WO2020175420A1 - α，β－不飽和ジカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C67/327—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by elimination of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a, /S_ unsaturated dicarboxylic acid ester.
- a, /S_ unsaturated dicarboxylic acid ester is industrially useful as a synthetic intermediate, a raw material for drugs, a raw material for resins, and the like.
- a method for producing a, /S _ unsaturated dicarboxylic acid ester which is generally conceived from the knowledge of synthetic organic chemistry, a method of subjecting a carboxylic acid ester to basic conditions is considered, and specific examples include non-patent literature.
- 3-phenyl-3-hydroxyadipic acid 1,3,6-lactone ethyl ester was stirred in a mixed solvent of water and methanol under basic conditions of pH 13.9, a, /S-unsaturated dicarboxylic acid was formed.
- Non-Patent Document 2 3-methyl-3-hydroxyadipic acid mono 3,6-lactone ethyl ester is added as a base having a pH of 14 or more in water. It is disclosed that 3-methyl-a-hydromuconic acid a, /S_ unsaturated dicarboxylic acid is formed when stirred under the conditions.
- Patent Document 1 an aqueous solution containing a 3-hydroxycarboxylic acid ester, an alcohol solvent, and a dehydration catalyst is prepared, and the reaction solution is heated at a high temperature to obtain an a, /S-unsaturated carboxylic acid ester.
- a method of manufacturing is disclosed.
- Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2015 _ 1 87 1 29
- Non-Patent Document 1 J o u r n a l o f C h e m i c a l S o c i e t y, p. 4426-4428 (1 956).
- Non-Patent Document 2 J ournal of Chemical Society ⁇ 02020/175 420 2 (: 17 2020 /007286
- a /3-unsaturated dicarboxylic acid ester is selectively produced by an economical method from a carboxylic acid ester represented by the following general formula ( ⁇ ) and/or ( ⁇ ) It is an object to provide a method of doing.
- n is an integer of 1 to 3, and each of 1 to 6 independently represents a hydrogen atom (1 to 1), an alkyl group having a carbon number of 1 to 6 or a phenyl group, Each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- a carboxylic acid ester represented by the general formula ( ⁇ ) and/or ( ⁇ ) as a raw material is used as an organic solvent or an organic solvent.
- a mixed solvent of water and water subject to basic conditions of 1 to less than 11 3. ⁇ 2020/175 420 3 (:171? 2020/007286
- the present invention is as follows (1) to (5).
- n is an integer of 1 to 3, and each of 1 to 6 independently represents a hydrogen atom (1 to 1), an alkyl group having a carbon number of 1 to 6 or a phenyl group, Each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a hydrogen atom (1 to 1) or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ].
- the carboxylic acid ester represented by the general formula ( ⁇ ) is 3-hydroxyadipic acid mono-3,6-lactone ester, described in any one of (1) to (3). the method of.
- the carbonic acid ester represented by the above-mentioned general formula () and/or (II) is used as a raw material. ⁇ 2020/175 420 4 (:171? 2020/007286
- a carboxylic acid ester represented by the following general formula () and/or () is used as a raw material.
- n is an integer of 1 to 3, each of 1 to 6 independently represents a hydrogen atom (1 to 1), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, Each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ].
- n is preferably 1.
- each of 1 to 6 is independently a hydrogen atom (1 to 1), an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a phenyl group.
- X ! ⁇ 4 and 5 are hydrogen atoms (1 to 1), an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms (methyl group or ethyl group) or a phenyl group, and 6 is a hydrogen atom (1 to 1).
- the carboxylic acid ester represented by the general formula () is more preferably 3-hydroxyadipic acid ester, and the carboxylic acid ester represented by the general formula () is 3-hydroxyadipic acid 1,3,6. — More preferably, it is a lactone ester.
- the alkyl group having 1 to 2 carbon atoms is preferably a methyl group.
- alkyl group of 3 to 3 (methyl group, ethyl group or propyl group).
- carboxylic acid ester represented by the general formulas () and () are represented by the following formulas (I-1) to (I-2 7), respectively.
- examples thereof include carboxylic acid gesters and carboxylic acid lactone esters represented by the formulas (1) to (9).
- carboxylic acid ester represented by the general formula () 3-hydroxyadipic acid ester represented by the following formulas (1) to (9) is preferable, and the formula (1-1) ) Is more preferable, and the carboxylic acid ester represented by the general formula ( ⁇ ) is represented by the following formulas (I 1 -1) to (II -3).
- 3-hydroxyadipic acid 3 3-hydroxyadipic acid 3
- 6-Lactone ester is preferable, and 3-hydroxyadipic acid mono 3,6-lactone methyl ester represented by the formula ( ⁇ _ 1) is more preferable.
- the carboxylic acid ester represented by the general formula () or () used as a raw material in the present invention may be a chemical synthetic product or one derived from a renewable biomass resource.
- dimethyl 3-hydroxyadipate represented by the formula ( ⁇ _ 1) and 3-represented by the formula (II-1)
- hydroxyadipic acid 1,3,6-lactone methyl ester it can be produced by esterifying 3-hydroxyadipic acid or 3-hydroxyadipic acid 1,3,6-lactone (refer to the specification of the present application). Described in Examples 5 and 6).
- 3-hydroxyadipic acid-1,3,6-lactone methyl ester ( ⁇ _1) can be obtained by acid treatment of dimethyl 3-hydroxyadipic acid ( ⁇ 1-1).
- a carboxylic acid ester represented by the general formula ( ⁇ ) or ( ⁇ ) used as a raw material in the present invention from a biomass resource
- 3-hydroxyadipic acid represented by the formula ( ⁇ -11) is used.
- dimethyl and 3-hydroxyadipic acid 1,3,6-lactone methyl ester represented by the formula ( ⁇ _ 1) it is described in International Publication No. 2 0 1 6/1 9 9 8 5 6 Method to produce 3-hydroxyadipic acid obtained by microbial fermentation from biomass resources, ⁇ 2020/175 420 8 ⁇ (: 171? 2020 /007286
- 3-hydroxyadipic acid one isolated from a fermentation broth containing 3-hydroxyadipic acid obtained by microbial fermentation may be used, or the fermentation broth itself containing 3-hydroxyadipic acid may be subjected to esterification. Good.
- the method for esterifying the acid is not particularly limited, and examples thereof include an esterification reaction using an acid catalyst and an alcohol solvent.
- the acid catalyst used here is not particularly limited, but examples thereof include mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and solid acids such as silica and strongly acidic resins.
- esterification methods of carboxylic acids include dehydration condensation of alcohol and carboxylic acid using a condensing agent, dehydration condensation of alcohol and carboxylic acid using Lewis acid catalyst such as boron trifluoride methanol complex, and metal alkoxide.
- Examples include a production method under basic conditions and a production method using an alkylating reagent such as diazomethane or an alkyl halide.
- -Unsaturated dicarboxylic acid ester is represented by the following general formula ( ⁇ ) -Unsaturated dicarboxylic acid ester.
- the obtained ⁇ 3 ⁇ 4,/3-unsaturated dicarboxylic acid ester is a single O-isomer or Alternatively, it may be either a mixture of I 3 body and IV ⁇ ⁇ 3 body, but in the present invention, a single 1: "3 n 3 body can be preferably produced.
- n is an integer of 1 to 3, and each of 1 to 6 independently represents a hydrogen atom (1 to 1), an alkyl group having a carbon number of 1 to 6 or a phenyl group, Is an alky having 1 to 6 carbon atoms ⁇ 2020/175 420 9 boxes (:171? 2020 /007286
- n in the general formula ( ⁇ ) is preferably 1.
- X ! ⁇ 6 in the general formula (III) is preferably each independently a hydrogen atom (! ⁇ 1), an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a phenyl group
- X ! ⁇ 4 and 5 are hydrogen atoms (1 to 1), an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms (methyl group or ethyl group) or a phenyl group
- 6 is a hydrogen atom (1 to 1) More preferably, all of 1 to 6 are hydrogen atoms (1 to 1). That is, it is expressed by the general formula ( ⁇ ) More preferably, the /3-unsaturated carboxylic acid ester is ⁇ -hydromuconic acid ester.
- the alkyl group having 1 to 2 carbon atoms is preferably a methyl group.
- the general formula (II It is preferably a hydrogen atom (1 to 1) or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (methyl group, ethyl group or propyl group).
- Monoester or the following formula ( ⁇ 10) to the formula ( ⁇ -18) is preferred ⁇ -Hydromuconic acid gestel, and dimethyl 3-hydroxyadipate represented by the formula ( ⁇ -11) and Or or obtained by using 3-hydroxyadipic acid-1,3,6-lactonemethylester represented by the formula ( ⁇ 1 1) as a raw material, the following formula ( ⁇ ⁇ ⁇ 1 1) ⁇ 3 ⁇ 4 _ More preferred is monomethyl hydromuconate or dimethyl ⁇ -hydromuconate represented by the following formula (1-10).
- the product to be produced is obtained as a salt of the /3-unsaturated carboxylic acid monoester.
- Specific examples of the /3-unsaturated carboxylic acid monoester salt include sodium salt, potassium salt, lithium salt, magnesium salt, calcium salt, and ammonium salt.
- ⁇ ,/3-unsaturated carboxylic acid monoester either the free form of unsaturated carbonic acid monoester or its salt is simply referred to as " ⁇ ,/3-unsaturated carboxylic acid monoester".
- An organic solvent or a mixed solvent of an organic solvent and water is used as a reaction solvent.
- the medium is not particularly limited, but is preferably a water-miscible organic solvent.
- the water-miscible organic solvent means an organic solvent that can be mixed with water in any proportion.
- As the water-miscible organic solvent for example,
- Methanol, ethanol, _Propanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, ethylene glycol, 1,2-dimethoxyethane, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dioxane, dimethylformamide and the like can be exemplified.
- These water-miscible organic solvents may be used alone, or may be used as a mixed solvent of two or more kinds.
- an organic solvent in which the raw material of the present invention is well dissolved and among the above water-miscible organic solvents, methanol, ethanol, Propanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of two or more thereof is preferable, and a mixed solvent of aceton and methanol is more preferable.
- a mixed solvent of an organic solvent and water is used as a reaction solvent
- a mixed solvent of a water-miscible organic solvent and water is preferable, and methanol, ethanol, Propanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent of two or more kinds of these and water is more preferable, and methanol or alcohol is more preferable.
- a mixed solvent of cetone and water is more preferable. Further, from the viewpoint of stably adjusting the basic conditions during the reaction to be described later, a solvent containing water or methanol in an amount of 10% by volume or more is preferable.
- the proportion of water in the mixed solvent of the organic solvent and water is not particularly limited, but is usually 90% by volume or less, preferably 80% by volume or less, and more preferably 70% by volume or less. , 50% by volume or less is more preferable, 10 to 80% by volume is more preferable, and 10 to 50% by volume is particularly preferable.
- 1 to 1 is a value measured by a generally used 1 to 1 meter.
- the selectivity of the /3-unsaturated carboxylic acid ester can be increased.
- the preferred 1 to 1 condition is 1 to 1 10.0 or more and less than 12.5.
- the base used for preparing the basic conditions is not particularly limited as long as it can adjust 1 to 1 of the reaction solution, but an inorganic base or an organic base can be used.
- inorganic bases include hydroxides, carbonates, and hydrogenated salts.
- Sodium is preferable, and lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate and potassium carbonate are more preferable. ⁇ 2020/175 420 15 ⁇ (:171? 2020 /007286
- Examples of the organic base include an alkoxide base, an ammonium salt, and an amine base. Specifically, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium _propanolate, sodium _2-propanolar, sodium ⁇ "1:-butoxide, sodium phenoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium _propanolate.
- the above-mentioned bases may be used alone or a plurality of bases may be used as a mixture.
- the amount of the base to be added to the reaction solution or the reaction solvent to prepare the basic conditions is not particularly limited as long as 1 to 1 of the reaction solution is an amount maintained at a basic condition of 8.5 or more and less than 13 Not done.
- ⁇ degree is not particularly limited, but is preferably ⁇ ° ⁇ As 2 0 0 ° ⁇ less, more preferable properly is a 1 0 0 ° 0 below 1 0 ° 0, more preferably at least 8 0 ° 1 5 ° 0 or more It is 0 or less.
- the pressure is not particularly limited, but ⁇ .
- the following is preferable, and it is particularly convenient to carry out under atmospheric pressure, which does not require a device for depressurization or pressurization or operation.
- Obtained in the present invention -Unsaturated dicarboxylic acid ester is represented, for example, by the formulas ( ⁇ 1) ⁇ ( ⁇ 9)
- an unsaturated dicarboxylic acid monoester it can be converted into an unsaturated dicarboxylic acid ester by further subjecting it to an esterification reaction.
- the method of esterification is not particularly limited, and examples thereof include esterification reaction using an acid catalyst and an alcohol solvent.
- the acid catalyst used here is not particularly limited, but examples thereof include mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and solid acids such as silica and strongly acidic resins.
- esterification methods for carboxylic acids include dehydration condensation of alcohol and carboxylic acid using a condensing agent, dehydration condensation of alcohol and carboxylic acid using Lewis acid catalyst such as boron trifluoride methanol complex, and metal alkoxide.
- Lewis acid catalyst such as boron trifluoride methanol complex
- metal alkoxide metal alkoxide
- the /3—unsaturated dicarboxylic acid ester of the present invention can be produced by any of a batch tank reactor, a semi-batch tank reactor, a continuous tank reactor, and a continuous tube reactor. It can also be implemented in the form used.
- Raw material conversion rate (%) ((feedstock ( ⁇ ! ⁇ I) — unreacted feedstock ( ⁇ ! ⁇ I)) / feedstock ( ⁇ I) X 100.
- reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography. Was analyzed by.
- the product was quantified by an absolute calibration curve prepared using a standard.
- the analysis conditions from 1 to 11_ ⁇ are shown below.
- reaction solutions and reaction solvents 1 to 1 were analyzed according to the following method.
- Standard solutions used for calibration 1 to 17 (neutral phosphate, 1 to 16.86 at 25 ° ⁇ ), 1 to 14 (phthalate, 1 to 14.01 at 25 ° ⁇ ), 1 to 19 (Borate, 9.1 at 25 ° ⁇ )
- the dimethyl-hydromuconate used as a standard for the analysis of 1 to 1 !_ ⁇ in the examples was prepared by chemical synthesis.
- ⁇ -Hydromuconic acid 19 (6.90110 I) was dissolved in methanol 10 !_ (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 2 drops of concentrated sulfuric acid (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ) was added and the mixture was refluxed at 70 ° for 6 hours.
- 3-hydroxyadipic acid was used instead of 3-hydroxyadipic acid. ⁇ 2020/175 420 21 ⁇ (: 171-1? 2020/007286
- Example 2 ⁇ -hydromuconic acid prepared by using a mixture of dimethyl 3-hydroxyadipic acid (1) 1 and 3-hydroxyadipic acid 1 ,6-lactone methyl ester (1) 1 as a starting compound
- Manufacture of monomethyl ( ⁇ ⁇ ⁇ 1 1) Dimethyl 3-hydroxyadipate ⁇ .
- 3-hydroxyadipic acid 1,3,6-lactone methyl ester 0.5 was performed in the same manner as in Example 1 except that 9 was used. During the reaction, 1 to 1 of the reaction solution was 11.9 to 12.0. The results are shown in Table 1.
- the reaction was performed in the same manner as in Example 3 except that 0.1 IV! sodium hydroxide aqueous solution was added instead of 0.1 IV! sodium hydrogen carbonate aqueous solution.
- 0.1 IV! sodium hydroxide aqueous solution 1 IV! sodium hydroxide aqueous solution (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) diluted with water 10 times was used. During the reaction, 1 to 1 of the reaction solution was 12.0 to 12.2. The results are shown in Table 1.
- the reaction was performed in the same manner as in Example 3 except that 0.5 IV! sodium hydroxide aqueous solution 0.1 !_ was added instead of the 0.1 IV! sodium hydrogen carbonate aqueous solution.
- 0.5 IV! sodium hydroxide aqueous solution 1 IV! sodium hydroxide aqueous solution (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used, which was diluted two-fold with water. During the reaction, 1 to 1 of the reaction solution was 12.8 to 12.9. The results are shown in Table 1.
- Example 3 The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that 0. 1 IV! sodium hydrogen carbonate aqueous solution 0. 1 !_ was added instead of the 0.1 IV! sodium hydrogen carbonate aqueous solution. 0. 01 IV! Aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate 84 9 (manufactured by Naka Raitesuku Ltd.) was used after dissolving in water 1 00_Rei ! _. During the reaction, 1 to 1 of the reaction solution was 8.6 to 11.0. The results are shown in Table 1.
- the reaction was performed in the same manner as in Example 4 except that a mixed solvent of methanol 0.301_ and water 0.601_ was used instead of methanol 0.901_. During the reaction, 1 to 1 of the reaction solution was 10.5 to 12.3. The results are shown in Table 1.
- the reaction was performed in the same manner as in Example 3 except that a mixed solvent of acetone 0.501_ and water 0.401_ was used instead of methanol 0.91_. During the reaction, 1 to 1 of the reaction solution was 10.3 to 10.6. The results are shown in Table 1.
- the reaction was performed in the same manner as in Example 4 except that an aqueous solution of thorium ⁇ 11__ (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was added.
- the reaction solution 1 to 1 during the reaction was 13.0 to 13.3. The results are shown in Table 1.
- Sodium hydrogen carbonate solution is a solution of sodium hydrogen carbonate 84 (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) in water 100!
- Example 10 the result was that selectivity to 3-hydroxyadipic acid was high, but as shown in Example 14 described later, 3-hydroxyadipic acid can be easily converted to -unsaturated dicarboxylic acid ester. From virtually did.
- similar results were obtained from Example 11 in a mixed solvent of an organic solvent other than methanol and water, and from Example 12 in a mixed solvent of a plurality of organic solvents, /3_ unsaturated dicarboxylic acid ester was obtained. It has been shown that can be selectively produced.
- the present invention can be produced from this example. — By esterifying unsaturated dicarboxylic acid monoester, It has been shown that a /3-unsaturated dicarbonate gestate can be produced.
- Example 1 6 «- hydromuconic acid dimethyl (II 1 - 1 0) was obtained by the recovery Example 1 4" - After concentrating the solution containing hydromuconic acid dimethyl mouth Tarie Baporeta, pressure 800 3 below After vacuum distillation at 80° ⁇ , pure dimethyl «-hydromuconate was obtained 599. Distillation yield 82%.
- Roxyadipic acid can be easily produced by acid treatment.
- 3-Hydroxyadipic acid mono(3,6-lactone) is esterified to form 3-hydroxyadipic acid dimethyl ( ⁇ _ 1) and 3-hydroxyadipic acid 1,3,6-lactone.
- a mixture of methyl ester ( ⁇ _ _ 1) is formed, and then these are subjected to a basic condition of 1 to 18.5 or more and less than 13 to form ⁇ 3 ⁇ 4-monomethyl hydromuconate (III-1).
- dimethyl ⁇ -hydromuconate ( ⁇ 110) can be produced by further esterifying ⁇ -hydromuconate monomethyl.
- Example 16 showed that ⁇ dimethyl dimethyl-hydromuconate ( ⁇ 110) was recoverable by distillation.
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Abstract
３－ヒドロキシアジピン酸エステル又は３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンエステルで例示されるカルボン酸エステルから、α－ヒドロムコン酸エステルで例示されるα，β－不飽和ジカルボン酸エステルを製造する方法において、前記カルボン酸エステルを有機溶媒又は有機溶媒と水の混合溶媒中でｐＨ８．５以上１３未満の塩基条件に供することにより、α，β－不飽和ジカルボン酸エステルの選択性を高めることができる。
Description
\¥02020/175420 1 卩（：17 2020 /007286 明 細 書
発明の名称 ： a， )8—不飽和ジカルボン酸エステルの製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、 a, /S_不飽和ジカルボン酸エステルの製造方法に関する。
背景技術
[0002] a, /S_不飽和ジカルボン酸エステルは、 合成中間体、 医薬品原料、 樹脂 原料等として工業的に有用なものである。 有機合成化学の知見から一般的に 想到される a, /S _不飽和ジカルボン酸エステルの製造方法としては、 カル ボン酸エステルを塩基条件に供する方法が考えられ、 具体例としては、 非特 許文献 1では 3 -フエニルー 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトン エチルエステルを水とメタノールの混合溶媒中において p H 1 3. 9の塩基 条件で攪拌すると、 a, /S—不飽和ジカルボン酸である 3—フエニルー a— ヒドロムコン酸が生成するとの開示があり、 また、 非特許文献 2では 3 -メ チルー 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンエチルエステルを水中 において p H 1 4以上の塩基条件で攪拌すると、 a, /S_不飽和ジカルボン 酸 3 -メチルー a-ヒドロムコン酸が生成することの開示がある。
[0003] その他、 特許文献 1では、 3 -ヒドロキシカルボン酸エステル、 アルコー ル溶媒及び脱水触媒を含む水溶液を準備し、 反応溶液を高温で加熱すること により、 a, /S-不飽和カルボン酸エステルを製造する方法が開示されてい る。
先行技術文献
特許文献
[0004] 特許文献 1 :特開 201 5 _ 1 87 1 29号公報
非特許文献
[0005] 非特許文献 1 : J o u r n a l o f C h e m i c a l S o c i e t y， p. 4426-4428 (1 956) .
非特許文献 2 : J o u r n a l o f C h e m i c a l S o c i e t y
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0 : 0 r 2 a n \ 〇 , 1 331^ 22， . 23 1 4— 23 1 6 (1 96 発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0006] 本発明者が検討したところによれば、 前述の非特許文献 1及び非特許文献
2に記載の塩基条件では、 以下の一般式 （丨） 又は （丨 丨） で示されるよう なカルボン酸エステルか
/3—不飽和ジカルボン酸エステルが殆ど生成 しないという課題が新たに見出された。
[0007] また、 前述の特許文献 1 に記載の方法によって以下の一般式 （丨） 又は （
I 丨） で示されるようなカルボン酸エステルから
/3 -不飽和ジカルボン 酸エステルを選択的に製造できる可能性があるが、 反応溶液を 200°〇以上 の高温に加熱する必要があることから、 経済的に不利である。
[0008] したがって、 本発明では以下の一般式 （丨） 及び/又は （丨 丨） で示され るカルボン酸エステルから、 経済的な方法で /3—不飽和ジカルボン酸エ ステルを選択的に製造する方法を提供することを課題とする。
[0009] [化 1]
[0010] [式中、 nは 1〜 3の整数、 乂1〜乂6はそれぞれ独立に水素原子 （1~1） 、 炭 素数 1〜 6のアルキル基又はフエニル基を表し、
はそれぞれ独立 に炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。 ]
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者は、 上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、 一般式 （丨 ） 及び/又は （丨 丨） で表されるカルボン酸エステルを原料として、 有機溶 媒又は有機溶媒と水の混合溶媒中、 1~11 3未満の塩基条件に供することに
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より、
/3—不飽和ジカルボン酸エステルを経済的に、 高い選択性で製造 できることを見出し、 発明を完成するに至った。
[0012] すなわち、 本発明は以下の （1） 〜 （5） の通りである。
[0013] （1） —般式 （丨） 及び/又は （ I I） で示されるカルボン酸エステルを 有機溶媒又は有機溶媒と水の混合溶媒中で ! ! 8 . 5以上 1 3未満の塩基条 件に供する工程を含む、 一般式 （丨 丨 丨） で示される
ボン酸エステルの製造方法。
[0014] [化 2]
[0015] [式中、 nは 1〜 3の整数、 乂1〜乂6はそれぞれ独立に水素原子 （1~1） 、 炭 素数 1〜 6のアルキル基又はフエニル基を表し、
はそれぞれ独立 に炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、
は水素原子 （1~1） 又は炭素数 1〜 6 のアルキル基を表す。 ] 。
[0016] （2） 有機溶媒が水混和性有機溶媒である、 （1） に記載の方法。
[0017] （3） 有機溶媒と水の混合溶媒における水の割合が 9 0体積％以下である
、 （ 1） 又は （2） に記載の方法。
[0018] （4） —般式 （丨） で示されるカルボン酸エステルが 3 -ヒドロキシアジ ピン酸エステルである、 （1） から （3） のいずれかに記載の方法。
[0019] （5） —般式 （丨 丨） で示されるカルボン酸エステルが 3 -ヒドロキシア ジピン酸一 3 , 6—ラクトンエステルである、 （1） から （3） のいずれか 1項に記載の方法。
発明の効果
[0020] 本発明により、 前述の一般式 （丨） 及び/又は （ I I） で示されるカルボ ン酸エステルを原料とする
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において、
/3—不飽和ジカルボン酸エステルを経済的に高い選択性で製 造することができる。
発明を実施するための形態
[0021 ] 以下、 本発明をより詳細に説明する。
[0022] [原料]
本発明では、 以下の一般式 （丨） 及び/又は （丨 丨） で示されるカルボン 酸エステルを原料として用いる。
[0023] [化 3]
[0024] [式中、 nは 1〜 3の整数、 乂1〜乂6はそれぞれ独立に水素原子 （1~1） 、 炭 素数 1〜 6のアルキル基又はフエニル基を表し、
はそれぞれ独立 に炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。 ] 。
[0025] —般式 （丨） 及び （丨 丨） 中の nは 1であることが好ましい。
[0026] —般式 （ I） 及び （丨 丨） 中の乂1〜乂6は、 それぞれ独立に水素原子 （1~1 ） 、 炭素数 1〜 2のアルキル基又はフエニル基であることが好ましく、 X !〜 乂4及び乂5は水素原子 （1~1） 、 炭素数 1〜 2のアルキル基 （メチル基若しく はエチル基） 又はフエニル基、 乂6は水素原子 （1~1） であることがより好まし く、 乂1 ~乂6は全て水素原子 （1~1） であることがさらに好ましい。 すなわち 、 一般式 （丨） で示されるカルボン酸エステルは 3 -ヒドロキアジピン酸エ ステルであることがさらに好ましく、 一般式 （丨 丨） で示されるカルボン酸 エステルは 3—ヒドロキシアジピン酸一 3 , 6—ラクトンエステルであるこ とがさらに好ましい。 また、 炭素数 1〜 2のアルキル基としてはメチル基で あることが好ましい。
[0027] —般式 （ I） 及び （ I 丨）
それぞれ独立して炭素数 1
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〜 3のアルキル基 （メチル基、 ェチル基若しくはプロピル基） であることが 好ましい。
[0028] 前記一般式 （丨） 及び （丨 丨） で示されるカルボン酸ェステルの好ましい 態様の具体例としては、 それぞれ、 下記の式 （ I - 1） から式 （ I - 2 7） で示されるカルボン酸ジェステル及び式 （丨 丨 一 1） から式 （丨 丨 一9） で 示されるカルボン酸ラクトンェステルが挙げられる。 これらの中でも、 一般 式 （丨） で示されるカルボン酸ェステルとしては、 以下の式 （丨 一 1） から 式 （丨 一9） で示される 3 -ヒドロキシアジピン酸ェステルが好ましく、 式 （ 1 - 1） で示される 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチルがより好ましく、 また、 一般式 （丨 丨） で示されるカルボン酸ェステルとしては、 以下の式 （ I 1 - 1） から式 （ I I - 3） で示される 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3 ,
6—ラクトンェステルが好ましく、 式 （丨 丨 _ 1） で示される 3—ヒドロキ シアジピン酸一 3 , 6 -ラクトンメチルエステルがより好ましい。
[0029]
[M
[0030]
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[化 5]
[0031 ] 本発明で原料として用いる一般式 （丨） 又は （丨 丨） で示されるカルボン 酸エステルは、 化学的な合成品や再生可能なバイオマス資源から誘導したも のいずれも用いることができる。
[0032] 化学的な合成によって本発明の原料となるカルボン酸エステルを得る方法 として、 例えば式 （丨 _ 1） で示される 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチル や式 （ I I - 1） で示される 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3 , 6 -ラクトン メチルエステルの場合、 3 -ヒドロキシアジピン酸又は 3 -ヒドロキシアジ ピン酸一 3 , 6 -ラクトンをエステル化することにより製造することができ る （本願明細書の参考例 5と 6に記載） 。 また、 例えば、 3—ヒドロキシア ジピン酸一 3 , 6—ラクトンメチルエステル （丨 丨 _ 1） は、 3—ヒドロキ シアジピン酸ジメチル （丨 一 1） の酸処理により得ることができる。
[0033] バイオマス資源から本発明で原料として用いる一般式 （丨） 又は （丨 丨） で示されるカルボン酸エステルを誘導する方法としては、 例えば式 （丨 一 1 ） で示される 3—ヒドロキシアジピン酸ジメチルや式 （丨 丨 _ 1） で示され る 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3 , 6 -ラクトンメチルエステルの場合、 国 際公開第 2 0 1 6 / 1 9 9 8 5 6号明細書に記載の方法でバイオマス資源か ら微生物発酵で得られる 3 -ヒドロキシアジピン酸を製造し、 3 -ヒドロキ
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シアジピン酸をエステル化することにより製造することができる （本願明細 書の参考例 5に記載） 。 3—ヒドロキシアジピン酸は、 微生物発酵により得 た 3 -ヒドロキシアジピン酸を含む発酵液から単離したものを用いてもよい し、 3 -ヒドロキシアジピン酸を含む発酵液そのものをエステル化に供して もよい。
[0034] —般式 （丨） 又は （丨 丨） で示されるカルボン酸エステルの原料になる、 —般式 （丨） 又は （丨 丨） に示されるカルボン酸エステルと同様の骨格を持 つカルボン酸をエステル化する方法は、 特に限定されないが、 例えば酸触媒 とアルコール溶媒を用いたエステル化反応が挙げられる。 ここで用いる酸触 媒は、 特に制限されないが、 硫酸や塩酸などの鉱酸や、 シリカや強酸性樹脂 などの固体酸が挙げられる。 その他のカルボン酸のエステル化方法は、 縮合 剤を用いたアルコールとカルボン酸の脱水縮合、 三フッ化ホウ素メタノール 錯体などのルイス酸触媒を用いたアルコールとカルボン酸の脱水縮合、 金属 アルコキシドを用いた塩基条件での製造方法や、 ジアゾメタンやハロゲン化 アルキルなどのアルキル化試薬を用いる製造方法などが挙げられる。
[0035] a /3 -不飽和ジカルボン酸エステル]
本発明で製造することができる
-不飽和ジカルボン酸エステルは、 以下の一般式 （丨 丨 丨） で示される
-不飽和ジカルボン酸エステルで ある。 なお、 得られる＜¾ , /3—不飽和ジカルボン酸エステルは、 単一の〇 I 体又は
あるいは〇 I 3体と I V ^ ^ 3体の混合物のいずれ でも良いが、 本発明では単一の 1： 「 3 n 3体を好ましく製造できる。
[0036] [化 6]
[0037] [式中、 nは 1〜 3の整数、 乂1〜乂6はそれぞれ独立に水素原子 （1~1） 、 炭 素数 1〜 6のアルキル基又はフエニル基を表し、
は炭素数 1〜 6のアルキ
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ル基を表し、
は水素原子 （! !） 又は炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。 ]
[0038] 前述の一般式 （丨） 又は （丨 丨） と同様に、 一般式 （丨 丨 丨） 中の nは 1 であることが好ましい。
[0039] 同様に、 一般式 （ I I I） 中の X !〜乂6は、 それぞれ独立に水素原子 （!~1 ） 、 炭素数 1〜 2のアルキル基又はフエニル基であることが好ましく、 X !〜 乂4及び乂5は水素原子 （1~1） 、 炭素数 1〜 2のアルキル基 （メチル基若しく はエチル基） 又はフエニル基、 乂6は水素原子 （1~1） であることがより好まし く、 乂1 ~乂6は全て水素原子 （1~1） であることがさらに好ましい。 すなわち 、 一般式 （丨 丨 丨） で示される
/3 -不飽和カルボン酸エステルは《 -ヒ ドロムコン酸エステルであることがさらに好ましい。 また、 炭素数 1〜 2の アルキル基としてはメチル基であることが好ましい。
[0040] 同様に、 一般式 （ I I I） 中の は、 炭素数 1〜 3のアルキル基 （メチル 基、 エチル基若しくはプロピル基） であることが好ましい。
[0041 ] また、 一般式 （ I I
水素原子 （1~1） 又は炭素数 1〜 3のア ルキル基 （メチル基、 エチル基若しくはプロピル基） であることが好ましい
[0042] 前記一般式 （丨 丨 丨） で示される
/3 -不飽和カルボン酸ェステルの好 ましい態様の具体例としては、 前述の式 （丨 _ 1） から式 （丨 _ 2 7） で示 されるカルボン酸ジェステル及び/又は式 （丨 丨 一 1） から式 （丨 丨 一9） で示されるカルボン酸ラクトンェステルを原料として得られる、 以下の式 （ I I I - 1） から式 （丨 丨 丨 一9） で示される
不飽和ジカルボン酸 モノェステル又は以下の式 （丨 丨 丨 一 1 0） から式 （丨 丨 丨 一 3 6） で示さ れる -不飽和ジカルボン酸ジェステルが挙げられる。 これらの中でも 、 式 （丨 一 1） から式 （丨 一9） で示される 3 -ヒドロキシアジピン酸ェス テル及び/又は式 （丨 I - 1） から式 （丨 丨 _ 3） で示される 3—ヒドロキ シアジピン酸一 3 , 6 -ラクトンェステルを原料とした場合に得られる、 以 下の式 （丨 丨 丨 一 1） から式 （丨 丨 丨 一 3） で示される《—ヒドロムコン酉愛
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モノェステル又は以下の式 （丨 丨 丨 一 1 0） から式 （丨 丨 丨 一 1 8） で示さ れる《 -ヒドロムコン酸ジェステルが好ましく、 式 （丨 一 1） で示される 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチル及び/又は式 （丨 丨 一 1） で示される 3- ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルェステルを原料とした場合 に得られる、 以下の式 （丨 丨 丨 一 1） で示される＜¾_ヒドロムコン酸モノメ チル又は以下の式 （丨 丨 1 - 1 0） で示される《 -ヒドロムコン酸ジメチル がより好ましい。
[0043]
um
[0044] 本発明により得られる /3 -不飽和カルボン酸エステルがモノエステル である場合は、 製造目的物は /3 -不飽和カルボン酸モノエステルの塩と して得られる。
/3—不飽和カルボン酸モノエステル塩の具体例としては 、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩 、 アンモニウム塩が挙げられる。 なお、 本明細書では
-不飽和カルボ ン酸モノエステルのフリー体であってもその塩であっても、 単に 「《, /3 - 不飽和カルボン酸モノエステル」 と称することとする。
[0045] [反応溶媒]
本発明の
有機溶媒 又は有機溶媒と水の混合溶媒を反応溶媒として用いる。
[0046] 本発明の
媒は、 特に限定されないが、 水混和性有機溶媒であることが好ましい。 水混 和性有機溶媒とは、 任意の割合で水と混合することができる有機溶媒のこと を意味する。 水混和性有機溶媒として、 例えば、
メタノール、 エタノール、
_プロパノール、 イソプロパノール、 夕ーシャ リーブチルアルコール、 エチレングリコール、 1 , 2—ジメ トキシエタン、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 アセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 ジオキサン、 ジメチルホルムアミ ドなどを例示することができる。 これらの 水混和性有機溶媒は、 1種で用いることもできるし、 2種以上の混合溶媒と して用いてもよい。 本発明の原料が良好に溶解する有機溶媒を用いることが 工業的観点から好ましく、 上記の水混和性有機溶媒の中でも、 メタノール、 エタノール、
プロパノール、 イソプロパノール、 アセトン、 テトラヒド ロフラン、 ジオキサン又はこれらの 2種以上の混合溶媒が好ましく、 アセト ンとメタノールの混合溶媒がより好ましい。
[0047] 有機溶媒と水の混合溶媒を反応溶媒として用いる場合、 水混和性有機溶媒 と水の混合溶媒が好ましく、 メタノール、 エタノール、
プロパノール、 イソプロパノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ジオキサン又はこれら の 2種以上の混合溶媒と水との混合溶媒がより好ましく、 メタノール又はア
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セトンと水の混合溶媒がさらに好ましい。 また、 後述する反応時の塩基条件 を安定的に調整するという観点においては、 水またはメタノールを 1 0体積 %以上含む溶媒であることが好ましい。 有機溶媒と水の混合溶媒における水 の割合は特に限定されないが、 通常は 9 0体積％以下であり、 8 0体積％以 下であることが好ましく、 7 0体積％以下であることがより好ましく、 5 0 体積％以下であることがさらに好ましく、 1 0〜 8 0体積％であることがよ りさらに好ましく、 1 〇〜 5 0体積％であることが特に好ましい。
[0048] [塩基条件]
本発明の
前記反応 溶媒中で前記カルボン酸エステルを 1~1 8 . 5以上 1 3未満の塩基条件に供 する。 ここでいう 1~1は一般的に用いられる 1~1メーターで測定される値で ある。 本 1~1条件での反応により、
/3 -不飽和カルボン酸エステルの選 択性を高めることができる。 好ましい 1~1条件は 1~1 1 0 . 0以上 1 2 . 5 未満である。
[0049] 塩基条件を準備するのに用いる塩基は、 反応溶液の 1~1を調整することが できれば特に限定されないが、 無機塩基又は有機塩基を用いることができる
[0050] 無機塩基としては、 水酸化物、 炭酸塩、 水素化塩を挙げることができる。
より具体的には水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニウム、 炭酸水素ナトリ ウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素アンモニウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸アンモニウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウムや水素化力 リウムが挙げられる。 なかでも水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素アンモニウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸アンモニウムや水素化ナトリウムが好ましく、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム 、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウムや炭酸カリウムがさらに好ましい。
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[0051 ] 有機塩基としては、 アルコキシド塩基、 アンモニウム塩やアミン系塩基を 挙げることができる。 具体的には、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエト キシド、 ナトリウムー门 _プロパノラート、 ナトリウム _ 2—プロパノラー 卜、 ナトリウムー ㊀ 「 1:—ブトキシド、 ナトリウムフエノキシド、 カリウ ムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 カリウムー门 _プロパノラート、 カリ ウムー 2 -プロパノラート、 カリウムー I 6 「 I -ブトキシド、 水酸化テト ラメチルアンモニウム、 水酸化テトラブチルアンモニウム、 水酸化トリメチ ルエタノールアンモニウム、 トリエチルアミン、 1\1 , 1\1 _ジイソプロピルエ チルアミン、 ピリジン、 アニリン、 イミダゾール、 ベンゾイミダゾール、 ヒ スチジン、 グアニジン、 ピぺリジン、 ピロリジン、 モルホリン、 ジアザビシ クロウンデセンやジアザビシクロノネンが挙げられる。 なかでもナトリウム メ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムー门 _プロパノラート、 ナ トリウムー 2 -プロパノラート、 ナトリウムー 1 6 「 1 -ブトキシド、 カリ ウムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 カリウムー n _プロパノラート、 力 リウムー 2 -プロパノラート、 カリウムー I 6 「 I -ブトキシド、 水酸化テ トラブチルアンモニウム、 トリエチルアミン、 1\1 , 1\1 _ジイソプロピルエチ ルアミン、 ピリジン、 イミダゾール、 ヒスチジン、 グアニジン、 ジアザビシ クロウンデセンやジアザビシクロノネンが好ましく、 ナトリウムメ トキシド 、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムー t & r t—ブトキシド、 カリウムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 カリウムー ㊀ 「 1: _ブトキシド、 トリエ チルアミン、 1\1 , 1\1—ジイソプロピルエチルアミン、 ピリジン、 ジアザビシ クロウンデセンやジアザビシクロノネンがさらに好ましい。
[0052] 塩基条件を準備するために用いる塩基は、 上記記載の塩基を単一で用いて も、 複数の塩基を混合物として用いてもよい。
[0053] 塩基条件を準備するために反応溶液あるいは反応溶媒に添加する塩基の量 は、 反応溶液の 1~1が 8 . 5以上 1 3未満の塩基条件に保たれる量であれば 特に限定されない。
[0054] 反応溶液の ! !の調整は、 原料を添加する前に反応溶媒の ! !を調整する
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ことにより実施してもよいし、 原料を反応溶媒に添加してから実施してもよ い。 一般式 （丨） 又は （丨 丨） で示されるカルボン酸ェステルから
13 - 不飽和ジカルボン酸ェステルへの変換が進行するにともない、 反応溶液の 1~1が下がる場合には、 反応溶液の 1~1を適当な塩基条件に維持するため、 反 応中に塩基を適宜追加してもよい。
[0055] [反応温度]
本発明において、
応温度は特に限定されないが、 〇 °〇以上 2 0 0 °〇以下が好ましく、 より好ま しくは 1 0 °0以上 1 0 0 °0以下であり、 さらに好ましくは 1 5 °0以上 8 0 °0 以下である。
[0056] [反応圧力]
本発明において
圧力は、 特に限定されないが、 〇.
以下が好ま しく、 特に減圧又は加圧用の装置や操作が不要な大気圧下において行うのが 簡便である。
[0057] [ a , /3 -不飽和ジカルボン酸モノェステルのェステル化]
本発明において得られる
-不飽和ジカルボン酸ェステルが、 例えば 、 式 （丨 丨 丨 一 1） ~ （丨 丨 丨 一9） に示されるような
不飽和ジカ ルボン酸モノェステルである場合、 さらにェステル化反応に供することによ り -不飽和ジカルボン酸ジェステルに変換できる。 ェステル化する方 法は特に制限されないが、 例えば酸触媒とアルコール溶媒を用いたェステル 化反応が挙げられる。 ここで用いる酸触媒は、 特に限定されないが、 硫酸や 塩酸などの鉱酸や、 シリカや強酸性樹脂などの固体酸が挙げられる。 その他 のカルボン酸のェステル化方法は、 縮合剤を用いたアルコールとカルボン酸 の脱水縮合、 三フッ化ホウ素メタノール錯体などのルイス酸触媒を用いたア ルコールとカルボン酸の脱水縮合、 金属アルコキシドを用いた塩基条件での 製造方法や、 ジアゾメタンやハロゲン化アルキルなどのアルキル化試薬を用 いる方法などが挙げられる。
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[0058] [反応形式]
本発明の /3—不飽和ジカルボン酸ェステルの製造方法は、 バッチ式槽 型反応器、 半バッチ式槽型反応器、 連続式槽型反応器、 連続式管型反応器の いずれの反応器を用いる形式でも実施することができる。
[0059] [a, /3 -不飽和ジカルボン酸ェステルの回収]
本発明で得られる
反応終了後に 濾過による固液分離、 晶析、 抽出、 蒸留、 吸着など通常の分離精製操作によ り回収することができる。
実施例
[0060] 以下、 実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は以下の実 施例に限定されるものではない。 なお、 参考例、 実施例、 比較例における反 応成績は下記の式によって定義する。
[0061] 原料転化率 （％） = （ （供給原料 （〇!〇 I） —未反応原料 （〇!〇 I） ） / 供給原料 （ 〇 I） X 1 00。
[0062] 生成物選択率 （％） =生成物の生成量 （ 〇 I） / （供給原料
—未反応原料 （111〇 I） ） X 1 00。
[0063] 反応溶液は、 高速液体クロマトグラフィー
により分析した。
生成物の定量は標品を用いて作成した絶対検量線により行った。 1~1 1_〇の 分析条件を以下に示す。
[0064] [1~1 1_（3分析条件]
^ 9 L <3装置： 1^〇111 丨
（株式会社島津製作所社製）
社製）
移動相： 〇. 1重量％リン酸水溶液/ァセトニトリル =95/5 （体積比、
1 0分保持） ®80/20 （グラジェント 1 0分） ®30/70 （グラジェ ント 6分） ® 95 / 5 （グラジェント 3分、 1 1分保持）
検出器： II V （2 1 0 n ）
〇 2020/175420 18 卩（：171? 2020 /007286
カラム温度： 40°〇。
[0065] 反応溶液及び反応溶媒の 1~1は以下の方法に従って分析した。
[0066] [反応溶液及び反応溶媒の 1~1分析方法]
校正に使用した標準液： 1~17 （中性リン酸塩、 25 °〇で 1~16. 86） 、 1~14 （フタル酸塩、 25°〇で 1~14. 01） 、 1~19 （ホウ酸塩、 25 °〇 で 9. 1 8）
校正方法： !! 7標準液をゼロ点とし、 続いて !~14標準液と !~19標準液 で 3点校正。
[0067] 以下に示す参考例 1から 5で使用した 3 -ヒドロキシアジピン酸、 3 -ヒ ドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンと《 -ヒドロムコン酸は、 国際公開 第 201 6/0681 08号明細書に記載の方法で製造した。
[0068] （参考例 1） 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチル （丨 一 1） の準備
実施例にて原料及び !! 1_（3分析の標品として使用した 3—ヒドロキシア ジピン酸ジメチルは化学合成により準備した。 3 -ヒドロキシアジピン酸 1 〇. 09 （〇. 06〇1〇 1） に超脱水メタノール 1 00〇! 1_ （富士フイルム 和光純薬株式会社製） を加え、 攪拌しながら濃硫酸 5滴 （富士フイルム和光 純薬株式会社製） を添加し、 70°◦で 5時間還流した。 反応終了後、 ロータ リーエバポレーターで濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキ サン：酢酸エチル =4 : 1） で分離精製することで、 純粋な 3—ヒドロキシ アジピン酸ジメチル 5. 69を得た （収率 49%） 。 得られた 3 -ヒドロキ シアジピン酸ジメチルの IV! スペクトルは以下の通り。
[0069] 11~1- 1\/^ （4001\/11~12、 000 I 3） ： 5 1. 6 1 - 1. 84 （〇1、
21~1） 、 52. 42-2. 56 （〇1、 41~1） 、 53. 1 0 （ 、
8 3. 69 （3、 31~1） 、 53. 72 （3、 31~1） , 54. 02-4. 07 （ 〇1、 1 1-1） 〇
[0070] （参考例 2） 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステ
〇 2020/175420 19 卩（：171? 2020 /007286
ル （ I I — 1） の準備
実施例 ·比較例にて原料及び !! !_ <3分析の標品に使用した 3—ヒドロキ シアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステルは化学合成により準備した 。 3 -ヒドロキシアジピン酸 1 0. 09 （0. 06〇1〇 1） に超脱水メタノ —ル 1 00 !_ （富士フイルム和光純薬株式会社製） を加え、 攪拌しながら 濃硫酸 5滴 （富士フイルム和光純薬株式会社製） を添加し、 70°〇で 5時間 還流した。 反応終了後、 口ータリーエバポレーターで濃縮後、 シリカゲルカ ラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル =4 : 1） で分離精製する ことで、 純粋な 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステ ル 5. 49を得た （収率 48%） 。 得られた 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3 , 6—ラクトンメチルエステルの 1\/|[¾スぺクトルは以下の通り。
21~1） , 52. 66 （ 、
52. 85 （ 、
53. 7 3 、 31~1） 、 54. 87 -4. 94 （〇1、 1 1~1） 0
[0072] （參考例 3） <¾—ヒドロムコン酸モノメチル （ I I I — 1） の準備
実施例にて原料及び !! 1_（3分析の標品に使用した《_ヒドロムコン酸モ ノメチルは化学合成により準備した。 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6- ラクトンメチルエステル （丨 丨 一 1） 50〇19 （〇. 35〇1111〇 丨） をメタ ノール 4. 5 1_に溶解し、 〇. 5 IV!の炭酸水素ナトリウム水溶液 0.
1-を加え、 70 °〇で 8時間還流した。 反応終了後、 口ータリーエバポレータ 一で濃縮した。 濃縮液を水 1 0 1_に溶かし、
、 酢酸エチルで抽出した。 回収した有機溶媒を硫酸ナトリウムで脱水し、 口 —タリーエバポレーターで濃縮し、 純粋な《 -ヒドロムコン酸モノメチル 4 7 9を得た （収率 94%） 。 得られた《 -ヒドロムコン酸モノメチルの スぺクトルは以下の通り。
[0073] 11~1- 1\/^ （4001\/11~12、 000 I 3） ： 52. 47 、 41~1） 、 5
3. 66 （3、 31~1） 、 55. 81
56. 9 1 ^ 1:、 1 1~1
〇 2020/175420 20 卩（：171? 2020 /007286
） 、 5 1 〇. 65 、 1 。
[0074] （参考例 4） « -ヒドロムコン酸ジメチル （ I I 1 - 1 0） の準備
実施例にて 1~1 !_〇分析の標品に使用した《 -ヒドロムコン酸ジメチルは 化学合成により準備した。 《 -ヒドロムコン酸 1 9 （6. 9〇1〇1〇 I） をメ タノール 1 0 !_ （富士フイルム和光純薬株式会社製） に溶かし、 濃硫酸 2 滴 （富士フイルム和光純薬株式会社製） を添加し、 70°〇で 6時間還流した 。 反応終了後、 口ータリーエバポレーターで濃縮し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフイー （ヘキサン：酢酸エチル =7 : 3） で精製することで、 純粋 な《 -ヒドロムコン酸ジメチル〇. 99を得た （収率 75%） 。 得られた《 -ヒドロムコン酸ジメチルの 1\/|[¾スぺクトルは以下の通り。
[0075] 11~1- 1\/^ （4001\/11~12、 000 I 3） ： 52. 46-2. 57 （〇1、
41~1） 、 53. 69 （3、 31~1） 、 53. 73 （3、 31~1） 、 55. 86 （ 1 、 56. 95 1:、 1 。
[0076] （参考例 5） 3 -ヒドロキシアジピン酸からの 3 -ヒドロキシアジピン酸 ジメチル （ 1 - 1） と 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチル エステル （丨 丨 一 1） の製造
内容量 25 1_のナス型フラスコ （丨 八 丨、 八〇〇テクノグラス株式 会社製） に、 3 -ヒドロキシアジピン酸 1
とメタノール 9 1_ （富士 フイルム和光純薬株式会社製） を用いて、 触媒に 1 IV!硫酸水溶液 1 〇! 1_ （ナ カライテスク株式会社製） を添加した。 反応液を 300 「 で攪拌しなが ら 5時間還流した後、 反応溶液を回収した。 反応溶液〇. 1 1_を〇. 9^ 1_の水で希釈し、 〇. 22 フイルターで濾過した後、
により分 析した。 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチルの収率 49%、 3 -ヒドロキシ アジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステルの収率 42%。
[0077] （参考例 6） 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンからの 3 -ヒ ドロキシアジピン酸ジメチル （丨 一 1） と 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3,
6 -ラクトンメチルエステル （丨 丨 一 1） の製造
原料として、 3 -ヒドロキシアジピン酸の代わりに 3 -ヒドロキシアジピ
〇 2020/175420 21 卩（：171? 2020 /007286
ン酸一 3, 6 -ラクトン 1 0 9を使用した以外は参考例 5と同様に反応を 行った。 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチルの収率 45%、 3 -ヒドロキシ アジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステルの収率 5 1 %。
[0078] （実施例 1） 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチル （丨 一 1） を原料とする
« -ヒドロムコン酸モノメチル （ I I 丨 一 1） の製造
内容量 2 1_のガラス製バイアル瓶 （ラボラン製） に、 3 -ヒドロキシア ジピン酸ジメチル 1 〇! 9とメタノール〇. 9〇! 1_を用いて、 〇. 1 IV!炭酸水 素ナトリウム水溶液〇. 1 !_を添加した。 0. 1 IV!炭酸水素ナトリウム水 溶液は、 炭酸水素ナトリウム〇. 849 （ナカライテスク株式会社製） を水 1 00 1_に溶かしたものを使用した。 室温下、 300 「 で攪拌しなが ら、 1 6時間反応させた後、 反応溶液を回収した。 反応時の反応溶液の 1~1 は 1 1. 9〜 1 2. 1だった。 反応後の反応溶液〇. 1 1_を〇. 9 1_の 水で希釈し、 〇. 22 フィルターで濾過した後、
により分析し た。 結果を表 1 に示す。
[0079] （実施例 2） 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチル （丨 一 1） と 3 -ヒドロ キシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステル （丨 丨 一 1） の混合物を 原料化合物とする《 -ヒドロムコン酸モノメチル （丨 丨 丨 一 1） の製造 原料に、 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチル〇.
と 3 -ヒドロキシ アジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステル〇. 5
9を使用した以外は 実施例 1 と同様に反応を行った。 反応時の反応溶液の 1~1は 1 1. 9〜 1 2 . 0だった。 結果を表 1 に示す。
[0080] （実施例 3） 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステ ル （丨 丨 一 1） を原料化合物とする《 -ヒドロムコン酸モノメチル （丨 I I - 1） の製造
原料に、 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンメチルエステル 1 . 〇 9を使用した以外は実施例 1 と同様に反応を行った。 反応時の反応溶 液の 1~1は 1 1. 3だった。 結果を表 1 に示す。
[0081] （実施例 4）
〇 2020/175420 22 卩（：171? 2020 /007286
0. 1 IV!炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに〇. 1 IV!水酸化ナトリウム 水溶液 0. 1 !_を添加した以外は実施例 3と同様に反応を行った。 0. 1 IV!水酸化ナトリウム水溶液は、 1 IV!水酸化ナトリウム水溶液 （ナカライテス ク株式会社製） を水で 1 0倍希釈したものを使用した。 反応時の反応溶液の 1~1は 1 2. 〇〜 1 2. 2だった。 結果を表 1 に示す。
[0082] （実施例 5）
0. 1 IV!炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに〇. 5 IV!水酸化ナトリウム 水溶液 0. 1 !_を添加した以外は実施例 3と同様に反応を行った。 0. 5 IV!水酸化ナトリウム水溶液は、 1 IV!水酸化ナトリウム水溶液 （ナカライテス ク株式会社製） を水で 2倍希釈したものを使用した。 反応時の反応溶液の 1~1は 1 2. 8〜 1 2. 9だった。 結果を表 1 に示す。
[0083] （実施例 6）
0. 1 IV!炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに〇. 01 IV!炭酸水素ナトリ ウム水溶液〇. 1 !_を添加した以外は実施例 3と同様に反応を行った。 0 . 01 IV!炭酸水素ナトリウム水溶液は、 炭酸水素ナトリウム 84 9 （ナカ ライテスク株式会社製） を水 1 00〇!!_に溶かしたものを使用した。 反応時 の反応溶液の 1~1は 8. 6〜 1 1. 0だった。 結果を表 1 に示す。
[0084] （実施例 7）
反応溶媒に超脱水メタノール （富士フイルム和光純薬株式会社製） 〇. 9 1_を用いて、 触媒に〇. 1 IV!水酸化ナトリウム · メタノール溶液 0.
1- （超脱水メタノール 1 0 1_に水酸化ナトリウム
を溶かした溶液
） を添加した以外は実施例 3と同様に反応を行った。 反応時の反応溶液の 1~1は 1 2. 3〜 1 2. 5だった。 結果を表 1 に示す。
[0085] （実施例 8）
メタノール〇. 9 1_の代わりに、 メタノール〇. 5〇11_と水〇. 4 mL の混合溶媒を用いた以外は実施例 4と同様に反応を行った。 反応時の反応溶 液の 1~1は 1 1. 〇〜 1 2. 2だった。 結果を表 1 に示す。
[0086] （実施例 9）
〇 2020/175420 23 卩（：171? 2020 /007286
メタノール〇. 9011_の代わりに、 メタノール〇. 3〇11_と水〇. 6〇11_ の混合溶媒を用いた以外は実施例 4と同様に反応を行った。 反応時の反応溶 液の 1~1は 1 0. 5〜 1 2. 3だった。 結果を表 1 に示す。
[0087] （実施例 1 0）
メタノール〇. 9〇11_の代わりに、 メタノール〇. 1 〇11_と水〇. 8〇11_ の混合溶媒を用いた以外は実施例 4と同様に反応を行った。 反応時の反応溶 液の 1-1は 9. 2〜 1 2. 2だった。 結果を表 1 に示す。
[0088] （実施例 1 1）
メタノール〇. 9 1_の代わりに、 アセトン〇. 5〇11_と水〇. 4〇11_の 混合溶媒を用いた以外は実施例 3と同様に反応を行った。 反応時の反応溶液 の 1~1は 1 0. 3〜 1 0. 6だった。 結果を表 1 に示す。
[0089] （実施例 1 2）
超脱水メタノール〇.
アセトン 0. 5 1_と超脱水メ タノール〇. 4 1_の混合溶媒を用いた以外は実施例 7と同様に反応を行っ た。 反応時の反応溶液の 1~1は 1 2. 5〜 1 2. 9だった。 結果を表 1 に示 す。
[0090] （比較例 1）
トリウム水溶液〇. 1 1_ （ナカライテスク株式会社製） を添加した以外は 実施例 4と同様に反応を行った。 反応時の反応溶液の 1~1は 1 3. 〇〜 1 3 . 3だった。 結果を表 1 に示す。
[0091] （比較例 2）
水素ナトリウム水溶液 0. 1 1_を添加した以外は実施例 3と同様に反応を 行った。 〇. 1 IV!炭酸水素ナトリウム水溶液は、 炭酸水素ナトリウム 84 （ナカライテスク株式会社製） を水 1 00 !_に溶かしたものを水で 1
00倍希釈して使用した。 反応時の反応溶液の 1~1は 7. 6~8. 0だった 。 結果を表 1 に示す。
〇 2020/175420 24 卩（：171? 2020 /007286
[0092] （比較例 3）
メタノール〇. 9〇! 1_の代わりに、 アセトン〇. 5〇11_と水〇. 4〇11_の 混合溶媒を用いた以外は実施例 4と同様に反応を行った。 反応時の反応溶液 の !~1は 1 4. 〇〜 1 4. 2だった。 結果を表 1 に示す。
[0093]
\¥02020/175420 25 卩（：17 2020 /007286
[表 1]
【表 1】
: （X -ヒドロムコン酸モノメチル （ I I I - 1）、 H M A : «—ヒドロムコン酸、 3 八 ： 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチル （ I - 1）、 3㈠八 し巳 ： 3—ヒドロキシアジピン酸一 3， 6—ラクトンメチルエステル （丨 I 一 1）、 3 H A : 3 -ヒドロキシアジピン酸
〇 2020/175420 27 卩（：171? 2020 /007286
[0094] 実施例 1〜 1 2から、 一般式 （ I） 又は （ I I） で示されるカルボン酸ェ ステルあるいはその混合物を、 有機溶媒又は有機溶媒と水の混合溶媒中、 1~18. 5以上 1 3未満の塩基条件に供することにより、 一般式 （丨 丨 丨） で 示される
された。 なお、 実施例 1 0では 3 -ヒドロキシアジピン酸への選択性が高い 結果であつたが、 後述の実施例 1 4のとおり 3 -ヒドロキシアジピン酸は容 易に -不飽和ジカルボン酸ェステルに変換できることから、 実質的に
した。 また、 実 施例 1 1から、 メタノール以外の有機溶媒と水の混合溶媒中でも同様の結果 が得られ、 実施例 1 2から、 複数の有機溶媒の混合溶媒中でも /3_不飽 和ジカルボン酸ェステルを選択的に製造できることが示された。
[0095] —方、 比較例 1〜 3から、 反応溶液の 1~1が 1 3以上、 あるいは 8. 5未 満の場合、
比 較例 3では《 ,
-不飽和ジカルボン酸ェステルが得られないことが示され た。
[0096] （実施例 1 3） « -ヒドロムコン酸モノメチル （ I I 1 - 1） からの《_ ヒドロムコン酸ジメチル （ I I 1 - 1 0） の製造
内容量 2 1_のガラスバイアル瓶 （ラボラン製） に、 《 -ヒドロムコン酸 モノメチル 1 9とメタノール〇. 9〇11_ （富士フイルム和光純薬株式会社 製） を用いて、 触媒に 1 IV!硫酸水溶液〇. 1 1_ （ナカライテスク株式会社 製） を添加した。 反応液を 300 「 で攪拌しながら 6時間還流した後、 反応溶液を回収した。 反応溶液〇. 1 〇11_を〇. 9〇11_の水で希釈し、 〇.
22 フイルターで濾過した後、
により分析した。 《 -ヒドロム コン酸ジメチルの収率 94%。
[0097] 本実施例から、 本発明により製造することができる
—不飽和ジカル ボン酸モノェステルをェステル化することにより、
/3 -不飽和ジカルボ ン酸ジェステルを製造できることが示された。
[0098] （実施例 1 4） 3 -ヒドロキシアジピン酸を原料とする《 -ヒドロムコン
〇 2020/175420 28 卩（：171? 2020 /007286
酸ジメチル （丨 丨 丨 _ 1 0） の製造
内容量 25011_のナス型フラスコ （丨 八 丨、 八〇〇テクノグラス株式 会社製） に、 3 -ヒドロキシアジピン酸
とメタノール 9 1_ （富 士フイルム和光純薬株式会社製） を用いて、 濃硫酸 1滴を添加し、 300 「 で攪拌しながら 3時間還流した。 得られた 3 -ヒドロキシアジピン酸ジ メチル （ 1 - 1）
ドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトン メチルエステル （丨 丨 一 1）
を含むメタノール溶液
5
IV!炭酸水素ナトリウム水溶液 1 1_を添加した。 0. 5 IV!炭酸水素ナトリウ ム水溶液は、 炭酸水素ナトリウム〇. 429 （ナカライテスク株式会社製） を水 1 0 1_に溶かしたものを使用した。 反応時の反応溶液の 1~1は 1 1. 〇〜 1 2. 5であった。 反応液を 300 「 で攪拌しながら 3時間還流し た。 得られた《 -ヒドロムコン酸モノメチル （丨 丨 丨 一 1）
を含む 反応溶液を、 常温に戻して濃硫酸を 1 〇滴添加し、 反応液の 1~1を 1以下に 調整し、 300 「 で攪拌しながら、 常温で 72時間反応させた。 反応溶 液 0. 1 〇11_を0. 9 1_の水で希釈し、 0. 22 フイルターで濾過し た後、
により分析した。 《 -ヒドロムコン酸ジメチルの収率 68%
[0099] （実施例 1 5） 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3, 6 -ラクトンを原料とす る《 -ヒドロムコン酸ジメチル （丨 丨 丨 一 1 0） の製造
3 -ヒドロキシアジピン酸の代わりに 3 -ヒドロキシアジピン酸一 3 , 6 —ラクトンを原料に用いた以外は、 実施例 1 4と同様に反応を行った。 «- ヒドロムコン酸ジメチルの収率 70%。
[0100] （実施例 1 6） « -ヒドロムコン酸ジメチル （ I I 1 - 1 0） の回収 実施例 1 4で得た《 -ヒドロムコン酸ジメチルを含む溶液を口ータリーエ バポレーターで濃縮後、 圧力 800 3下、 80°〇で減圧蒸留し、 純粋な《 -ヒドロムコン酸ジメチルを 59 9得た。 蒸留収率 82 %。
[0101] 実施例 1 4及び 1 5から、 化学合成、 微生物発酵のいずれの手法によって も生産することが可能である 3 -ヒドロキシアジピン酸、 あるいは 3 -ヒド
〇 2020/175420 29 卩（：171? 2020 /007286
ロキシアジピン酸の酸処理により容易に製造できる 3—ヒドロキシアジピン 酸一 3, 6 -ラクトンのエステル化により 3 -ヒドロキシアジピン酸ジメチ ル （丨 _ 1） と 3—ヒドロキシアジピン酸一 3, 6—ラクトンメチルエステ ル （丨 丨 _ 1） の混合物を生成させ、 続いて、 これらを 1~18. 5以上 1 3 未満の塩基条件に供することにより＜¾—ヒドロムコン酸モノメチル （ I I I - 1） を生成させ、 更に《 -ヒドロムコン酸モノメチルをエステル化するこ とで、 《 -ヒドロムコン酸ジメチル （丨 丨 丨 一 1 0） が製造できることが示 された。 さらに実施例 1 6から、 《 -ヒドロムコン酸ジメチル （丨 丨 丨 一 1 〇） が蒸留により回収可能であることが示された。
Claims
〇 2020/175420 30 卩（：171? 2020 /007286 請求の範囲
［請求項 1］ —般式 （丨） 及び/又は （丨 丨） で示されるカルボン酸エステルを 有機溶媒又は有機溶媒と水の混合溶媒中で 1~1 8 . 5以上 1 3未満の 塩基条件に供する工程を含む、 一般式 （丨 丨 丨） で示される
— 不飽和ジカルボン酸エステルの製造方法。
［化 1］
［式中、 nは 1〜 3の整数、 乂1〜乂6はそれぞれ独立に水素原子 （ 1~1） 、 炭素数 1〜 6のアルキル基又はフエニル基を表し、
2はそれぞれ独立に炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、
は水素原 子 （! !） 又は炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。 ］
［請求項 2］ 有機溶媒が水混和性有機溶媒である、 請求項 1 に記載の方法。 ［請求項 3］ 有機溶媒と水の混合溶媒における水の割合が 9 0体積％以下である 、 請求項 1又は 2に記載の方法。
［請求項 4］ —般式 （丨） で示されるカルボン酸エステルが 3 -ヒドロキシアジ ピン酸エステルである、 請求項 1から 3のいずれか 1項に記載の方法
［請求項 5］ —般式 （丨 丨） で示されるカルボン酸エステルが 3 -ヒドロキシア ジピン酸一 3 , 6 -ラクトンエステルである、 請求項 1から 3のいず れか 1項に記載の方法。
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