WO2020079834A1 - 生化学用カートリッジ及び生化学分析装置 - Google Patents

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WO2020079834A1
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droplet
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満 藤岡
足立　作一郎
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株式会社日立ハイテクノロジーズ
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    • G01N35/1004—Cleaning sample transfer devices

Definitions

  • the present invention relates to a biochemical cartridge used for synthesizing and analyzing a biological sample extracted by a biochemical reaction as needed, and a biochemical analyzer including the biochemical cartridge.
  • Genome analysis such as base sequence analysis and polymorphism analysis is very important in biological research fields, medical fields such as gene therapy and diagnosis, development of molecular targeted drugs, and forensic fields such as DNA testing.
  • a step of extracting a nucleic acid from a sample 2) a step of amplifying the extracted nucleic acid and adding a label, and 3) an electrophoresis step of reading the base sequence of the nucleic acid are performed.
  • the nucleic acid mixed with the reagent is kept at a predetermined temperature, so that the primer anneals the target nucleic acid and the nucleic acid is amplified.
  • Patent Document 1 discloses that electrowetting (EWOD; Electro Wetting On Dielectric) technology is used in step 2). That is, Patent Document 1 discloses that a droplet of a nucleic acid or a reagent is conveyed by using EWOD in a droplet microactuator, the nucleic acid is amplified, and then analyzed by an electrophoresis method on the downstream side. .
  • EWOD Electro Wetting On Dielectric
  • Patent Document 1 does not disclose a specific method for supplying the amplified nucleic acid to an electrophoresis device such as a capillary sequencer.
  • EWOD electrophoresis device
  • a droplet is transported with an applied voltage of several tens of V, whereas an applied voltage of several kV is required to capture a biological sample in the droplet, for example, amplified nucleic acid, into a capillary array of a capillary sequencer.
  • the EWOD electrode is destroyed and the EWOD electrode cannot be reused for carrying droplets.
  • an object of the present invention is to provide a biochemical cartridge capable of taking in a biological sample at a position having a predetermined distance from the EWOD electrode, and a biochemical analyzer including the biochemical cartridge.
  • the present invention provides a droplet flow path in which a plurality of EWOD electrodes for transporting sample droplets, which are droplets containing a biological sample, are arranged along a direction in which the sample droplets are transported. And a sample intake part which is a position at a predetermined distance from the EWOD electrode at the end of the droplet flow path and in which the biological sample in the sample liquid droplet is taken in. Then, when the biological sample is taken in, the sample intake part is at a lower position than the droplet flow path having the EWOD electrode at the end, and the sample intake part is located between the droplet flow path and the sample intake part. Is characterized by a smooth continuation.
  • the present invention is also a biochemical analyzer for taking in and analyzing a biological sample, characterized by including the biochemical cartridge.
  • biochemical cartridge capable of taking in a biological sample at a position having a predetermined distance from the EWOD electrode, and a biochemical analyzer including the biochemical cartridge.
  • FIG. 1 is a diagram showing an overall configuration of a biochemical analyzer of Example 1.
  • FIG. 3 is a perspective view illustrating a biochemical cartridge of Example 1.
  • 3 is a plan view illustrating a sample flow path, a reagent flow path, and a sample intake section in the biochemical cartridge of Example 1.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view illustrating an EWOD (Electro Wetting On Dielectric) device of Example 1.
  • FIG. FIG. 3 is a cross-sectional view illustrating a sample intake part of the first embodiment.
  • 6 is a flowchart illustrating the operation of the first embodiment.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view illustrating the operation of the first embodiment.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view illustrating the operation of the first embodiment.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view illustrating the operation of the first embodiment.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view illustrating the operation of the first embodiment.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view illustrating a sample intake unit of Example 2.
  • 9 is a flowchart illustrating the operation of the second embodiment.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view illustrating a sample intake unit of Example 3;
  • 9 is a flowchart illustrating the operation of the third embodiment.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view illustrating a sample intake unit of Example 4;
  • Figure 1 shows the overall configuration of the biochemical analyzer.
  • a biochemical analyzer for amplifying a nucleic acid extracted from a sample, adding a label, and then performing electrophoresis for reading the base sequence of the nucleic acid is illustrated.
  • the nucleic acid mixed with a reagent is kept at a predetermined temperature in order to amplify the nucleic acid, or the amplified nucleic acid is supplied to a capillary called a capillary for carrying out electrophoresis.
  • the device body 101 and the control computer 125 are connected by a communication cable.
  • the control computer 125 receives an input from an operator, controls each function of the biochemical analysis device, transmits / receives data detected by the device main body 101, and displays the transmitted / received data.
  • the apparatus main body 101 includes a capillary array 114, a pump mechanism 103, a constant temperature bath 115, a carrier 122, a high voltage power supply 104, a light source 111, and an optical detector 112.
  • a capillary array 114 includes a capillary array 114, a pump mechanism 103, a constant temperature bath 115, a carrier 122, a high voltage power supply 104, a light source 111, and an optical detector 112.
  • the capillary array 114 is a replacement member including one or a plurality of capillaries 102 (for example, 2 to 96), and includes a load header 124, a detection unit 113, and a capillary head 129.
  • a load header 124 for supplying a sample into the capillary 102 is provided at one end of the capillary array 114, and forms a cathode end 126 to which a negative voltage is applied.
  • a plurality of capillaries 102 are bundled into one by a capillary head 129, and are connected to the gel block 106 by a pressure-proof airtight structure.
  • a detection unit 113 that is irradiated with laser light is provided between the load header 124 and the capillary head 129.
  • the capillary 102 is a glass tube having an inner diameter of several tens to several hundreds ⁇ m and an outer diameter of several hundreds ⁇ m.
  • its surface is covered with a polyimide coating.
  • the polyimide coating is removed from the detector 113 irradiated with the laser light and its vicinity.
  • the inside of the capillary 102 is filled with a separation medium for separating the DNA molecules in the sample.
  • the separation medium is, for example, a polyacrylamide-based separation gel.
  • the pump mechanism 103 is composed of a syringe 105 and a mechanism system for pressurizing the syringe 105.
  • the gel block 106 is a connecting portion that connects the syringe 105, the capillary array 114, the anode buffer container 108, and the separation medium container 107. By closing the electric valve 110 and pushing the syringe 105, the separation medium in the syringe 105 is injected into the capillary 102.
  • the constant temperature bath 115 has a heater 117 and a fan 116 for controlling the temperature of the capillary array 114, and is covered with a heat insulating material to keep the temperature inside the constant temperature bath 115 constant.
  • a constant temperature such as 60 ° C.
  • the carrier 122 includes three electric motors and a linear actuator, and can move in three axial directions: up, down, left, right, and front. Further, at least one container is mounted on the moving stage 123 on the carrier 122.
  • the carrier 122 carries each of the buffer container 118, the cleaning container 119, the waste liquid container 120, and the biochemical cartridge 121 on the moving stage 123 to the cathode end 126 of the capillary 102.
  • Electrophoresis buffer solution enters the buffer container 118.
  • the cleaning container 119 is used for cleaning the capillary 102.
  • the separation medium in the capillary 102 is discharged to the waste liquid container 120.
  • the biochemical cartridge 121 contains a biological sample, for example, nucleic acid and reagent, and the nucleic acid amplified in the biochemical cartridge 121 is taken into the capillary array 114 from the cathode end 126 of the capillary 102.
  • the biochemical cartridge 121 will be described later with reference to FIGS.
  • the high-voltage power supply 104 is connected to the anode electrode 109 inside the anode buffer container 108 and the load header 124, and applies a high voltage to the separation medium inside the capillary 102.
  • the light source 111 irradiates the detection unit 113 with laser light that is coherent light as excitation light.
  • the optical detector 112 optically detects the fluorescence emitted by the sample in the detection unit 113.
  • the detected optical data 128 is transferred to the control computer 125 via the control board 127.
  • FIG. 2 is a perspective view of the biochemical cartridge 121.
  • the biochemical cartridge 121 is provided with one or more, for example, four channels for amplifying nucleic acids, and the cathode end 126 of the capillary 102 is inserted into each channel.
  • the longitudinal direction of the flow path is shown as the X direction
  • the direction in which the flow paths are arranged is the Y direction
  • the direction in which the cathode end 126 is inserted is shown as the Z direction.
  • FIG. 3 is a plan view of the inside of the biochemical cartridge 121.
  • a sample tank 301, a reagent tank 302, a sample channel 303, and a reagent channel 304 are provided in the biochemical cartridge 121 of FIG.
  • a plurality of, for example, four sample tanks 301 are provided, and for example, 1 ⁇ L of nucleic acid to be amplified is placed in each sample tank 301.
  • 10 ⁇ L of nucleic acid may be put in the sample tank 301, and 1 ⁇ L may be separated from 10 ⁇ L and used.
  • One or a plurality of, for example, five reagent tanks 302 are provided, and reagents used for nucleic acid amplification, such as primers, dNTPs, buffer solutions, water, enzymes, denaturants, size standard DNAs, etc., are placed in each reagent tank 302. .
  • reagents used for nucleic acid amplification such as primers, dNTPs, buffer solutions, water, enzymes, denaturants, size standard DNAs, etc.
  • the sample channel 303 is connected to each sample tank 301, and droplets containing nucleic acid are conveyed.
  • the direction in which the droplet containing the nucleic acid is conveyed is the X direction.
  • the sample flow channel 303 is a transport device having the EWOD electrode 300 for transporting the droplet.
  • the EWOD is a surface of a droplet that is formed by applying a voltage between a droplet arranged on a water-repellent film which is a water-repellent film and an EWOD electrode which is an electrode provided below the water-repellent film. This is a technique for transporting droplets on the water-repellent film by controlling the tension.
  • FIG. 4 is an XZ sectional view of the transport device.
  • the transport device has an upper plate 401, an upper electrode 402, an upper water-repellent film 403, a lower water-repellent film 405, an insulating film 406, an EWOD electrode 300, and a lower plate 407.
  • the upper plate 401 and the lower plate 407 are arranged in parallel, the upper electrode 402 and the upper water-repellent film 403 are provided on the lower surface of the upper plate 401, and the plurality of EWOD electrodes 300 and the insulating film 406 are provided on the upper surface of the lower plate 407.
  • a side water-repellent film 405 is provided. If a plurality of EWOD electrodes 300 are arranged on at least one of the upper plate 401 and the lower plate 407, the droplet 400 can be transported.
  • the plurality of EWOD electrodes 300 are arranged along the direction in which the droplet 400 is transported.
  • the EWOD electrode 300 is covered with an insulating film 406 having a thickness of, for example, several hundreds of ⁇ m so that a voltage can be applied individually to each EWOD electrode 300.
  • the space between the upper water-repellent film 403 and the lower water-repellent film 405 is filled with a fluid 404 that is immiscible with the droplet 400 to be transported. It should be noted that the droplet 400 can be transported without the fluid 404.
  • the reagent channel 304 is connected to each reagent tank 302, and the droplet of the reagent is conveyed.
  • the direction in which the reagent droplets are transported is the Y direction.
  • the reagent channel 304 has a plurality of EWOD electrodes 300, similarly to the sample channel 303.
  • the reagent channel 304 intersects with the sample channel 303, and the droplet of the reagent is mixed with the droplet containing the nucleic acid at the intersection of both.
  • the angle at which the reagent channel 304 and the sample channel 303 intersect is not limited to 90 degrees as shown in FIG.
  • the direction in which the droplets are transported is not limited to one direction, and the droplets may be reciprocated.
  • the mixing of the nucleic acid and the reagent may be promoted by reciprocating the droplet between the intersection of the sample flow channel 303 and the reagent flow channel 304 and a point adjacent to the intersection.
  • a temperature control area 305 is provided in the middle of the sample flow path 303.
  • the temperature control region 305 is one or more regions maintained at a predetermined temperature, for example, a region maintained at 60 ° C. and a region maintained at 95 ° C.
  • the droplet in which the nucleic acid and the reagent are mixed is conveyed to the temperature control region 305, and the nucleic acid is amplified by, for example, PCR (Polymerase Chain Reaction) or cycle sequence reaction.
  • the droplets may be reciprocated between regions maintained at different temperatures, for example, a region of 60 ° C and a region of 95 ° C.
  • the droplet in which the nucleic acid is amplified is added with a label to become a sample droplet.
  • the sample channel 303 through which the sample droplets are transported is also called a droplet channel.
  • a sample intake section 306 is provided at the tip of the sample flow path 303.
  • the nucleic acid in the sample droplet is captured by the capillary array 114. That is, the cathode end 126 of the capillary 102 is inserted at the position of the sample intake portion 306.
  • the position of the sample intake portion 306 is set at a predetermined distance from the EWOD electrode 300A at the end of the sample flow channel 303, for example, when a voltage of several kV is applied to the load header 124 of the capillary array 114, the EWOD electrode 300A at the end is electrically connected. It is a position having a distance that can maintain the proper insulation.
  • FIG. 5A is an XZ sectional view of the transport device 500 in the biochemical cartridge 121.
  • FIG. 5B is an arrow view of the AA cross section in FIG.
  • the transport device 500 includes an upper plate 401, an upper electrode 402, an upper water repellent film 403, a lower water repellent film 405, an insulating film 406, an EWOD electrode 300, a lower plate 407, and an opening 501.
  • the upper plate 401, the upper electrode 402, the upper water-repellent film 403, the lower water-repellent film 405, the insulating film 406, the EWOD electrode 300, and the lower plate 407 have the same configuration as shown in FIG.
  • the sample droplet 502 is transported.
  • the opening 501 is provided at the position of the sample intake 306, and the cathode end 126 of the capillary 102 is inserted therein.
  • the sample intake unit 306 is indicated by a dotted ellipse in the figure.
  • a fulcrum portion 503 and a support portion 504 are provided between the biochemical cartridge 121 and the transport device 500.
  • the fulcrum portion 503 supports the transport device 500 rotatably around the Y axis at a position on the + X direction side of the center of gravity of the transport device 500.
  • the support portion 504 supports the transport device 500 so as to keep the support device 503 horizontally together with the fulcrum portion 503, and is arranged at a position on the ⁇ X direction side of the fulcrum portion 503. That is, the transport device 500 is kept horizontal when the transport device 500 is not loaded, and the transport device 500 tilts with respect to the horizontal plane when it is loaded in the + Z direction at a position on the + X direction side of the fulcrum portion 503.
  • the sample intake part 306 is located at a position lower than the droplet flow path including the EWOD electrode 300A at the end. Further, the lower water-repellent film 405 smoothly connects the droplet channel and the sample intake section 306.
  • a rut 505 as shown in FIG. 5B may be provided on the lower water-repellent film 405 between the droplet channel and the sample intake part 306.
  • the ruts 505 are provided along the X direction from the position where the EWOD electrodes 300 are arranged, that is, along the droplet flow path.
  • the fulcrum portion 503 and the support portion 504 may be provided between the moving stage 123 and the biochemical cartridge 121 instead of between the biochemical cartridge 121 and the transport device 500. In this case, the biochemical cartridge 121 is inclined with respect to the horizontal plane or kept horizontal depending on the presence / absence of the weight.
  • FIG. 5A shows a state in which the sample droplet 502 is transported to the position of the EWOD electrode 300A at the end.
  • FIG. 7 shows a state where the transport device 500 is tilted. Although the driving force in the direction of the arrow in FIG. 7 is generated in the sample droplet 502 due to the inclination of the transport device 500, since the voltage is applied to the EWOD electrode 300, the sample droplet 502 is the end EWOD electrode. It is held at the 300A position.
  • the voltage applied to the EWOD electrode 300 is turned off or in the ground state.
  • the force for holding the sample droplet 502 at the position of the EWOD electrode 300A at the end disappears, so that the sample droplet 502 starts moving in the direction of the arrow in FIG.
  • the sample droplet 502 moves along the upper surface of the lower water-repellent film 405 and stops at the position of the cathode end 126 of the capillary 102 due to surface tension.
  • FIG. 8 shows a state in which the sample droplet 502 is stopped at the position of the cathode end 126 of the capillary 102.
  • a voltage of about several V may be applied to the capillary 102 in order to make it easier to hold the sample droplet 502 at the position of the cathode end 126 of the capillary 102.
  • a voltage of several kV is applied to the load header 124.
  • a voltage to the load header 124 By applying a voltage to the load header 124, a predetermined amount of the nucleic acid in the sample droplet 502 stopped at the position of the cathode end 126 of the capillary 102 is taken into the capillary array 114.
  • the voltage applied to the load header 124 is turned off.
  • FIG. 9 shows a state in which the capillary array 114 is separated from the lower water-repellent film 405 and the transport device 500 is in the middle of returning to the horizontal state.
  • the sample droplet 502 in which the nucleic acid is taken in and remains in the capillary array 114 moves in the direction of the arrow in FIG. 9 while the transport device 500 is tilted, and is discharged from the transport device 500.
  • the nucleic acid in the sample droplet 502 can be taken into the capillary array 114 in the sample taking-in section 306 provided at a position having a predetermined distance from the EWOD electrode 300A at the end of the carrier device 500. it can. Since the sample capturing section 306 is in a position where electrical insulation can be maintained even when the voltage required for capturing the nucleic acid by the capillary array 114 is applied to the load header 124, it is possible to prevent dielectric breakdown of the EWOD electrode. . That is, according to the present embodiment, the delivery device 500 including the EWOD electrode 300 can be used a plurality of times for capturing the nucleic acid by the capillary array 114.
  • nucleic acid particularly DNA
  • the biological sample treated in the present invention is not limited to DNA, and includes all biological materials such as RNA, protein, polysaccharide, and microorganism.
  • a device other than the capillary 102 may be used to take in the biological sample.
  • the transport device 500 is tilted by the weight of the capillary array 114 and the sample droplet 502 is moved to the sample intake unit 306.
  • a weight other than the capillary array 114 may be used to tilt the transfer device 500. Therefore, in the present embodiment, the tilting of the transport device 500 by the weight other than the capillary array 114 will be described.
  • FIG. 10 is an XZ sectional view of the transport device 500, similar to FIG. Similar to the first embodiment, the transport device 500 of the present embodiment includes the upper plate 401, the upper electrode 402, the upper water-repellent film 403, the lower water-repellent film 405, the insulating film 406, the EWOD electrode 300, the lower plate 407, and the opening. In addition to having 501, it has a droplet holding unit 1001. A fulcrum portion 503 is provided between the transport device 500 and the biochemical cartridge 121, and an elevating portion 1000 is provided, as in the first embodiment. The fulcrum portion 503 and the elevating / lowering portion 1000 may be provided between the biochemical cartridge 121 and the moving stage 123.
  • the upper plate 401, the upper electrode 402, the upper water repellent film 403, the lower water repellent film 405, the insulating film 406, the EWOD electrode 300, the lower plate 407, the opening 501, and the fulcrum 503 are the same as those in the first embodiment. The description is omitted.
  • the droplet retaining section 1001 is a member that is arranged near the opening 501 and retains the sample droplet 502 at the position of the sample capturing section 306. If necessary, the droplet retaining section 1001 may be slid in the Z direction or the Y direction.
  • the elevating part 1000 is a drive device that expands and contracts in the ⁇ Z direction from the same height as the fulcrum part 503, and is composed of, for example, a linear motor or the like, and is arranged at a position on the ⁇ X direction side of the fulcrum part 503.
  • the carrying device 500 is kept horizontal, and when the elevating part 1000 extends in the ⁇ Z direction, the carrying device 500 uses the contact part with the fulcrum part 503 as a rotation axis. , Inclined with respect to the horizontal plane.
  • the elevating part 1000 extends in the ⁇ Z direction.
  • the carrying device 500 receives the weight of the elevating part 1000 in the ⁇ Z direction, and is inclined with respect to the horizontal plane with the contact part with the fulcrum part 503 as a rotation axis.
  • FIG. 10 shows a state where the transport device 500 is tilted. Although the driving force in the direction of the arrow in FIG. 10 is generated in the sample droplet 502 due to the inclination of the transport device 500, since the voltage is applied to the EWOD electrode 300, the sample droplet 502 is held at the position of the end EWOD electrode 300A. To be done.
  • the voltage applied to the EWOD electrode 300 is turned off or in the ground state.
  • the force for holding the sample droplet 502 at the position of the EWOD electrode 300A at the end disappears, so that the sample droplet 502 starts moving in the direction of the arrow in FIG.
  • the sample droplet 502 moves along the upper surface of the lower water-repellent film 405, and is retained at the position of the sample capturing section 306 by the droplet retaining section 1001.
  • the capillary array 114 moves in the + Z direction, is inserted into the transfer device 500 through the opening 501, and the cathode end 126 of the capillary 102 contacts the sample droplet 502.
  • a voltage of several kV is applied to the load header 124, and the nucleic acid in the sample droplet 502 is taken into the capillary array 114. After a predetermined amount of the nucleic acid in the sample droplet 502 is taken into the capillary array 114, the voltage applied to the load header 124 is turned off.
  • the nucleic acid in the sample droplet 502 can be taken into the capillary array 114 in the sample taking-in section 306 provided at a position having a predetermined distance from the EWOD electrode 300A at the end of the carrier device 500. it can. Since the sample capturing section 306 is in a position where electrical insulation can be maintained even when the voltage required for capturing the nucleic acid into the capillary array 114 is applied to the load header 124, it is possible to prevent dielectric breakdown of the EWOD electrode. it can. That is, according to the present embodiment, the delivery device 500 including the EWOD electrode 300 can be used a plurality of times for incorporating the nucleic acid into the capillary array 114.
  • the transport device 500 which is kept horizontal, is tilted by weighting and the sample droplet 502 is moved to the sample intake unit 306.
  • the sample capturing section 306 In order to move the sample droplet 502 to the sample capturing section 306, if the sample capturing section 306 is located at a position lower than the droplet flow path having the EWOD electrode 300A at the end, and the two are smoothly connected. good. Therefore, in the present embodiment, a configuration will be described in which the transport device 500, which is kept horizontal, is not inclined by weight, but the transport device 500 is inclined.
  • FIG. 12 is an XZ sectional view of the transport device 500, similar to FIG. Similar to the second embodiment, the transport device 500 of the present embodiment includes the upper plate 401, the upper electrode 402, the upper water-repellent film 403, the lower water-repellent film 405, the insulating film 406, the EWOD electrode 300, the lower plate 407, and the opening. 501, and a droplet retention unit 1001. Further, a trapezoidal support portion 1200 is provided between the transport device 500 and the biochemical cartridge 121. Note that the trapezoidal support portion 1200 may be provided between the biochemical cartridge 121 and the moving stage 123.
  • the upper plate 401, the upper electrode 402, the upper water-repellent film 403, the lower water-repellent film 405, the insulating film 406, the EWOD electrode 300, the lower plate 407, the opening 501, and the droplet retention part 1001 are the same as those in the second embodiment. Therefore, the description is omitted.
  • the trapezoidal support portion 1200 is a member that is provided at the end portion of the transport device 500 in the ⁇ X direction and supports the transport device 500 so as to incline, and has a trapezoidal shape in the XZ cross section.
  • the sample intake part 306 is located at a position lower than the droplet flow path having the EWOD electrode 300A at the end, and an inclined surface is provided between the droplet flow path and the sample intake part 306. Become.
  • the voltage applied to the EWOD electrode 300 is turned off or in the ground state.
  • the force for holding the sample droplet 502 at the position of the EWOD electrode 300A at the end disappears, so that the sample droplet 502 starts moving in the direction of the arrow in FIG.
  • the sample droplet 502 moves along the upper surface of the lower water-repellent film 405, and is retained at the position of the sample capturing section 306 by the droplet retaining section 1001.
  • the capillary array 114 moves in the + Z direction, is inserted into the transfer device 500 through the opening 501, and the cathode end 126 of the capillary 102 contacts the sample droplet 502.
  • a voltage of several kV is applied to the load header 124, and the nucleic acid in the sample droplet 502 is taken into the capillary array 114. After a predetermined amount of the nucleic acid in the sample droplet 502 is taken into the capillary array 114, the voltage applied to the load header 124 is turned off.
  • the nucleic acid in the sample droplet 502 can be taken into the capillary array 114 in the sample taking-in section 306 provided at a position having a predetermined distance from the EWOD electrode 300A at the end of the carrier device 500. it can. Since the sample capturing section 306 is in a position where electrical insulation can be maintained even when the voltage required for capturing the nucleic acid by the capillary array 114 is applied to the load header 124, it is possible to prevent dielectric breakdown of the EWOD electrode. . That is, according to the present embodiment, the delivery device 500 including the EWOD electrode 300 can be used a plurality of times for capturing the nucleic acid by the capillary array 114.
  • the configuration can be simplified as compared with the second embodiment.
  • the configuration in which the entire transport device 500 is tilted has been described.
  • the sample capturing section 306 is located at a position lower than the droplet channel having the EWOD electrode 300A at the end, and has a surface that smoothly connects the two. All you have to do is do it.
  • a part of the conveying device 500 is kept horizontal, and is inclined with respect to the horizontal plane between the droplet flow path and the sample intake section 306. The structure in which the surface is provided will be described.
  • FIG. 14 is an XZ sectional view of the transport device 500.
  • the transport device 500 of the present embodiment includes the upper plate 401, the upper electrode 402, the upper water-repellent film 403, the lower water-repellent film 405, the insulating film 406, the EWOD electrode 300, the lower plate 407, and the opening. 501, and a droplet retention unit 1001.
  • a first support 1400 and a second support 1401 are provided between the transport device 500 and the biochemical cartridge 121.
  • the upper electrode 402, the EWOD electrode 300, the opening portion 501, and the droplet holding portion 1001 are the same as those in the second embodiment, and thus the description thereof will be omitted.
  • the upper plate 401, the upper water-repellent film 403, the lower water-repellent film 405, the insulating film 406, and the lower plate 407 have a structure that is smoothly bent at the position of the EWOD electrode 300A at the end. That is, the upper plate 401, the upper water-repellent film 403, the lower water-repellent film 405, the insulating film 406, and the lower plate 407 remain horizontal in the region where the upper electrode 402 and the EWOD electrode 300 are provided, and the inclined surface in other regions. Have. Since the transport device 500 has such an inclined surface, the sample intake part 306 is arranged at a position lower than the droplet flow path having the EWOD electrode 300A at the end.
  • the lower water-repellent film 405 smoothly connects the droplet flow path and the sample intake section 306.
  • the space between the droplet flow path and the sample intake unit 306 is not limited to the flat surface shown in FIG. 14, and may be a smoothly continuous curved surface.
  • the first support 1400 and the second support 1401 are members that support the transport device 500.
  • the first support portion 1400 is provided at the ⁇ X direction end of the transport device 500, and the second support portion 1401 is provided at a position where the transport device 500 is smoothly bent.
  • the nucleic acid in the sample droplet 502 can be taken into the capillary array 114 in the sample taking-in section 306 provided at a position having a predetermined distance from the EWOD electrode 300A at the end of the carrier device 500. it can. Since the sample capturing section 306 is in a position where electrical insulation can be maintained even when the voltage required for capturing the nucleic acid by the capillary array 114 is applied to the load header 124, it is possible to prevent dielectric breakdown of the EWOD electrode. . That is, according to the present embodiment, the delivery device 500 including the EWOD electrode 300 can be used a plurality of times for capturing the nucleic acid by the capillary array 114.
  • the portion having the EWOD electrode 300 is kept horizontal, and the process of obtaining the sample droplet 502 is not affected by gravity. Easy to control.
  • biochemical analyzer of the present invention is not limited to the above-mentioned embodiment, and constituent elements can be modified and embodied without departing from the gist of the invention.
  • a plurality of constituent elements disclosed in the above embodiments may be combined as appropriate. Further, some constituent elements may be deleted from all the constituent elements shown in the above embodiment.
  • Reference numeral 101 device body, 102: capillary, 103: pump mechanism, 104: high-voltage power supply, 105: syringe, 106: gel block, 107: separation medium container, 108: anode buffer container, 109: anode electrode, 110: electric valve, 111: Light source, 112: Optical detector, 113: Detection part, 114: Capillary array, 115: Constant temperature chamber, 116: Fan, 117: Heater, 118: Buffer container, 119: Wash container, 120: Waste liquid container, 121: Biochemical cartridge, 122: carrier, 123: moving stage, 124: load header, 125: control computer, 126: cathode end, 127: control board, 128: optical data, 129: capillary head, 300: EWOD electrode , 301: sample tank, 302: reagent tank, 303: sample channel, 304: reagent Channel, 305: temperature control region, 306: sample intake part, 400:

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Abstract

ＥＷＯＤ電極から所定の距離を有する位置において生体試料の取り込みを可能にするために、本発明は、生体試料を含む液滴である試料液滴を搬送する複数のＥＷＯＤ電極が、前記試料液滴が搬送される方向に沿って配列される液滴流路と、前記液滴流路の末端のＥＷＯＤ電極から所定の距離を有し、前記試料液滴の中の前記生体試料が取り込まれる位置である試料取込部と、を備える生化学用カートリッジであって、前記生体試料が取り込まれるときに、前記末端のＥＷＯＤ電極を有する前記液滴流路よりも前記試料取込部は低い位置にあり、前記液滴流路と前記試料取込部との間が滑らかに連なることを特徴とする。

Description

生化学用カートリッジ及び生化学分析装置
　本発明は、生化学反応により抽出された生体試料を、必要に応じて合成し分析するために用いられる生化学用カートリッジと、当該生化学用カートリッジを備える生化学分析装置に関する。
　塩基の配列解析や多型解析といったゲノム解析は、生物学的な研究分野、遺伝子治療や診断、分子標的薬の開発などの医療分野、またＤＮＡ鑑定などの法医学の分野で非常に重要である。ゲノム解析では、１）検体から核酸を抽出する工程、２）抽出した核酸を増幅し、標識を付加する工程、３）核酸の塩基配列を読む電気泳動の工程、が行われる。２）の工程では、試薬と混合された核酸が所定の温度に保たれることで、標的となる核酸をプライマがアニールして核酸が増幅される。
　特許文献１には、２）の工程にエレクトロウェッティング（ＥＷＯＤ；Ｅｌｅｃｔｒｏ　Ｗｅｔｔｉｎｇ　Ｏｎ　Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ）の技術を用いることが開示されている。すなわち特許文献１には、液滴マイクロアクチュエータ内でＥＷＯＤを用いて核酸や試薬の液滴を搬送して、核酸を増幅させた後、下流側で電気泳動法により分析することが開示されている。
特表２００９－５３４６５３号公報
　しかしながら、特許文献１は、増幅させた後の核酸を、キャピラリシーケンサーといった電気泳動装置に供給する具体的な方法を開示していない。ＥＷＯＤでは数十Ｖの印加電圧で液滴を搬送するのに対し、キャピラリシーケンサーのキャピラリアレイ等に液滴中の生体試料、例えば増幅させた核酸を取り込むには数ｋＶの印加電圧を要するため、ＥＷＯＤ電極が破壊され、液滴の搬送にＥＷＯＤ電極を再使用できなくなる。
　そこで、本発明は、ＥＷＯＤ電極から所定の距離を有する位置において生体試料の取り込みが可能な生化学用カートリッジと、当該生化学用カートリッジを備える生化学分析装置を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために本発明は、生体試料を含む液滴である試料液滴を搬送する複数のＥＷＯＤ電極が、前記試料液滴が搬送される方向に沿って配列される液滴流路と、前記液滴流路の末端のＥＷＯＤ電極から所定の距離を有し、前記試料液滴の中の前記生体試料が取り込まれる位置である試料取込部と、を備える生化学用カートリッジであって、前記生体試料が取り込まれるときに、前記末端のＥＷＯＤ電極を有する前記液滴流路よりも前記試料取込部は低い位置にあり、前記液滴流路と前記試料取込部との間が滑らかに連なることを特徴とする。
　また本発明は、生体試料を取り込んで分析する生化学分析装置であって、前記生化学用カートリッジを備えることを特徴とする。
　本発明によれば、ＥＷＯＤ電極から所定の距離を有する位置において生体試料の取り込みが可能な生化学用カートリッジと、当該生化学用カートリッジを備える生化学分析装置を提供することができる。
実施例１の生化学分析装置の全体構成を示す図である。 実施例１の生化学用カートリッジを説明する斜視図である。 実施例１の生化学用カートリッジ内の試料流路と試薬流路と試料取込部を説明する平面図である。 実施例１のＥＷＯＤ（Ｅｌｅｃｔｒｏ　Ｗｅｔｔｉｎｇ　Ｏｎ　Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ）デバイスを説明する断面図である。 実施例１の試料取込部を説明する断面図である。 実施例１の動作を説明するフローチャートである。 実施例１の動作を説明する断面図である。 実施例１の動作を説明する断面図である。 実施例１の動作を説明する断面図である。 実施例２の試料取込部を説明する断面図である。 実施例２の動作を説明するフローチャートである。 実施例３の試料取込部を説明する断面図である。 実施例３の動作を説明するフローチャートである。 実施例４の試料取込部を説明する断面図である。
　以下、図面を参照して、本発明の生化学分析装置の実施例について説明する。なお各図の向きを示すために各図にＸＹＺ座標系を付記する。
　図１に生化学分析装置の全体構成を示す。本実施例では、検体から抽出された核酸を増幅し、標識を付加した後、核酸の塩基配列を読む電気泳動を実施する生化学分析装置を例示する。核酸を増幅させるために試薬と混合された核酸を所定の温度に保ったり、電気泳動を実施するためにキャピラリと呼ばれる細管に増幅させた核酸を供給したりする。
　装置本体１０１と制御用コンピュータ１２５は、通信ケーブルで接続される。制御用コンピュータ１２５は、オペレータからの入力を受け付け、生化学分析装置が有する各機能を制御し、装置本体１０１で検出されるデータを授受し、授受したデータを表示する。装置本体１０１は、キャピラリアレイ１１４、ポンプ機構１０３、恒温槽１１５、搬送機１２２、高圧電源１０４、光源１１１、光学検出器１１２を備える。以下、各部について説明する。
　キャピラリアレイ１１４は、一本もしくは複数本（例えば、２～９６本）のキャピラリ１０２からなる交換部材であり、ロードヘッダ１２４、検出部１１３、キャピラリヘッド１２９を含む。キャピラリアレイ１１４の一端には、キャピラリ１０２内に試料を供給するためのロードヘッダ１２４が備えられ、負電圧が印加される陰極端１２６をなす。キャピラリアレイ１１４の他端は、キャピラリヘッド１２９により複数本のキャピラリ１０２が一つに束ねられており、耐圧機密構造でゲルブロック１０６と接続される。ロードヘッダ１２４とキャピラリヘッド１２９の間には、レーザ光が照射される検出部１１３が設けられる。
　キャピラリ１０２は内径数十～数百μｍ、外径数百μｍのガラス管である。キャピラリ１０２の強度向上のため、その表面はポリイミド被膜で覆われている。ただし、レーザ光が照射される検出部１１３およびその近傍は、ポリイミド被膜は除去されている。キャピラリ１０２の内部には、試料中のＤＮＡ分子を分離するための分離媒体が充填される。分離媒体は、例えばポリアクリルアミド系分離ゲルである。
　ポンプ機構１０３は、シリンジ１０５とシリンジ１０５を加圧するための機構系で構成される。ゲルブロック１０６は、シリンジ１０５、キャピラリアレイ１１４、陽極バッファ容器１０８、分離媒体容器１０７を連結する接続部である。電動バルブ１１０を閉じ、シリンジ１０５を押し込むことによって、シリンジ１０５内の分離媒体がキャピラリ１０２内に注入される。
　恒温槽１１５は、キャピラリアレイ１１４の温度を制御するためのヒータ１１７とファン１１６を有するとともに、恒温槽１１５内の温度を一定に保つために断熱材で覆われる。恒温槽１１５内の温度を制御することにより、キャピラリアレイ１１４の大部分の温度は、例えば６０℃などの一定温度に保たれる。
　搬送機１２２は、３つの電動モータとリニアアクチュエータを備え、上下、左右、前後の３軸方向に移動可能である。また、搬送機１２２上の移動ステージ１２３には、少なくとも１つ以上の容器が搭載される。搬送機１２２は、移動ステージ１２３上のバッファ容器１１８、洗浄容器１１９、廃液容器１２０、生化学用カートリッジ１２１のそれぞれをキャピラリ１０２の陰極端１２６まで搬送する。バッファ容器１１８には電気泳動バッファ液が入る。洗浄容器１１９はキャピラリ１０２の洗浄に用いられる。廃液容器１２０にはキャピラリ１０２中の分離媒体が排出される。生化学用カートリッジ１２１には生体試料、例えば核酸と試薬が入り、生化学用カートリッジ１２１内で増幅された核酸はキャピラリ１０２の陰極端１２６からキャピラリアレイ１１４に取り込まれる。生化学用カートリッジ１２１については図２ないし図５を用いて後述する。
　高圧電源１０４は、陽極バッファ容器１０８内の陽極電極１０９とロードヘッダ１２４に接続され、キャピラリ１０２内の分離媒体に高電圧を印加する。
　光源１１１は、コヒーレント光であるレーザ光を励起光として検出部１１３に照射する。光学検出器１１２は、検出部１１３内の試料が発する蛍光を光学的に検出する。検出された光学データ１２８は、制御基板１２７を介して制御用コンピュータ１２５に転送される。
　図２を用いて、生化学用カートリッジ１２１について説明する。図２は生化学用カートリッジ１２１の斜視図である。生化学用カートリッジ１２１には、核酸が増幅される流路が１又は複数、例えば４つ設けられ、各流路にキャピラリ１０２の陰極端１２６が挿入される。なお、図２では流路の長手方向をＸ方向、流路が並べられる方向をＹ方向、陰極端１２６が挿入される方向をＺ方向で示す。
　図３を用いて、生化学用カートリッジ１２１内の構造について説明する。図３は生化学用カートリッジ１２１内の平面図である。図３の生化学用カートリッジ１２１内には、試料槽３０１、試薬槽３０２、試料流路３０３、試薬流路３０４が設けられる。試料槽３０１は複数、例えば４つ設けられ、各試料槽３０１には増幅させる核酸が、例えば１μＬ入れられる。または、試料槽３０１に１０μＬの核酸が入れられ、１０μＬから１μＬが分離されて使用されても良い。試薬槽３０２は１又は複数、例えば５つ設けられ、各試薬槽３０２には核酸の増幅に用いられる試薬、例えばプライマやｄＮＴＰ、緩衝液、水、酵素、変性剤、サイズスタンダードＤＮＡ等が入れられる。
　試料流路３０３は各試料槽３０１に連なり、核酸を含む液滴が搬送される。本実施例では核酸を含む液滴が搬送される方向がＸ方向である。液滴の搬送にＥＷＯＤ（Ｅｌｅｃｔｒｏ　Ｗｅｔｔｉｎｇ　Ｏｎ　Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ）の技術が用いられる場合、試料流路３０３は液滴を搬送するためのＥＷＯＤ電極３００を有する搬送デバイスとなる。ＥＷＯＤとは、撥水性の膜である撥水膜上に配置された液滴と、撥水膜の下に設けられた電極であるＥＷＯＤ電極との間に電圧を印加して、液滴の表面張力を制御することにより、撥水膜上で液滴を搬送する技術である。
　図４を用いてＥＷＯＤを用いた搬送デバイスの一例について説明する。図４は搬送デバイスのＸＺ断面図である。搬送デバイスは、上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７を有する。上板４０１と下板４０７とは平行に配置され、上板４０１の下面には上側電極４０２と上側撥水膜４０３が、下板４０７の上面には複数のＥＷＯＤ電極３００と絶縁膜４０６、下側撥水膜４０５が設けられる。なお、上板４０１及び下板４０７の少なくとも一方に複数のＥＷＯＤ電極３００が配置されていれば、液滴４００の搬送は可能である。
　複数のＥＷＯＤ電極３００は液滴４００が搬送される方向に沿って配列される。また各ＥＷＯＤ電極３００に対して個別に電圧が印加できるように、ＥＷＯＤ電極３００は例えば数百μｍの厚さを有する絶縁膜４０６で覆われる。上側撥水膜４０３と下側撥水膜４０５の間は、搬送される液滴４００とは混合しない流体４０４で満たされることが好ましい。なお、流体４０４がなくても液滴４００の搬送は可能である。
　このような搬送デバイスにおいて、液滴４００の近傍に位置するＥＷＯＤ電極３００に数十Ｖの電圧が印加されると、電圧が印加されたＥＷＯＤ電極３００側の液滴４００の表面張力が変化して液滴４００内に内圧が発生する。発生した内圧は図４中の矢印の方向に液滴４００を駆動するので、液滴４００が搬送される。すなわち、液滴４００は電圧が印加されたＥＷＯＤ電極３００側へ搬送される。
　図３の説明に戻る。試薬流路３０４は各試薬槽３０２に連なり、試薬の液滴が搬送される。本実施例では試薬の液滴が搬送される方向がＹ方向である。試薬の液滴の搬送にＥＷＯＤが用いられる場合、試料流路３０３と同様に、試薬流路３０４は複数のＥＷＯＤ電極３００を有する。試薬流路３０４は試料流路３０３と交差し、両者の交差点において核酸を含む液滴に試薬の液滴が混合される。なお、試薬流路３０４と試料流路３０３が交差する角度は、図３に示すような９０度に限定されない。
　試料流路３０３および試薬流路３０４のＥＷＯＤ電極３００には個別に電圧を印加できるので、２つ以上の液滴を同時に搬送することも可能である。さらに、液滴が搬送される方向は一方向に限定されず、液滴を往復させてもよい。例えば、試料流路３０３と試薬流路３０４の交差点と交差点に隣接する点との間で液滴を往復させることにより、核酸と試薬の混合を促進させてもよい。
　試料流路３０３の途中には温度制御領域３０５が設けられる。温度制御領域３０５は所定の温度に保たれる１つ以上の領域であり、例えば６０℃に保たれる領域と９５℃に保たれる領域である。核酸と試薬を混合させた液滴は、温度制御領域３０５へ搬送され、例えばＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）やサイクルシーケンス反応により核酸が増幅される。なお、異なる温度に保たれる領域の間、例えば６０℃の領域と９５℃の領域との間で液滴を往復させてもよい。核酸が増幅された液滴は、標識が付加されて試料液滴となる。なお試料液滴が搬送される試料流路３０３を液滴流路とも呼ぶ。
　試料流路３０３の先には試料取込部３０６が設けられる。試料取込部３０６では試料液滴中の核酸がキャピラリアレイ１１４に取り込まれる。すなわち、試料取込部３０６の位置に、キャピラリ１０２の陰極端１２６が挿入される。試料取込部３０６の位置は、試料流路３０３の末端のＥＷＯＤ電極３００Ａから所定の距離、例えばキャピラリアレイ１１４のロードヘッダ１２４に数ｋＶの電圧が印加されたときに末端のＥＷＯＤ電極３００Ａと電気的な絶縁を保てる距離を有する位置である。
　図５を用いて生化学用カートリッジ１２１内の搬送デバイス５００について説明する。図５（ａ）は生化学用カートリッジ１２１内の搬送デバイス５００のＸＺ断面図である。図５（ｂ）は図５（ａ）中のＡ－Ａ断面の矢視図である。搬送デバイス５００は、上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７、開口部５０１を有する。上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７は、図４に示した構成と同じであり、このような構成により試料液滴５０２は搬送される。開口部５０１は試料取込部３０６の位置に設けられ、キャピラリ１０２の陰極端１２６が挿入される。なお、試料取込部３０６は図中の点線の楕円で示される。
　生化学用カートリッジ１２１と搬送デバイス５００の間には、支点部５０３と支持部５０４が設けられる。支点部５０３は、搬送デバイス５００の重心よりも＋Ｘ方向側の位置で搬送デバイス５００をＹ軸回りで回転可能に支持する。支持部５０４は支点部５０３とともに搬送デバイス５００を水平に保つように支持し、支点部５０３よりも－Ｘ方向側の位置に配置される。すなわち、搬送デバイス５００が加重を受けていないときには搬送デバイス５００は水平に保たれ、支点部５０３よりも＋Ｘ方向側の位置で＋Ｚ方向の加重を受けたときに搬送デバイス５００は水平面に対し傾斜する。搬送デバイス５００が傾斜することにより、試料取込部３０６は末端のＥＷＯＤ電極３００Ａを含む液滴流路よりも低い位置になる。また液滴流路と試料取込部３０６との間は下側撥水膜４０５により滑らかに連なる。
　なお、液滴流路と試料取込部３０６との間の下側撥水膜４０５には、図５（ｂ）に示すような轍５０５を設けても良い。轍５０５はＥＷＯＤ電極３００が配列される位置からＸ方向に沿って、すなわち液滴流路に沿って設けられる。液滴流路と試料取込部３０６との間に轍５０５が設けられることにより、試料液滴５０２がＹ方向に逸れることを防止できる。
　また支点部５０３と支持部５０４は、生化学用カートリッジ１２１と搬送デバイス５００の間ではなく、移動ステージ１２３と生化学用カートリッジ１２１の間に設けられても良い。この場合、生化学用カートリッジ１２１が、加重の有無に応じて、水平面に対し傾斜したり、水平に保たれたりする。
　図６を用いて本実施例の動作について説明する。
　（Ｓ６０１）
　搬送デバイス５００のＥＷＯＤ電極３００への印加電圧が制御されることにより、試料液滴５０２が末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置まで搬送される。図５（ａ）は、試料液滴５０２が末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置まで搬送された様子を示している。
　（Ｓ６０２）
　キャピラリアレイ１１４は＋Ｚ方向に移動し、開口部５０１を通過した後、下側撥水膜４０５に接触する。搬送デバイス５００はキャピラリアレイ１１４の＋Ｚ方向の加重を受けて、支点部５０３との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。図７は、搬送デバイス５００が傾斜している様子を示している。搬送デバイス５００が傾斜することにより、試料液滴５０２には図７中の矢印の方向への駆動力が生じるが、ＥＷＯＤ電極３００に電圧が印加されているので試料液滴５０２は末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置に保持される。
　（Ｓ６０３）
　ＥＷＯＤ電極３００への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置に試料液滴５０２を保持する力がなくなるので、試料液滴５０２は図７中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴５０２は下側撥水膜４０５の上面に沿って移動し、キャピラリ１０２の陰極端１２６の位置で表面張力により停止する。図８は、キャピラリ１０２の陰極端１２６の位置で試料液滴５０２が停止している様子を示している。なおキャピラリ１０２の陰極端１２６の位置に試料液滴５０２をより留めやすくするために、キャピラリ１０２に数Ｖ程度の電圧が印加されても良い。
　（Ｓ６０４）
　ロードヘッダ１２４に数ｋＶの電圧が印加される。ロードヘッダ１２４への電圧の印加により、キャピラリ１０２の陰極端１２６の位置で停止している試料液滴５０２中の核酸はキャピラリアレイ１１４内に所定の量を取り込まれる。所定の量の核酸がキャピラリアレイ１１４内に取り込まれると、ロードヘッダ１２４への印加電圧がオフにされる。
　（Ｓ６０５）
　ロードヘッダ１２４への印加電圧がオフになったあと、キャピラリアレイ１１４は－Ｚ方向に移動し、下側撥水膜４０５から離れる。キャピラリアレイ１１４が下側撥水膜４０５から離れることにより搬送デバイス５００への加重がなくなり、搬送デバイス５００は水平な状態に戻ろうとする。図９は、キャピラリアレイ１１４が下側撥水膜４０５から離れ、搬送デバイス５００が水平な状態に戻る途中の様子を示している。キャピラリアレイ１１４内に核酸が取り込まれ残った試料液滴５０２は、搬送デバイス５００が傾斜している間に図９中の矢印の方向に移動し、搬送デバイス５００内から排出される。
　以上説明した本実施例により、搬送デバイス５００の末端のＥＷＯＤ電極３００Ａから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部３０６において、キャピラリアレイ１１４に試料液滴５０２中の核酸を取り込むことができる。試料取込部３０６は、キャピラリアレイ１１４による核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ１２４に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、ＥＷＯＤ電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ１１４による核酸の取り込みに、ＥＷＯＤ電極３００を備える搬送デバイス５００を複数回使用することができる。
　本実施例では、生体試料の一例として核酸、特にＤＮＡを扱う場合について説明した。本発明で扱われる生体試料はＤＮＡに限定されず、ＲＮＡ、タンパク質、多糖、微生物など生体物質全般にわたる。また生体試料の取り込みにはキャピラリ１０２以外が用いられても良い。
　実施例１では、キャピラリアレイ１１４の加重により搬送デバイス５００を傾斜させて、試料液滴５０２を試料取込部３０６へ移動させることについて説明した。搬送デバイス５００を傾斜させるには、キャピラリアレイ１１４以外の加重を用いても良い。そこで本実施例では、キャピラリアレイ１１４以外の加重により搬送デバイス５００を傾斜させることについて説明する。
　図１０を用いて本実施例について説明する。図１０は、図５（ａ）と同様に、搬送デバイス５００のＸＺ断面図である。本実施例の搬送デバイス５００は、実施例１と同様に上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７、開口部５０１を有するとともに、液滴留置部１００１を有する。また搬送デバイス５００と生化学用カートリッジ１２１との間には、実施例１と同様に支点部５０３が設けられるとともに、昇降部１０００が設けられる。なお支点部５０３と昇降部１０００は、生化学用カートリッジ１２１と移動ステージ１２３との間に設けられても良い。上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７、開口部５０１、支点部５０３は実施例１と同じであるので、説明を省略する。　液滴留置部１００１は開口部５０１の近傍に配置され、試料液滴５０２を試料取込部３０６の位置に留め置く部材である。必要に応じて、液滴留置部１００１をＺ方向あるいはＹ方向にスライドさせても良い。
　昇降部１０００は、支点部５０３と同じ高さから－Ｚ方向に伸縮する駆動装置であり、例えばリニアモーター等で構成され、支点部５０３よりも－Ｘ方向側の位置に配置される。昇降部１０００が支点部５０３と同じ高さであるときには搬送デバイス５００は水平に保たれ、昇降部１０００が－Ｚ方向に伸びたときに搬送デバイス５００は支点部５０３との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。
　図１１を用いて本実施例の動作について説明する。
　（Ｓ１１０１）
　搬送デバイス５００のＥＷＯＤ電極３００への印加電圧が制御されることにより、試料液滴５０２が末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置まで搬送される。
　（Ｓ１１０２）
　昇降部１０００が－Ｚ方向に伸びる。搬送デバイス５００は昇降部１０００の－Ｚ方向の加重を受けて、支点部５０３との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。図１０は、搬送デバイス５００が傾斜している様子を示している。搬送デバイス５００が傾斜することにより、試料液滴５０２には図１０中の矢印の方向への駆動力が生じるが、ＥＷＯＤ電極３００に電圧が印加されているので末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置に保持される。
　（Ｓ１１０３）
　ＥＷＯＤ電極３００への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置に試料液滴５０２を保持する力がなくなるので、試料液滴５０２は図１０中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴５０２は下側撥水膜４０５の上面に沿って移動し、液滴留置部１００１により試料取込部３０６の位置に留め置かれる。
　（Ｓ１１０４）
　キャピラリアレイ１１４は＋Ｚ方向に移動し、開口部５０１から搬送デバイス５００内に挿入され、キャピラリ１０２の陰極端１２６が試料液滴５０２に接触する。
　（Ｓ１１０５）
　ロードヘッダ１２４に数ｋＶの電圧が印加され、試料液滴５０２中の核酸がキャピラリアレイ１１４に取り込まれる。試料液滴５０２中の核酸がキャピラリアレイ１１４内に所定の量を取り込まれた後、ロードヘッダ１２４への印加電圧がオフにされる。
　（Ｓ１１０６）
　キャピラリアレイ１１４が－Ｚ方向に移動するとともに、液滴留置部１００１がＺ方向あるいはＹ方向にスライドすることにより、キャピラリアレイ１１４内に核酸が取り込まれ残った試料液滴５０２は傾斜面の上を移動し、搬送デバイス５００から排出される。残った試料液滴５０２が排出されることにより、次に搬送される試料液滴５０２への混入を防止することができる。試料液滴５０２が排出された後、昇降部１０００が支点部５０３と同じ高さまで縮むことにより、搬送デバイス５００は水平な状態に戻る。
　以上説明した本実施例により、搬送デバイス５００の末端のＥＷＯＤ電極３００Ａから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部３０６において、キャピラリアレイ１１４に試料液滴５０２中の核酸を取り込むことができる。試料取込部３０６は、キャピラリアレイ１１４への核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ１２４に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、ＥＷＯＤ電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ１１４への核酸の取り込みに、ＥＷＯＤ電極３００を備える搬送デバイス５００を複数回使用することができる。
　実施例１および実施例２では、水平に保たれる搬送デバイス５００を加重により傾斜させて、試料液滴５０２を試料取込部３０６へ移動させることについて説明した。試料液滴５０２を試料取込部３０６へ移動させるには、試料取込部３０６が末端のＥＷＯＤ電極３００Ａを有する液滴流路よりも低い位置にあり、両者の間が滑らかに連なっていれば良い。そこで本実施例では、水平に保たれる搬送デバイス５００を加重により傾斜させるのではなく、搬送デバイス５００を傾斜させた構成について説明する。
　図１２を用いて本実施例について説明する。図１２は、図５（ａ）と同様に、搬送デバイス５００のＸＺ断面図である。本実施例の搬送デバイス５００は、実施例２と同様に上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７、開口部５０１、液滴留置部１００１を有する。また搬送デバイス５００と生化学用カートリッジ１２１との間には、台形支持部１２００が設けられる。なお台形支持部１２００は、生化学用カートリッジ１２１と移動ステージ１２３との間に設けられても良い。上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７、開口部５０１、液滴留置部１００１は実施例２と同じであるので、説明を省略する。
　台形支持部１２００は、搬送デバイス５００の－Ｘ方向の端部に設けられ、搬送デバイス５００を傾斜させるように支持する部材であり、ＸＺ断面では台形形状を有する。搬送デバイス５００を傾斜させることにより、試料取込部３０６は末端のＥＷＯＤ電極３００Ａを有する液滴流路よりも低い位置になり、液滴流路と試料取込部３０６との間は傾斜面になる。
　図１３を用いて本実施例の動作について説明する。
　（Ｓ１３０１）
　搬送デバイス５００のＥＷＯＤ電極３００への印加電圧が制御されることにより、試料液滴５０２が末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置まで搬送される。搬送デバイス５００が傾斜していることにより、試料液滴５０２には図１２中の矢印の方向への駆動力が生じるが、ＥＷＯＤ電極３００に電圧が印加されているので末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置に保持される。
　（Ｓ１３０２）
　ＥＷＯＤ電極３００への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置に試料液滴５０２を保持する力がなくなるので、試料液滴５０２は図１２中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴５０２は下側撥水膜４０５の上面に沿って移動し、液滴留置部１００１により試料取込部３０６の位置に留め置かれる。
　（Ｓ１３０３）
　キャピラリアレイ１１４は＋Ｚ方向に移動し、開口部５０１から搬送デバイス５００内に挿入され、キャピラリ１０２の陰極端１２６が試料液滴５０２に接触する。
　（Ｓ１３０４）
　ロードヘッダ１２４に数ｋＶの電圧が印加され、キャピラリアレイ１１４に試料液滴５０２中の核酸が取り込まれる。試料液滴５０２中の核酸がキャピラリアレイ１１４内に所定の量を取り込まれた後、ロードヘッダ１２４への印加電圧がオフにされる。
　（Ｓ１３０５）
　キャピラリアレイ１１４が－Ｚ方向に移動するとともに、液滴留置部１００１がＺ方向あるいはＹ方向にスライドすることにより、キャピラリアレイ１１４内に核酸が取り込まれ残った試料液滴５０２は傾斜面の上を移動し、搬送デバイス５００から排出される。
　以上説明した本実施例により、搬送デバイス５００の末端のＥＷＯＤ電極３００Ａから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部３０６において、キャピラリアレイ１１４に試料液滴５０２中の核酸を取り込むことができる。試料取込部３０６は、キャピラリアレイ１１４による核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ１２４に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、ＥＷＯＤ電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ１１４による核酸の取り込みに、ＥＷＯＤ電極３００を備える搬送デバイス５００を複数回使用することができる。
　また本実施例によれば、昇降部１０００のような駆動装置を備えないので、実施例２に比べて簡易な構成にできる。
　実施例３では、搬送デバイス５００の全体を傾斜させた構成について説明した。試料液滴５０２を試料取込部３０６へ移動させるには、試料取込部３０６が末端のＥＷＯＤ電極３００Ａを有する液滴流路よりも低い位置にあり、両者の間が滑らかに連なる面を有していれば良い。そこで本実施例では、搬送デバイス５００の全体を傾斜させるのではなく、搬送デバイス５００の一部は水平を保ち、液滴流路と試料取込部３０６との間に、水平面に対し傾斜する傾斜面が設けられる構成について説明する。
　図１４を用いて本実施例について説明する。図１４は、図５（ａ）と同様に、搬送デバイス５００のＸＺ断面図である。本実施例の搬送デバイス５００は、実施例２と同様に上板４０１、上側電極４０２、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、ＥＷＯＤ電極３００、下板４０７、開口部５０１、液滴留置部１００１を有する。また搬送デバイス５００と生化学用カートリッジ１２１との間には、第一支持部１４００と第二支持部１４０１が設けられる。上側電極４０２、ＥＷＯＤ電極３００、開口部５０１、液滴留置部１００１は実施例２と同じであるので、説明を省略する。
　上板４０１、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、下板４０７は、末端のＥＷＯＤ電極３００Ａの位置で滑らかに折れ曲がった構造を有する。すなわち、上板４０１、上側撥水膜４０３、下側撥水膜４０５、絶縁膜４０６、下板４０７は、上側電極４０２とＥＷＯＤ電極３００が設けられる領域では水平を保ち、その領域以外では傾斜面を有する。このような傾斜面を搬送デバイス５００が有することにより、試料取込部３０６は末端のＥＷＯＤ電極３００Ａを有する液滴流路よりも低い位置に配置される。また液滴流路と試料取込部３０６の間は、下側撥水膜４０５により滑らかに連なる。なお、液滴流路と試料取込部３０６の間は図１４に示すような平面に限定されず、滑らかに連なる曲面であっても良い。
　第一支持部１４００と第二支持部１４０１は、搬送デバイス５００を支持する部材である。第一支持部１４００は搬送デバイス５００の－Ｘ方向の端部に設けられ、第二支持部１４０１は搬送デバイス５００が滑らかに折れ曲がる位置に設けられる。
　本実施例の動作は実施例３と同じであり、図１３に示すフローチャートに従うので、説明を省略する。
　以上説明した本実施例により、搬送デバイス５００の末端のＥＷＯＤ電極３００Ａから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部３０６において、キャピラリアレイ１１４に試料液滴５０２中の核酸を取り込むことができる。試料取込部３０６は、キャピラリアレイ１１４による核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ１２４に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、ＥＷＯＤ電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ１１４による核酸の取り込みに、ＥＷＯＤ電極３００を備える搬送デバイス５００を複数回使用することができる。
　また本実施例によれば、ＥＷＯＤ電極３００を有する部分が水平に保たれ、試料液滴５０２を得るまでの工程が重力の影響を受けずに済むので、実施例３に比べてＥＷＯＤ電極３００の制御が容易になる。
　なお、本発明の生化学分析装置は上記実施例に限定されるものではなく、発明の要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記実施例に開示されている複数の構成要素を適宜組み合わせても良い。さらに、上記実施例に示される全構成要素からいくつかの構成要素を削除しても良い。
１０１：装置本体、１０２：キャピラリ、１０３：ポンプ機構、１０４：高圧電源、１０５：シリンジ、１０６：ゲルブロック、１０７：分離媒体容器、１０８：陽極バッファ容器、１０９：陽極電極、１１０：電動バルブ、１１１：光源、１１２：光学検出器、１１３：検出部、１１４：キャピラリアレイ、１１５：恒温槽、１１６：ファン、１１７：ヒータ、１１８：バッファ容器、１１９：洗浄容器、１２０：廃液容器、１２１：生化学用カートリッジ、１２２：搬送機、１２３：移動ステージ、１２４：ロードヘッダ、１２５：制御用コンピュータ、１２６：陰極端、１２７：制御基板、１２８：光学データ、１２９：キャピラリヘッド、３００：ＥＷＯＤ電極、３０１：試料槽、３０２：試薬槽、３０３：試料流路、３０４：試薬流路、３０５：温度制御領域、３０６：試料取込部、４００：液滴、４０１：上板、４０２：上側電極、４０３：上側撥水膜、４０４：流体、４０５：下側撥水膜、４０６：絶縁膜、４０７：下板、５００：搬送デバイス、５０１：開口部、５０２：試料液滴、５０３：支点部、５０４：支持部、５０５：轍、１０００：昇降部、１００１：液滴留置部、１２００：台形支持部、１４００：第一支持部、１４０１：第二支持部

Claims (10)

  1. 　生体試料を含む液滴である試料液滴を搬送する複数のＥＷＯＤ電極が、前記試料液滴が搬送される方向に沿って配列される液滴流路と、
    　前記液滴流路の末端のＥＷＯＤ電極から所定の距離を有し、前記試料液滴の中の前記生体試料が取り込まれる位置に設けられる試料取込部と、を備える生化学用カートリッジであって、
    　前記生体試料が取り込まれるときに、前記末端のＥＷＯＤ電極を有する前記液滴流路よりも前記試料取込部は低い位置にあり、前記液滴流路と前記試料取込部との間が滑らかに連なることを特徴とする生化学用カートリッジ。
  2. 　請求項１に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記液滴流路と前記試料取込部は搬送デバイスに含まれ、
    　前記搬送デバイスは、加重を受けないときに水平に保たれ、前記生体試料が取り込まれるときに加重を受けて傾斜することを特徴とする生化学用カートリッジ。
  3. 　請求項２に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記搬送デバイスは前記生体試料を取り込むキャピラリアレイによる加重を受けて傾斜することを特徴とする生化学用カートリッジ。
  4. 　請求項１に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記液滴流路と前記試料取込部との間に轍が設けられることを特徴とする生化学用カートリッジ。
  5. 　請求項１に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記試料取込部は、前記試料液滴を留め置く液滴留置部を有することを特徴とする生化学用カートリッジ。
  6. 　請求項５に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記液滴留置部は、前記試料液滴の取り込みが終わると、スライドすることを特徴とする生化学用カートリッジ。
  7. 　請求項１に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記液滴流路と前記試料取込部は搬送デバイスに含まれ、
    　前記搬送デバイスは水平面に対し傾斜していることを特徴とする生化学用カートリッジ。
  8. 　請求項１に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記液滴流路は水平に保たれ、
    　前記液滴流路と前記試料取込部との間が水平面に対し傾斜していることを特徴とする生化学用カートリッジ。
  9. 　請求項１に記載の生化学用カートリッジであって、
    　前記末端のＥＷＯＤ電極から前記試料取込部までの距離は、前記生体試料を取り込む印加電圧に対して、前記試料取込部と前記末端のＥＷＯＤ電極との間の電気的な絶縁を保つ距離であることを特徴とする生化学用カートリッジ。
  10. 　生体試料を取り込んで分析する生化学分析装置であって、
    　請求項１に記載の生化学用カートリッジを備えることを特徴とする生化学分析装置。
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