JPWO2020079834A1 - 生化学用カートリッジ及び生化学分析装置 - Google Patents
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Abstract
EWOD電極から所定の距離を有する位置において生体試料の取り込みを可能にするために、本発明は、生体試料を含む液滴である試料液滴を搬送する複数のEWOD電極が、前記試料液滴が搬送される方向に沿って配列される液滴流路と、前記液滴流路の末端のEWOD電極から所定の距離を有し、前記試料液滴の中の前記生体試料が取り込まれる位置である試料取込部と、を備える生化学用カートリッジであって、前記生体試料が取り込まれるときに、前記末端のEWOD電極を有する前記液滴流路よりも前記試料取込部は低い位置にあり、前記液滴流路と前記試料取込部との間が滑らかに連なることを特徴とする。
Description
本発明は、生化学反応により抽出された生体試料を、必要に応じて合成し分析するために用いられる生化学用カートリッジと、当該生化学用カートリッジを備える生化学分析装置に関する。
塩基の配列解析や多型解析といったゲノム解析は、生物学的な研究分野、遺伝子治療や診断、分子標的薬の開発などの医療分野、またDNA鑑定などの法医学の分野で非常に重要である。ゲノム解析では、1)検体から核酸を抽出する工程、2)抽出した核酸を増幅し、標識を付加する工程、3)核酸の塩基配列を読む電気泳動の工程、が行われる。2)の工程では、試薬と混合された核酸が所定の温度に保たれることで、標的となる核酸をプライマがアニールして核酸が増幅される。
特許文献1には、2)の工程にエレクトロウェッティング(EWOD;Electro Wetting On Dielectric)の技術を用いることが開示されている。すなわち特許文献1には、液滴マイクロアクチュエータ内でEWODを用いて核酸や試薬の液滴を搬送して、核酸を増幅させた後、下流側で電気泳動法により分析することが開示されている。
しかしながら、特許文献1は、増幅させた後の核酸を、キャピラリシーケンサーといった電気泳動装置に供給する具体的な方法を開示していない。EWODでは数十Vの印加電圧で液滴を搬送するのに対し、キャピラリシーケンサーのキャピラリアレイ等に液滴中の生体試料、例えば増幅させた核酸を取り込むには数kVの印加電圧を要するため、EWOD電極が破壊され、液滴の搬送にEWOD電極を再使用できなくなる。
そこで、本発明は、EWOD電極から所定の距離を有する位置において生体試料の取り込みが可能な生化学用カートリッジと、当該生化学用カートリッジを備える生化学分析装置を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために本発明は、生体試料を含む液滴である試料液滴を搬送する複数のEWOD電極が、前記試料液滴が搬送される方向に沿って配列される液滴流路と、前記液滴流路の末端のEWOD電極から所定の距離を有し、前記試料液滴の中の前記生体試料が取り込まれる位置である試料取込部と、を備える生化学用カートリッジであって、前記生体試料が取り込まれるときに、前記末端のEWOD電極を有する前記液滴流路よりも前記試料取込部は低い位置にあり、前記液滴流路と前記試料取込部との間が滑らかに連なることを特徴とする。
また本発明は、生体試料を取り込んで分析する生化学分析装置であって、前記生化学用カートリッジを備えることを特徴とする。
本発明によれば、EWOD電極から所定の距離を有する位置において生体試料の取り込みが可能な生化学用カートリッジと、当該生化学用カートリッジを備える生化学分析装置を提供することができる。
以下、図面を参照して、本発明の生化学分析装置の実施例について説明する。なお各図の向きを示すために各図にXYZ座標系を付記する。
図1に生化学分析装置の全体構成を示す。本実施例では、検体から抽出された核酸を増幅し、標識を付加した後、核酸の塩基配列を読む電気泳動を実施する生化学分析装置を例示する。核酸を増幅させるために試薬と混合された核酸を所定の温度に保ったり、電気泳動を実施するためにキャピラリと呼ばれる細管に増幅させた核酸を供給したりする。
装置本体101と制御用コンピュータ125は、通信ケーブルで接続される。制御用コンピュータ125は、オペレータからの入力を受け付け、生化学分析装置が有する各機能を制御し、装置本体101で検出されるデータを授受し、授受したデータを表示する。装置本体101は、キャピラリアレイ114、ポンプ機構103、恒温槽115、搬送機122、高圧電源104、光源111、光学検出器112を備える。以下、各部について説明する。
キャピラリアレイ114は、一本もしくは複数本(例えば、2〜96本)のキャピラリ102からなる交換部材であり、ロードヘッダ124、検出部113、キャピラリヘッド129を含む。キャピラリアレイ114の一端には、キャピラリ102内に試料を供給するためのロードヘッダ124が備えられ、負電圧が印加される陰極端126をなす。キャピラリアレイ114の他端は、キャピラリヘッド129により複数本のキャピラリ102が一つに束ねられており、耐圧機密構造でゲルブロック106と接続される。ロードヘッダ124とキャピラリヘッド129の間には、レーザ光が照射される検出部113が設けられる。
キャピラリ102は内径数十〜数百μm、外径数百μmのガラス管である。キャピラリ102の強度向上のため、その表面はポリイミド被膜で覆われている。ただし、レーザ光が照射される検出部113およびその近傍は、ポリイミド被膜は除去されている。キャピラリ102の内部には、試料中のDNA分子を分離するための分離媒体が充填される。分離媒体は、例えばポリアクリルアミド系分離ゲルである。
ポンプ機構103は、シリンジ105とシリンジ105を加圧するための機構系で構成される。ゲルブロック106は、シリンジ105、キャピラリアレイ114、陽極バッファ容器108、分離媒体容器107を連結する接続部である。電動バルブ110を閉じ、シリンジ105を押し込むことによって、シリンジ105内の分離媒体がキャピラリ102内に注入される。
恒温槽115は、キャピラリアレイ114の温度を制御するためのヒータ117とファン116を有するとともに、恒温槽115内の温度を一定に保つために断熱材で覆われる。恒温槽115内の温度を制御することにより、キャピラリアレイ114の大部分の温度は、例えば60℃などの一定温度に保たれる。
搬送機122は、3つの電動モータとリニアアクチュエータを備え、上下、左右、前後の3軸方向に移動可能である。また、搬送機122上の移動ステージ123には、少なくとも1つ以上の容器が搭載される。搬送機122は、移動ステージ123上のバッファ容器118、洗浄容器119、廃液容器120、生化学用カートリッジ121のそれぞれをキャピラリ102の陰極端126まで搬送する。バッファ容器118には電気泳動バッファ液が入る。洗浄容器119はキャピラリ102の洗浄に用いられる。廃液容器120にはキャピラリ102中の分離媒体が排出される。生化学用カートリッジ121には生体試料、例えば核酸と試薬が入り、生化学用カートリッジ121内で増幅された核酸はキャピラリ102の陰極端126からキャピラリアレイ114に取り込まれる。生化学用カートリッジ121については図2ないし図5を用いて後述する。
高圧電源104は、陽極バッファ容器108内の陽極電極109とロードヘッダ124に接続され、キャピラリ102内の分離媒体に高電圧を印加する。
光源111は、コヒーレント光であるレーザ光を励起光として検出部113に照射する。光学検出器112は、検出部113内の試料が発する蛍光を光学的に検出する。検出された光学データ128は、制御基板127を介して制御用コンピュータ125に転送される。
図2を用いて、生化学用カートリッジ121について説明する。図2は生化学用カートリッジ121の斜視図である。生化学用カートリッジ121には、核酸が増幅される流路が1又は複数、例えば4つ設けられ、各流路にキャピラリ102の陰極端126が挿入される。なお、図2では流路の長手方向をX方向、流路が並べられる方向をY方向、陰極端126が挿入される方向をZ方向で示す。
図3を用いて、生化学用カートリッジ121内の構造について説明する。図3は生化学用カートリッジ121内の平面図である。図3の生化学用カートリッジ121内には、試料槽301、試薬槽302、試料流路303、試薬流路304が設けられる。試料槽301は複数、例えば4つ設けられ、各試料槽301には増幅させる核酸が、例えば1μL入れられる。または、試料槽301に10μLの核酸が入れられ、10μLから1μLが分離されて使用されても良い。試薬槽302は1又は複数、例えば5つ設けられ、各試薬槽302には核酸の増幅に用いられる試薬、例えばプライマやdNTP、緩衝液、水、酵素、変性剤、サイズスタンダードDNA等が入れられる。
試料流路303は各試料槽301に連なり、核酸を含む液滴が搬送される。本実施例では核酸を含む液滴が搬送される方向がX方向である。液滴の搬送にEWOD(Electro Wetting On Dielectric)の技術が用いられる場合、試料流路303は液滴を搬送するためのEWOD電極300を有する搬送デバイスとなる。EWODとは、撥水性の膜である撥水膜上に配置された液滴と、撥水膜の下に設けられた電極であるEWOD電極との間に電圧を印加して、液滴の表面張力を制御することにより、撥水膜上で液滴を搬送する技術である。
図4を用いてEWODを用いた搬送デバイスの一例について説明する。図4は搬送デバイスのXZ断面図である。搬送デバイスは、上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407を有する。上板401と下板407とは平行に配置され、上板401の下面には上側電極402と上側撥水膜403が、下板407の上面には複数のEWOD電極300と絶縁膜406、下側撥水膜405が設けられる。なお、上板401及び下板407の少なくとも一方に複数のEWOD電極300が配置されていれば、液滴400の搬送は可能である。
複数のEWOD電極300は液滴400が搬送される方向に沿って配列される。また各EWOD電極300に対して個別に電圧が印加できるように、EWOD電極300は例えば数百μmの厚さを有する絶縁膜406で覆われる。上側撥水膜403と下側撥水膜405の間は、搬送される液滴400とは混合しない流体404で満たされることが好ましい。なお、流体404がなくても液滴400の搬送は可能である。
このような搬送デバイスにおいて、液滴400の近傍に位置するEWOD電極300に数十Vの電圧が印加されると、電圧が印加されたEWOD電極300側の液滴400の表面張力が変化して液滴400内に内圧が発生する。発生した内圧は図4中の矢印の方向に液滴400を駆動するので、液滴400が搬送される。すなわち、液滴400は電圧が印加されたEWOD電極300側へ搬送される。
図3の説明に戻る。試薬流路304は各試薬槽302に連なり、試薬の液滴が搬送される。本実施例では試薬の液滴が搬送される方向がY方向である。試薬の液滴の搬送にEWODが用いられる場合、試料流路303と同様に、試薬流路304は複数のEWOD電極300を有する。試薬流路304は試料流路303と交差し、両者の交差点において核酸を含む液滴に試薬の液滴が混合される。なお、試薬流路304と試料流路303が交差する角度は、図3に示すような90度に限定されない。
試料流路303および試薬流路304のEWOD電極300には個別に電圧を印加できるので、2つ以上の液滴を同時に搬送することも可能である。さらに、液滴が搬送される方向は一方向に限定されず、液滴を往復させてもよい。例えば、試料流路303と試薬流路304の交差点と交差点に隣接する点との間で液滴を往復させることにより、核酸と試薬の混合を促進させてもよい。
試料流路303の途中には温度制御領域305が設けられる。温度制御領域305は所定の温度に保たれる1つ以上の領域であり、例えば60℃に保たれる領域と95℃に保たれる領域である。核酸と試薬を混合させた液滴は、温度制御領域305へ搬送され、例えばPCR(Polymerase Chain Reaction)やサイクルシーケンス反応により核酸が増幅される。なお、異なる温度に保たれる領域の間、例えば60℃の領域と95℃の領域との間で液滴を往復させてもよい。核酸が増幅された液滴は、標識が付加されて試料液滴となる。なお試料液滴が搬送される試料流路303を液滴流路とも呼ぶ。
試料流路303の先には試料取込部306が設けられる。試料取込部306では試料液滴中の核酸がキャピラリアレイ114に取り込まれる。すなわち、試料取込部306の位置に、キャピラリ102の陰極端126が挿入される。試料取込部306の位置は、試料流路303の末端のEWOD電極300Aから所定の距離、例えばキャピラリアレイ114のロードヘッダ124に数kVの電圧が印加されたときに末端のEWOD電極300Aと電気的な絶縁を保てる距離を有する位置である。
図5を用いて生化学用カートリッジ121内の搬送デバイス500について説明する。図5(a)は生化学用カートリッジ121内の搬送デバイス500のXZ断面図である。図5(b)は図5(a)中のA−A断面の矢視図である。搬送デバイス500は、上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407、開口部501を有する。上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407は、図4に示した構成と同じであり、このような構成により試料液滴502は搬送される。開口部501は試料取込部306の位置に設けられ、キャピラリ102の陰極端126が挿入される。なお、試料取込部306は図中の点線の楕円で示される。
生化学用カートリッジ121と搬送デバイス500の間には、支点部503と支持部504が設けられる。支点部503は、搬送デバイス500の重心よりも+X方向側の位置で搬送デバイス500をY軸回りで回転可能に支持する。支持部504は支点部503とともに搬送デバイス500を水平に保つように支持し、支点部503よりも−X方向側の位置に配置される。すなわち、搬送デバイス500が加重を受けていないときには搬送デバイス500は水平に保たれ、支点部503よりも+X方向側の位置で+Z方向の加重を受けたときに搬送デバイス500は水平面に対し傾斜する。搬送デバイス500が傾斜することにより、試料取込部306は末端のEWOD電極300Aを含む液滴流路よりも低い位置になる。また液滴流路と試料取込部306との間は下側撥水膜405により滑らかに連なる。
なお、液滴流路と試料取込部306との間の下側撥水膜405には、図5(b)に示すような轍505を設けても良い。轍505はEWOD電極300が配列される位置からX方向に沿って、すなわち液滴流路に沿って設けられる。液滴流路と試料取込部306との間に轍505が設けられることにより、試料液滴502がY方向に逸れることを防止できる。
また支点部503と支持部504は、生化学用カートリッジ121と搬送デバイス500の間ではなく、移動ステージ123と生化学用カートリッジ121の間に設けられても良い。この場合、生化学用カートリッジ121が、加重の有無に応じて、水平面に対し傾斜したり、水平に保たれたりする。
また支点部503と支持部504は、生化学用カートリッジ121と搬送デバイス500の間ではなく、移動ステージ123と生化学用カートリッジ121の間に設けられても良い。この場合、生化学用カートリッジ121が、加重の有無に応じて、水平面に対し傾斜したり、水平に保たれたりする。
図6を用いて本実施例の動作について説明する。
(S601)
搬送デバイス500のEWOD電極300への印加電圧が制御されることにより、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送される。図5(a)は、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送された様子を示している。
搬送デバイス500のEWOD電極300への印加電圧が制御されることにより、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送される。図5(a)は、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送された様子を示している。
(S602)
キャピラリアレイ114は+Z方向に移動し、開口部501を通過した後、下側撥水膜405に接触する。搬送デバイス500はキャピラリアレイ114の+Z方向の加重を受けて、支点部503との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。図7は、搬送デバイス500が傾斜している様子を示している。搬送デバイス500が傾斜することにより、試料液滴502には図7中の矢印の方向への駆動力が生じるが、EWOD電極300に電圧が印加されているので試料液滴502は末端のEWOD電極300Aの位置に保持される。
キャピラリアレイ114は+Z方向に移動し、開口部501を通過した後、下側撥水膜405に接触する。搬送デバイス500はキャピラリアレイ114の+Z方向の加重を受けて、支点部503との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。図7は、搬送デバイス500が傾斜している様子を示している。搬送デバイス500が傾斜することにより、試料液滴502には図7中の矢印の方向への駆動力が生じるが、EWOD電極300に電圧が印加されているので試料液滴502は末端のEWOD電極300Aの位置に保持される。
(S603)
EWOD電極300への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のEWOD電極300Aの位置に試料液滴502を保持する力がなくなるので、試料液滴502は図7中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴502は下側撥水膜405の上面に沿って移動し、キャピラリ102の陰極端126の位置で表面張力により停止する。図8は、キャピラリ102の陰極端126の位置で試料液滴502が停止している様子を示している。なおキャピラリ102の陰極端126の位置に試料液滴502をより留めやすくするために、キャピラリ102に数V程度の電圧が印加されても良い。
EWOD電極300への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のEWOD電極300Aの位置に試料液滴502を保持する力がなくなるので、試料液滴502は図7中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴502は下側撥水膜405の上面に沿って移動し、キャピラリ102の陰極端126の位置で表面張力により停止する。図8は、キャピラリ102の陰極端126の位置で試料液滴502が停止している様子を示している。なおキャピラリ102の陰極端126の位置に試料液滴502をより留めやすくするために、キャピラリ102に数V程度の電圧が印加されても良い。
(S604)
ロードヘッダ124に数kVの電圧が印加される。ロードヘッダ124への電圧の印加により、キャピラリ102の陰極端126の位置で停止している試料液滴502中の核酸はキャピラリアレイ114内に所定の量を取り込まれる。所定の量の核酸がキャピラリアレイ114内に取り込まれると、ロードヘッダ124への印加電圧がオフにされる。
ロードヘッダ124に数kVの電圧が印加される。ロードヘッダ124への電圧の印加により、キャピラリ102の陰極端126の位置で停止している試料液滴502中の核酸はキャピラリアレイ114内に所定の量を取り込まれる。所定の量の核酸がキャピラリアレイ114内に取り込まれると、ロードヘッダ124への印加電圧がオフにされる。
(S605)
ロードヘッダ124への印加電圧がオフになったあと、キャピラリアレイ114は−Z方向に移動し、下側撥水膜405から離れる。キャピラリアレイ114が下側撥水膜405から離れることにより搬送デバイス500への加重がなくなり、搬送デバイス500は水平な状態に戻ろうとする。図9は、キャピラリアレイ114が下側撥水膜405から離れ、搬送デバイス500が水平な状態に戻る途中の様子を示している。キャピラリアレイ114内に核酸が取り込まれ残った試料液滴502は、搬送デバイス500が傾斜している間に図9中の矢印の方向に移動し、搬送デバイス500内から排出される。
ロードヘッダ124への印加電圧がオフになったあと、キャピラリアレイ114は−Z方向に移動し、下側撥水膜405から離れる。キャピラリアレイ114が下側撥水膜405から離れることにより搬送デバイス500への加重がなくなり、搬送デバイス500は水平な状態に戻ろうとする。図9は、キャピラリアレイ114が下側撥水膜405から離れ、搬送デバイス500が水平な状態に戻る途中の様子を示している。キャピラリアレイ114内に核酸が取り込まれ残った試料液滴502は、搬送デバイス500が傾斜している間に図9中の矢印の方向に移動し、搬送デバイス500内から排出される。
以上説明した本実施例により、搬送デバイス500の末端のEWOD電極300Aから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部306において、キャピラリアレイ114に試料液滴502中の核酸を取り込むことができる。試料取込部306は、キャピラリアレイ114による核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ124に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、EWOD電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ114による核酸の取り込みに、EWOD電極300を備える搬送デバイス500を複数回使用することができる。
本実施例では、生体試料の一例として核酸、特にDNAを扱う場合について説明した。本発明で扱われる生体試料はDNAに限定されず、RNA、タンパク質、多糖、微生物など生体物質全般にわたる。また生体試料の取り込みにはキャピラリ102以外が用いられても良い。
実施例1では、キャピラリアレイ114の加重により搬送デバイス500を傾斜させて、試料液滴502を試料取込部306へ移動させることについて説明した。搬送デバイス500を傾斜させるには、キャピラリアレイ114以外の加重を用いても良い。そこで本実施例では、キャピラリアレイ114以外の加重により搬送デバイス500を傾斜させることについて説明する。
図10を用いて本実施例について説明する。図10は、図5(a)と同様に、搬送デバイス500のXZ断面図である。本実施例の搬送デバイス500は、実施例1と同様に上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407、開口部501を有するとともに、液滴留置部1001を有する。また搬送デバイス500と生化学用カートリッジ121との間には、実施例1と同様に支点部503が設けられるとともに、昇降部1000が設けられる。なお支点部503と昇降部1000は、生化学用カートリッジ121と移動ステージ123との間に設けられても良い。上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407、開口部501、支点部503は実施例1と同じであるので、説明を省略する。 液滴留置部1001は開口部501の近傍に配置され、試料液滴502を試料取込部306の位置に留め置く部材である。必要に応じて、液滴留置部1001をZ方向あるいはY方向にスライドさせても良い。
昇降部1000は、支点部503と同じ高さから−Z方向に伸縮する駆動装置であり、例えばリニアモーター等で構成され、支点部503よりも−X方向側の位置に配置される。昇降部1000が支点部503と同じ高さであるときには搬送デバイス500は水平に保たれ、昇降部1000が−Z方向に伸びたときに搬送デバイス500は支点部503との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。
図11を用いて本実施例の動作について説明する。
(S1101)
搬送デバイス500のEWOD電極300への印加電圧が制御されることにより、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送される。
搬送デバイス500のEWOD電極300への印加電圧が制御されることにより、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送される。
(S1102)
昇降部1000が−Z方向に伸びる。搬送デバイス500は昇降部1000の−Z方向の加重を受けて、支点部503との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。図10は、搬送デバイス500が傾斜している様子を示している。搬送デバイス500が傾斜することにより、試料液滴502には図10中の矢印の方向への駆動力が生じるが、EWOD電極300に電圧が印加されているので末端のEWOD電極300Aの位置に保持される。
昇降部1000が−Z方向に伸びる。搬送デバイス500は昇降部1000の−Z方向の加重を受けて、支点部503との接触部を回転軸として、水平面に対し傾斜する。図10は、搬送デバイス500が傾斜している様子を示している。搬送デバイス500が傾斜することにより、試料液滴502には図10中の矢印の方向への駆動力が生じるが、EWOD電極300に電圧が印加されているので末端のEWOD電極300Aの位置に保持される。
(S1103)
EWOD電極300への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のEWOD電極300Aの位置に試料液滴502を保持する力がなくなるので、試料液滴502は図10中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴502は下側撥水膜405の上面に沿って移動し、液滴留置部1001により試料取込部306の位置に留め置かれる。
EWOD電極300への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のEWOD電極300Aの位置に試料液滴502を保持する力がなくなるので、試料液滴502は図10中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴502は下側撥水膜405の上面に沿って移動し、液滴留置部1001により試料取込部306の位置に留め置かれる。
(S1104)
キャピラリアレイ114は+Z方向に移動し、開口部501から搬送デバイス500内に挿入され、キャピラリ102の陰極端126が試料液滴502に接触する。
キャピラリアレイ114は+Z方向に移動し、開口部501から搬送デバイス500内に挿入され、キャピラリ102の陰極端126が試料液滴502に接触する。
(S1105)
ロードヘッダ124に数kVの電圧が印加され、試料液滴502中の核酸がキャピラリアレイ114に取り込まれる。試料液滴502中の核酸がキャピラリアレイ114内に所定の量を取り込まれた後、ロードヘッダ124への印加電圧がオフにされる。
ロードヘッダ124に数kVの電圧が印加され、試料液滴502中の核酸がキャピラリアレイ114に取り込まれる。試料液滴502中の核酸がキャピラリアレイ114内に所定の量を取り込まれた後、ロードヘッダ124への印加電圧がオフにされる。
(S1106)
キャピラリアレイ114が−Z方向に移動するとともに、液滴留置部1001がZ方向あるいはY方向にスライドすることにより、キャピラリアレイ114内に核酸が取り込まれ残った試料液滴502は傾斜面の上を移動し、搬送デバイス500から排出される。残った試料液滴502が排出されることにより、次に搬送される試料液滴502への混入を防止することができる。試料液滴502が排出された後、昇降部1000が支点部503と同じ高さまで縮むことにより、搬送デバイス500は水平な状態に戻る。
キャピラリアレイ114が−Z方向に移動するとともに、液滴留置部1001がZ方向あるいはY方向にスライドすることにより、キャピラリアレイ114内に核酸が取り込まれ残った試料液滴502は傾斜面の上を移動し、搬送デバイス500から排出される。残った試料液滴502が排出されることにより、次に搬送される試料液滴502への混入を防止することができる。試料液滴502が排出された後、昇降部1000が支点部503と同じ高さまで縮むことにより、搬送デバイス500は水平な状態に戻る。
以上説明した本実施例により、搬送デバイス500の末端のEWOD電極300Aから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部306において、キャピラリアレイ114に試料液滴502中の核酸を取り込むことができる。試料取込部306は、キャピラリアレイ114への核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ124に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、EWOD電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ114への核酸の取り込みに、EWOD電極300を備える搬送デバイス500を複数回使用することができる。
実施例1および実施例2では、水平に保たれる搬送デバイス500を加重により傾斜させて、試料液滴502を試料取込部306へ移動させることについて説明した。試料液滴502を試料取込部306へ移動させるには、試料取込部306が末端のEWOD電極300Aを有する液滴流路よりも低い位置にあり、両者の間が滑らかに連なっていれば良い。そこで本実施例では、水平に保たれる搬送デバイス500を加重により傾斜させるのではなく、搬送デバイス500を傾斜させた構成について説明する。
図12を用いて本実施例について説明する。図12は、図5(a)と同様に、搬送デバイス500のXZ断面図である。本実施例の搬送デバイス500は、実施例2と同様に上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407、開口部501、液滴留置部1001を有する。また搬送デバイス500と生化学用カートリッジ121との間には、台形支持部1200が設けられる。なお台形支持部1200は、生化学用カートリッジ121と移動ステージ123との間に設けられても良い。上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407、開口部501、液滴留置部1001は実施例2と同じであるので、説明を省略する。
台形支持部1200は、搬送デバイス500の−X方向の端部に設けられ、搬送デバイス500を傾斜させるように支持する部材であり、XZ断面では台形形状を有する。搬送デバイス500を傾斜させることにより、試料取込部306は末端のEWOD電極300Aを有する液滴流路よりも低い位置になり、液滴流路と試料取込部306との間は傾斜面になる。
図13を用いて本実施例の動作について説明する。
(S1301)
搬送デバイス500のEWOD電極300への印加電圧が制御されることにより、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送される。搬送デバイス500が傾斜していることにより、試料液滴502には図12中の矢印の方向への駆動力が生じるが、EWOD電極300に電圧が印加されているので末端のEWOD電極300Aの位置に保持される。
搬送デバイス500のEWOD電極300への印加電圧が制御されることにより、試料液滴502が末端のEWOD電極300Aの位置まで搬送される。搬送デバイス500が傾斜していることにより、試料液滴502には図12中の矢印の方向への駆動力が生じるが、EWOD電極300に電圧が印加されているので末端のEWOD電極300Aの位置に保持される。
(S1302)
EWOD電極300への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のEWOD電極300Aの位置に試料液滴502を保持する力がなくなるので、試料液滴502は図12中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴502は下側撥水膜405の上面に沿って移動し、液滴留置部1001により試料取込部306の位置に留め置かれる。
EWOD電極300への印加電圧がオフまたはグランド状態にされる。印加電圧がオフまたはグランド状態になると、末端のEWOD電極300Aの位置に試料液滴502を保持する力がなくなるので、試料液滴502は図12中の矢印の方向への移動を開始する。試料液滴502は下側撥水膜405の上面に沿って移動し、液滴留置部1001により試料取込部306の位置に留め置かれる。
(S1303)
キャピラリアレイ114は+Z方向に移動し、開口部501から搬送デバイス500内に挿入され、キャピラリ102の陰極端126が試料液滴502に接触する。
キャピラリアレイ114は+Z方向に移動し、開口部501から搬送デバイス500内に挿入され、キャピラリ102の陰極端126が試料液滴502に接触する。
(S1304)
ロードヘッダ124に数kVの電圧が印加され、キャピラリアレイ114に試料液滴502中の核酸が取り込まれる。試料液滴502中の核酸がキャピラリアレイ114内に所定の量を取り込まれた後、ロードヘッダ124への印加電圧がオフにされる。
ロードヘッダ124に数kVの電圧が印加され、キャピラリアレイ114に試料液滴502中の核酸が取り込まれる。試料液滴502中の核酸がキャピラリアレイ114内に所定の量を取り込まれた後、ロードヘッダ124への印加電圧がオフにされる。
(S1305)
キャピラリアレイ114が−Z方向に移動するとともに、液滴留置部1001がZ方向あるいはY方向にスライドすることにより、キャピラリアレイ114内に核酸が取り込まれ残った試料液滴502は傾斜面の上を移動し、搬送デバイス500から排出される。
キャピラリアレイ114が−Z方向に移動するとともに、液滴留置部1001がZ方向あるいはY方向にスライドすることにより、キャピラリアレイ114内に核酸が取り込まれ残った試料液滴502は傾斜面の上を移動し、搬送デバイス500から排出される。
以上説明した本実施例により、搬送デバイス500の末端のEWOD電極300Aから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部306において、キャピラリアレイ114に試料液滴502中の核酸を取り込むことができる。試料取込部306は、キャピラリアレイ114による核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ124に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、EWOD電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ114による核酸の取り込みに、EWOD電極300を備える搬送デバイス500を複数回使用することができる。
また本実施例によれば、昇降部1000のような駆動装置を備えないので、実施例2に比べて簡易な構成にできる。
実施例3では、搬送デバイス500の全体を傾斜させた構成について説明した。試料液滴502を試料取込部306へ移動させるには、試料取込部306が末端のEWOD電極300Aを有する液滴流路よりも低い位置にあり、両者の間が滑らかに連なる面を有していれば良い。そこで本実施例では、搬送デバイス500の全体を傾斜させるのではなく、搬送デバイス500の一部は水平を保ち、液滴流路と試料取込部306との間に、水平面に対し傾斜する傾斜面が設けられる構成について説明する。
図14を用いて本実施例について説明する。図14は、図5(a)と同様に、搬送デバイス500のXZ断面図である。本実施例の搬送デバイス500は、実施例2と同様に上板401、上側電極402、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、EWOD電極300、下板407、開口部501、液滴留置部1001を有する。また搬送デバイス500と生化学用カートリッジ121との間には、第一支持部1400と第二支持部1401が設けられる。上側電極402、EWOD電極300、開口部501、液滴留置部1001は実施例2と同じであるので、説明を省略する。
上板401、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、下板407は、末端のEWOD電極300Aの位置で滑らかに折れ曲がった構造を有する。すなわち、上板401、上側撥水膜403、下側撥水膜405、絶縁膜406、下板407は、上側電極402とEWOD電極300が設けられる領域では水平を保ち、その領域以外では傾斜面を有する。このような傾斜面を搬送デバイス500が有することにより、試料取込部306は末端のEWOD電極300Aを有する液滴流路よりも低い位置に配置される。また液滴流路と試料取込部306の間は、下側撥水膜405により滑らかに連なる。なお、液滴流路と試料取込部306の間は図14に示すような平面に限定されず、滑らかに連なる曲面であっても良い。
第一支持部1400と第二支持部1401は、搬送デバイス500を支持する部材である。第一支持部1400は搬送デバイス500の−X方向の端部に設けられ、第二支持部1401は搬送デバイス500が滑らかに折れ曲がる位置に設けられる。
本実施例の動作は実施例3と同じであり、図13に示すフローチャートに従うので、説明を省略する。
以上説明した本実施例により、搬送デバイス500の末端のEWOD電極300Aから所定の距離を有する位置に設けられた試料取込部306において、キャピラリアレイ114に試料液滴502中の核酸を取り込むことができる。試料取込部306は、キャピラリアレイ114による核酸の取り込みに必要な電圧がロードヘッダ124に印加された場合でも電気的な絶縁を保てる位置にあるので、EWOD電極の絶縁破壊を防止することができる。すなわち、本実施例によれば、キャピラリアレイ114による核酸の取り込みに、EWOD電極300を備える搬送デバイス500を複数回使用することができる。
また本実施例によれば、EWOD電極300を有する部分が水平に保たれ、試料液滴502を得るまでの工程が重力の影響を受けずに済むので、実施例3に比べてEWOD電極300の制御が容易になる。
なお、本発明の生化学分析装置は上記実施例に限定されるものではなく、発明の要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記実施例に開示されている複数の構成要素を適宜組み合わせても良い。さらに、上記実施例に示される全構成要素からいくつかの構成要素を削除しても良い。
101:装置本体、102:キャピラリ、103:ポンプ機構、104:高圧電源、105:シリンジ、106:ゲルブロック、107:分離媒体容器、108:陽極バッファ容器、109:陽極電極、110:電動バルブ、111:光源、112:光学検出器、113:検出部、114:キャピラリアレイ、115:恒温槽、116:ファン、117:ヒータ、118:バッファ容器、119:洗浄容器、120:廃液容器、121:生化学用カートリッジ、122:搬送機、123:移動ステージ、124:ロードヘッダ、125:制御用コンピュータ、126:陰極端、127:制御基板、128:光学データ、129:キャピラリヘッド、300:EWOD電極、301:試料槽、302:試薬槽、303:試料流路、304:試薬流路、305:温度制御領域、306:試料取込部、400:液滴、401:上板、402:上側電極、403:上側撥水膜、404:流体、405:下側撥水膜、406:絶縁膜、407:下板、500:搬送デバイス、501:開口部、502:試料液滴、503:支点部、504:支持部、505:轍、1000:昇降部、1001:液滴留置部、1200:台形支持部、1400:第一支持部、1401:第二支持部
Claims (10)
- 生体試料を含む液滴である試料液滴を搬送する複数のEWOD電極が、前記試料液滴が搬送される方向に沿って配列される液滴流路と、
前記液滴流路の末端のEWOD電極から所定の距離を有し、前記試料液滴の中の前記生体試料が取り込まれる位置に設けられる試料取込部と、を備える生化学用カートリッジであって、
前記生体試料が取り込まれるときに、前記末端のEWOD電極を有する前記液滴流路よりも前記試料取込部は低い位置にあり、前記液滴流路と前記試料取込部との間が滑らかに連なることを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項1に記載の生化学用カートリッジであって、
前記液滴流路と前記試料取込部は搬送デバイスに含まれ、
前記搬送デバイスは、加重を受けないときに水平に保たれ、前記生体試料が取り込まれるときに加重を受けて傾斜することを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項2に記載の生化学用カートリッジであって、
前記搬送デバイスは前記生体試料を取り込むキャピラリアレイによる加重を受けて傾斜することを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項1に記載の生化学用カートリッジであって、
前記液滴流路と前記試料取込部との間に轍が設けられることを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項1に記載の生化学用カートリッジであって、
前記試料取込部は、前記試料液滴を留め置く液滴留置部を有することを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項5に記載の生化学用カートリッジであって、
前記液滴留置部は、前記試料液滴の取り込みが終わると、スライドすることを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項1に記載の生化学用カートリッジであって、
前記液滴流路と前記試料取込部は搬送デバイスに含まれ、
前記搬送デバイスは水平面に対し傾斜していることを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項1に記載の生化学用カートリッジであって、
前記液滴流路は水平に保たれ、
前記液滴流路と前記試料取込部との間が水平面に対し傾斜していることを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 請求項1に記載の生化学用カートリッジであって、
前記末端のEWOD電極から前記試料取込部までの距離は、前記生体試料を取り込む印加電圧に対して、前記試料取込部と前記末端のEWOD電極との間の電気的な絶縁を保つ距離であることを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 生体試料を取り込んで分析する生化学分析装置であって、
請求項1に記載の生化学用カートリッジを備えることを特徴とする生化学分析装置。
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