WO2020067684A1 - (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정 - Google Patents

(-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정 Download PDF

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레디스리니바스 레디 데시
티판나차르 매타드비자야비탈
라그호 레인드니안데프
시바지 패틸비카스
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to (-)-cibenzoline succinate.
  • the present invention relates to a process for producing (-)-cibenzoline succinate having a chiral purity of 99.9% or more.
  • the present invention provides a process for producing (-)-cybenzoline succinate and its crystalline form.
  • Sibenzoline succinate (racemic) is chemically known as ( ⁇ ) -2- (2,2-diphenylcyclophenyl) -2-imidazoline succinate, which has the structure represented by formula (II), Bristol It was developed and sold as Cipralan® by Myers Squibb (BMS) and Exacor® by the French XO Lab.
  • Cibenzoline succinate (racemic) is an antiarrhythmic agent sold under the trade names Cipralan and Exacor. Racemic sibenzoline succinate was approved in France on October 21, 1983 to treat patients with arrhythmic heart disease. Sibenzoline is effective in the treatment of arrhythmic heart disease (Eur J Clin Pharmacol. 1984; 26 (3): 297-302) and heart failure (Circ J.2006 May; 70 (5): 588-92).
  • Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 3067-3069 discloses a process for preparing (+)-cybenzoline from (+)-2,2-diphenylcyclopropylmethanol represented by formula (VI) as follows;
  • the compound represented by the formula (VI) in dimethyl sulfoxide (DMSO) is oxidized with 2-iodobenzoic acid (IBX) to synthesize the aldehyde represented by the formula (VII), and sodium chlorite (NaClO) 2 ), reacted with sodium dihydrogen phosphate (NaH 2 PO 4 ) under hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) and acetonitrile-water (MeCN-H 2 O) to provide an acid compound represented by formula (VIII).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • IBX 2-iodobenzoic acid
  • NaClO sodium chlorite
  • NaH 2 PO 4 sodium dihydrogen phosphate
  • MeCN-H 2 O aceton
  • ester compound reacts with sodium ethoxide (EtONa) under ethanol (EtOH) to provide an alcohol compound represented by Formula (VI) having an ee of 98%, which is 2-iodo under dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • Oxidation with benzoic acid (IBX) provides an aldehyde compound represented by formula (VII).
  • the aldehyde compound represented by the formula (VII) is reacted with ethylenediamine under iodine (I 2 ) and calcium carbonate (K 2 CO 3 ) under tert-butyl alcohol (tBuOH) to produce (+)-cybenzoline.
  • drugs that are pure enantiomers can lead to simpler and more selective pharmacological profiles, improved therapeutic indices, simpler pharmacological dynamics with different metabolic rates of different enantiomers, and reduced drug interactions .
  • Pharmaceutical companies are increasingly using chiral switching as a marketing strategy.
  • the enantiomers of the chiral drug may differ in terms of toxicity compared to the racemic drug.
  • the present invention provides a novel (-)-cybenzoline chiral acid salt represented by formula (IVA).
  • the present invention provides a novel production process of high yield and high purity of (-)-cybenzoline succinate represented by formula (IA).
  • the present invention provides a crystalline form of (-)-cibenzoline succinate represented by formula (IA).
  • the present invention provides a process for producing a crystalline form of (-)-cibenzoline succinate represented by formula (IA).
  • the present invention relates to a process for the preparation of (-)-cibenzoline succinate represented by formula (IA) using the novel chiral salt represented by formula (IVA).
  • the present invention provides a crystalline form of (-)-cybenzoline succinate and a process for its preparation.
  • the first embodiment of the present invention provides a novel (-)-cybenzoline-chiral acid salt represented by formula (IVA).
  • the second embodiment of the present invention provides a novel manufacturing process for preparing the pure enantiomer (-)-cibenzoline succinate represented by formula (IA).
  • the manufacturing process includes the following steps:
  • the third embodiment of the present invention provides a crystalline form of (-)-cybenzoline succinate represented by formula (IA).
  • the sixth embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a crystalline form of (-)-cybenzoline succinate represented by formula (IA).
  • the present invention relates to a process for the preparation of (-)-cibenzoline succinate represented by formula (IA) using the novel chiral acid salt represented by formula (IVA).
  • the present invention provides a crystalline form of (-)-cybenzoline succinate and a process for its preparation.
  • the first embodiment of the present invention provides a novel (-)-cybenzoline-chiral acid salt represented by formula (IVA).
  • chiral acid is L-(+)-tartaric acid (L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-tartaric acid (D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-mandelic acid ((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-mandelic acid ((S)-(+)-Mandelic acid), dibenzoyl-L -Dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-2,3-dibenzoyl-D-tartaric acid ((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O, O ' -Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate ((-)-O, O'-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O, O-dibenzoyl-D-tartaric acid
  • the second embodiment of the present invention provides a novel process for the preparation of the pure enantiomer (-)-cybenzoline succinate represented by formula (IA).
  • the process includes the following steps:
  • the process according to the embodiment of the present invention can produce (-)-cibenzoline succinate represented by the formula (IA) having a pharmaceutically acceptable degree of chiral purity at a high yield, and is suitable for mass production. And economical.
  • the racemic sibenzoline chiral acid salt represented by formula (IIIA) in step (b) is (+)-sibenzoline chiral acid salt and (-)-sibenzoline chiral acid salt It may include, (+)-sibenzoline chiral acid salt and (-)-sibenzoline chiral acid salt may be a diastereomer to each other.
  • the racemic sibenzoline-chiral acid salt represented by the formula (IIIA) may be racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt, and the racemic sibenzoline-D- The tartaric acid salt may include (+)-cybenzoline-D-tartaric acid salts and (-)-cybenzoline-D-tartaric acid salts which are diastereomers of each other.
  • the present invention is represented by the formula (III) by reacting the racemic sibenzoline succinate represented by the formula (II) with a base at a temperature of 0 to 30 ° C for 0 to 30 minutes And manufacturing a semi-sibenzozoline free base.
  • the present invention is a racemic sibenzoline-chiral acid salt represented by formula (IIIA) by reacting a racemic sibenzoline free base represented by formula (III) with a chiral acid at a suitable temperature in the presence of a solvent. It includes the step of obtaining, the temperature in the reaction is about 20 to 65 ° C and the reaction can be carried out for 30 minutes to 6 hours.
  • the (-)-cybenzoline chiral acid salt represented by the formula (IVA) may be separated by a technique such as filtration or centrifugation.
  • the (-)-cibenzoline / chiral acid salt represented by the formula (IVA) is a tray dryer, a vacuum oven, a fluidized bed dryer and spin It can be further dried using a spin flash dryer.
  • the process may further include the step of purifying the (-)-cibenzoline / chiral acid salt represented by the formula (IVA) by using various methods such as crystallization, precipitation, and centrifugation. have.
  • the present invention neutralizes the (-)-cibenzoline chiral acid salt represented by the formula (IVA) with a base to prepare the (-)-cibenzoline free base represented by the formula (VA) It includes a step, the reaction may be carried out for 30 minutes to 5 hours at a temperature of 10 to 50 ° C.
  • the present invention is reacted with succinic acid at a temperature of 0 to 65 ° C (-)-cibenzoline free base represented by the formula (VA) and stirred for 10 minutes to 5 hours to formula (IA It comprises the step of preparing a (-)-cibenzoline succinate represented by).
  • the present invention comprises recrystallizing (-)-cibenzoline succinate in a solvent to obtain a pharmaceutically acceptable optically pure (-)-cibenzoline succinate.
  • the isolated optically pure (-)-sevenzoline succinate can be used in a variety of techniques, such as tray dryers, vacuum ovens, fluidized bed dryers, and spin flash dryers. It is dried using.
  • the chiral acid is L-(+)-tartaric acid (L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-tartaric acid (D-(-)-Tartaric acid), (R)- (-)-Mandelic acid ((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-mandelic acid ((S)-(+)-Mandelic acid), dibenzoyl-L-tartaric acid (Dibenzoyl -L-tartaric acid), (+)-2,3-dibenzoyl-D-tartaric acid, (-)-O, O'-dibenzoyl- L-tartaric acid monohydrate ((-)-O, O'-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O, O-dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate ((+)-O, O-Dibenzoyl -D-tartaric acid monohydrate ((+)-
  • the base is alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide, or cesium carbonate, Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate, or alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate (alkali metal bicarbonates), or mixtures thereof.
  • the solvent is alcohol, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, or ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, methoxy ethyl acetate Esters such as, or aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane, acetone, methyl isobutyl ketone, ketones such as 2-pentanone, ethyl methyl ketone, diethyl ketone, or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.
  • alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, or ethyl acetate, methyl acetate, butyl
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, or ethers such as methyl tertiary butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., or ratios such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile In protic solvents, or water and / or mixtures thereof Is selected.
  • the present invention provides a process for preparing (-)-cybenzoline succinate with high chiral purity using tartaric acid.
  • the process for preparing (-)-cibenzoline succinate according to an embodiment of the present invention includes the following steps:
  • racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt may be prepared in the presence of a solvent.
  • preparing the racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt in the presence of a solvent includes the following steps.
  • a second solution in the step of preparing the mixture, may be slowly added dropwise to the first solution.
  • additional organic solvent may be slowly added dropwise to the mixture.
  • the first solution may be prepared by dissolving racemic sibenzoline free base in acetonitrile
  • the second solution may be prepared by dissolving D-tartaric acid in water.
  • the additional organic solvent may be methyl tertiary butyl ether.
  • the solvent in the step of preparing a racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt in the presence of the solvent, the solvent may be acetonitrile, water and methyl tertiary butyl ether.
  • the volume ratio of acetonitrile and methyl tertiary butyl ether in the step of preparing racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt in the presence of the solvent is 0.5: 1 to 1.5: 1, specifically about 0.7: 1 to 1.3: 1.
  • the volume ratio of acetonitrile and methyl tertiary butyl ether can be about 1: 1 or 1: 1.
  • the reaction after adding the additional organic solvent, the reaction may be carried out at room temperature, and after the reaction at room temperature for acceleration of the reaction may be heated to a temperature of 40 to 60 ° C, More specifically, it may be heated to a temperature of about 45 ° C or more, or more specifically, about 50 ° C or more, or even more specifically, about 50 to 55 ° C.
  • the additional organic solvent may be added dropwise over 15 minutes, the addition time may vary depending on the reaction scale, but 20 minutes, 30 minutes, 1 hour and 2 Droplets can be added over time.
  • the mixture may be stirred for 2 hours or more, and the stirring time may vary depending on the reaction scale, but the stirring may be performed for 2.5 hours, 3 hours, 3.5 hours, and 4 hours. You can.
  • the step of separating the (-)-cybenzoline-D-tartaric acid salt from the mixture comprising the racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt comprises: the racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt. It may be a step of obtaining a (-)-cybenzoline-D-tartaric acid salt in a solid form from the containing mixture.
  • the step of separating the (-)-cybenzoline-D-tartaric acid salt from the mixture comprising racemic sibenzoline-D-tartaric acid salt may further include the following steps. :
  • the heating step may be performed at a temperature of about 45 ° C or higher, specifically about 50 ° C or higher, and more specifically about 50 ° C to 55 ° C.
  • the step of separating the (-)-cibenzoline-D-tartaric acid salt may further include a stirring step after the heating step.
  • the stirring step may be performed for 30 minutes or more, and the stirring time may vary depending on the reaction scale, but may be stirred for 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours and 5 hours.
  • the cooling step may be performed at a temperature of about 20 to 30 ° C, specifically about 25 to 30 ° C.
  • the step of separating the (-)-cibenzoline-D-tartaric acid salt may further include a stirring step after the cooling step.
  • the stirring may be performed for 30 minutes or more, and the stirring time may vary depending on the reaction scale, but may be stirred for 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours and 5 hours.
  • the process for preparing (-)-cibenzoline succinate may further include the step of purifying the (-)-cibenzoline-D-tartaric acid salt.
  • racemic sibenzoline free base can be prepared by reacting racemic sibenzoline succinate with a base.
  • the type of base that can be used is as described above.
  • the process for producing (-)-cibenzoline succinate further comprises the following steps:
  • the type of base that can be used is as described above.
  • the (-)-cybenzoline-succinate obtained by the method according to the embodiment of the present invention has a pharmaceutically acceptable chiral purity, and may be a single crystalline form.
  • One embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the (-)-cibenzoline chiral acid salt represented by the formula (IVA), a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • a pharmaceutically acceptable salt of (-)-cibenzoline can be prepared through a novel process for manufacturing the pure enantiomer of the present invention, (-)-cibenzoline succinate, or a process deemed the same.
  • the zoline / chiral acid salt can produce a pharmaceutically acceptable salt of (-)-cybenzoline through an additional reaction.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” includes both inorganic and organic acid salts, such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, benzenesulfonate, citrate, etc. Including, but not limited to.
  • the third embodiment of the present invention provides a crystalline form of (-)-cybenzoline succinate represented by formula (IA)
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is powder X comprising diffraction peaks at 11.2 °, 14.1 °, 17.3 °, 22.1 °, 23.0 ° and 24.3 ° (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) -It has a ray diffraction spectrometry pattern (XRPD).
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is powder X-ray diffraction comprising diffraction peaks at 11.15 °, 14.09 °, 17.29 °, 22.06 °, 22.93 ° and 24.25 ° (2 ⁇ ). It has a spectral pattern (XRPD).
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is 11.2 °, 14.1 °, 17.3 °, 18.2 °, 21.4 °, 22.1 °, 23.0 °, 24.3 ° and 26.4 ° (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) It has a powder X-ray diffraction spectrometry pattern (XRPD) comprising a diffraction peak at.
  • XRPD powder X-ray diffraction spectrometry pattern
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is 17.6 in addition to the XRPD diffraction peaks at 11.2 °, 14.1 °, 17.3 °, 22.1 °, 23.0 ° and 24.3 ° (2 ⁇ ⁇ 0.2 °).
  • the XRPD pattern may further include one or more diffraction peaks selected from the group consisting of °, 18.2 °, 21.4 °, 26.4 °, and 29.5 ° (2 ⁇ ⁇ 0.2 °).
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is in addition to XRPD diffraction peaks at 11.15 °, 14.09 °, 17.29 °, 22.06 °, 22.93 ° and 24.25 ° (2 ⁇ ), 17.59 °, 18.15
  • the XRPD pattern may further include one or more diffraction peaks selected from the group consisting of °, 21.37 °, 26.36 °, and 29.50 ° (2 ⁇ ).
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is as shown in Table 1 below, 8.99 °, 11.15 °, 13.36 °, 14.09 °, 14.30 °, 17.29 °, 17.59 °, 18.15 ° 19.81 °, It can have an XRPD pattern comprising diffraction peaks at 21.37 °, 22.06 °, 22.93 °, 24.25 °, 25.41 °, 26.36 °, 27.59 ° and 29.50 ° (2 ⁇ ).
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is 5.31 °, 10.05 °, 8.99 °, 11.15 °, 13.36 °, 14.09 °, 14.30 °, 17.29 °, 17.59 °, 18.15 °, 19.81 ° , 21.37 °, 22.06 °, 22.93 °, 24.25 °, 25.41 °, 25.94 °, 26.36 °, 27.59 ° and 29.50 ° (2 ⁇ ).
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate may have the XRPD pattern of FIG. 1.
  • the XRPD pattern may be measured using Cu-K ⁇ or Cu-K ⁇ radiation, and more specifically, may be measured using Cu-K ⁇ radiation, and more Specifically, it may be measured using Cu-K ⁇ 1 , Cu-K ⁇ 2 , Cu-K ⁇ , or Cu-K ⁇ 1 and Cu-K ⁇ 2 .
  • the XRPD pattern may be measured using Cu-K ⁇ radiation.
  • the graph of the differential scanning calorimetry (DSC) of the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is an endothermic peak at a temperature of about 187 to 193 ° C at a temperature increase rate of 10 ° C / min.
  • the measurement of the melting point and endothermic transition temperature gives a value within the tolerance of ⁇ 2 ° C or generally ⁇ 1 ° C.
  • a differential scanning calorimetry (DSC) graph for the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate may be as shown in FIG. 2.
  • (-) - siben sleepy spectra by FT-IR of the succinic acid salt crystal form is 1674 ⁇ 5 cm -1 and 2954 ⁇ 5 cm -1, for example, 1674 cm -1 and 2953 cm - It can have a peak at 1 .
  • the FT-IR spectrum of the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate may be as shown in FIG. 3.
  • the particle size distribution of the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate is D 10 : 10.0 ⁇ m or more, D 50 : 150 ⁇ m or more, and D 90 : 300.0 ⁇ m or less, for example, D 10 : 15.2 ⁇ m, D 50 : 104.0 ⁇ m and D 90 : 265.0 ⁇ m. It can be seen that the particle size of the crystal form of the (-)-cibenzoline succinate is very fine.
  • the crystalline form can be formulated without additional processing, such as milling.
  • the solubility of (-)-cibenzoline succinate in crystalline form may be 41.0 ⁇ 1 mg / ml (under a temperature of 25 ⁇ 3 ° C). Solubility can vary depending on pH, can be 65.0 ⁇ 1 mg / ml (under 25 ⁇ 3 ° C temperature) in 0.1N HCl, and 45.0 ⁇ 1 mg / ml (25 ⁇ 3 ° C) in phosphate at pH 6.8 Under temperature).
  • the crystalline form of the (-)-cibenzoline succinate of the present invention is solid C-NMR, specific diffraction peaks in the crystal lattice spacing, microscopic morphology of the solid crystalline form, particle size or particle size distribution on the solid crystalline micrograph , D-value).
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate of the present invention has low hygroscopicity, has excellent stability under accelerated conditions and long-term storage conditions, and can be stably maintained without a change in its long-term content. Therefore, the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate of the present invention can be obtained as a high-purity raw material, and can maintain a high purity and crystalline form for a long time even when stored for a long time.
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate of the present invention can be obtained with high purity and yield without a complicated purification process such as separate column chromatography, and thus can be easily applied for mass production and commercial purposes.
  • the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate of the present invention has high stability and can exhibit excellent pharmacological effects, and is useful as an active ingredient for the prevention or treatment of diseases selected from the group consisting of heart disease, arrhythmia heart disease, and heart failure. Can be used.
  • the fourth embodiment of the present invention provides a process for preparing the (-)-cybenzoline succinate crystalline form represented by formula (IA).
  • the manufacturing process of the (-)-cibenzoline succinate crystal form includes the following steps:
  • the mixture in the step a), may be prepared by adding a second solution to the first solution.
  • the first solution may be prepared by dissolving (-)-cybenzoline free base in C 1 to C 5 alcohol of straight or branched chain.
  • the second solution may be prepared by dissolving succinic acid in a C 1 to C 5 alcohol of a straight chain or a branched chain.
  • the straight or branched chain C 1 to C 5 alcohol is methanol, ethanol, straight or branched chain propanol, straight or branched chain butanol, straight or branched chain pentanol, or these It may be a mixture of, may be specifically methanol, ethanol, straight or branched propanol, or a mixture thereof, more specifically methanol, straight or branched propanol, or a mixture thereof.
  • the first solution may be prepared using isopropanol as a solvent
  • the second solution may be prepared using methanol as a solvent.
  • the volume ratio of isopropanol and methanol may be 1 to 5: 1, more specifically 1 to 3: 1, and more specifically 2: 1.
  • the mixing of step a) may be performed at 20 to 60 ° C, specifically at a temperature of 20 to 50 ° C, and more specifically 20 to 35 ° C C temperature.
  • the cooling of step b) may be performed at a temperature of 0 to 10 ° C.
  • a filtration and drying step may be further performed to obtain a crystalline form of (-)-cibenzoline succinate in a solid form.
  • step a) may be performed for 5 minutes or longer, and may vary depending on the reaction scale, but may be performed for 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes and 1 hour.
  • the cooling in step b) may be performed for 1 hour or more, and the cooling may vary depending on the reaction scale, but may be performed for 2 hours, 3 hours, 4 hours and 5 hours. have.
  • the fifth embodiment of the present invention provides a process for preparing the (-)-cybenzoline succinate crystalline form represented by formula (IA).
  • the production process of the (-)-cibenzoline succinate crystal form includes the following steps:
  • the straight or branched chain C 1 to C 5 alcohol is methanol, ethanol, straight or branched chain propanol, straight or branched chain butanol, straight or branched chain pentanol, or these It may be a mixture of, may be more specifically methanol, ethanol, straight or branched propanol, or a mixture thereof, and more specifically methanol, straight or branched propanol, or a mixture thereof. .
  • the C 1 to C 5 alcohol of the straight chain or branched chain may be isopropanol and methanol.
  • the volume ratio of the isopropanol and methanol may be 1 to 5: 1, more specifically 1 to 3: 1, and more specifically 2: 1.
  • mixing may be performed at 20 to 60 ° C, more specifically 20 to 50 ° C, and more specifically 20 It may be carried out at a temperature of 35 ° C.
  • the cooling in step b ′) may be performed at a temperature of 0 to 10 ° C., and sibenzoline succinate crystal form in a solid form is formed by cooling.
  • a filtration and drying step may be additionally performed to obtain a crystalline form of sibenzoline succinate in a solid form.
  • the mixing in step a ') may be performed for 5 minutes or longer, and the stirring time may vary depending on the scale of the reaction, but may be performed for 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes and 1 hour. You can.
  • the cooling in step b ') may be performed for 1 hour or more, and the stirring time may vary depending on the scale of the reaction, but may be performed for 2 hours, 3 hours, 4 hours and 5 hours. You can.
  • composition comprising crystalline form of (-)-cibenzoline succinate
  • the sixth embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a crystalline form of (-)-cibenzoline succinate represented by formula (IA) as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. do.
  • composition is in the group consisting of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, ointments, creams, suppositories, eye drops and injections, according to conventional formulation methods known by those skilled in the art. It can be formulated in the form of a selected formulation.
  • the composition may exhibit a prophylactic or therapeutic effect on at least one disease selected from the group consisting of heart disease, arrhythmia heart disease, and heart failure.
  • the pharmaceutical composition is formulated using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method that can be easily carried out by those skilled in the art to which the present invention pertains, and the unit dosage form It can be produced by or in a multi-dose container.
  • the content of the additives contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately adjusted within a range used in conventional formulation.
  • the pharmaceutical composition may be administered to the patient in an effective amount through various routes, for example, oral administration or parenteral administration.
  • the composition of the present invention can be prepared in the form of oral administration such as capsules, tablets, dispersions and suspensions.
  • the preferred dosage and administration cycle of the pharmaceutical composition according to the embodiment of the present invention is the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, administration period or interval, excretion rate, constitution specificity, formulation It may vary depending on the nature and severity of the disease, and may be appropriately selected by a person skilled in the art.
  • the (-)-cybenzoline succinate according to the present invention can be prepared simply by high chiral purity, and is economical and remarkably advantageous for mass production.
  • the crystalline form of (-)-cybenzoline succinate according to the present invention has low hygroscopicity, has excellent stability under accelerated conditions and long-term storage conditions, and can be stably maintained without a change in its long-term content. Therefore, the crystalline form of (-)-cibenzoline succinate of the present invention can be obtained as a high-purity raw material, and can maintain a high purity and crystalline form for a long time even when stored for a long time. Moreover, the crystalline form of (-)-cybenzoline succinate can be obtained in high purity and high yield without a separate purification process through a simple, economical and industrially applicable process.
  • FIG. 1 is a view showing a powder X-ray diffraction spectrometry (XRPD) pattern of a crystalline form of (-)-cibenzoline succinate prepared according to Example 4.
  • XRPD powder X-ray diffraction spectrometry
  • DSC differential scanning calorimetry
  • FIG. 3 is a diagram showing an FT-IR spectrum of (-)-cibenzoline succinate prepared according to Example 4.
  • Example 4 is a diagram showing high performance liquid chromatography (HPLC) of (-)-cibenzoline succinate prepared according to Example 4.
  • optical purity (e.e) of the prepared compound was measured by high performance liquid chromatography (HPLC), and the measurement conditions are as follows.
  • UV-visible spectroscopy analysis of (-)-cibenzoline succinate was performed using a UV-visible spectrometry analyzer from Perkin-Elmer (model Lambda 25). A solution of 10 ⁇ g / ml was prepared by dissolving (-)-cybenzoline succinate with methanol as a solvent, and analysis was performed by scanning from 200 nm to 400 nm.
  • Non-linearity analysis was performed with Agilent Autopol V, Serial # 81225 at room temperature for a solution of (-)-cibenzoline succinate at a concentration of 1.401 g / 100 ml (methanol).
  • a suspension of 50 g of ( ⁇ ) -cybenzoline succinate is stirred in 200 ml of water, basified to pH 10.5 to 10.8 with 10% sodium hydroxide solution for 30 minutes at a temperature of 25 to 30 ° C, followed by ethyl acetate Extracted with 400 ml.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure (400-20 mmHg) at 45 ° C or less to obtain 30 g of a white solid ( ⁇ ) -cibenzoline free base.
  • the obtained mixture was heated to a temperature of 50 to 55 ° C for 1 hour and 30 minutes, cooled to 25 to 30 ° C, and stirred at the same temperature for 1 hour. Thereafter, the prepared solid was filtered and washed with 30 ml of acetonitrile to obtain 6.0 g of (-)-cybenzoline-L-tartrate salt with a purity of 99.0% as a result of chiral HPLC measurement, and the filtered solution was filtered under reduced pressure.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the crystal form according to the embodiment of the present invention has an endothermic peak of 190.00 ° C ⁇ 2 ° C in differential scanning calorimetry.
  • -Secondary packing The bag is placed in a black LDPE bag, twisted the opening, and stored with a strip seal.
  • the bag is stored in a heat sealed triple laminate aluminum bag.
  • the envelope is stored in a HDPE drum and closed with a lid.
  • the white crystalline powder was maintained for 6 months under long-term storage conditions.
  • the loss rate at the initial stage is 0.11%, which is lower than 0.5%, and the loss rate after drying at 105 ° C for 3 hours after storage under long-term storage conditions for 1 to 6 months It was confirmed that the level was similar to the initial stage.
  • -Secondary packing The bag is placed in a black LDPE bag, twisted the opening, and stored with a strip seal.
  • the bag is stored in a heat sealed triple laminate aluminum bag.
  • the envelope is stored in a HDPE drum and closed with a lid.
  • the white crystalline powder form was maintained for 6 months under accelerated conditions.
  • the loss rate at the initial stage is 0.11%, which is lower than 0.5%
  • the loss rate after drying for 3 hours at 105 ° C after storage under accelerated conditions for 1 to 6 months is initial. It was confirmed that the level was similar to the level.
  • d 50 ( ⁇ m) was measured as 104 ( ⁇ m), indicating that the particle size was very fine.
  • the hygroscopicity exhibits the water vapor absorption behavior of a solid by mass change.
  • the mass change was measured as 0.01% and evaluated as "non-hygroscopic".
  • the average solubility was measured at 40 mg / ml (equivalent to 1 g / 25 ml) or higher and evaluated as high solubility.

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Abstract

본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 99.9 % 이상의 키랄 순도를 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (-)-시벤졸린 숙신산염 및 이의 결정형의 제조 공정을 제공한다.

Description

(-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정
본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 99.9% 이상의 키랄 순도를 갖는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염 및 이의 결정형의 제조 공정을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000001
시벤졸린 숙신산염(라세미)은 화학적으로 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 (±)-2-(2,2-다이페닐사이클로페닐)-2-이미다졸린 숙신산염으로 알려져 있으며, Bristol-Myers Squibb(BMS)에 의해 Cipralan® 및 프랑스 XO 연구소에 의해 Exacor®로 개발되어 판매되었다. 시벤졸린 숙신산염(라세미)은 Cipralan과 Exacor라는 상표명으로 판매되는 항부정맥제이다. 라세미 시벤졸린 숙신산염은 1983년 10월 21일 프랑스에서 부정맥 심장질환을 환자를 치료하기 위해 승인되었다. 시벤졸린은 부정맥 심장질환(Eur J Clin Pharmacol.1984;26(3):297-302) 및 심부전(Circ J.2006 May;70(5):588-92) 치료에 효과적이다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000002
거울상 이성질체인, (-)-시벤졸린 염 및 (+)-시벤졸린 염(예를 들면, 이들의 결정형)은 알려져 있지 않다. 예를 들면, 상기 각각의 (-)-시벤졸린 숙신산염 및 (+)-시벤졸린 숙신산염의 결정 형태는 어디에도 알려져 있지 않다.
Tetrahedron: Asymmetry 17(2006) 3067-3069 는 화학식 (VI)로 표시되는 (+)-2,2-다이페닐사이클로프로필메탄올로부터의 (+)-시벤졸린의 제조 공정을 다음과 같이 개시한다; 다이메틸술폭사이드(DMSO)에서 화학식 (VI)로 표시되는 화합물을 2-아이오도벤조산(2-iodobenzoic acid;IBX)으로 산화시켜 화학식 (VII)로 표시되는 알데히드를 합성하고 이를 아염소산나트륨(NaClO 2), 과산화수소(H 2O 2) 및 아세토나이트릴-물(MeCN-H 2O)하의 인산이수소나트륨(NaH 2PO 4)과 반응시켜 화학식 (VIII)로 표시되는 산화합물을 제공한다. 추가적으로, 이를 다이클로로메탄(CH 2Cl 2)하의 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 트리에틸아민(Et 3N)의 존재하에서 에틸렌다이아민(H 2NCH 2CH 2NH 2)을 축합하여 화학식 (IX)로 표시되는 아마이드 화합물을 제공한다. 최종적으로, 화학식 (IX)로 표시되는 아마이드 화합물을 160 °C의 온도에서 2 mmHg 감압하에서 37시간 동안 전환시켜 (+)-시벤졸린을 수득한다.
상기 합성 공정은 하기 반응식 1에 도시되어 있다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000003
반응식 1
Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071은 화학식 (VI)로 표시되는 (+)-2,2-다이페닐사이클로프로필메탄올로부터 (+)-시벤졸린의 제조 공정을 다음과 같이 개시한다; 76 %의 거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess(ee))을 갖는 화학식 (VI)로 표시되는 화합물이 트리에틸아민(Et 3N), 4-메틸아민피리딘(DMAP), 테트라하이드로퓨란(THF)하의 화학식 (X)로 표시되는 화합물과 반응하여, 76 %의 ee를 갖는 화학식 (XI)로 표시되는 에스터를 제조하고 이를 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산의 혼합물을 사용하여 재결정하여 98 %의 ee를 갖는 화학식 (XII)로 표시되는 에스터 화합물을 제공한다. 이후 에스터 화합물은 에탄올(EtOH)하의 에톡사이드나트륨(EtONa)과 반응하여, 98 %의 ee를 갖는 화학식 (VI)로 표시되는 알코올 화합물을 제공하고 이를 다이메틸술폭사이드(DMSO)하에서 2-아이오도벤조산(IBX)으로 산화시켜 화학식 (VII)로 표시되는 알데히드 화합물을 제공한다. 이후, 화학식 (VII)로 표시되는 알데하이드 화합물을 요오드(I 2)하의 에틸렌다이아민(ethylenediamine) 및 tert-부틸 알코올(tBuOH)하의 탄산칼슘(K 2CO 3)과 반응시켜 (+)-시벤졸린을 수득한다.
상기 합성 공정은 하기 반응식 2에 도시되어 있다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000004
반응식 2
순수한 거울상 이성질체인 약물의 사용은 더 단순하고 보다 선택적인 약리학적 프로파일, 향상된 치료 지수 (therapeutic indices), 다른 거울상 이성질체의 상이한 대사 속도에 따른 더 단순한 약리 역학, 및 감소된 약물 상호 작용을 이끌 수 있어, 제약회사는 마케팅 전략으로서 키랄 스위칭(chiral switching)을 점차적으로 더 많이 사용하고 있다. 또한, 상이한 약리학적 활성으로 인해, 키랄 약물의 거울상 이성질체들은 라세미 약물에 비해 독성 측면에서 상이할 수 있다.
단일-거울상 이성질체 약물의 잠재적인 이점은 다음을 포함한다: 하나의 거울상 이성질체에만 배타적으로 존재하는 독성 효과와 원하지 않는 약동학적 부작용의 구별, 더 적은 양의 약물 복용; 더 간단하고 보다 선택적인 약동학적 프로파일; 덜 복잡한 약동학적 프로파일; 디스토머(distomer)의 제거로 인한 더 적은 부작용; 약물 상호작용의 감소, 유해작용(adverse effect)의 감소, 한 형태는 약물 상호작용에서 보다 유해할 수 있다; 효소 시스템에 대한 대사 부하 감소; 향상된 치료 지수 및 혈장 농도와 효과 사이의 덜 복잡한 관계에 대한 가능성. 또한, 라세미 약물에 비해 광학적으로 순수한 약물의 이점은 경우에 따라 다양하고, 라세미 약물 대비 단일 거울상 이성질체 약물의 생물학적 효과는 특정 경우에서는 여전히 명확하지 않다. 임상 시험을 위한 시벤졸린 숙신산염의 순수한 거울상 이성질체에 대한 요구는 상업적 공급으로부터 이어질 수 있다. 이에, 본 발명자들은 시벤졸린 숙신산염의 순수한 광학이성질체를 제조할 수 있는 산업적으로 효율적이고 경제적인 공정에 대한 개발의 필요성을 느꼈다.
반응식 1 및 2 (Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071)에 나타난 바와 같이, 순수한 거울상 이성질체인 화학식 (VI)로 표시되는 화합물을 출발물질로 하는 (+)-시벤졸린 염기에 대한 입체 선택적인 합성을 제외하고는 순수한 거울상 이성질체 형태의 시벤졸린 숙신산염의 제조에 관한 문헌은 보고된 바 없다. 이 공정의 주요 단점들은 다음과 같다:
a) 입체 선택적 전략에 의한 화학식 (VI)로 표시되는 화합물의 제조는 단지 76 % ee(거울상 이성질체 과량) 순도를 제공하였고, (+)-시벤졸린을 수득하기 위하여 정제와 같은 추가적인 노력이 요구되며, 이는 상업적으로 실행 가능한 공정이 아니다.
b) (+)-시벤졸린 공정에서 사용되는 시약은 매우 비싸고 공장 규모로 취급하기가 매우 어렵다. 따라서 산업적으로 실현 가능한 공정이 아니다.
c) (+)-시벤졸린의 제조를 위한 다단계 공정은 많은 유연물질을 유발하고 수율 손실을 초래한다.
그러나 (-)-시벤졸린 숙신산염과 (-)-시벤졸린 염의 상업적으로 유용한 합성을 개시한 문헌은 존재하지 않는다. 따라서, 종래 기술의 방법과 관련된 문제점을 해결하기 위한 새로운 방법의 개발이 필요하다. 이에, 본 발명자들은 (-)-시벤졸린 및 이의 염의 제조 방법을 개발하였다. 본 발명은 고순도 및 고수율로 간단하고 비용 효율적인 산업상 적용 가능한 공정을 제공한다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
Eur J Clin Pharmacol. 1984;26(3):297-302
Circ J. 2006 May;70(5):588-92
Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 3067-3069
Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071
본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000005
본 발명은 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 고수율 및 고순도의 신규한 제조 공정을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000006
본 발명은 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000007
본 발명은 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 제조 공정을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000008
본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 키랄산염을 사용하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다.
본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 이의 제조 공정을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000009
본 발명의 첫 번째 구현예는 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000010
본 발명의 두 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 신규한 제조 공정을 제공한다. 상기 제조 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000011
a) 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염에 염기와 반응시켜 화학식 (III)으로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계;
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000012
b) 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기에 용매 존재하에서 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계;
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000013
c) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 분리하는 단계;
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000014
d) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 염기로 중화시켜 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계; 및
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000015
e) 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 숙신산과 반응시켜 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 단계.
본 발명의 세 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000016
본 발명의 네 번째 구현예는,
a) (-)-시벤졸린 유리 염기를 포함하는 제1용액과 숙신산을 포함하는 제2용액을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
b) 상기 혼합물을 냉각하는 단계,
를 포함하는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정을 제공한다.
본 발명의 다섯 번째 구현예는,
a') 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5의 알코올 존재하에서 (-)-시벤졸린 유리 염기와 숙신산을 반응시켜 (-)-시벤졸린 숙신산염을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
b') 상기 혼합물을 냉각시켜 고체 형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염을 수득하는 단계,
를 포함하는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정을 제공한다.
본 발명의 여섯 번째 구현예는, 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 유효량으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 키랄 산 염을 사용하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정
본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 키랄 산 염을 사용하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다.
본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 이의 제조 공정을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000017
본 발명의 첫 번째 구현예는 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000018
상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염에서 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 두 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정을 제공한다. 상기 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000019
a) 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염과 염기를 반응시켜 화학식 (III)으로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계;
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000020
b) 상기 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계;
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000021
c) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 분리하는 단계;
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000022
d) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 염기로 중화시켜 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계; 및
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000023
e) 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 숙신산과 반응시켜 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 단계.
본 발명의 구현예에 따른 공정은 약학적으로 허용 가능한 정도의 현저히 높은 키랄 순도를 가지는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 높은 수율로 제조할 수 있고, 대량 생산에 적합하며 경제적이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 단계 (b)에서 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염은 (+)-시벤졸린·키랄 산 염과 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 포함할 수 있으며, (+)-시벤졸린·키랄 산 염과 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 서로 부분입체이성질체일 수 있다. 예를 들면, 상기 키랄 산이 D-타르타르산인 경우, 상기 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염은 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염일 수 있으며, 상기 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염은 서로 부분입체이성질체인 (+)-시벤졸린-D-타르타르산 염과 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염과 염기를 0 내지 30 분 동안 0 내지 30 °C의 온도에서 반응시켜 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 공정을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 적합한 온도에서 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계를 포함하며, 상기 반응에서 온도는 약 20 내지 65 °C 이고 상기 반응은 30분 내지 6시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (IVA)로 표시되는 상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 여과 또는 원심분리 등과 같은 기술에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (IVA)로 표시되는 상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 트레이 건조기(tray dryer), 진공 오븐(vacuum oven), 유동층 건조기(fluidized bed dryer) 및 스핀 플래쉬 건조기(spin flash dryer)를 사용하여 추가적으로 건조될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 공정은 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 결정화, 침전, 원심분리 등과 같은 다양한 방법을 사용함으로써 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 염기로 중화시켜 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 반응은 10 내지 50 °C의 온도에서 30분 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 0 내지 65 °C의 온도에서 숙신산과 반응시키고 10분 내지 5시간 동안 교반하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 용매에서 (-)-시벤졸린 숙신산염을 재결정하여 약학적으로 허용 가능한 정도의 광학적으로 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 분리된 광학적으로 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염은 트레이 건조기(tray dryer), 진공 오븐(vacuum oven), 유동층 건조기(fluidized bed dryer) 및 스핀 플래쉬 건조기(spin flash dryer)와 같은 다양한 기술을 사용하여 건조된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 염기는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화리튬(lithium hydroxide) 또는 수산화칼륨(potassium hydroxide) 등과 같은 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxides), 또는 탄산 세슘(cesium carbonate), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 탄산 칼륨(potassium carbonate) 또는 탄산 리튬(lithium carbonate) 등과 같은 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonates), 또는 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 또는 중탄산 칼륨(potassium bicarbonate)과 같은 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonates), 또는 이들의 혼합물과 같은 무기 염기에서 선택된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알코올, 또는 에틸아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메톡시 에틸 아세테이트 등과 같은 에스터, 또는 헵탄, 헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논, 에틸 메틸 케톤, 다이에틸 케톤 등과 같은 케톤, 또는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 또는 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또는 메틸 삼차 부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 등과 같은 에테르, 또는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드, 아세토나이트릴과 같은 비양성자성 용매, 또는 물 및/또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
본 발명은 타르타르산을 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염을 높은 키랄 순도로 제조하는 공정을 제공한다.
본 발명의 구현예에 따른 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:
용매 존재하에서 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 D-타르타르산과 반응시켜 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물을 수득하는 단계; 및
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000024
라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물에서 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계.
본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염은 용매 존재하에서 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 용매 존재하에서 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계는 다음과 같은 단계를 포함한다.
라세미 시벤졸린 유리 염기를 포함하는 제1용액에 D-타르타르산을 포함하는 제2용액을 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 혼합물에 유기 용매를 한 방울씩 첨가하여 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 혼합물을 제조하는 단계에서, 상기 제1용액에 제2용액이 천천히 한 방울씩 첨가될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 혼합물에 유기용매를 첨가하는 단계에서, 상기 혼합물에 추가의 유기 용매가 천천히 한 방울씩 첨가될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 제1용액은 라세미 시벤졸린 유리 염기를 아세토나이트릴에 용해시켜 제조될 수 있으며, 상기 제2용액은 D-타르타르산을 물에 용해시켜 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 추가의 유기 용매는 메틸 삼차 부틸 에테르일 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 용매 존재하에서 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계에서 상기 용매는 아세토나이트릴, 물 및 메틸 삼차 부틸 에테르일 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 용매 존재하에서 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계에서 아세토나이트릴과 메틸 삼차 부틸 에테르의 부피비는 0.5:1 내지 1.5:1, 구체적으로는 약 0.7:1 내지 1.3:1일 수 있다. 예를 들면, 아세토나이트릴과 메틸 삼차 부틸 에테르의 상기 부피비는 약 1:1 또는 1:1일 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 추가의 유기용매를 첨가한 후, 실온에서 반응이 수행될 수 있으며, 반응의 가속을 위해 실온에서 반응 후 40 내지 60 °C의 온도로 가열될 수 있으며, 보다 구제체적으로는 약 45 °C 이상, 또는 보다 구체적으로는 약 50 °C 이상, 또는 보다 더 구체적으로는 약 50 내지 55 °C의 온도로 가열될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 추가의 유기용매는 15분 이상 한 방울씩 첨가될 수 있으며, 첨가 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 20분, 30분, 1시간 및 2시간 동안 한 방울씩 첨가될 수 있다. 또한 추가의 유기용매를 한 방울씩 첨가한 후 2시간 이상 교반할 수 있으며, 교반 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 2.5시간, 3시간, 3.5시간 및 4시간 동안 교반을 수행할 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물로부터 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물로부터 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 고체 형태로 수득하는 단계일 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물에서 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는 다음과 같은 단계를 추가로 포함할 수 있다:
라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계; 및
상기 가열 후, 상기 혼합물을 냉각하는 단계.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 가열 단계는 약 45 °C이상, 구체적으로는 약 50 °C이상, 보다 더 구체적으로는 약 50 °C 내지 55 °C의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는 상기 가열 단계 이후에 교반 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반 단계는 30분 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 교반될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 냉각 단계는 약 20 내지 30 °C, 구체적으로 약 25 내지 30 °C의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는 상기 냉각 단계 이후에 교반 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 교반은 30분 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 교반될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 공정은 상기 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린 유리 염기는 라세미 시벤졸린 숙신산염을 염기와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예들에 있어서, 사용 가능한 염기의 종류는 앞에 설명한 바와 같다.
본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 공정은 다음과 같은 단계를 더 포함한다:
(-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 염기와 반응시켜 (-)-시벤졸린 유리 염기를 수득하는 단계; 및
상기 (-)-시벤졸린 유리 염기를 숙신산과 반응시키는 단계.
본 발명의 구현예들에 있어서, 사용 가능한 염기의 종류는 앞에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 구현예에 따른 방법에 의하여 수득된 상기 (-)-시벤졸린-숙신산염은 약학적으로 허용 가능한 정도의 키랄 순도를 가지며, 단일 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 (IVA)로 표시되는 상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
(-)-시벤졸린 숙신산염 및·키랄 산 염 이외의 염의 제조
본 발명의 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정 또는 그와 동일하다고 인정되는 공정을 통하여 (-)-시벤졸린의 약학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 방법에 의하여 수득된 상기 (-)-시벤졸린 유리 염기, (-)-시벤졸린-숙신산염, (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함한 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 추가적인 반응을 통하여, (-)-시벤졸린의 약학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.
상기 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 산 염 및 유기 산 염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠설폰산염, 시트르산염 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
(-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 이의 제조 공정
본 발명의 세 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 제공한다
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000025
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.2°, 14.1°, 17.3 °, 22.1°, 23.0° 및 24.3° (2θ±0.2°)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 갖는다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.15°, 14.09°, 17.29°, 22.06°, 22.93° 및 24.25° (2θ)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 갖는다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.2°, 14.1°, 17.3°, 18.2°, 21.4°, 22.1°, 23.0°, 24.3° 및 26.4° (2θ±0.2°)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 갖는다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.2°, 14.1°, 17.3°, 22.1°, 23.0°및 24.3° (2θ±0.2°)에서의 XRPD 회절 피크에 더하여, 17.6°, 18.2°, 21.4°, 26.4° 및 29.5° (2θ±0.2°)로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.15°, 14.09°, 17.29°, 22.06°, 22.93°및 24.25° (2θ)에서의 XRPD 회절 피크에 더하여, 17.59°, 18.15°, 21.37°, 26.36° 및 29.50° (2θ)로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 하기 표 1과 같이, 8.99°, 11.15°, 13.36°, 14.09°, 14.30°, 17.29°, 17.59°, 18.15° 19.81°, 21.37°, 22.06°, 22.93°, 24.25°, 25.41°, 26.36°, 27.59° 및 29.50° (2θ) 에서의 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000026
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 5.31°, 10.05°, 8.99°, 11.15°, 13.36°, 14.09°, 14.30°, 17.29°, 17.59°, 18.15°, 19.81°, 21.37°, 22.06°, 22.93°, 24.25°, 25.41°, 25.94°, 26.36°, 27.59° 및 29.50° (2θ)에서의 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형은 광학 회전이 [α] D -124.47으로, 순수한 광학 이성질체이며, IR 스펙트럼이 1674.96 cm -1(Acid C=O stretching vibration), 2954.43 cm -1 (sp3 stretching vibration)값에서의 피크를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 도 1의 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, XRPD 패턴은 Cu-K α 또는 Cu-K β 방사선을 사용하여 측정된 것일 수 있으며, 보다 구체적으로는 Cu-K α 방사선을 사용하여 측정된 것일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 Cu-K α1, Cu-K α2, Cu-K β, 또는 Cu-K α1 및 Cu-K α2을 사용하여 측정된 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 XRPD 패턴은 Cu-K α 방사선을 사용하여 측정된 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 상기 시차주사열량(DSC)의 그래프는 10 °C/min의 승온속도에서 약 187 내지 193 °C의 온도에서의 흡열 피크를 가질 수 있고, 구체적으로 190.00 °C ± 2 °C, 보다 구체적으로는 190.00 °C ± 1 °C 일 수 있고, 예를 들면, DSC 용융 흡열 전이 피크는 약 190.59 °C에서 시작하여 약 190.78 °C에서 최대에 도달한다. 일반적으로, 용융점 및 흡열 전이 온도의 측정은 ± 2 °C 또는 일반적으로 ± 1 °C의 허용 오차 내에 있는 값을 제공한다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 대한 시차주사열량(DSC) 그래프는 도 2와 같을 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 FT-IR에 의한 스펙트럼은 1674 ± 5 cm -1 및 2954 ± 5 cm -1, 예를 들면 1674 cm -1 및 2953 cm -1에서 피크를 가질 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 FT-IR 스펙트럼은 도 3과 같을 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 입자 크기 분포는 D 10: 10.0μm 이상, D 50: 150μm 이상 및 D 90: 300.0μm 이하로 예를 들면, D 10: 15.2μm, D 50: 104.0μm 및 D 90: 265.0μm를 가질 수 있다. 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 입자 크기는 매우 미세한 것을 확인할 수 있다. 상기 결정형은 분쇄(miling)와 같은 추가적인 공정 없이 제제화될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 물에 대한 용해도는 41.0 ± 1 mg/ml(25 ± 3 °C 온도 하에서)일 수 있다. 용해도는 pH에 따라 다양할 수 있으며, 0.1N HCl에서는 65.0 ± 1 mg/ml(25 ± 3 °C 온도 하에서)일 수 있고, pH 6.8의 인산염에서는 45.0 ± 1 mg/ml(25 ± 3 °C 온도 하에서)일 수 있다.
본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 고체 C-NMR, 결정 격자면 간격에서의 특정 회절 피크, 고체 결정형의 현미경 사진 상의 형태, 고체 결정형 현미경 사진 상의 입자 크기 또는 입도 분포(particle size distribution, D-value)와 같은 추가적인 물리적 성질 등을 통해 정의될 수 있다.
또한, 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 흡습성이 낮고, 가속조건 및 장기보관 조건에 따른 안정성이 우수하며, 장기간 함량의 변화없이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 고순도의 원료 물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 높은 순도 및 결정형의 형태를 장기간 유지할 수 있다.
또한, 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 별도의 컬럼 크로마토그래피와 같은 복잡한 정제 공정을 거치지 않고도 높은 순도와 수율로 수득될 수 있으므로, 대량생산 및 상업적 목적으로 쉽게 적용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 안정성이 높고 우수한 약리효과를 나타낼 수 있어 심장병, 부정맥 심장 질환 및 심부전으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 예방 또는 치료 용도를 위한 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
(-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은, 통상의 기술자에 의해서 공지된 통상의 제제화 방법에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 네 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형을 제조하는 공정을 제공한다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000027
본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:
a) 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 포함하는 제1용액과 숙신산을 포함하는 제2용액을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000028
b) 상기 혼합물을 냉각시켜 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 제조하는 단계.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000029
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 단계 a)에서, 제1용액에 제2용액을 첨가하여 상기 혼합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제1용액은 (-)-시벤졸린 유리 염기를 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5의 알코올에 용해시켜 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제2용액은 숙신산을 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5의 알코올에 용해시켜 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5의 알코올은 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 직쇄 또는 분지쇄의 부탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 펜탄올, 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 더 구체적으로는 메탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제1용액은 이소프로판올을 용매로 사용하여 제조된 것일 수 있고 상기 제2용액은 메탄올을 용매로 사용하여 제조된 것일 수 있다. 이 경우 상기 이소프로판올과 메탄올의 부피비는 1 내지 5:1 일 수 있으며, 더 구체적으로는 1 내지 3:1 일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 2:1일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 a) 단계의 혼합은 20 내지 60 °C에서 수행될 수 있으며, 구체적으로는 20 내지 50 °C의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로는 20 내지 35 °C 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b) 단계의 냉각은 0 내지 10 °C의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b) 단계의 냉각 이후, 여과 및 건조 단계를 더 수행하여 고체 형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형을 수득할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, a) 단계의 혼합은 5분 이상 수행될 수 있으며, 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 10분, 20분, 30분 및 1시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 단계 b)의 냉각은 1시간 이상 수행될 수 있으며, 냉각은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 다섯 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형을 제조하는 공정을 제공한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:
a') 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5의 알코올 존재하에서 (-)-시벤졸린 유리 염기와 숙신산을 반응시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및
b') 상기 혼합물을 냉각시켜 고체 형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염을 수득하는 단계.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5의 알코올은 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 직쇄 또는 분지쇄의 부탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 펜탄올, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 더 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 메탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5의 알코올은 이소프로판올 및 메탄올일 수 있다. 상기 이소프로판올과 메탄올의 부피비는 1 내지 5:1 일 수 있으며, 더 구체적으로는 1 내지 3:1 일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 2:1일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 a') 단계에서 혼합은 20 내지 60 °C에서 수행될 수 있으며, 더 구체적으로는 20 내지 50 °C의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 20 내지 35 °C의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b') 단계의 냉각은 0 내지 10 °C의 온도에서 수행될 수 있으며, 냉각에 의해 고체 형태의 시벤졸린 숙신산염 결정형이 형성된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b') 단계의 냉각 이후, 여과 및 건조 단계가 추가로 수행되어 고체 형태의 시벤졸린 숙신산염 결정형을 수득할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 a') 단계에서의 혼합은 5분 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응의 스케일에 따라 달라질 수 있으나 10분, 20분, 30분 및 1시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b') 단계에서의 냉각은 1시간 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응의 스케일에 따라 달라질 수 있으나 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 수행될 수 있다.
(-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 포함하는 약학적 조성물
본 발명의 여섯 번째 구현예는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 유효 성분으로서 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 유효한 양으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 통상의 기술자에 의해서 공지된 통상의 제제화 방법에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 심장병, 부정맥 심장 질환 및 심부전증으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 질환에 대하여 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 유효한 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 분산액 및 현탁액과 같은 경구 투여용 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량 및 투여주기는 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증도 등에 따라 달라질 수 있으며, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 (-)-시벤졸린 숙신산염은 높은 키랄 순도로 단순하게 공정으로 제조될 수 있으며, 경제적이고 대량생산에 현저히 유리하다.
또한, 본 발명에 따른 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 흡습성이 낮고, 가속조건 및 장기보관 조건에 따른 안정성이 우수하며, 장기간 함량의 변화없이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서 상기 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 고순도의 원료 물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 높은 순도 및 결정형의 형태를 장기간 유지할 수 있다. 더욱이 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 간단하고 경제적이며 산업상 적용 가능한 공정을 통해 별도의 정제 공정 없이도 고순도 및 고수율로 수득될 수 있다.
도 1은 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 분말 X-선 회절분광도(XRPD) 패턴을 보여주는 도이다.
도 2는 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 시차주사열량(DSC)을 보여주는 도이다.
도 3은 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 FT-IR 스펙트럼을 보여주는 도이다.
도 4는 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 보여주는 도이다.
본 발명의 공정 세부 사항은 하기 실시예에서 제시되나, 이는 단지 예시의 방식으로 제공되는 것이므로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험 과정:
<기기 분석 및 측정 조건>
1. 키랄 순도(HPLC) 분석
제조된 화합물의 광학 순도 (e.e)는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였으며, 측정 조건은 아래와 같다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000030
2. 1H-NMR 및 13C-NMR 분석
Bruker advance-III FT-NMR를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 핵자기 공명 스펨트럼을 얻었으며, 1H-NMR은 400 MHz(DMSO-D 6)에서, 그리고 13C-NMR은 400 MHz(CD 3OD)에서 측정되었다.
3. IR(적외선 분광학) 분석
PerkinElmer spectrum FT-IR spectrophotometer를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 IR 분석을 수행하였으며, IR 스펙트럼은 KBr disc를 사용하여 기록되었다.
4. 질량 스펙트럼(Mass spectral) 분석
Electro Spray Ionization(ESI)가 장착된 Agilent LCQ Fleet Thermo-ion trap mass spectrometer를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 질량 스펙트럼 분석을 수행하였다.
5. 자외선-가시광선 분광학(UV-Visible spectroscopy) 분석
Perkin-Elmer(model Lambda 25)의 자외선-가시광선 분광학 분석기를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 자외선-가시광선 분광학 분석을 수행하였다. 메탄올을 용매로 (-)-시벤졸린 숙신산염을 용해시켜 10 μg/ml의 용액을 제조하고 200 nm부터 400 nm까지 스캔하여 분석을 수행하였다.
6. 비선광도(Specific Optical Rotation) 분석
1.401 g / 100 ml(메탄올)농도의 (-)-시벤졸린 숙신산염 용액에 대하여 상온에서 Agilent Autopol V, Serial #81225로 비선광도 분석을 수행하였다.
<실시예>
실시예 1. (±)-시벤졸린 유리 염기의 제조
50 g의 (±)-시벤졸린 숙신산염의 현탁액을 200 ml의 물에서 교반하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 30분 동안 10 % 수산화나트륨 용액으로 pH 10.5 내지 10.8로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트 400 ml로 추출하였다. 상기 수득된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 45 °C 이하에서 감압(400- 20 mmHg)하에 농축하여 백색의 고체 형태의 (±)-시벤졸린 유리 염기 30 g을 수득하였다.
[키랄 HPLC에 의해 측정된 키랄 순도: (-)-시벤졸린 48.76 % 및 (+)-시벤졸린 51.24 %의 혼합물]
실시예 2. (-)-시벤졸린-D-타르타르산염의 제조
실시예 1에 따라 제조된 (±)-시벤졸린 유리 염기 15 g을 250 ml의 아세토나이트릴에 용해시킨 후 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 교반하고, 30 ml의 물에 용해된 D-(-)-타르타르산(1.0 m.eq.) 용액을 25 내지 30 °C의 온도에서 20분 동안 첨가하여 혼합물을 수득하였다. 30분 동안 상기 혼합물을 교반한 후, 상기 혼합물에 메틸 삼차 부틸 에테르(MTBE) 250 ml를 20분 동안 첨가하고, 2시간 30분 동안 상온에서 교반하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 50 내지 55 °C의 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 25 내지 30 °C로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 수득된 고체를 여과하고, 아세토나이트릴 23 ml로 세척하여 키랄 HPLC로 측정한 결과 99.0 %의 키랄 순도를 갖는 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 6.4 g을 수득하였다(수율: 41(w/w)%).
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.20(m, 1H); 4.40(s, 2H); 3.71(m, 2H); 3.52(m, 2H); 2.83(t, 1H); 2.34(t, 1H); 1.90(t, 1H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CD 3OD): 177.01, 170.68, 144.71, 139.88, 130.73, 129.82, 129.72, 128.90, 128.77, 128.19, 74.21, 45.52, 42.54, 23.02, 20.11.
IR (cm -1): 1731.23, 3531.63.
실시예 3. (-)-시벤졸린 유리 염기의 제조
실시예 2에 따라 제조된 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 5 g을 25 ml의 물에 첨가하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 포화 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 용액 50 ml로 염기성화한 후, 다이클로로메탄 200 ml로 추출하였다. 추출된 다이클로로메탄 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 40 °C 이하에서 감압(500- 20 mmHg)하에서 증류하여 [α] D -153.82 및 키랄 HPLC 측정결과 99.09 %의 키랄 순도를 갖는 반고체 형태의 (-)-시벤졸린 유리 염기 3.0 g을 수득하였다.
실시예 4. (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조
실시예 3에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 염기 2.5 g을 25 ml의 이소프로판올에 용해시킨 후, 50 내지 55 °C의 온도에서 교반하고, 12.5 ml의 메탄올에 용해된 숙신산(1.0 m.eq.) 용액을 10분 동안 첨가하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 30분 동안 교반 후 1시간 30분 동안 0 내지 5 °C의 온도에서 냉각하였다. 제조된 백색 고체를 여과하고, 이소프로판올 3.75 ml로 세척한 후, 진공 조건에서 40 내지 45 °C의 온도로 건조시켜 키랄 HPLC 측정결과 99.9 %의 키랄 순도를 갖는 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염 3.2 g을 수득하였다(도 4).
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.21(m, 1H); 3.71(m, 2H); 3.53(m, 2H); 2.82(m, 1H); 2.50(s, 4H); 2.36(t, 1H); 1.91(m, 1H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CD 3OD): 179.20, 170.55, 141.73, 139.83, 130.70, 129.78, 129.69, 128.84, 128.76, 128.16, 45.41, 42.41, 32.96, 23.00, 21.01 ppm.
IR spectrum: 1674.96 cm -1 (Acid C=O stretching vibration), 2954.43 cm -1(Sp3 stretching vibration).
M.w: 380.44
m/z of (-)-Cibenzoline: 263.35(theoretical), 263(observed)
UV absorption: 1.155 absorption at 202.5 nm
Specific Optical Rotation: [α] D -124.47; Rotation -VE.
실시예 5. (±)-시벤졸린-L-타르타르산 염의 제조
실시예 1에 따라 제조된 (±)-시벤졸린 유리 염기 15 g을 255 ml의 아세토나이트릴에 용해시킨 후 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 교반하고, 35 ml의 물에 용해된 D-(-)-타르타르산(1.0 m.eq.) 용액을 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이후, 메틸 삼차 부틸 에테르 260 ml를 20분 동안 첨가하고, 2시간 동안 상기와 동일한 온도 조건에서 혼합물을 교반하였다. 상기 수득된 혼합물을 1시간 30분 동안 50 내지 55 °C의 온도로 가열하고, 25 내지 30 °C로 냉각하여 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후 제조된 고체를 여과하고 이를 아세토나이트릴 30 ml로 세척하여 키랄 HPLC 측정결과 순도 99.0 %의 (-)-시벤졸린-L-타르타르산 염 6.0 g을 수득하였으며, 여과된 용액(filtrate)을 감압하에서 증류하여 오일 잔여물의 (±)-시벤졸린-L-타르타르산 염을 수득하였다.(여기서, 전체 함량의 70 %가 (-)-시벤졸린-L-타르타르산 염이고, 30 %가 (+)-시벤졸린-L-타르타르산 염임)
실시예 6. (±)-시벤졸린 유리 염기의 제조
실시예 5에 따라 제조된 (±)-시벤졸린-L-타르타르산 염 45 g을 225 ml의 물에 첨가하고, 포화 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 수용액 450 ml로 30분 동안 염기성화한 후, 다이클로로메탄 600 ml로 추출하였다. 추출된 다이클로로메탄 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 40 °C 이하에서 감압(500- 20 mmHg)하에서 증류하여 반고체 (±)-시벤졸린 유리 염기 28.0 g을 수득하였다.
실시예 7. (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염의 제조
실시예 6에 따라 제조된 (±)-시벤졸린 유리 염기 18 g을 300 ml의 아세토나이트릴에 용해시킨 후 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 교반하고, 1 몰당량(molar equivalent)의 36 ml의 D-(-)-타르타르산 수용액을 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 30분 동안 교반하고, 메틸 삼차 부틸 에테르 300 ml를 20분 동안 첨가하여, 2시간 30분 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 50 내지 55 °C의 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 25 내지 30 °C로 냉각하였다. 제조된 고체를 여과하고 이를 아세토나이트릴 27 ml로 세척하여 키랄 HPLC 측정결과 90 내지 99 %의 키랄 순도를 갖는 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 11.2 g을 수득하였다.
실시예 8. (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염의 정제
실시예 7에 따라 제조된 조(crude) (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 10.0 g과 55 ml의 아세토나이트릴 및 6.5 ml의 물을 50 내지 55 °C의 온도에서 혼합하여 제조된 현탁액에 55 ml의 메틸 삼차 부틸 에테르를 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 이후 제조된 현탁액을 25 내지 30 °C에서 냉각시켰다. 수득된 고체를 여과하고 아세토나이트릴:메틸 삼차 부틸 에테르가 1:1(v/v)로 혼합된 혼합물(12.2 ml)과 물 0.8 ml로 세척한 후, 45 내지 50 °C의 온도에서 건조하여 키랄 HPLC 측정결과 키랄 순도 99 % 이상을 가지는 순수한 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 9.3 g을 수득하였다.
실시예 9. (-)-시벤졸린 유리 염기의 제조
실시예 7 또는 8에 따라 제조된 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 10 g을 50 ml의 물에 첨가하고 포화 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 용액 100 ml로 염기성화 한 후, 다이클로로메탄 400 ml로 추출하였다. 상기 추출된 층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 증류하여 키랄 HPLC 측정결과 99 % 이상의 키랄 순도를 갖는 반고체 형태의 (-)-시벤졸린 유리 염기 6.2 g을 수득하였다.
실시예 10. (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조
실시예 9에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 유리 염기 5.0 g을 50 ml의 이소프로판올에 용해시킨 용액을 50 °C의 온도에서 교반하고, 28 ml의 메탄올에 용해된 숙신산(1.0 m.eq.) 용액을 10분 동안 첨가하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 30분 동안 교반한 후 1시간 동안 0 내지 5 °C의 온도에서 냉각하였다. 제조된 백색 고체를 여과하고 진공 조건에서 40 내지 45 °C의 온도로 건조시켜 키랄 HPLC 측정결과 99 % 이상의 키랄 순도를 가지는 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염 6.3 g을 수득하였다.
<실험예>
실험예 1. X선 분말 회절(XRPD) 분석
실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염의 분말 X-선 회절 분광 패턴(XRPD)을 아래와 같은 조건에서 측정하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000031
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염은 특정한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 바, 결정형임을 확인하였다.
실험예 2. 시차주사열량법(DSC) 분석
실시예 4에 따라 제조된 결정형에 대하여 시차주사열량(DSC) 분석을 하기와 같은 조건에서 수행하였으며 그 결과를 도 2에 나타내었다.
- 제조사: Metter Toredo
- 모델명: DSC 1 STARE system
- 승온속도: 25.0 °C ~ 250.0 °C (10.00 K/min), 250.0 °C (10 min), 250.0 °C ~ 40 °C (-10.00 K/min)
-온도 범위: 25 °C ~ 250 °C / 250 °C ~ 40 °C
- N 2 속도: 100 ml/min.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 구현예에 따른 결정형은 시차주사열량법에서 190.00 °C ± 2 °C의 흡열 피크를 가지는 것을 확인하였다.
실험예 3. 장기보관 안정성 시험
실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 대하여 장기보관 조건에서 장기보관 안정성 시험을 수행하였다.
그리고 관련된 물질들을 아래와 같은 조건에서 HPLC로 측정하였다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000032
<패킹 상세 설명>- 일차 패킹: 실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염을 투명한 LDPE 봉투에 넣어, 입구를 비틀고 Strip seal로 묶어 패킹한다.
-이차 패킹: 상기 봉투는 검은색 LDPE 봉투에 넣어, 입구를 비틀고 Strip seal로 묶어 보관한다.
- 삼차 패킹: 상기 봉투는 열 밀봉된 삼중 라미네이트 알루미늄 봉투로 보관한다. 상기 봉투는 HDPE 드럼에 보관하고 뚜껑을 닫는다.
구체적으로, 실시예 4에 따라 제조된 상기 결정형에 대하여 삼중 패킹하고, 이에 대하여 25 ± 2 °C, 상대습도 60 ± 5 % 조건하에서 장기보관 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000033
표 5에 나타난 것처럼, 장기보관 조건에서 6개월 동안 백색의 결정형 분말형태가 그대로 유지되었다.
또한, 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율을 보면, 초기 단계에서 손실율은 0.11 %로 0.5 % 보다 낮으며, 1 내지 6개월 장기보관 조건에서 보관 후의 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율은 초기 단계와 비슷한 수준인 것을 확인할 수 있었다.
장기보관 조건에서 실시예 4에 따라 제조된 상기 (S)-form ((-)-시벤졸린)이 (R)-form ((+)-시벤졸린)으로 변화하지 않고 안정적으로 형태를 유지하였는바, 우수한 안정성을 확인하였다.
또한, potentiometry 분석 결과에서 확인할 수 있듯이, 1 내지 6개월 보관 후에도 초기 단계의 98 % 내지 102 % 범위의 값을 나타내었는 바, 초기 수준이 유지되는 결과를 확인하였다.
또한, 장기보관 조건에서도 유연물질이 거의 발생하지 않은 바, 실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 장기보관 조건에서도 변형 없이 높은 순도를 유지하여 우수한 안정성을 확인하였다.
실험예 4. 가속 안정성 시험
실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 대하여 가속 조건에서 장기보관 안정성 시험을 수행하였다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000034
<패킹 상세 설명>- 일차 패킹: 실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염을 투명한 LDPE 봉투에 넣어, 입구를 비틀고 Strip seal로 묶어 패킹한다.
- 이차 패킹: 상기 봉투는 검은색 LDPE 봉투에 넣어, 입구를 비틀고 Strip seal로 묶어 보관한다.
- 삼차 패킹: 상기 봉투는 열 밀봉된 삼중 라미네이트 알루미늄 봉투로 보관한다. 상기 봉투는 HDPE 드럼에 보관하고 뚜껑을 닫는다.
구체적으로, 실시예 4에 따라 제조된 상기 결정형에 대해 3중 패킹하고 이에 대하여 40 ± 2 °C의 온도 및 상대 습도 75 ± 5 %의 조건하에서 가속 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000035
표 7에 나타난 것처럼, 가속 조건에서 6개월 동안 백색의 결정형 분말형태가 그대로 유지되었다. 또한, 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율을 보면, 초기 단계에서 손실율은 0.11 %로 0.5 % 보다 낮으며, 1 내지 6개월 가속 조건에서 보관 후의 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율은 초기 단계와 비슷한 수준인 것을 확인할 수 있었다.
가속 조건에서 실시예 4에 따라 제조된 상기 (S)-form ((-)-시벤졸린)이 (R)-form ((+)-시벤졸린)으로 변화하지 않고 안정적으로 형태를 유지하였는바, 우수한 안정성을 확인하였다.
또한, potentiometry 분석 결과에서 확인할 수 있듯이, 1 내지 6개월 보관 후에도 초기 단계의 98 % 내지 102 % 범위의 값을 나타내었는 바, 초기 수준이 유지되는 결과를 확인하였다.
또한, 가속 조건에서도 유연물질이 거의 발생하지 않은 바, 실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 가속 조건에서도 변형 없이 높은 순도를 유지하여 우수한 안정성을 확인하였다.
실험예 5. 입자 크기 분석
실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 입자 크기 분석은 Malvern의 입자 크기 분석기(모델 MASSTERSIZER 3000)을 사용하여 시험이 수행되었다. 상기 분말 샘플은 2 bar의 분산 압력으로 분산시켰다. 상기 결과는 표 8에 제공되었다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000036
첨부된 표 9(참고. 2019 USP 42 NF 37 Volume 4 physical tests <811> powder fineness)는 해당 값과 관련된 입자 크기 분포를 나타낸다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000037
입자 크기 분석 결과에서 확인된 바와 같이, d 50 (μm)은 104(μm)로 측정되어 입자크기가 매우 미세함을 나타내었다.
실험예 6. 흡습성
상기 흡습성은 질량 변화에 의한 고체의 수증기 흡수 거동을 나타낸다.
실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 흡습성에 대하여 80 ± 2 % RH에서 24시간 동안의 25 ± 1 °C의 온도 조건에서 실험을 수행하였다.
상기 결과를 표 10에 나타내었다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000038
상기 흡습성 연구 결과는 표 11의 기준에 따라 평가된다(참고. EUROPEAN PHARMACOPOEIA 9.0 volume 1 5.11. characters section in monographs).
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000039
흡습성 결과로부터 확인된 바와 같이, 질량 변화는 0.01 %로 측정되어 "비흡습성"으로 평가되었다.
실험예 7. 용해도
실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 용해도는 세 가지 상이한 pH 매질에서 Agilent의 HPLC(모델 AGILENT 1260SERIES)를 사용하여 실험하였다. 각 매질에서 침전될 때까지 실시예 4에 따라 제조된 상기 결정형을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되고 한시간 반 동안 방치하였다. 고정용액의 상청액 1 ml를 샘플링하고 메탄올로 10회 희석하였다. 희석된 용매를 HPLC로 분석하고 (-)-시벤졸린 숙신산염 피크의 폭을 사용하여 용해도를 측정하였다. HPLC 분석 조건은 표 12에 나타나있다. 상기 결과는 표 13에 요약되어 있다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000040
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000041
* 밀리포어의 초순수용 정수 시스템(모델: Milli-Q Integral)으로 정제수를 제조하였다.
첨부된 표 14(참고. 2015 USP 38 NF 33 general notices and requirements 5.30. Description and Solubility)는 해당 수치에 관한 용해도를 나타낸다.
Figure PCTKR2019012299-appb-img-000042
용해도 결과로부터 확인된 바와 같이, 평균 용해도는 40 mg/ml(1 g/25 ml와 동일) 이상으로 측정되어 높은 용해도로 평가되었다.

Claims (18)

  1. 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염:
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000043
    상기 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 키랄 산을 의미한다.
  2. 제1항의 (-)-시벤졸린·키랄 산 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  3. 화학식 (IA)로 표시되는 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염의 다음과 같은 단계를 포함하는 제조 공정:
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000044
    a) 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염을 염기와 반응시켜 화학식 (III)으로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계;
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000045
    b) 상기 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계;
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000046
    c) 화학식 (IVA)로 표시되는 시벤졸린·키랄 산 염을 분리하는 단계;
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000047
    d) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 염기로 중화시켜 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계; 및
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000048
    e) 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 숙신산과 반응시켜 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 단계.
  4. 제3항에 있어서, 상기 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 제조 공정.
  5. 제3항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화리튬(lithium hydroxide) 또는 수산화칼륨(potassium hydroxide) 등과 같은 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxides), 또는 탄산 세슘(cesium carbonate), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 탄산 칼륨(potassium carbonate) 또는 탄산 리튬(lithium carbonate) 등과 같은 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonates), 또는 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 또는 중탄산 칼륨(potassium bicarbonate)과 같은 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonates), 또는 이들의 혼합물과 같은 무기 염기에서 선택되는 것인, 제조 공정.
  6. 제3항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알코올 또는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메톡시 에틸 아세테이트 등과 같은 에스터 또는 헵탄, 헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논, 에틸 메틸 케톤, 다이에틸 케톤 등과 같은 케톤 또는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 또는 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 또는 메틸 삼차 부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 등과 같은 에테르 또는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드, 아세토나이트릴과 같은 비양성자성 용매 또는 물 및/또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것인, 제조 공정.
  7. 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000049
  8. 제7항에 있어서, 11.2°, 14.1°, 17.3°, 22.1°, 23.0° 및 24.3° (2θ±0.2°)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
  9. 제8항에 있어서, 17.6°, 18.2°, 21.4° 및 26.4° (2θ±0.2°)로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
  10. 제7항에 있어서, 8.99°, 11.15°, 13.36°, 14.09°, 14.30°, 17.29°, 17.59°, 18.15°, 19.81°, 21.37°, 22.06°, 22.93°, 24.25°, 25.41°, 26.36°, 27.59° 및 29.50° (2θ) 에서의 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
  11. 제7항에 있어서, 승온속도가 10 °C/min인 경우 187 °C 내지 193 °C 온도에서 시차주사열량(DSC) 흡열 피크를 갖는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
  12. 제11항에 있어서, 승온속도가 10 °C/min인 경우 190 ± 1 °C 온도에서 시차주사열량(DSC) 흡열 피크를 갖는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
  13. a') 화학식(VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기와 숙신산을 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5 알코올 존재하에 반응시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000050
    b') 상기 혼합물을 냉각시켜 화학식 (IA)로 표시되는 고체형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 수득하는 단계;
    를 포함하는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
    Figure PCTKR2019012299-appb-img-000051
  14. 제13항에 있어서, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C 1 내지 C 5 알코올은 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 직쇄 또는 분지쇄의 부탄올, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 펜탄올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 알코올인 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
  15. 제13항에 있어서, a') 단계에서 상기 반응은 20 내지 60 °C 온도에서 수행되는 것인, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
  16. 제13항에 있어서, b') 단계에서 상기 냉각은 0 내지 10 °C 온도에서 수행되는 것인, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
  17. 제7항 내지 제12항의 어느 한 항의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용 캡슐 또는 정제의 형태인 약학적 조성물.
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