WO2020149449A1

WO2020149449A1 - 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 골 지혈재 제조방법

Info

Publication number: WO2020149449A1
Application number: PCT/KR2019/002680
Authority: WO
Inventors: 김은진; 김선종; 김병남
Original assignee: 주식회사 테라시온 바이오메디칼
Priority date: 2019-01-15
Filing date: 2019-03-07
Publication date: 2020-07-23
Also published as: EP3912651A1; EP3912651A4; KR20200088722A; KR102211765B1

Abstract

본 발명은 수술 시 뼈의 출혈을 지혈하기 위해 물리적인 보호막을 제공함으로써 즉시적인 지혈 효과가 있는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법에 관한 것이다.

Description

흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 골 지혈재 제조방법

본 발명은 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 수술 시 뼈의 출혈을 지혈하기 위해 물리적인 보호막을 제공함으로써 즉시적인 지혈 효과가 있는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법에 관한 것이다.

출혈은 수술을 어렵게 만드는 장애물 중 하나로, 많은 혈액 손실은 정상적인 신체 기능에 영향을 미칠 수 있기 때문에 출혈을 안정시키는 것이 매우 중요하다. 지혈을 하려면 혈액 응고제나 거즈, 지혈 클램프와 같은 혈관 폐색 장치를 사용해야 한다. 이러한 유형의 지혈재는 응고 인자를 서서히 활성화 하거나 절단시킨 혈관이 축소하는 성질을 활용한다. 이미 수많은 지혈재가 연조직 출혈 적용을 위해 개발되었으나, 골 출혈에는 적용할 수 없는 한계가 있다. 이것은 골 출혈 시 혈액의 흐름이 안정적으로 혈전을 형성시키는 것을 방해하고, 골 조직 자체가 이 조건을 통해 구조를 유지하기 때문이다. 종래에는 생체 적합하지 않은 물질을 포함하여 몸 안에서 완전히 분해되지 않은 채로 남는 지혈제가 많이 있었다. 많은 연구 결과 골 지혈재의 성분이 분해되지 않은 채로 남아 있는 경우에는 골 재생에 부정적인 영향을 주는 것으로 확인되었다.

한국특허공개공보 제 10-2014-0107429 호는 지혈제 및 이용방법에 관한 것으로, 알칸 등의 적절한 생적합성 소수성 성분으로 구성된 소수성 바깥 셀 과 상기 소수성 셀 안에 봉입된 친수성의 양으로 하전된 키토산 모이어티를 구비한, 역 마이셀을 포함하여 출혈을 약화시키거나 정지시키는 기술이나, 골 지혈에 적용되는 점, 물리적인 보호막에 의한 즉각적인 지혈에 대해서도 개시되어 않은 점에서 한계가 있다.

한국특허공개공보 제 10-2018-0055747 호는 홍합 접착 단백질을 포함하는 신규한 지혈제 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈제 제조방법에 관한 것으로, 골 지혈에 적용되는 점에 대해 개시되어 있지 않으며, 나노섬유 지혈용 드레싱, 지혈용 스펀지 및 패치 등 부수적인 재료들이 많이 필요하며 생체 내에서 잘 분해되기 어려워 골 형성을 방해할 가능성이 크므로 골 형성을 방해하지 않도록 빠르게 흡수 및 분해되면서 즉각적인 지혈 효과를 가지는 골 지혈재의 개발이 필요하다.

따라서 본 발명은 즉각적인 지혈 효과와 함께 골 재생에 최소한으로 영향을 주는 골 지혈재의 개발이 목표로 완성하였다.

(특허문헌 1) 한국특허공개공보 10-2014-0107429 (2016.09.28)

(특허문헌 2) 한국특허공개공보 10-2018-0055747 (2018.05.25)

본 발명은 상술한 문제점을 모두 해결하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 목적은 인체에 무해한 최소한의 조성물로 이루어지고, 생체 내에서 빠른 시간 안에 흡수 및 분해되어 골 재생을 방해하지 않는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 즉각적인 지혈 효과를 가지는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법을 제공하는 것이다.

상기한 바와 같은 본 발명의 목적을 달성하고, 후술하는 본 발명의 특징적인 효과를 실현하기 위한, 본 발명의 특징적인 구성은 하기와 같다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 포함할 수 있다.

상기 폴록사머의 중량평균분자량이 7,000 내지 10,000이고, 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 12,000인 것을 특징으로 하며, 바람직하게 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 9,800인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 내지 80 HS 인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 30 내지 40℃의 온도 하, pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 10 내지 50 시간 내에 생분해가 80 내지 100% 진행되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 지혈에 걸리는 시간이 0 내지 10초인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물의 점착력은 60N 내지 150N인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 상기 폴록사머(Poloxamer)는 녹는점이 40℃ 내지 100℃인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물 사용 후 골밀도(Bone Mineral Density, BMD)가 0.5 내지 0.6으로 회복되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 흡수성 골 지혈재를 포함할 수 있다.

상기 흡수성 골 지혈재는 반고체 및 고체 중 선택된 적어도 하나 이상의 제형으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

상기 흡수성 골 지혈재는 중심부에 요홈을 포함하는 것을 특징으로 한다.

한편, 본 발명은 흡수성 골 지혈재 조성물을 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법을 제공하는 바, 구체적으로 본 발명의 하나의 바람직한 예에서 폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 반응기 내에 투입하는 투입단계; 상기 폴록사머(Poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)을 50 내지 100℃로 가열하는 가열단계; 상기 폴록사머(Poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)을 교반하는 교반단계; 및 몰드에 부어 냉각하는 냉각단계를 포함할 수 있다.

상기 냉각단계는 -30℃ 내지 10℃의 온도에서 10 내지 60분 동안 진행되는 것을 특징으로 한다.

여기서, 상기 폴록사머의 중량평균분자량이 7,000 내지 10,000이고, 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 12,000인 것을 특징으로 하며, 바람직하게 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 9,800인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 생체 내에서 빠른 시간 안에 흡수 및 분해되는 효과를 제공한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 즉각적으로 지혈하는 효과를 제공한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 온도에 따라 경도가 달라지므로 원하는 모양으로 쉽게 성형되는 효과가 있다. 이에 따라 접착력이 증가되는 효과를 제공한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 최소한의 물질을 포함하여 인체에 무해하며, 혼합이 적절하게 잘 이루어져 완제품이 원재료의 효능을 그대로 갖는 효과를 제공한다.

도 1은 본 발명의 흡수성 골 지혈재를 나타내는 도면이다.

도 2는 본 발명의 흡수성 골 지혈재 조성물의 시간에 따른 분해도를 나타내는 그래프이다.

도 3은 본 발명의 흡수성 골 지혈재 조성물의 온도에 따른 경도를 나타내는 그래프이다.

도 4는 실시예 1 및 비교예 2에 따라 지혈되기까지 걸리는 시간을 나타내는 그래프이다.

도 5는 흡수성 골 지혈재 조성물과 흡수성 골 지혈재의 물성을 보여주는 분광학 그래프이다.

도 6는 본 발명의 흡수성 골 지혈재 조성물 및 비교예의 분해 정도를 보여주는 사진이다.

도 7은 본 발명의 흡수성 골 지혈재 조성물 및 비교예의 골 재생 정도를 보여주는 사진이다.

도 8은 본 발명의 흡수성 골 지혈재 조성물 및 비교예의 생흡수성 정도를 보여주는 사진이다.

후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시예에 관련하여 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 개시된 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는, 적절하게 설명된다면, 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.

이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예들에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 즉시 지혈되는 골 지혈재이며, 생체 내에서 빠르게 흡수 및 분해되며 인체에 무해한 최소한의 조성물을 포함함으로써 골 재생을 방해하지 않는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법을 제시한다.

기존에는 여러 물질을 포함하여 혼합되는 동안 각 물질의 반응으로 원재료의 물성과 완제품의 물성이 달라져 원재료의 지혈효능이 완제품에 100% 발휘되지 못하는 문제점이 있었다. 또한, 지혈능력을 높이기 위해 불필요한 물질을 많이 포함하여 생체 부적합한 물질을 포함하는 경우도 많아 골 재생을 방해하는 문제점도 있었다. 특히, Ethicon/J&J社의 'BONE WAX'의 경우 절단면에 발라 물리적인 보호막을 제공하나, 비흡수성으로 처치 부위에 지속적으로 남아 있어 정상적인 골세포의 유도와 성장을 저해하는 문제점이 있다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 생체 적합성이 높은 생체 흡수성 조성물을 최소로 포함하여 인체에 거의 무해하며 빠른 시간 내에 흡수 및 분해되고, 골절 및 뼈의 절단 시 골 표면에 발라줌으로써 물리적 보호막을 제공하여 즉각적인 지혈 효과를 가짐으로써 정상적인 골 재생도 방해하지 않는 효과가 있다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 폴록사머(Poloxamer)와 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)를 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 포함할 수 있다.

또한 본 발명에 따르면, 상기 폴록사머(Poloxamer)는 중량평균분자량이 7,000 내지 10,000인 것을 특징으로 한다. 상기 폴록사머의 중량평균분자량이 7,000 미만으로 포함되는 경우나 10,000을 초과하여 포함되는 경우, 본 발명의 즉각적으로 지혈이 되고 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있다. 그러므로 상기 범위에서 가장 바람직한 범위를 제공한다.

상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜 (Polyethylene glycol-ran-propy lene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 12,000 인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 6,000 내지 9,800 인 것이 제공될 수 있다. 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜의 중량평균분자량이 6,000 미만으로 포함되는 경우나 12,000을 초과하여 포함되는 경우, 본 발명의 즉각 지혈, 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있다. 그러므로 상기 범위에서 바람직한 범위가 제공되며, 상기 진술한 효과는 6,000 내지 9,800 범위에서 더욱 바람직하게 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 폴록사머 30 내지 50 중량부에 대하여, 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜 50 내지 70 중량부를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 폴록사머 39 중량부에 대하여, 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜은 61 중량부를 포함할 수 있다. 상기 폴록사머가 30 중량부 미만으로 포함되거나 50 중량부를 초과하여 포함되는 경우 흡수성 골 지혈재 조성물의 혼합이 제대로 이루어지지 않을 수 있고, 이로 인해 즉각적인 골 지혈성능 및 만족스러운 흡수나 분해성능을 얻기 어려울 수 있다. 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜이 50 중량부 미만으로 포함되거나 70 중량부를 초과하여 포함되는 경우 조화로운 흡수성 골 지혈재 조성물이 제조되지 않을 수 있으며, 이로 인해 즉각적인 지혈 성능과 생체 내에서 흡수되거나 분해되는 능력이 떨어질 수 있다.

또한, 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜은 적절하게 혼합이 가능하며, 적절하게 혼합하는 경우 원재료의 특성을 유지할 수 있는 점에서 의미가 있다. 도 5의 FT-IR 결과를 참조하면, 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물 및 골 지혈재는 원재료의 혼합이 적절하게 이루어져, 조성물의 성능이 골 지혈재에서도 그대로 나타남을 확인할 수 있다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은, 도 3을 참조하면, 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 내지 80 HS, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 60 내지 80 HS이고, 30 내지 40℃의 온도에서 40 내지 60 HS인 것을 포함할 수 있다. 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 HS 미만일 경우 너무 물러 뼈에 제대로 점착되지 않을 수 있고, 이로 인해 만족스러운 즉각 지혈 성능을 얻기 어려울 수 있다. 또한, 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 80 HS를 초과하는 경우 너무 딱딱하여 원하는 대로 모양을 성형하기 어렵고, 그로 인해 뼈에 제대로 점착되지 않을 수 있으며, 만족스러운 즉각 지혈 성능 효과를 얻기 어려울 수 있다.

본 발명에 따른 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은, 도 2 및 도 6를 참조하면 30 내지 40℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 10 내지 50 시간 내에 생분해가 80 내지 100% 진행될 수 있다. 바람직하게는 12시간 내에 90%, 24시간 내에 96%, 더욱 바람직하게는 48시간 내에 98% 이상 생분해도가 진행될 수 있다. 30 내지 40℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 50 시간을 초과하여 생분해가 진행될 경우 면역체계에 의해 이물질에 대한 면역반응이 일어날 수 있고, 이로 인해 골 형성에 방해가 될 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 지혈에 걸리는 시간이 0 내지 10초인 것을 포함할 수 있다. 상기 폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 포함하여 제조되는 골 지혈재의 경우 기존의 골 지혈재에 비하여, 즉시 지혈이 가능한 지혈능에 있어서 보다 효과적이며 이에 대하여 도 4에 결과를 나타내고 있다.

본 발명에 따르면, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 점착력은 60N 내지 150N인 것을 특징으로 한다. 점착력이 60N 미만으로 포함되는 경우, 출혈 부위에 즉각 지혈 효과를 만족할 수준으로 얻기 어려운 문제점이 있다.

본 발명에 따르면, 폴록사머는 녹는점이 40℃ 내지 100℃인 것을 특징으로 한다. 녹는점이 40℃ 미만일 경우 골 지혈재 사용 시 체온에서 액화되어 지혈효과를 얻기 어려운 문제점이 있으며, 100℃ 이상일 경우 제조공정 시 고열로 용융 과정을 거쳐야 하므로 폴록사머와 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜의 분자 배열이 제대로 이루어지지 않을 수 있고, 이로 인해 본 발명의 즉각 지혈 성능 및 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 성능을 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있는 문제점이 있다.

본 발명에 따르면, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물 사용 후 골밀도(Bone Mineral Density, BMD)가 0.5 내지 0.6, 바람직하게는 0.51로 포함할 수 있다. 도 7을 참조하면 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물과 비교예의 골 형성능을 비교하는 사진을 확인할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 흡수성 골 지혈재를 포함한다.

본 발명에 따르면, 상기 흡수성 골 지혈재는 반고체 및 고체 중 선택된 적어도 하나 이상의 제형으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 흡수성 골 지혈재는 중심부에 요홈을 포함할 수 있다. 상기와 같이 중심부에 일렬로 함몰 형성된 요홈을 포함하여 쉽게 떼어낼 수 있는 장점이 있다.

한편, 본 발명에 따르면 흡수성 골 지혈재 조성물을 이용한 흡수성 골 지혈재 제조방법을 제공하는 바, 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 제조방법은 폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 반응기 내에 투입하는 투입단계; 상기 폴록사머(Poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)을 50 내지 100℃로 가열하는 가열단계; 상기 폴록사머(Poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)을 교반하는 교반단계; 및 몰드에 부어 냉각하는 냉각단계를 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 가열단계는 바람직하게는 80℃의 온도에서 용융될 수 있다. 가열 온도가 50℃ 미만으로 포함되는 경우 폴록사머와 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜의 교반이 제대로 이루어지지 않을 수 있고, 이로 인해 즉각 지혈 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려우며 100℃를 초과하는 온도에서 가열되는 경우 폴록사머와 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜의 분자 배열이 제대로 이루어지지 않을 수 있고, 이로 인해 본 발명의 즉각 지혈 성능 및 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 성능을 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 냉각단계는 -30℃ 내지 10℃의 온도에서 10 내지 60분 동안 진행될 수 있다. 바람직하게는 상기 냉각 단계는 4℃의 온도에서 30 분간 진행될 수 있다. 냉각단계가 -30℃ 미만의 온도에서 진행되거나 10℃를 초과하는 온도에서 진행되는 경우 분자 배열이 제대로 이루어지지 않아 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있다. 또한, 냉각 단계가 10분 미만의 시간 동안 진행되는 경우에도 만족스러운 본 발명의 즉각 지혈, 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있다.

또한 본 발명에 따르면, 상기 폴록사머(Poloxamer)는 중량평균분자량이 7,000 내지 10,000인 것을 특징으로 한다. 상기 폴록사머의 중량평균분자량이 7,000 미만으로 포함되는 경우나 10,000을 초과하여 포함되는 경우, 본 발명의 즉각 지혈, 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있다. 그러므로 상기 범위에서 가장 바람직한 범위를 제공한다.

본 발명에 따르면, 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜 (Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 12,000인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 6,000 내지 9,800인 것을 특징으로 한다. 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜의 중량평균분자량이 6,000 미만으로 포함되는 경우나 12,000을 초과하여 포함되는 경우, 본 발명의 즉각 지혈, 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있다. 그러므로 상기 범위에서 바람직한 범위가 제공되며, 상기 진술한 효과는 6,000 내지 9,800 범위에서 더욱 바람직하게 제공된다.

본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 도 3을 참조하면, 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 내지 80 HS, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 60 내지 80 HS이고, 30 내지 40℃의 온도에서 40 내지 60 HS인 것을 포함할 수 있다. 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 HS 미만일 경우 너무 물러 뼈에 제대로 점착되지 않을 수 있고, 이로 인해 만족스러운 즉각 지혈 성능을 얻기 어려울 수 있다. 또한, 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 80 HS를 초과하는 경우 너무 딱딱하여 원하는 대로 모양을 성형하기 어렵고, 그로 인해 뼈에 제대로 점착되지 않을 수 있으며, 만족스러운 즉각 지혈 성능 효과를 얻기 어려울 수 있다.

본 발명에 따른 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은, 도 2 및 도 6를 참조하면 30 내지 40℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 10 내지 50 시간 내에 생분해가 80 내지 100% 진행될 수 있다. 바람직하게는 12시간 내에 90%, 24시간 내에 96%, 더욱 바람직하게는 48시간 내에 98% 이상 생분해도가 진행될 수 있다. 30 내지 40℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 50 시간을 초과하여 생분해가 진행될 경우 면역체계에 의해 이물질에 대한 면역반응이 일어날 수 있고, 이로 인해 골 형성에 방해가 될 수 있다. 따라서 본 발명에 따르는 경우 바람직한 생분해능을 가짐을 확인할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 점착력은 60N 내지 150N인 것을 특징으로 한다. 점착력이 60N 미만으로 포함되는 경우, 만족스러운 즉각 지혈 효과를 얻기 어려운 문제점이 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 바람직한 예시로 제시된 것이며 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명이 제한되는 것으로 해석될 수는 없다.

여기에 기재되지 않은 내용은 이 기술 분야에서 숙련된 자이면 충분히 기술적으로 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략하기로 한다.

[실시예]

<실시예 1>

폴록사머(Poloxamer) 39 중량부 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 61 중량부를 반응기 내에 투입한다. 투입물을 80℃의 온도에서 용융하였다. 충분히 교반한 후 몰드에 부어 냉각기에 넣고 4℃의 온도에서 30분간 냉각하여 고형화된 흡수성 골 지혈재(TAB-WAX)를 제조하였다.

<비교예 1>

Ceremed/Baxter社의 제품인 Ostene 지혈재이다.

<비교예 2>

Ethicon/J&J社의 제품인 Bone wax 지혈재이다.

<실험예 1> Dissolution Test

실시예 1에서 제조된 본 발명의 흡수성 골 지혈재는 뼈의 출혈을 막기 위하여 일정시간동안 처치부위에서 물리적인 장벽 역할을 하고, 정상적인 골의 치유를 위하여 일정시간 이후에는 서서히 녹아서 처치부위에서 사라져야 한다. 이에 대한 시험을 위하여 아래와 같은 실험을 진행하였다.

실험은 37℃ PBS(Phosphate Buffer Solution, Ph 7.4) 20ml에 실시예 1에서 제조된 흡수성 골 지혈재 조성물 1g을 정밀히 달아 cornical tube에 넣은 후 shaking bath (37℃, 60RPM)에서 정해진 시간에 꺼내어 골 지혈재가 분해되어 줄어든 양을 무게감소율로 측정하고, 하기 수학식 1에 따라 분해도를 계산한 결과를 표 1에 나타내었다. 또한 이에 대한 결과는 도 6에서 나타낸다.

시간(h)	생분해도(%)
시간(h)	실시예1	비교예2
0	0.0	0.0
1	3.3	-13.1
2	10.3	-14.7
3	37.8	-15.6
6	75.4	-16.2
12	89.2	-15.0
24	97.0	-15.7
48	97.8	-17.7

상기 표 1에 기재된 바, 도 2 및 도 6를 참조하면 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재인 실시예 1(TAB-WAX)은 비교예 2(BONEWAX)에 비해 48 시간 내에 97.8%의 생분해도를 달성함을 확인하였다. 이에 비해 비교예 2의 경우 시간이 지날수록 분해되지 않고, 마이너스의 값을 나타냄을 보아 48시간 후 시료 무게가 증가했음을 알 수 있고, 이를 통해 인체 내에서 면역체계에 의해 이물질로 인식되어 염증 반응과 같은 반응을 일으킬 수 있음을 알 수 있다.

<실험예 2> 경도 측정

실시예 1에서 제조된 본 발명의 흡수성 골 지혈재의 적당량을 잘라내어 손으로 반죽한 후 처치부위에 적용하여야 한다. 따라서 반죽성과 직접적인 연관성이 있는 경도를 온도별로 측정하여 도 3에는 그래프 및 표 2에 그 결과를 나타내었다.

온도(℃)	25	27	29	31	33	35	37
경도(HS)	74.2	68	61.8	57	54	49.6	41.2

상기 표 2에서 보여주는 바와 같이, 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재는 사용자가 손으로 반죽할 시 손의 체온으로 인하여 더욱 편리하게 반죽할 수 있다는 것을 예상할 수 있다.

<실험예 3> 즉시 지혈능 평가

상기 실시예 1 및 비교예 2를 병변 부위에 도포 후 지혈되기까지 걸리는 시간을 측정하였다. 사진촬영을 통해 0에서 10초까지 지혈되는 시점을 초 단위로 평가 및 기록하고, 크게 다섯 구간으로 나누었다(1구간:0~1초[즉시], 2구간: 2~4초, 3구간: 5~7초, 4구간: 7~9초, 5구간: 10초 이상). 이에 대하여 도면 4에 나타내었다.

시료를 도포한 실시예 1(TAB-WAX)와 비교예 2(BONEWAX)를 비교하였을 때 실시예 1이 73%, 비교예 2가 67%로 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재의 즉시 지혈성이 뛰어남을 확인하였다. 10초 이상 지혈이 지연되는 개체는 없었으며, 반면 비교예 2에서 3% 비율을 확인할 수 있었다.

<실험예 4> 생체흡수성 평가

도 8을 참조하면, 그룹별 부검사진의 첫째 줄 사진은 skin, periosteum을 순서대로 절개한 후 바로 보이는 사진이며, 둘째 줄 사진은 defect 주위 약 15 x 15 cm 크기로 랫 두개골을 절단하여 흰 바탕을 배경으로 찍은 사진을 나타내었다.

육안평가 결과, 실시예 1의 경우 수술 후 3일째부터 남아있는 제형이 없었으나 비교예 2(BONEWAX)의 경우 12주까지도 제형이 그대로 남아 있음을 확인하였다.

<실험예 5> 골 형성능 평가

골 형성능 정도(골 치유)를 평가하기 위해 microCT 촬영을 통한 랫 두개골의 3D image를 분석해 BMD (bone mineral density), BVR (bone volume ratio)을 측정하였다.

도 7을 참조하면, microCT 분석 결과 Bone volume ratio 값에서 대조군(Control)과 실시예 1을 사용한 군은 3주, 6주, 12주 시간이 지남에 따라 비슷한 정도로 bone volume이 늘어났으며 12주차에서 BMD 값이 0.51로 동일한 수치로 대조군과 실시예 1 모두 우수한 골 형성능을 나타내었다.

이상에서 본 발명이 구체적인 구성요소 등과 같은 특정 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명이 상기 실시예들에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형을 꾀할 수 있다.

따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등하게 또는 등가적으로 변형된 모든 것들은 본 발명의 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims

폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 폴록사머(Poloxamer)의 중량평균분자량은 7,000 내지 10,000이고, 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 12,000인 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 내지 80 HS 인 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 30 내지 40℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 10 내지 50 시간 내에 생분해가 80 내지 100% 진행되는 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 지혈에 걸리는 시간이 0 내지 10 초인 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 점착력은 60N 내지 150N 인 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 폴록사머(Poloxamer)는 녹는점이 40℃ 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 흡수성 골 지혈재 조성물 사용 후 골밀도(Bone Mineral Density, BMD)가 0.5 내지 0.6으로 회복되는 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항에 따른 상기 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 흡수성 골 지혈재.
제 9 항에 있어서,

상기 흡수성 골 지혈재는 반고체 및 고체 중 선택된 적어도 하나 이상의 제형으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재.
제 10 항에 있어서,

상기 흡수성 골 지혈재는 중심부에 요홈을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재.
폴록사머(Poloxamer) 30 내지 50 중량부에 대하여, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 50 내지 70 중량부를 반응기 내에 투입하는 투입단계;

상기 폴록사머(Poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)을 50 내지 100℃로 가열하는 가열단계;

상기 폴록사머(Poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)을 교반하는 교반단계; 및

몰드에 부어 냉각하는 냉각단계를 포함하는 흡수성 골 지혈재 제조방법.
제 12 항에 있어서,

상기 냉각단계는 -30℃ 내지 10℃의 온도에서 10 내지 60분 동안 진행되는 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 제조방법.
제 12 항에 있어서,

상기 폴록사머의 중량평균분자량이 7,000 내지 10,000 이고, 상기 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(Polyethylene glycol-ran-propylene glycol)은 중량평균분자량이 6,000 내지 12,000 인 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재 제조방법.