 ₁ _₆アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 3㊀〇—ブチル、イソプチル、㊀ーブチル、ペンチル、イソべンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状の <31 _ ₆アルキル基が挙げられる。

〇 ₁ _₃アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピルまたはイソプロピル基が挙げられる。

〇₂_₆アルケニル基としては、ビニル、アリル、プロべニル、イソプロぺ二ル、ブテニル、イソブテニル、 1 , 3—ブタジェニル、ペンテニルおよびへキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状の 0₂_₆アルケニル基が挙げられる。

〇₂_₆アルキニル基としては、ェチニル、プロピニル、プチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状の 0₂_₆アルキニル基が挙げられる。

〇₃_₈シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などの <3₃ _ ₈シクロアルキル基が挙げられる

[0015] アリール基としては、フェニルまたはナフチル基が挙げられる。

アリール〇₁_₆アルキル基としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリール〇 ₁_₆アルキル基が挙げられる。

[0016] 〇 1 _₆アルコキシ基としては、メトキシ、ェトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 3㊀〇—ブトキシ、㊀「ーブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状の <3^₆アルキルオキシ基が挙げられる。

〇 ₁ _₃アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基が挙げられる。

〇₁_₆アルコキシ〇₁_₆アルキル基としては、メトキシメチルおよび 1 -ェ〇 2020/175629 8 卩（：171? 2020 /008063

トキシエチル基などの（3ぃ₆アルキルオキシ 0ぃ₆アルキル基が挙げられる。アリール〇₁ _ ₆アルコキシ〇₁ _ ₆アルキル基としては、ベンジルオキシメチルおよびフエネチルオキシメチル基などのアリール〇 ₁ _ ₆アルキルオキシ〇卜 6アルキル基が挙げられる。

[0017] 〇₂ _ ₆アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピ/くロイル基などの直鎖状または分枝鎖状の〇 ₂ _ ₆アルカノイル基が挙げられる。

アロイル基としては、ベンゾイルまたはナフトイル基が挙げられる。

素環式カルボニル基としては、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基が挙げられる。

（« -置換）アミノアセチル基としては、アミノ酸（グリシン、アラニン、リン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フエニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導される 1\1末端が保護されてもよい（《_置換）アミノアセチル基が挙げられる。

アシル基としては、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、〇₂ _ ₆アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（《_置換）アミノアセチル基が挙げられる。

[0018] アシル〇₁ _ ₆アルキル基としては、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび 1 -ベンゾイルエチル基などのアシル（3 ₁ _ ₆アルキル基が挙げられる。アシルオキシ〇₁ _ ₆アルキル基としては、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ビバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび 1 - （ベンゾイルオキシ）ェチル基などのアシルオキシ〇₁ _ ₆アルキル基が挙げられる。

〇₁ _ ₆アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、㊀ーブトキシカルボニルおよ〇 2020/175629 9 卩（：171? 2020 /008063

び 1 , 1 -ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状の〇 ₁_₆アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。

アリ _ル＜3₁_₆アルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニルおよびフエネチルオキシカルボニル基などのアリール〇ぃ₆アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。

アリールオキシカルボニル基としては、フエニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基が挙げられる。

[0019] 〇₁_₆アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、プチルアミノ、 36〇—ブチルアミノ、 1 6 「 1： -プチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状の＜3₁ _ ₆アルキルアミノ基が挙げられる。

ジ（〇₁_₆アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ 6 「 1：—プチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（＜3₁_₆アルキル）アミノ基が挙げられる。

ジ（〇₁_₃アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（〇₁_₃アルキル）アミノ基が挙げられる。

[0020] 〇₁_₆アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などの〇 ₁_₆アルキルスルホニル基が挙げられる。

アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル、ートルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基が挙げられる。

〇 ₁_₆アルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などの〇 ₁_₆アルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。〇 2020/175629 10 卩（：171? 2020 /008063

アリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシまたはートルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。

[0021 ] 環状アミノ基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピぺラジニル、ホモピぺラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびキヌクリジニルなどの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基が挙げられる。

[0022] 単環の含窒素複素環式基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピぺリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピぺラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピぺラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基が挙げられる。

単環の含酸素複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基が挙げられる。

単環の含硫黄複素環式基としては、チェニル基が挙げられる。単環の含窒素 ·酸素複素環式基としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素 ·酸素複素環式基が挙げられる。

単環の含窒素 ·硫黄複素環式基としては、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、 1 -オキシドチオモルホリニルおよび 1 , 1 —ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素 ·硫黄複素環式基が挙〇 2020/175629 1 1 卩（：171? 2020 /008063

げられる。

単環の複素環式基としては、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素 ·酸素複素環式基または単環の含窒素 ·硫黄複素環式基が挙げられる。

[0023] 二環式の含窒素複素環式基としては、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基が挙げられる。

二環式の含酸素複素環式基としては、 2 , 3 -ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、 1 , 3—ベンゾジオキソリル、 1 , 3—ベンゾジオキサニルおよび 1 , 4 -ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基が挙げられる。

二環式の含硫黄複素環式基としては、 2 , 3 -ジヒドロべンゾチェニルおよびべンゾチェニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基が挙げられる。

二環式の含窒素 ·酸素複素環式基としては、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノビリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素 ·酸素複素環式基が挙げられる。

二環式の含窒素 ·硫黄複素環式基としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素 ·硫黄複素環式基が〇 2020/175629 12 卩（：171? 2020 /008063

挙げられる。

二環式の複素環式基としては、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素 ·酸素複素環式基または二環式の含窒素 ·硫黄複素環式基が挙げられる。

[0024] 複素環式基としては、単環の複素環式基または二環式の複素環式基が挙げられる。

[0025] 〇₁ _ ₆アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、プチレンおよびへキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状の＜3 ₁ _ ₆アルキレン基が挙げられる。

〇₁ _ ₃アルキレン基としては、メチレン、エチレンまたはプロピレン基が挙げられる。

〇₂ _ ₆アルケニレン基としては、ビニレン、プロぺニレン、ブテニレンおよびぺンテニレン基などの直鎖状または分枝鎖状の＜3 ₂ _ ₆アルケニレン基が挙げられる。

〇₂ _ ₆アルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレン、プチニレンおよびぺンチニレン基などの直鎖状または分枝鎖状の＜3 ₂ _ ₆アルキニレン基が挙げられる。

[0026] 2価の脂環式炭化水素基としては、 1 , 2—シクロブチレン、 1 , 3—シクロプチレン、 1 , 2 -シクロペンチレン、 1 , 3 -シクロペンチレン、 1 , 2—シクロヘキシレン、 1 , 3—シクロヘキシレン、 1 , 4—シクロヘキシレン、ビシクロ（3 . 2 . 1）オクチレン、ビシクロ（2 . 2 . 0）ヘキシレンおよびビシクロ（5 . 2 . 0）ノニレン基などの脂環式炭化水素環から 2個の水素原子を除去して形成される基が挙げられる。

[0027] 2価の芳香族炭化水素基としては、フヱニレン、インデニレン、ナフチレン、フルオレニレン、フエナントレニレン、アントリレンおよびピレニレン基などの芳香族炭化水素環から 2個の水素原子を除去して形成される基が挙げられる。

[0028] シリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基が挙げられる。

[0029] アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、 T. W. グリーン (T.W. Greene) ら、プロテクティブ - グルーブス ·インオーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Or ganic Synthesis) 第 4版、第 696〜 926頁、 2007年、ジョン · ワイリー · アンド ·サンズ社 (John Wi ley & Sons, INC. ) に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリール Ci_₆アルキル基、 Ci_₆アルコキシ Ci_₆アルキル基、アシル基、 Ci_₆アルコキシカルボニル基、アリール＜3^₆アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、 Ci_₆アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。

[0030] イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、 T. W. グリーン (T.W. Greene) ら、プロテクティブ - グルーブス ·インオーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Or ganic Synthesis) 第 4版、第 696〜 868頁、 2007年、ジョン · ワイリー · アンド ·サンズ社 (John Wi ley & Sons, INC. ) に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリール Ci_₆アルキル基、 Ci_₆アルコキシ Ci_₆アルキル基、アシル基、 Ci_₆アルコキシカルボニル基、アリール＜3^₆アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、 Ci_₆アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。

[0031] ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、 T. W. グリーン (T.W.Greene) ら、プロテクティブ · グループスイン ·オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 第 4版、第 16〜 299頁、 2007年、ジョン · ワイリーアンド ·サンズ社 (JohnWUey & Sons, INC. ) に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、 Ci_₆アルキル基、 C_2-6アルケニル基、アリール Ci_₆アルキル基、 Ci_₆アルコキシ Ci_₆アルキル基、アリール〇卜 6アルコキシ C i_₆アルキル基、アシル基、 C卜₆アルコキシカルボニル基、アリール 0₁ _₆アルコキシカルボニル基、 0_{1 -6}アルキルスルホニル基、アリ —ルスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。

［0032］カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、 T. W. グリーン (T.W.Greene) ら、プロテクティブ · グループスイン ·オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 第 4版、第 533〜 643頁、 2007年、ジョン · ワイリー · アンド ·サンズ社 (John Wi ley & Sons, INC. ) に記載されている基が挙げられる。具体的には、 Ci_₆アルキル基、 C_2-6アルケニル基、アリール基、アリール Ci_₆アルキル基、 Ci_₆アルコキシ Ci_₆アルキル基、アリ —ル Ci_₆アルコキシ Ci_₆アルキル基、アシル C ₁ _₆アルキル基、アシルオキシ C i_₆アルキル基またはシリル基が挙げられる。

［0033］ <_般式［1］の化合物およびその塩 >

本発明における化合物 Aは、一般式［1］で表される化合物およびその塩である。

［0034］［化 2］

［0035］ (式中、、［¾²、［¾³、［¾⁴、［¾⁵、［¾⁶、［¾⁷、［¾⁸、［¾⁹、〇、

X

\ X²、 X³、 01および nは、上記と同様の意味を有する。 )

［0036］水素原子または置換されてもよい〇卜₆アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。

他の置換基がいずれの場合においても、［^の〇卜^アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。〇 2020/175629 15 卩（：171? 2020 /008063

[0037] の、置換されてもよい 0 アルキル基の <3 アルキル基は、好ましくは、〇₁_₃アルキル基である。

[0038] は、水素原子、置換されてもよい 0ぃ₆アルキル基、置換されてもよい

〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇_2-6アルキニル基であり、好ましくは、水素原子または置換されてもよい〇₁_₆アルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよい〇₁_₆アルキル基である。

他の置換基がいずれの場合においても、

〇_2-6アルケニル基または（3₂_₆アルキニル基は、置換基群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい〇 ₁_₆アルキルアミノ基、置換基群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（〇₁_₆アルキル）アミノ基および置換基群八から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0039] 置換基群：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群巳から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい 0 _! _₆アルキル基、置換基群巳から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい 0₃ _ ₈シクロアルキル基、置換基群巳から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群巳から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい〇₁_₆アルコキシ基、置換基群巳から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい〇₁_₆アルキルアミノ基、置換基群巳から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（<3₁_₆アルキル）アミノ基、置換基群巳から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基。

[0040] 置換基群巳：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよい〇₁_₆アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよい〇₁_₆アルコキシ基、アリール基、複素環式基、オキソ基。

[0041] 置換されてもよい〇 ₁_₆アルキル基は、好ましくは、ジ（〇₁_₆アルキル）アミノ基で置換されている <3₁_₆アルキル基であり、より好ましくは、ジ（<3₁_₃アルキル）アミノ基で置換されている <3₁_₃アルキル基であり、〇 2020/175629 16 卩（：171? 2020 /008063

さらに好ましくは、ジメチルアミノメチル基である。

[0042] 置換されてもよい 0 アルキル基の＜3 アルキル基は、好ましくは、〇₁_₃アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。

ケニル基または置換されてもよい 0₂_₆アルキニル基のそれぞれの置換基は、好ましくは、置換基群 _ 1から選ばれる ^_つ以上の基で置換されてもよいジ（＜3₁_₆アルキル）アミノ基または置換基群 1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換基群 _ 1 から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（＜3₁_₆アルキル）アミノ基である。

ここで、置換基群 1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（〇₁_₆アルキル）アミノ基のジ（（^-₆アルキル）アミノ基は、好ましくは、ジ（〇₁_₃アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、ジメチルアミノ基である。

置換基群 1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基の複素環式基は、好ましくは、アゼチジニル基、ピぺラジニル基またはモルホリニル基である。

[0043] 置換基群八_ 1 :ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシル基、ヒドロキシル基で置換されてもよい 0ぃ₆アルキル基。

[0044] 水素原子、置換されてもよい〇ぃ₆アルキル基、置換されてもよい

〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇_2-6アルキニル基であり、好ましくは、水素原子または〇₁_₆アルキル基であり、より好ましくは、（^^アルキル基である。

他の置換基がいずれの場合においても、

〇_2-6アルケニル基または（3₂_₆アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基および置換基群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基〇 2020/175629 17 卩（：171? 2020 /008063

で置換されてもよい。

[0045] の、置換されてもよい 0 アルキル基の <3 アルキル基は、好ましくは、〇₁_₃アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。

[0046] 1〜 3の整数であり、好ましくは、 1 または 2の整数であり、より好ましくは、 1の整数である。

[0047]

同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇！_ 6アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。

他の置換基がいずれの場合においても、

の〇アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0048] 個から選ばれる一つの

、と一緒になって、置換されてもよい

_₆アルキレン基を形成してもよく、置換されてもよい〇₁_₆アルキレン基の〇 1_₆アルキレン基は、好ましくは、〇 ₁_₃アルキレンであり、より好ましくは、プロピレン基である。置換されてもよい〇₁_₆アルキレン基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基または〇₁_₃アルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素原子、ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素原子またはメトキシ基である。

[0049]

同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇！_ 6アルキル基、置換されてもよい〇_2-6アルケニル基または置換されてもよい〇₂_₆アルキニル基であり、好ましくは、置換されてもよい 0ぃ₆アルキル基である。

他の置換基がいずれの場合においても、 [^ の〇卜^アルキル基、置換されてもよい〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇_2-6アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0050] の、置換されてもよい 0 アルキル基の <3 アルキル基は、好ましくは、〇₁_₃アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。

[0051] nは、〇〜 3の整数であり、好ましくは、 0または 1の整数であり、より〇 2020/175629 18 卩（：171? 2020 /008063

好ましくは、 0の整数である。

[0052] は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇卜 6アルキル基であり、好ましくは、水素原子または＜3卜₆アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。

[0053] は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇卜 6アルキル基であり、好ましくは、水素原子または＜3卜₆アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。

[0054] 他の置換基がいずれの場合においても、 [¾⁶および[¾⁷の＜3₁_₆アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基または保護されてもよいヒドロキシル基で置換されてもよい。

[0055] は、水素原子、置換されてもよい 0ぃ₆アルキル基、置換されてもよい

〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇_2-6アルキニル基であり、好ましくは、水素原子である。

他の置換基がいずれの場合においても、

〇_2-6アルケニル基または（3₂_₆アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0056] 置換されてもよい 0卜₆アルキル基、置換されてもよい〇_2-6アルケニル基、置換されてもよい〇₂_₆アルキニル基または置換されてもよい〇₃_ 8シクロアルキル基であり、好ましくは、置換されてもよい 0ぃ₆アルキル基または置換されてもよい〇₃_₈シクロアルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよい 0ぃ₆アルキル基である。

他の置換基がいずれの場合においても、

〇_2-6アルケニル基、〇₂_₆アルキニル基または〇_3-8シクロアルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい 0₁ _ ₆アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0057] 置換されてもよい〇₁_₆アルキル基は、好ましくは、置換基を有し〇 2020/175629 19 卩（：171? 2020 /008063

ない〇 ₁_₆アルキル基である。

置換されてもよい〇卜₆アルキル基の <3卜₆アルキル基は、好ましくは、〇₁_₃アルキル基である。

置換されてもよい〇 ₁_₆アルキル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子または〇₁_₃アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。

[0058] およびは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、置換されてもよい環状アミノ基の環状アミノ基は、好ましくは、モルホリニル基である。

他の置換基がいずれの場合においても、

およびが、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する環状アミノ基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および才キソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0059] 。は、水素原子、置換されてもよい〇₁_₆アルキル基、置換されてもよい

他の置換基がいずれの場合においても、

〇₂_₆アルケニル基または（3₂_₆アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群八から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい 0ぃ₆アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0060] は、置換されてもよい 0卜₆アルキル基、置換されてもよい 0₂_₆アルケニル基、置換されてもよい〇₂_₆アルキニル基、置換されてもよい〇_3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、好ましくは、置換されてもよい〇₁_₆アルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基である。〇 2020/175629 20 卩（：171? 2020 /008063

他の置換基がいずれの場合においても、

〇₂ _ ₆アルケニル基、〇₂ _ ₆アルキニル基、〇_{3 - 8}シクロアルキル基、アリール基または複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい 0 ₁ _ ₆アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0061 ] 置換されてもよい 0 アルキル基、置換されてもよい〇₃ _ ₈シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基のそれぞれの置換基は、好ましくは、置換基群 _ 2から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい 0ぃ₆アルコキシ基である。

[0062] 置換基群八_ 2 :ハロゲン原子、〇₁ _ ₆アルキル基、〇_{3 - 8}シクロアルキル基、〇₁ _ ₆アルコキシ基、複素環式基。

[0063] の、置換されてもよい 0卜₆アルキル基は、好ましくは、置換されている〇₁ _ ₆アルキル基であり、より好ましくは、置換されている <3卜₃アルキル基、更に好ましくは、置換されているエチル基である。

8 ^{1 1}が、置換されている <3卜₆アルキル基である場合、〇卜₆アルキル基の置換基は、好ましくは、複素環式基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピロリジニル基またはモルホリニル基である。

[0064] の、置換されてもよいアリール基は、好ましくは、置換されているアリール基であり、より好ましくは、置換されているフエニル基である。

[0065] が、置換されているフエニル基である場合、フエニル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基またはカルバモイル基であり、より好ましくは、フッ素原子またはシアノ基である。

[0066] が、置換されているフエニル基である場合、フエニル基は、〇—位に置換基を有さず、 111 _位または位に置換基を有することが好ましく、 —位のみに置換基を有することがより好ましい。

111 _位または一位の好ましい置換基は、上記の通りである。

[0067] の、置換されてもよい複素環式基は、好ましくは、置換されてもよい〇 2020/175629 21 卩（：171? 2020 /008063

ピリジル基、置換されてもよいインダゾリル基、置換されてもよいピラゾロピリジニル基または置換されてもよいイソキノリル基である。

[0068] X^Iは、酸素原子、（〇）（式中、〇は、上記と同様な意味を有する。：）、〇（=〇）、〇（=〇）一（〇）（式中、

上記と同様の意味を有する。）または結合手であり、好ましくは、〇（=〇）

（[¾²〇）（式中、

は、上記と同様の意味を有する。）である。

[0069] 。は、水素原子、置換されてもよい〇₁_₆アルキル基、置換されてもよい

他の置換基がいずれの場合においても、

〇₂_₆アルケニル基または（3₂_₆アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0070] X²は、置換されてもよい（^—₆アルキレン基、置換されてもよい 2価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい 2価の芳香族炭化水素基であり、好ましくは、置換されてもよい〇₁_₆アルキレン基または置換されてもよい 2価の脂環式炭化水素基である。

他の置換基がいずれの場合においても、 X²の＜3卜₆アルキレン基、 2価の脂環式炭化水素基または 2価の芳香族炭化水素基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0071] X²の、置換されてもよい 0₁_₆アルキレン基は、好ましくは、置換されていない〇 ₁ _₆アルキレン基である。

X²の、置換されてもよい〇卜₆アルキレン基の〇卜₆アルキレン基は、好ましくは、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基であり、より好ましくは、トリメチレン基である。

X²の、置換されてもよい〇 ₁_₆アルキレン基の置換基は、好ましくは、

_₆アルキル基であり、より好ましくは、アルキル基であり、更に好まし〇 2020/175629 22 卩（：171? 2020 /008063

くは、ェチル基である。

[0072] X²の、置換されてもよい 2価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、置換されていない 2価の脂環式炭化水素基である。

[0073] X ²の、置換されてもよい 2価の脂環式炭化水素基の 2価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、シクロブチレン基またはシクロヘキシレン基であり、より好ましくは、シクロプチレン基である。

X²が、シクロブチレン基である場合、好ましくは、下記式 [2]

[化 3] — ^<\_/ ^>—

（式中、氺は結合位置を示す。）で表されるシクロブチレン基であり、より好ましくは、下記式 [3]

[化 4]

（式中、氺は結合位置を示す。）で表されるシクロブチレン基である。

X²が、シクロヘキシレン基である場合、好ましくは、下記式 [4]

[化 5]

（式中、氺は結合位置を示す。）で表されるシクロヘキシレン基である。

[0074] X ²の、置換されてもよい 2価の芳香族炭化水素基の 2価の芳香族炭化水素基は、好ましくは、フエニレン基である。

X²が、フエニレン基である場合、好ましくは、下記式 [5]

[化 6]

* [5]

〇 2020/175629 23 卩（：171? 2020 /008063

（式中、 *は結合位置である。）で表されるフエニレン基である。

[0075] X²の、置換されてもよい 2価の芳香族炭化水素基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子または〇₁_₆アルキル基である。

置換基が、ハロゲン原子である場合、好ましくは、塩素原子である。

置換基が、〇₁_₆アルキル基である場合、好ましくは、〇₁_₃アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。

[0076] X³は、置換されてもよい 0卜₆アルキレン基、置換されてもよい〇_2-6アルケニレン基、置換されてもよい〇₂_₆アルキニレン基または（[¾²⁰） —〇（=〇）（式中、

は、上記と同様の意味を有する。）であり、好ましく

式中、

は、上記と同様の意味を有する。）であり、より好ましくは、置換されてもよい〇₂_₆アルキニレン基である。

他の置換基がいずれの場合においても、 X³の＜3卜₆アルキレン基、 0_2-6 アルケニレン基または〇₂_₆アルキニレン基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

[0077] X³の、置換されてもよい〇₂_₆アルキニレン基の〇₂_₆アルキニレン基は、好ましくは、エチニレン基である。

[0078] —般式 [1 ] の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。

塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 -トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。

上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げ〇 2020/175629 24 卩（：171? 2020 /008063

られる。より好ましい塩は、コハク酸塩である。

［0079］塩は、無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。

［0080］化合物八（一般式［1］で表される化合物）としては、具体的には、特許文献 3の段落 0 1 3 0以降の表 1 _ 1〜表 1 _ 4に記載の化合物が挙げられる。

特に好ましい化合物は、（3，巳） _ 1\1 _ （1 _ （（5 - （2 - （（4 - シアノフエニル）アミノ）一4— （プロピルアミノ）ピリミジンー 5—イル） —4—ペンチンー 1 —イル）アミノ）一 1 —オキソプロパンー 2—イル） 4 （ジメチルアミノ）一 1\1—メチルー 2—ブテンアミド（特許文献 3の化合物 3 8）であり、この化合物を本明細書中では特に化合物 1 という。化合物八 1は、（3，巳）一 1\1— { 1 — ［（5 - { 2 - ［（4—シアノフエニル）アミノ］ —4— （プロピルアミノ）ピリミジンー 5—イル} ペント _ 4—インー 1 —イル）アミノ］ _ 1—オキソプロパン _ 2—イル} - 4 - （ジメチルアミノ） _ 1\! _メチルブトー 2—エンアミドということもある。なお、化合物八としては、特許文献 1の一般式［1］で表される化合物または塩であってもよく、その説明を援用および参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。

［0081］また化合物八の他の好ましい化合物としては、以下が挙げられる。

)-4- (me thy Lam i no)pyr imid i n-5-y Oethyny l)cyc lobuty l)am i no)-1-〇xopropan

（特許文献 3の化合物 4 1）。

以下、好適な化合物の構造を示す。

［化 7］

［0082］次に、化合物八の製造法について説明する。化合物八は、例えば、特許文献 4に記載の方法で製造することができる。また塩は、特許文献 2に記載の方法で製造することができる。

［0083］ <巳（3 _ 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤 >

巳〇!_— 2阻害剤は、抗アポトーシスタンパク質である巳〇!_— 2 （巳細胞リンパ腫一 2）を標的とする薬剤である。

巳〇!_-2阻害剤としては、ベネトクラクス（ 6门 61:〇〇 I 3 X） ,

4 - ［4 - ［［2- （4 -クロロフエニル）一5, 5 -ジメチルー 1 -シクロヘキセンー 1—イル］メチル］ — 1—ピぺラジニル］ — 1\1— ［［4— ［［（ 1 ［¾） - 3 - （4—モルホリニル） _ 1 _ ［（フエニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］ _3_ ［（トリフルオロメチル）スルホニル］フエニル］スルホニル］ベンザミド（八巳丁_ 263としても知られ、〇丁公開第〇 09/1 55386号に記載されている）；

テトロカルシン八；アンチマイシン；ゴシポール（（一）巳!_— 1 93） ; オバトクラックス；エチルー 2 -アミノー 6 -シクロペンチルー 4 - （ 1 - 〇 2020/175629 26 卩（：171? 2020 /008063

シアノー 2—エトキシー 2—オキソエチル）一 41^~1クロモンー 3—カルボキシレート（1^~1八 1 4- 1） ;オプリメルセン（03 1 39、〇6门 336门 36 （登録商標））；巳 31＜巳 1^~13ペプチド；（一） -ゴシポール酢酸（八丁一 1 01） ; 4 - ［4 - ［（4’ ークロロ［1 , 1’ ービフエニル］ _ 2—イル）メチル］ — 1 —ピぺラジニル］ —N— ［［4— ［［（1 8） —3 - （ジメチルアミノ） _ 1 _ ［（フエニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］ _3—二トロフエニル］スルホニル］ —ベンザミド（八巳丁_737、〇八3852808 _04_9） ;およびナビトクラックス（八巳丁_263 、〇八3923564 -5 1 -6）などが挙げられるが、特に限定されない。好ましくは、

ベネトクラクス（ 6门 61： 00 I 3 X）またはその塩である。

［0084］ベネトクラクス（ 61161： 00 丨 8父）は、多くの血液がんに関与する抗アポトーシス性タンパク質巳〇 2に強力な親和性をもって選択的に結合する、選択的巳〇!_-2阻害剤である。巳〇!_- 2タンパク質は、アポト —シス促進性タンパク質と結合することにより白血病細胞の生存に寄与するが、

に結合してアポトーシス促進性タンパク質を解放することにより、白血病細胞のアポトーシスを促進すると考えられている。ベネトクラクスの構造を以下に示す。

［0085］［化 8］

［0086］ピリミジン代謝拮抗剤は、細胞における口複製に必要な基質や酵素に〇 2020/175629 27 卩（：171? 2020 /008063

似た構造を有し、細胞内に取り込まれた後に，それぞれの酵素の作用により活性物質となって、口八もし八の合成または〇八メチル化を阻害する。

[0087] ピリミジン代謝拮抗剤としては、好ましくは、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、シタラビン、およびゲムシタビンからなる群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物を使用することができるが、特に限定されない。上記化合物の塩としては、一般式 [ 1 ] の化合物の塩として上記したものを挙げることができ、好ましくは薬理学的に許容される塩である。

[0088] ＜組合せ医薬＞

本発明の組合せ医薬においては、化合物と、巳（3 1_ _ 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とは、同一の組成物として提供されてもよいし、または別個の組成物として提供されてもよい。

[0089] 化合物八の一日投与量は、好ましくは

化合物を一日 2回投与（巳 I 0投与）する場合には、 1回あたりの投与ことが好ましい。巳丨口投与での 1回あたりの投

が好ましく、

り好ましい。巳丨口投与での 1回当たりの投与量の下限値は、 5 ₉であり、好ましくは 1 0 01 9であり、さらに好ましくは 1 5 01 9であり、特に好ましくは 2 0 01 9である。巳丨 0投与での 1回当たりの投与量の上限値は、

り、好ましくは

さらに好ましくは

特に好ましくは

である。

[0090] 化合物八を一日 3回の投与（丁丨 0投与）する場合には、 1回あたりの投与量が 5〜 1 5〇 9であることが好ましい。丁丨口投与での 1回あたりの投与量は、

が好ましく、

り好ましい

。丁 I 口投与での 1回当たりの投与量の下限値は、 5 ₉であり、好ましく

特に好ましくは 2 0 〇 2020/175629 28 卩（：171? 2020 /008063

111 9である。

［0091］化合物は、経口投与されることが好ましい。

化合物の剤形の例としては、経口剤が挙げられ、例えばカプセル剤が挙げられる。投与剤形は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる

［0092］ピリミジン代謝拮抗剤を使用する場合、ピリミジン代謝拮抗剤の一日投与量としては、

であることが好ましい。

ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合、デシタビンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量は 1〜 8

ることが好ましい。

［0093］ピリミジン代謝拮抗剤が点滴により静脈投与されることが好ましい。

ピリミジン代謝拮抗剤の剤形の例としては、点滴用製剤が挙げられ、例えば液剤が挙げられる。投与剤形は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

［0094］巳（3 1_ _ 2阻害剤を使用する場合、化合物と、巳（3 1_ _ 2阻害剤とは、同一の組成物として提供することができる。

巳〇 1_ _ 2阻害剤を使用する場合、巳（3 1_ _ 2阻害剤の一日投与量としては、 2 0〇! 9 ~ 6 0 0〇! 9であることが好ましい。

組合せ医薬全量に対して、一般式［1］で表される化合物またはその塩を〇. 3〜 5 0質量％含有し、巳〇!_ _ 2阻害剤を 4 0〜 9 9 . 7質量％（好ましくは 5 0〜 9 9 . 7質量％、より好ましくは 6 0〜 9 9 . 7質量％）含有することが好ましい。ただし、両者の合計は 1 0 0質量％を超えない。化合物と、巳（3 !_ _ 2阻害剤とを含む同一の組成物としては、経口剤が挙げられ、例えば錠剤が挙げられる。錠剤などの投与剤形は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

［0095］本発明の組合せ医薬は、腫瘍、特に血液がん（例えば、急性骨髄性白血病）の処置に有効に使用できる。本発明の組合せ医薬は、杭がん剤として使用することができる。〇 2020/175629 29 卩（：171? 2020 /008063

[0096] 本発明は、化合物と、巳（31__2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とを、腫瘍の処置に用いるための方法であって、化合物と、巳（3!__2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とを、腫瘍の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法を提供する。

本発明は、化合物と、巳（31__2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とを、腫瘍の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、腫瘍の処置方法を提供する。

[0097] 本発明は、抗腫瘍剤の製造のための、化合物八と、巳（31__2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種との組合せの使用を提供する。

本発明は、腫瘍の治療において使用するための、化合物八と、巳〇!_-2 阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種との組合せを提供する。

実施例

[0098] 以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

[0099] ＜化合物 1のコハク酸塩の調製＞

（3, º） -1\1- （1 - （（5 - （2 - （（4 -シアノフエニル）アミノ） -4 - （プロピルアミノ）ピリミジンー 5 -イル）一4 -ペンチンー 1 -イル）アミノ）一 1 —オキソプロパンー 2—イル）一4— （ジメチルアミノ） _!\1_メチルー 2—ブテンアミドを、上記特許文献 4の実施例に記載の方法に準じて合成し、上記特許文献 2の実施例に記載の方法でコハク酸塩とし以下の試験で用いた。

[0100] ＜抗がん剤の併用による !_丁 3 _ 丨丁 0変異陽性の白血病細胞株 IV! _4 - 1 1 に対する増殖阻害活性の評価＞

被験物質として、デシタビン（以下、 06〇 I I 36 I n 6または 0巳〇ともいう）、ベネトクラクス（以下、 6门 61: 〇〇 I

〇 2020/175629 30 卩（：171? 2020 /008063

もいう）および化合物八 1のコハク酸塩を用いた。

デシタビン（東京化成工業社製 03 I . #八2232）、ベネトクラクス（!_〇

〇 3 # V- 3579）および化合物八 1のコハク酸塩をジメチルスルホキシド（01\/13〇）に溶解させたものを用いた。

［0101］ヒト !_丁 3 _ I 丁 0変異陽性の白血病細胞株である 1\/1 _4 _ 1 1細胞は 1 0%血清培地 1\/1 1 - 1 640で継代培養を行った。本試験中、すべての細胞培養は〇〇₂インキュベータ（37^°〇、 5%〇〇₂設定、水蒸気飽和）中で行った。 1 000

I I 3 / 6 I 丨 /20 !_となるように 1 0 %血清培地で希釈し、 384 6 丨丨プレートに播種した。

［0102］デシタビン、ベネトクラクスおよび化合物八 1

〇に

〇で希釈したのち、さらに 1 0 %血清培地で希釈し、最終処理濃度の 1 0倍濃度の被験物質溶液をそれぞれ調製した。化合物 1溶液は最高濃度を 40

デシタビン溶液は最高濃度を 6〇〇丨 /!_、ベネトクラクス溶液は最高濃度を 1. 2 〇丨 /!_とし、公比 1 / 2で 9濃度を組み合わせて使用した。

［0103］化合物八 1溶液を各 ₆ 丨丨に 2. 5 しずつ添加、さらにデシタビン溶液またはベネトクラクス溶液を 2. 5 しずつ各 \zve l 丨に添加した。この他、細胞を播種した 6 I I に薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陽性対照群）、培地のみを入れた

I I に薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陰性対照群）を設けた。

［0104］薬剤を添加後 3日間培養し、細胞内の八丁量を指標に〇 ₆ I 1 7 1 1 6 「 0 I 〇（登録商標）［¾ 63961^ （［¾〇1\/1巳〇八〇〇製 0 ^

1. # ◦ 7570）を用いて細胞生存率を評価した。

［0105］陰性対照群の発光シグナル量を細胞生存率 1 00%抑制、陽性対照群の発光シグナル量を細胞生存率 0%抑制として、抑制率を求めた。細胞生存率を 50%抑制する濃度（丨〇 50値）は X !_ 丨 1:ソフトウェア 3 （登録商標）（CTC社製）を用いて算出した。抑制効果（F a、 t h e f r a c t i o n a f f e c t e d b y t h e d o s e）は抑制率を 1 00で除して算出した。

[0106] 本発明の併用効果について、抑制効果の値を元に C a I c u S y n （B I 〇 SO F T社）を用いて、併用効果の定量的指標となる併用係数（Com b i n a t i o n I n d e x : C I）を算出し、判定した。

[0107] 化合物 A 1 とデシタビンを併用（濃度固定比 1 : 3000）および化合物 A 1 とベネトクラクスを併用（濃度固定比 1 = 1 20）したときの C 丨の結果（4回の実験の平均）を表 1 に示す。表中の F a 0. 5近傍および F a 0. 75近傍とは、薬剤を併用した際の細胞生存率をそれぞれ約 50%および約 75 %抑制する効果を意味する。

[0108] [表 1]

デシタビン + + + +十 +

ベネトクラクス ++ +十 +

[0109] 表中、 C Iの判定基準は C a I c u S y nマニュアルに準じ、以下のとおりである。

+ + + : 〇. 7未満、強い相乗効果

+ + : 0. 7以上〜 0. 85未満、中程度の相乗効果

+ = 0. 85以上〜 0. 90未満、弱い相乗効果

± = 0. 90以上〜 1. 1 0未満、相加効果

- 1 1. 1 0以上〜 1. 20未満、弱い拮抗効果

-- ： 1. 20以上〜 1. 45未満、中程度の拮抗効果

- : 1. 45以上、強い括抗効果。

[0110] 化合物 A 1 とデシタビンを併用したとき、抑制効果〇. 5近傍および 0.

75近傍では強い相乗効果が認められた。

化合物 A 1 とベネトクラクスを併用したとき、抑制効果〇. 5近傍では中程度の相乗効果が認められ、 0. 75近傍では強い相乗効果が認められた。

[0111] ＜既存杭がん剤の併用による白血病患者由来細胞に対する増殖阻害活性の評価＞

被験物質として、デシタビン、ベネトクラクス及び化合物 A 1 を用い、それぞれ D M S〇に溶解させたものを本評価に用いた。

白血病患者 2例（F LT3_ I TD変異陽性 1例、 F LT3- I TD変異陰性 1例）の骨髄又は末梢血から単離した単核球を使用し、 Me t h oC u I t äH 4534 C l a s s i c W i t h o u t E P〇（ST EM CE L L t e c h n o l o g i e s製， C a t . # H 4534）で培養した。本試験中、すべての細胞培養は C〇₂インキュベータ（37^°C、 5%C 〇 ₂設定、水蒸気飽和）中で行った。 5000 c e l l s/we l \ / 90 n， Lとなるように培地で希釈し、 96 we I 丨プレートに播種した。

[0112] デシタビン、ベネトクラクスおよび化合物 A 1 を DMS〇に溶解し、 20 mmo 丨 /L D M S〇溶液をそれぞれ調製した。順次 DM SOで希釈したのち、さらに培地で希釈し、最終処理濃度の 1 0倍濃度の被験物質溶液をそれぞれ調製した。化合物 A 1溶液は最高濃度を 800 n m〇丨 /!_、デシタビン溶液は最高濃度を 8 Mm〇 I /L、ベネトクラクス溶液は最高濃度を 8 00 n m〇丨 / Lとし、公比 1 / 5で 6濃度を組み合わせて使用した。

化合物 A 1溶液とデシタビン溶液またはベネトクラクス溶液をそれぞれ等量混合した溶液を各 we I I に 1 O M Lずつ添加した。この他、細胞を播種した we 丨丨に薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陽性対照群）、培地のみを入れた we I I に薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陰性対照群）を設けた。

[0113] 薬剤を添加後 7または 8日間培養し、細胞内の AT P量を指標に C e 丨丨

T i t e r G I 〇（登録商標） R e a g e n t （P R OMEGA Co. 製 C a t . # G 7570）を用いて細胞生存率を評価した。

陰性対照群の発光シグナル量を細胞生存率 1 〇〇 %抑制、陽性対照群の発光シグナル量を細胞生存率 0%抑制として、抑制率を求めた。細胞生存率を 50%抑制する濃度（丨 C 50値）は X L F i tソフトウェア Ve r. 3 （登録商標）（CTC社製）を用いて算出した。抑制効果（F a、 t h e f r a c t i o n a f f e c t e d b y t h e d o s e）は抑制率を 1 00で除して算出した。

[0114] 本発明の併用効果について、抑制効果の値を元に C a I c u S y n （B I 〇 SO F T社）を用いて、併用効果の定量的指標となる併用係数（Com b i n a t i o n I n d e x : C I）を算出し、判定した。

化合物 A 1 とデシタビンを併用（濃度固定比 1 : 1 0）および化合物 A 1 とベネトクラクスを併用（濃度固定比 1 : 1）したときの C Iの結果を表 2 に示す。表中の F a 0. 5近傍および F a 0. 75近傍とは、薬剤を併用した際の細胞生存率をそれぞれ約 50 %および約 75 %抑制する効果を意味する。

[0115] [表 2]

◊ F L·丁 3— I TD変異陽性白血病患者由来細胞

Fa （）. 5近傍 F a 0. 75近傍

デシタビン + + + +÷ +

ベネトクラクス + + + + + +

D変異陰性白血病患者由来細胞

Fa 0. 5近傍 Fa 0. 75近傍

デシタビン + + + + + +

ベネトクラクス ++十 +++

[0116] 表中、〇 Iの判定基準は〇 3 I 〇リ 3ソ门マニュアルに準じ、以下のとおりである。

+ + + : 〇. 7未満、強い相乗効果

+ + : 〇. 7以上〜〇. 85未満、中程度の相乗効果

+ = 0. 85以上〜 0. 90未満、弱い相乗効果

± = 0. 90以上〜 1. 1 0未満、相加効果

- 1 1. 1 0以上〜 1. 20未満、弱い拮抗効果〇 2020/175629 34 卩（：171? 2020 /008063

-- ： 1. 20以上〜 ·！ . 45未満、中程度の拮抗効果

- : 1. 45以上、強い括抗効果。

[0117] !_丁 3 _ I 丁口変異陽性および陰性白血病患者由来細胞において、化合物八 1 とデシタビンを併用したとき、抑制効果〇. 5近傍および〇. 75近傍では強い相乗効果が認められた。

同変異陽性および陰性白血病患者由来細胞において、化合物 1 とベネトクラクスを併用したとき、抑制効果〇. 5近傍および〇. 75近傍では強い相乗効果が認められた。

産業上の利用可能性

[0118] 本発明の組合せ医薬は、急性骨髄性白血病などの腫瘍に対して治療効果を示し有用である。

Claims

\¥02020/175629 35 卩（：17 2020 /008063

請求の範囲

［請求項 1］ —般式［1］で表される化合物またはその塩と、

巳〇

_ 2阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種と、

を含む、組合せ医薬。

［化 1］

式中、

水素原子、置換されてもよい〇₁_₆アルキル基、置換されてもよい〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇_2-6アルキニル基を示し、

水素原子、置換されてもよい（^-₆アルキル基、置換されてもよい〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇_2-6アルキニル基を示し、

は、 1〜 3の整数を示し、

01個のは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよ

緒になって、置換されてもよい 0₁ _ ₆アルキレン基を形成してもよく

01個のは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇ぃ₆アルキル基、置換されてもよい〇_2-6アルケニル基または置換されてもよい〇₂_₆アルキニル基を示し、

X¹は、酸素原子、（〇）（式中、 ◦は、水素原子、置換され 36 卩（：171? 2020 /008063

てもよい 0₁_₆アルキル基、置換されてもよい〇_2-6アルケニル基または置換されてもよい〇₂_₆アルキニル基を示す。）、 0 （=〇）、

0 （=〇）一（〇）（式中、〇は、上記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、

X²は、置換されてもよい〇卜₆アルキレン基、置換されてもよい 2 価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい 2価の芳香族炭化水素基を示し、

门は、〇〜 3の整数を示し、

门個のは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよい〇 ₁ -₆アルキル基を示し、

X³は、置換されてもよい〇卜₆アルキレン基、置換されてもよい〇₂ _₆アルケニレン基、置換されてもよい〇_2-6アルキニレン基または（［¾²〇） _〇（=〇）（式中、〇は、前記と同様の意味を有する。）を示し、

アルケニル基、置換されてもよい 0₂_₆アルキニル基または置換されてもよい〇₃_₈シクロアルキル基を示し、

およびは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、

8¹。は、水素原子、置換されてもよい〇₁_₆アルキル基、置換されてもよい〇₂_₆アルケニル基または置換されてもよい〇_2-6アルキニル基を示し、

置換されてもよい〇 ₁_₆アルキル基、置換されてもよい〇₂_ \¥02020/175629 37 ?01/1?2020/008063

₆アルケニル基、置換されてもよい 0_2-6アルキニル基、置換されてもよい〇₃_₈シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示す。

［請求項 2］

水素原子であり、

X¹が、〇（=〇）一（〇）（式中、〇は、水素原子、置換されてもよい 0₁_₆アルキル基、置換されてもよい〇_2-6アルケニル基または置換されてもよい〇2-6アルキニル基を示す。）である、請求項 1 に記載の組合せ医薬。

［請求項 3］ X³が、置換されてもよい 0_2-6アルキニレン基である、請求項 1 または 2に記載の組合せ医薬。

［請求項 4］一般式［1］で表される化合物が、（3,巳） _!\1_ （1 _ （（5—

（2 - （（4—シアノフエニル）アミノ） _4— （プロピルアミノ）ピリミジンー 5 -イル）一4 -ペンチンー 1 -イル）アミノ）一 1 - オキソプロパン _ 2—イル） _4— （ジメチルアミノ） _1\!_メチル _ 2—ブテンアミドである、請求項 1から 3の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 5］ —般式［1］で表される化合物またはその塩の一日投与量が 1 〇〜 4

請求項 1から 4の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 6］ —般式［1］で表される化合物またはその塩と、ベネトクラクスまたはその塩およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも 1種とが、同一の組成物として、または別個の組成物として、提供される、請求項 1から 5の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 7］ —般式［1］で表される化合物またはその塩が経口投与され、ピリミジン代謝拮抗剤が点滴により静脈投与される、請求項 1から 6の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 8］ピリミジン代謝拮抗剤として、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、シタラビン、および、ゲムシタビンからなる群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物を含む、請求項 1から 7の何〇 2020/175629 38 卩（：171? 2020 /008063

れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 9］巳〇1__2阻害剤として、ベネトクラクスまたはその塩を含む、請求項 1から 8の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 10］ピリミジン代謝拮抗剤として、デシタビンもしくはその塩またはその水和物を含み、デシタビンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が

である、請求項 1から 8の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 11］ —般式［1］で表される化合物またはその塩と、巳（31__2阻害剤とが、同一の組成物として提供される、請求項 1から 6および 9の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 12］組合せ医薬全量に対して、一般式［1］で表される化合物またはその塩を〇. 3〜 50質量％含有し、巳（31__2阻害剤を40~99. 7 質量％含有する、請求項 1 1 に記載の組合せ医薬。

［請求項 13］錠剤である、請求項 1 1 または 1 2に記載の組合せ医薬。

［請求項 14］血液がんの処置のための、請求項 1から 1 3の何れか一項に記載の組合せ医薬。

［請求項 15］急性骨髄性白血病の処置のための、請求項 1から 1 4の何れか一項に記載の組合せ医薬。