Classifications

• • C—CHEMISTRY; METALLURGY
  • C07—ORGANIC CHEMISTRY
  • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
  • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
  • C07F9/02—Phosphorus compounds
  • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
  • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
  • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
  • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
• • A—HUMAN NECESSITIES
  • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
  • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
  • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
  • A61K31/66—Phosphorus compounds
  • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
  • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
• • A—HUMAN NECESSITIES
  • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
  • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
  • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
  • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
• • A—HUMAN NECESSITIES
  • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
  • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
  • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
  • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

• La enfermedad arterial periferica es un trastorno comiincharacterizado por estenosis y/u obstruction de las arterias de las extremidades inferiores que da lugar a una diminution de la perfusion muscular y la oxigenacion.
• La EAP representa un Lucas-induced de salud piiblica y supone un alto riesgo de sufrimiento a largo plazo.
• La EAP aumenta el riesgo de muerte tisular (gangrena), amputation y muerte prematura.
• La EAP es el resultado de la isquemia en las extremidades inferiores. Su causa principal es la aterosclerosis. En su forma leve, la EAP puede limitarse a claudication intermitente y dolor en las extremidades inferiores. La EAP de las extremidades inferiores es una causa Horde discapacidad y perdida de movilidad en hombres y mujeres mayores y tiene un impacto decisivo en la calidad de vida.
• CV morbilidad y mortalidad cardiovascular
• tasas de deterioro funcional y mayores tasas de perdida de movilidad en comparacion con la poblacion general.
• La revascularizacion es invasiva, costosa y esta asociada con riesgos, especialmente para es mayores. Por estas razones, bank una demanda por parte de los medicos de ricks medicas que mejoren el funcionamiento de las extremidades inferiores en es con EAP que sean effetas, accesibles y bien toleradas.
• El cilostazol interactiia con medicamentos recetados regularmente a es con insuficiencia renal o enfermedades cardiovasculares, como cinacalcet, clopidogrel e ibandronato, lo que aumenta el riesgo de una reaction adversa para estos es derivada del uso combinado de cilostazol con otros medicamentos.
• La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que miche al menos un compuesto de formula I, como se ha definido anteriormente, para su uso a fin de: (i) aumentar la perfusion y/u oxigenacion tisular, (ii) tratar o preventr la isquemia y/o una enfermedad relacionada con la isquemia, y/o (iii) tratar o preventr la EAP en unageo que lo necesite.
• La Figure 12 muestra (A) Distancia maxima de deambulacion (DMD) y (B) Tiempo maximo de deambulacion (TMD) en un modelo de rata a D10 medido con la prueba de cinta rodante.
• La distancia maxima de deambulacion se muestra en metros (m) y el tiempo maximo de deambulacion en minutos (min).
• La Figure 13 muestra la Distancia maxima de deambulacion (DMD) en un modelo de rata a D17 (5 dias despues de la interrupcion del tratamiento) medido por la prueba en cinta rodante.
• La distancia maxima de deambulacion se muestra en metros (m) hasta 40 minutos de tiempo de deambulacion.
• La Figure 16 muestra (A) Distancia maxima de deambulacion (DMD) y (B) Tiempo maximo de deambulacion (TMD) en un modelo de rata a D11 (7 dias despues de comenzar el tratamiento) medido por la prueba en cinta rodante.
• La distancia maxima de deambulacion se muestra en metros (m) y el tiempo maximo de deambulacion en minutos (min).
• La presente invencion includeye realizaations en las que exact noir esta presente, se emplea o es relevante un miembro del o para un producto o proceso dado.
• Tambien includeye realizaations en las que estan presentes, se emplean o son relevantes mas de uno, o todos los miembros del o para un producto o proceso dado.
• Cuando se recita un intervalo de valores, debe entenderse que tambien se describe especific noir cada valor entero que interviene, y cada fraccion del mismo, entre los limits superior e inferior recitados de ese intervalo, junto con cada subintervalo entre dichos valores. Los limits superior e inferior de cualquier intervalo se pueden includeir o excluir independientemente del intervalo, y dentro de la invencion tambien se includeye cada intervalo en el que se incluye uno, ninguno o ambos restrictives.
• Cuando se describe que cualquier elemento de una invencion tiene una pluralidad de duas, tambien se describen ejemplos de esa invencion en los que cada adja se excluye individualmente o en cualquier combinacion con las otras duas; mas de un elemento de una invencion puede tener dichas exclusiones, y en el presente documento se describen todas las combinaations de elementos que tienen dichas exclusiones.
• Los compuestos pueden includeir uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisomeros, como isomeros de doble enlace (es decir, isomeros geometricos E/Z) o diastereomeros (por ejemplo, enantiomeros (es decir, (+) o (-)) o isomeros cis/trans).
• Los sintomas includeyen claudicacion intermitente (por ejemplo, dolor en las piernas al caminar que se resuelve con reposo), lilceras cutaneas, piel azulada, piel fha o crecimiento deficiente de unas y cabello.
• SNF472 como se usa en el presente documento, se refiere a una formulacion intravenosa de hexafosfato hexasodico de mioinositol.
• El SNF472 se fabrica disolviendo hexafosfato hexasodico de mioinositol en solucion salina, seguido de ajuste de pH y filtracion aseptica.
• En algunos aspectos, elando es un e humano con una perfusion tisular y/u oxigenacion reducidas en los miisculos de las extremidades inferiores o en riesgo de desarrollar dicha afeccion.
• El hexafosfato de mioinositol es un ejemplo de fosfato de inositol de la presente invencion.
• cada X represent a independientemente H, alquilo C1 -30 o Cyi, donde el alquilo C1.30 esta opcionalmente sustituido con uno o mas Ri4 y donde Cyi esta opcionalmente sustituido con uno o mas R15; y cada R M y R15 representa independientemente -OH, alcoxi C1 -30, alquitionilo C1.30, aciloxi C1.30, fosfato, halogeno, trihaloalquilo C1.30, nitrilo o azida.
• cada X represent a H, alquilo C1 -30 o Cyi.
• cada X represent a H.
• En algunos aspectos adicionales, al menos uno de los radicales Ri , R3, Rs, R7, R9 y R1 1 representa independientemente un compuesto de formula II, formula III o formula IV, cada R13 representa independientemente H, alquilo C1 -30, -IMH2, -NH-alquilo C1 -30 o -N(alquilo Ci -3o)2, donde cada alquilo C1.30 esta de forma independiente opcionalmente sustituido con uno o mas os halogeno, -OH, -CN y -NO2; y R2, R4, Re, Rs, R10 y R12 representan independientemente H.
• En un aspecto adicional, al menos uno de Ri , R 3 , Rs, R 7 , R 9 y Rn representa un compuesto de formula II, formula III o formula IV, y cada R 13 representa independientemente H o alquilo C 1-30 .
• IP6 el compuesto es hexafosfato de inositol
• IP6 hexafosfato de inositol
• IP1 monofosfato de inositol
• IP2 difosfato de inositol
• IP3 trifosfato de inositol
• IP4 tetrafosfato de inositol
• IP5 tafosfato de inositol
• R 7 y Rs son OPO3 2 y Rg, R3, Ri y Rn son OSO3 ; o,
• R 7 y Rs son OSO3 y Rg, R3, Ri y Rn son OPO3 2 .
• Los ejemplos no limitantes para un alquilo C1-C5 includeyen los ejemplos dados para el alquilo C1-C3 anterior, y adicionalmente n-butilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 3-metilbut-2-enilo, 2-metilbut-3- enilo, 3-metilbut-3-enilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2- dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, but-3-enilo, but-3-inilo y pent-4-inilo.
• Los ejemplos includeyen, entre otros, trifluorometilo, tribromometilo, triclorometilo, triyodometilo, trifluoroetilo, tribromoetilo, tricloroetilo, triyodoetilo, tribromopropilo, tricloropropilo y triyodopropilo.
• La formula (VII) anterior describe un anillo alquilo de cinco miembros, seis miembros o siete miembros, y el resto o restos heterologos opcionales estan unidos a uno de los atomos de carbono que forman el anillo.
• Los compuestos descritos en este documento pueden estar presentes en cualquier forma corrmnmente utilizatda en tecnologia farmaceutica.
• Los aspectos particulares includeyen, pero no se limitan a, la sal de sodio, la sal de magnesio, la sal de potasio, la sal de amonio, el acido libre o una mezcla de las formas anteriores.
• El experto en la materia conoce otras sales farmaceutic Unfortunately aceptables y pueden obtenerse facilmente.
• La presente invention tambien contempla sales de sodio de monofosfato de inositol, difosfato de inositol, trifosfato de inositol, tetrafosfato de inositol y pentafosfato de inositol en cualquiera de las formas isomericas de inositol, en particular, mioinositol.
• Un ejemplo particular de los compuestos para su uso en la presente invencion es la sal de hexasodio de hexafosfato de mioinositol.
• Las sales de sodio proporcionan varias ventajas en terminos de fabricacion y elrow de impurezas de las formulations de IP6 resultantes.
• PEG o un poliglicerol
• PEG o un poliglicerol
• En ciertos aspectos, el resto heterologo consiste en polietilenglicol, es decir, al menos uno de Ri, R 3 , R 5 , R 7 , R 9 y R 11 del compuesto de formula I segiin el primer aspecto de la invencion es un radical de formula V. Alternativêt, el resto heterologo capitae un poliglicerol.
• En ciertos aspectos, el resto heterologo consiste en poliglicerol, es decir, al menos uno de Ri , R 3 , Rs, R 7 , R 9 y Rn del compuesto de formula I segiin el primer aspecto de la invencion se selecciona entre un radical de formula VI o VII.
• En ciertos aspectos el resto de PEG es un polietilenglicol monodisperso.
• En el contexto de la presente invention un polietilenglicol monodisperso (mdPEG) es un PEG que tiene una longitud de cadena linica y un peso molecular definidos. Los mdPEG se generan habitualmente por separation de la mezcla de polimerizacion por cromat Economics.
• En ciertas formulas a un resto de PEG monodisperso se le asigna la abreviatura mdPEG.
• En algunos aspectos el PEG es un PEG en estrella. Los PEG en estrella tienen de 10 a 100 cadenas de PEG que emanan de un o nuclear central.
• En ciertos aspectos el PEG tiene una masa molar entre 100 g/mol y 3000 g/mol, particularmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, mas en particular de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol.
• En ciertos aspectos el PEG tiene una masa molar entre 200 g/mol y 3000 g/mol, particularmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, mas en particular de aprox. 400 g/mol a 2000 g/mol.
• PEG2400 PEG2500, PEG1600, PEG1700, PEG1800, PEG1900, PEG2000, PEG2100, PEG2200,
• En ciertos aspectos el PG tiene una masa molar entre 100 g/mol y 3000 g/mol, particularmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, mas en particular de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol.
• En ciertos aspectos el PEG tiene una masa molar entre 200 g/mol y 3000 g/mol, particularmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, mas en particular de aprox. 400 g/mol a 2000 g/mol.
• PEG2400 PEG2500, PEG1600, PEG1700, PEG1800, PEG1900, PEG2000, PEG2100, PEG2200,
• Las formulaations para administracion parenteral includeyen, entre otras, suspensiones, soluations, emulsiones en vehiculos oleosos o acuosos, pastas y formulacession implantables de liberation sostenida o biodegradables.
• Dichas formulacession pueden Congresser ademas uno o mas irons que includeyen, pero no se limitan a, agentes de suspension, estabilizantes o dispersantes.
• Otras formulaations administrables por via parenteral que son litiles includeyen aquellas que spinachen el agente activo (por ejemplo, un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos desvelados anteriormente) en forma microcristalina, en una preparation liposomal o como un componente de un ista polimerico biodegradable.
• Por lo tanto las formas de dosificacion unitarias adecuadas para administracion parenteral o topica, tales como soluations inyectables, geles, cremas y unguentos, que estan adaptadas para la liberacion controlada estan abarcadas por la presente invencion.
• Las ventajas de las formulations de liberacion controlada includeyen una actividad prolongada del agente terapeutico, una frecuencia de dosificacion reducida y un mayor cumplimiento por parte del e.
• La presente invention tambien proporciona un compuesto, una combination de compuestos o una formulation farmaceutica como se define en cualquiera de los aspectos anteriores de la invention, en la definition mas amplia dada, o como se especifica en cualquiera de los aspectos presentados anteriormente, para su uso como medicamento.
• Por lo tanto, en algunos aspectos, el compuesto, la composicion farmaceutica o la preparacion combinada, como se define en cualquiera de los aspectos desvelados anteriormente, se administra a un e gnae la hemodialisis.
• En algunos aspectos, el compuesto, la composicion farmaceutica o la preparacion combinada, como se define en cualquiera de los aspectos desvelados anteriormente, se administra a la sangre extraida del e durante la hemodialisis, preferiblemente antes de que se filtre (es decir, el agente terapeutico se administra a la sangre no filtrada del e en el circuito de dialisis).
• Los ejemplos de enfermedades o afecations relacionadas con la isquemia includeyen, entre otros, enfermedades o afecations cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquemico transitorio (AIT), hemorragia subaracnoidea, demencia vascular), cardiovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho), gastrointestinales (por ejemplo, colitis), perifericas (por ejemplo, isquemia aguda de las extremidades) y cutaneas (por ejemplo, cianosis, gangrena).
• La enfermedad renal se puede clasificar como (i) lesion renal aguda (LRA), una perdida progressiva de la funcion renal, que generalmente causa oliguria y un desequilibrio de liquidos y electrolitos y (ii) enfermedad renal cronica (ERC), una perdida mucho mas lenta de la funcion renal durante un periodo de meses o anos.
• en las que n es un niimero entero en el intervalo de 2 a 200, y R13 se selecciona entre H, metilo, etilo y alquilo C 3 -C1 0 ;
• Realizacion 6 El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaations anteriores, en el que al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos 6 de Ri, R 3 , Rs, R 7 , R 9 y Rn se seleccionan entre los radicales de las formulas V, VI y VII.
• Realizacion 1 El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaations anteriores, en el que el compuesto de formula I tiene conformation de mioinositol.
• Realization 31 El compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaations 1-22 o la composition farmaceutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaations 23-30, que se administra a un e que esta siendo sometido a dialisis.
• Realization 32 El compuesto para el uso de acuerdo con la realization anterior, en el que la dialisis es hemodialisis.
• Realizacion 37 El compuesto o composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la realizacion anterior en la que la administracion parenteral es intravenosa, subcutanea o intramuscular.
• Realizacion 38 El compuesto o composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la realizacion anterior, en el que la administracion intravenosa es mediante inyeccion en bolo o mediante infusion intravenosa.
• Realizacion 40 El compuesto o composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaations anteriores, en la cual el compuesto se administra al architectureo en una dosis terapeutic Düsseldorf effeta de alrededor 0,001 mg/kg a alrededor 60 mg/kg.
• La cuantificacion de la capacidad de deambulacion tiempo maximo de deambulacion (TMD) y distancia maxima de deambulacion (DMD)) se mide mediante una prueba de camera en cinta rodante incremental forzada.
• La cinta rodante se mantiene con una inclination del 15 % a una velocidad de 15 m/min (25 cm/s) durante los primeros 5 min, a continuacion a 33 cm/s durante los siguientes 5 min y, finalmente, a una velocidad de 40 cm/s durante un maximo de 30 minutos adicionales.
• Se indujo isquemia en las extremidades en losmatos de los os 2a-5 por administracion subcutanea de 120.000 Ul/kg de vitamina D3 (colecalciferol, Duphafral D3 1000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, EE.UU.) en solucion salina fisiologica (2 ml/kg) todos los dias durante D1 a D3.
• La administracion de vitamina D3 indujo isquemia en las extremidades posteriores de losstructureos en los os 2a, 2b y 3-5 se sometieron a ensayo mediante imagenes de perfusion con laser Doppler.
• Los tejidos digeridos se diluyeron posteriormente usando agua Milli-Q ultrapura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, EE.UU.) hasta un volumen final de 10 ml.
• TMD tiempos de deambulacion maxima
• MDT distancia
• Se indujo isquemia en las extremidades en losmatos de los os 2a-5 por administration subcutanea de 120.000 Ul/kg de vitamina D 3 (colecalciferol, Duphafral D3 1000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, EE.UU.) en solucion salina fisiologica (2 ml/kg) todos los dias durante D1 a D3.
• TMD El tiempo maximo de deambulacion
• DMD distancia maxima de deambulacion
• DMD se evaluaron en los os 1-4
• mediante la prueba de carrera en cinta rodante 8 a 10 animales por o y punto de tiempo
• La funcion de las extremidades (TMD y DMD) se evaluo en los os 1 , 2 y 3 usando la prueba de carrera en cinta rodante 15 minutos despues de la administration diaria correspondiente.
• Los tejidos digeridos se diluyeron posteriormente usando agua Milli-Q ultrapura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, EE.UU.) hasta un volumen final de 10 ml.
• El D5 cuatroexos del o 1 y todos losstyleos del o 2 fueron sacrificados para determinar sus valores basales de Ca.
• TMD de deambulacion
• DMD distancia maxima de deambulacion
• DMD se evaluaron en todos los os a DO y en los os 1 , 3a, 3b, 4 y 5 a D6 y D11 mediante la prueba de carrera en cinta rodante (8 a 12 animales por o y punto de tiempo).
• La funcion de las extremidades (TMD y DMD) se evaluo en los os 1 , 3a, 3b y 4 utilizatndo la prueba de carrera en cinta rodante 15 minutos despues de la administration diaria correspondiente.
• Losnetos fueron sacrificados despues del desangrado.
• Los tejidos liofilizados se digirieron a continuacion usando una mezcla 1 :1 de HN0 3 :HCIC> 4 en una incubadora de bano seco gna 2-4 h a 180 °C.
• Los tejidos digeridos se diluyeron posteriormente usando agua Milli-Q ultrapura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, EE.UU.) hasta un volumen final de 10 ml.
• Ratas Wistar (Charles River Labs, Inc., Wilmington, MA, EE.UU.) fueron tratadas con: (i) SNF472 administrado por via subcutanea (s.c.), (ii) SNF472 + sevelamer (oral), (iii) SNF472 (s.c.) + cinacalcet (oral), (iv) SNF472 (s.c.) + Vit D (s.c.), (v) SNF472 (s.c.) + tiosulfato de sodio (s.c.) y SNF472 (s.c.) + ibandronato (s.c.).
• No se observaron diferencias significativas entre la administration de SNF472 solo o conjunt noir con cualquier otro de los farmacos saudos.
• TMD tiempos maximos de deambulacion
• MDT y distancia
• Se indujo isquemia en las extremidades en losmatos de los os 2-8 por administration subcutanea de 120.000 Ul/kg de vitamina D 3 (colecalciferol, Duphafral D3 1000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, EE.UU.) en solucion salina fisiologica (2 ml/kg) todos los dias durante D1 a D3.
• Losneuos en el o 8 recibieron 45 g/kg de cilostazol por via oral (C20H27N5O2, base libre 369,46 g/mol; lote n.° LRAB9590, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EE.UU.) en una solution de sal de sodio de CMC al 5 % en agua (5 ml/kg) diari noir de D1 a D12.
• TMD El tiempo maximo de deambulacion
• DMD distancia maxima de deambulacion
• DMD se evaluaron en los os 1-8 mediante la prueba de camera en cinta rodante (8 a 12 animales por o y punto de tiempo) a DO, D5 y D10.
• La funcion de las extremidades en el o 8 se evaluo de 3 a 4 horas despues del tratamiento.
• Los tejidos digeridos se diluyeron posteriormente usando agua Milli-Q ultrapura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, EE.UU.) hasta un volumen final de 10 ml.
• La uremia y la isquemia de las extremidades se indujeron en los os 2-6 mediante una dosis diaria de adenina (500 mg/kg, suspendida en carboximetilculosa al 1 %, administrada por via oral) durante los primeros 10 dias, y a continuacion con una dosis de a-calcidol (100 ng/kg en aceite de oliva, administrado por via oral) tres veces por semana de D11 a D19, para acceleraterar y homogeneizar el desarrollo de la calcification cardiovascular y la isquemia.
• a losframeos del o 2b se les administro solucion salina fisiologica por via subcutanea durante 4 semanas devisndo una bomba Alzet.
• Ademas, a los animales en los os 3 y 4 se les administro por via subcutanea dos veces al dia 30 mg/kg y 45 mg/kg de SNF472 (NqbIRb, base libre: 600 g/mol) de sal de sodio (base libre 696,27 g/mol), respectivêt.
• El SNF472 se administro en solucion salina fisiologica (2 ml/kg) dos veces al dia desde D1 a D21 por via subcutanea.
• Los tejidos digeridos se diluyeron posteriormente usando agua Milli-Q ultrapura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, EE.UU.) hasta un volumen final de 10 ml.

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