WO2020046102A2 - Composiciones farmaceuticas semisolidas de base oleosa conteniendo pirfenidona para su aplicacion en la reparacion tisular - Google Patents

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José Agustín Rogelio MAGAÑA CASTRO
Laura VÁZQUEZ CERVANTES
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Definitions

  • the present invention relates to strigi solid formulations of the type of ointment, gel, cream or ointment containing Pyfenidone as an active ingredient, which offer advantages in the treatment and prevention of fibrotic lesions over other pharmaceutical forms of cutaneous administration known in the state. of the technique,
  • the present invention relates to semi-solid pharmaceutical compositions and their use in the treatment for repair of injured fibrotic tissues and to the prevention of fibrotic lesions, compositions comprising 5-methyl-l-phenyl-2 (1H) -pyridone as an antifibrotic ingredient active.
  • Pyfenidone is a synthetic non-peptide molecule with a molecular weight of 185.23 Daitons. Its chemical elements are expressed as C 12 H 11 NO, and its structure is known. The synthesis of pirfenidone has been elaborated. Pyfenidone is manufactured and clinically evaluated as a broad spectrum antifibrotic drug. Pirfenidone has antifibrotic properties through the reduction of TNF-a expression, the reduction of PDGF expression and the reduction of collagen expression. 5-Methyl-1-phenyl-2 (1H) -pyridone has the following structural formula:
  • anti-fibro refers to the repairs and / or prevention of pathological polymerization of collagen, collagen disease, wrinkles, etc., and repair as well as normalization of existing pathological fibrotic tissues. It is a further object of the invention to provide such semi-solid compositions comprising 5-methyl-phenyl-2- (1 H) pyridone ("pirfenidone”), as the active arithiprotic ingredient.
  • pirfenidone 5-methyl-phenyl-2- (1 H) pyridone
  • the present invention describes semi-solid pharmaceutical compositions containing Pirfenidone, which offers advantages over other pharmaceutical forms of cutaneous administration known in the state of the art, thanks to its permeability and absorption characteristics, which is useful in the treatment for the restoration of tissues that have suffered loss or degradation of extracellular matrix resulting in the formation of wrinkles or thinning of the skin. That is, to show that the use of the semi-solid composition containing Pirfenidone is effective in restoring skin imperfections caused by the loss of collagen and other extracellular matrix proteins such as fibronectin and elastin.
  • Another object of the present invention is to provide semi-solid compositions of the type of cream, ointment and ointment for cutaneous administration comprising Pirfenidone as active ingredient; an absorption base; a solubilizer a preservative; an emollient agent and purified water, DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • 5-Methyl-1-phenyl-2 (1H) -pyridone, pirfenidone, is the main constituent of the semi-solid composition of the present invention that induces "the filling" of the skins that have undergone the degradation of extracellular matrix proteins as collagen, and ibronectin elastma
  • Pirfenidone has proven its effectiveness as an anti-fibrotic agent, in different pathologies and organs, as it has been shown in previous works, where we have observed an effect on fibroblasts and the collagen produced by them, both in experimental models and in clinical trials.
  • Pirfenidone induces the expression of transcriptional factors involved in the ignition of genes that stimulate the degradation of collagenic and non-collagenic proteins.
  • Pirfenidone depending on the microenvironment in which Pirfenidone is immersed in the absence of excess extracellular matrix (such are cases of diabetic foot ulcers and varicose ulcers where there is extensive tissue loss and absence of extracellular matrix producing and synthesizing cells formation of facial wrinkles and thinning and loss of skin elasticity), will induce precisely the opposite effect to that previously reported in relation to its ability to induce collagenases (enzymes that degrade collagen) to reshape scars.
  • collagenases enzyme that degrade collagen
  • Ointment is defined as a soft consistency preparation that contains the drug (s) and additives incorporated into an appropriate base that gives it mass and consistency. It adheres and applies on the skin and 'mucous membranes.
  • the base can be liposoluble or water soluble, it is generally anhydrous or with a maximum of 20 percent water. When it contains a washable base or that is removed with water it is also called hydrophilic ointment, also known as ointment.
  • ointment was introduced in the USP in 1955.
  • the definition is broad and includes petrolatum bases, that is emulsion bases either water in oil (W / O) or oil in water (O / W) and the so-called water-soluble bases .
  • They are selected or designed for the optimal dispersion of drugs and also to impart emollient properties or other medicinal quality. Since they are designed for specific uses and to facilitate their application.
  • a base must not be irritating, it must be easy to remove, it must not stain, it must be stable, it must not depend on the PH and it must be widely compatible with a variety of drugs.
  • the technical advantage of the use of cream or ointment formulations, over the prior art in gel formulations, consists basically of the following properties attributable to the type of formulation. Satisfactory antioxidant stability, good physiological tolerability, sufficient release of Pirfenidone, good sensitivity; the objective that is pursued with the application of the ointment on the skin is that The drug penetrates deeply into the skin unlike the previous formulations, whose therapeutic effect manifests efficacy on wounds or skin lesions. With most of the ointments that are used, a local therapy is attempted.
  • One criterion for the suitability of an ointment base in therapy is the rate of cession of the drug.
  • CERATO when the ointment contains wax in a proportion of at least 251.
  • Ointments Semisolid preparations intended for external application on the skin or mucous membranes and using fats and / or resins as vehicles.
  • PASTA They are semi-solid pharmaceutical forms that contain a high percentage of solids and are intended for topical application. It can be prepared from an aqueous gel ⁇ from fatty excipients having, in these cases, thick ointments that do not usually soften at body temperature and consequently serve as protective layers on the areas in which they are applied.
  • CREAMS They are emulsified semi-solid pharmaceutical forms that contain one or more active ingredients and a water content of 20 to 80% water. This term has traditionally been applied to semi-solids that have a relatively fluid formulated consistency; either as an emulsion water in oil or oil in water. However, more recently the term has been restricted to products consisting of oil-in-water emulsions or microcrystalline aqueous dispersions of fatty acids or long chain alcohols that are easily washable, cosmetic and aesthetically more acceptable.
  • They are pharmaceutical forms constituted by two phases, one lipophilic and another cuosa.
  • Non-penetrating or epidermal intended to protect against certain physical or chemical agents, lubricants, softeners, astringent, emollients, keratolytic, chanting, toplastic quera, rescating ref.
  • Dermal or endodermal rubefacients, healing, antipruritic.
  • Subdermal or hypodermic local anesthetics, hormones, saw tamines, anti-rheumatic.
  • the semi-sol composition containing 2% to 12% Pirfenidone is made using 20% to 60% of a wetting solvent, 5% to 10% of one or a combination of emulsifiers, 2% to 8% of a consistency and emollient agent of 0.5% to 3% of one or more emollient agents of 0.1% to 2% of a preservative agent, of 0.05% to 0.2% of a rheological or viscous agent, of 0.05% to 0.2% of a neutralizer, from 0.05% to 0.2% of a preservative and from 0.0005% to 0.003% of a stabilizing agent and optionally an antiseptic / preservative from 0.008 to 0.8%.
  • solvent wetting agent is selected from the group of Glycerin, Ethyl Alcohol, Transcutol-P, N-Methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, Cremophor RH-40,
  • Propylene glycol Propylene glycol;
  • the emulsifying agents are chosen from the group of Cetyl Alcohol,. Stearyl Alcohol, -Cetostearyl Alcohol, Span 80, Span 60, Glyceryl Monostearate, Polyethylene Glycol Stearate. Cremophor A-, Ketostearyl Alcohol. Cetyl alcohol, Glyceryl monostearate, Espermaceti, Cremophor A-25; the agents of consistency and emolliency are chosen from the group of A.
  • the emollient agent is chosen from the group of Dimeticon, Mineral oil, Tsopropyladipate, Isohexadecane, Capryl / Caprylic triglyceride, Myristyl glycoside A.
  • the viscosity agent is chosen from the group of sodium propylparaben, the neutralizing agent may be Triethanolamine or Sodium hydroxide;
  • the stabilizer can be chosen from the family of citric acid or synthetic vitamin C.
  • Example composition of semi-solid cream type is shown in table 1:
  • Example composition of semi-solid ointment type is shown in table 2:
  • compositions or methods may include numerous compounds or steps not mentioned herein. In other embodiments, the compositions or methods do not include, or are substantially free, of compounds or steps not indicated herein. There are variations and modifications based on the described embodiments.

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Abstract

La presente invención describe composiciones farmacéuticas semisólidas conteniendo Pirfenidona, que ofrece ventajas sobre otras formas farmacéuticas de administración cutánea conocidas en el estado de la técnica, gracias a sus características de permeabilidad y absorción, que es útil en el tratamiento para la restauración de los tejidos que han sufrido pérdida o degradación de matriz extracelular dando como resultado la formación de arrugas o adelgazamiento de la piel.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS SEMISOLIBAS DE BASE OLEOSA CONTENIENDO PIRFENIDONA PARA SU APLICACIÓN EN LA REPARACION TISULAR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona a formulaciones seini sói idas del tipo de ungüento, gel, crema o pomada que contienen Pírfenidona como ingrediente activo, las cuales ofrecen ventajas en el tratamiento y prevención de lesiones fibróticas sobre otras formas farmacéuticas de administración cutánea conocidas en el estado de la técnica,
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas semísólidas y a su uso en el tratamiento para la reparación de los tejidos fibróticos lesionados y a la prevención de lesiones fibróticas, composiciones que comprenden 5-metil-l-fenil-2 ( 1H ) -piridona como ingrediente antifibrótico activo.
La pírfenidona es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185,23 Daitons. Sus elementos químicos se expresan como C12H11NO, y su estructura es conocida. Se ha elaborado la síntesis de la pirfenidona . La pírfenidona se fabrica y se evalúa clínicamente como un fármaco antifibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas a través de la reducción de la expresión del TNF-a, la reducción de la expresión de PDGF y la reducción de la expresión del colágeno. La 5-meti l-1- fenil-2 ( 1H ) -piridona tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000003_0001
En las patentes de Estados Unidos Nos. 3.974.281; 4.042.699; y 4.052.509, describen además el uso de uno del compuesto 5-metil-l-fenil-2- ( 1H ) piridona ( "pirfenidona" ) , en la reducción de los niveles de ácido úrico en suero y de glucosa, el tratamiento de condiciones inflamatorias del tracto respiratorio superior, y el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, en humanos y otros mamíferos.
El uso de la pirfenidona en la reparación y prevención de lesiones fibróticas se describe en la patente EP-A-0383591 y EP-A-0702551.
En consecuencia, es un objeto principal de la presente invención es proporcionar composiciones semisólidas para la reparación y la prevención de tejido fibrótico lesionado.
Aquí, el término "anti-fibro" , "anti-fibrótico" o "anti- fibrosis" se refiere a las reparaciones y / o la prevención de la polimerización patológica de colágeno enfermedad del colágeno, arrugas, etc., y la reparación asi como normalización de los tejidos fibróticos patológicos existentes. Es un objeto adicional de la invención es proporcionar tales composiciones semisólidas que comprenden la 5-metil- - fenil-2- (1H) piridona ( "pirfenidona" ) , como ingrediente arití- fibrótico activo.
Otros objetos de la presente invención, así como características particulares y ventajas de la misma, se explicará en, o serán evidentes a partir de la siguiente descriDción .
OBJETO DE LA INVENCION
La presente invención describe composiciones farmacéuticas semisólidas conteniendo Pirfenidona, que ofrece ventajas sobre otras formas farmacéuticas de administración cutánea conocidas en el estado de la técnica, gracias a sus características de permeabilidad y absorción, que es útil en el tratamiento para la restauración de los tejidos que han sufrido pérdida o degradación de matriz extracelular dando como resultado la formación de arrugas o adelgazamiento de la piel. Esto es, mostrar que el uso de la composición semisólida conteniendo Pirfenidona es eficaz en la restauración de imperfecciones de la piel provocadas por la pérdida de colágenas y otras proteínas de la matriz extracelular como fibronectina y elastina.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones semisólidas del tipo de crema, pomada y ungüento para su administración cutánea que comprende Pirfenidona como ingrediente activo; una base de absorción; un solubilizante un conservador; un agente emoliente y agua purificada, DESCRIPCION DE LA INVENCION
La 5-metil-1-fenil-2 (1H) -piridona, pirfenidona, es el constituyente principal de la composición semisólida de la presente invención que induce "el relleno" de las pieles que han sufrido la degradación de proteínas de la matriz extracelular como colágenas, i ibronectina
Figure imgf000005_0001
elastma .
Se han empleado diferentes recursos y tratamientos sin que a la fecha alguno de ellos se muestre realmente efectivo, La Pirfenidona ha demostrado su efectividad como agente anti- fibrótico, en diferentes patologías y órganos, tal como ha sido demostrado en trabajos previos, donde hemos observado un efecto sobre los fibroblastos y la colágena producida por los mismos, tanto en modelos experimentales, como en ensayos clínicos.
Información adicional reciente obtenida nos permite concluir que la Pirfenidona induce ia expresión de factores transcripcíonales involucrados en el encendido de genes que estimulan la degradación de proteínas colagénicas y no colagénicas . Sin embargo, dependiendo del micromedioambíente en el cual Pirfenidona se vea inmersa en ausencia de exceso de matriz extracelular (tales son los casos de úlceras de pie diabético y úlceras varicosas donde existe una extensa pérdida de tejido y ausencia de células productoras y sintetizadoras de matriz extracelular formación de arrugas faciales y adelgazamiento y pérdida de la elasticidad de la piel ) , inducirá precisamente el efecto contrario a lo reportado previamente en relación a su capacidad de inducción de colagenasas (enzimas que degradan colágenas) para remodelar cicatrices . POMADAS y UNGÜENTOS
Se define como Ungüento a una preparación de consistencia blanda que contiene el o los fármacos y aditivos incorporados a una base apropiada que le da masa y consistencia. Se adhiere y aplica en la piel y' mucosas. La base puede ser liposoluble o hidrosoluble, generalmente es anhidra o con un máximo de 20 por ciento de agua. Cuando contiene una base lavable o que se remueve con agua se le denomina también ungüento hidrofílico, también conocido como pomada.
La definición de pomada fue introducida en la USP en 1955. la definición es amplia e incluye bases vaselinadas, es decir bases de emulsión ya sea agua en aceite (W/O) o aceite en agua (O/W) y las llamadas bases hidrosolubies .
Son seleccionados o diseñados para la dispersión óptima de las drogas y también para impartirle propiedades emolientes u otra cualidad de tipo medicinal. Ya que están diseñadas para usos específicos y para facilitar su aplicación.
Una base no debe de ser irritante, tiene que ser fácil de eliminar, no debe manchar, debe de ser estable no debe depender del PH y debe ser ampliamente compatible con una variedad de drogas .
La ventaja técnica del uso de formulaciones tipo cremas o ungüentos, sobre el arte previo en formulaciones de gel, consiste básicamente en las siguientes propiedades atribuibles al tipo de formulación. Estabilidad satisfactoria antioxidante, buena tolerabilidad fisiológica, liberación de Pirfenidona suficiente, buena sensibilidad; el objetivo que se persigue con la aplicación de la pomada sobre la piel es que la droga penetre profundamente en la piel a diferencia de las formulaciones anteriores, cuyo efecto terapéutico manifiesta eficacia sobre heridas o lesiones de la piel. Con la mayor parte de las pomadas que se utilizan se intenta una terapia local.
Antes de que se pueda realizar la penetración de la droga, esta debe ser liberada de la base de la pomada.
Un criterio para la idoneidad de una base de pomadas en la terapia es la velocidad de cesión de la droga.
Con la frotación o masaje se aumenta el doble o triple de la penetración de la droga.
CERATO: cuando la pomada contiene cera en proporción de 251 como mínimo.
• GLICEROLADO: cuando contiene glicerina en un 50%, como mínimo
• UNGÜENTOS: Preparaciones semisól idas destinadas para la aplicación externa sobre la piel o mucosas y que emplean como vehículo grasas y/o resinas.
• PASTAS: Son formas farmacéuticas semisólidas que contienen un alto porcentaje de sólidos y son destinadas para la aplicación tópica. Puede prepararse a partir de un gel acuoso ● a partir de excipientes grasos teniéndose, en estos casos, ungüentos espesos que comúnmente no se ablandan a la temperatura corporal y en consecuencia sirven como capas protectoras sobre las áreas en las cuales se aplican. • CREMAS: Son formas farmacéuticas semisólidas emulsionadas que contienen uno o varios principios activos y un contenido de agua del 20 al 80% de agua. Este término se ha aplicado tradicionalmente a los semisólidos que poseen una consistencia relativamente fluida formulada; ya sea como una emulsión agua en aceite o aceite en agua. Sin embargo, más recientemente el termino ha estado restringido a los productos que consisten en emulsiones aceite en agua o dispersiones acuosas microcristalinas de ácidos grasos o alcoholes de cadena larga que son fácilmente lavables, cosmética y estéticamente más aceptables .
Son formas farmacéuticas constituidas por dos fases, una l i pofílica y otra a cuosa .
Tienen consistencia blanda y flujo newtoniano o pseudoplástico por su alto contenido acuoso.
Una diferencia entre la crema y la pomada es que la pomada fluye con dificultad y las cremas fluyen fácilmente, además las pomadas son siempre monofásicas. No penetrantes o epidérmicas: destinadas a proteger frente a determinados agentes físicos o químicos, lubricantes, suavizantes, astringentes, emolientes, queratolíticas , cánticas, quera toplásticas, ref rescantes . Dérmicas o endodérmicas : rubefacients, cicatrizantes, antiprurí ticas .
• Subdérmicas o hipodérmicas : anestésicos locales, hormonas, vi taminas , ant irreumáticos . COMPOSICION DEL SEMISOLIDO
La composición de semi sol i do conteniendo del 2% al 12% de Pirfenidona se elabora utilizando de 20% a 60% de un disolvente humectante, de 5% a 10% de uno o una combinación de emulsificantes, del 2% al 8 % de un agente de consistencia y emolíeneia del 0.5% al 3% de uno o varios agentes emolientes del 0.1% al 2% de un agente conservador, del 0.05% al 0.2% de un agente reológico o viscosante, del 0.05% al 0.2% de un neutralizante, del 0.05% al 0.2% de un conservador y del 0.0005% al 0.003% de un agente estabilizante y opcionalmente un antiséptico/conservador del 0.008 a 0.8%.
En donde el agente humectante disolvente es elegido del grupo de Glicerina, Alcohol etílico, Transcutol-P, N- Metilpirrolidona, 2-pirrolidona, Cremophor RH-40,
Propilenglicol; los agentes emulsificantes son elegidos del grupo de Alcohol cetílico, .Alcohol estearílico, -Alcohol cetoestearilico, Span 80, Span 60, Monoestearato de glicerilo, Estearato de polietilenglicol . Cremophor A- , Alcohol cetoestearilico. Alcohol cetílico, Monoestearato de glicerilo, Espermaceti, Cremophor A-25 ; los agentes de consistencia y emolíencia son elegidos del grupo de A.lcohol Cetoestearilico, Macrogol cetoesteril éter, Ceterareth-25, Alcohol cetílico, Espermaceti, Cera de abeja, Monoestearto de glicerilo, Parafina sólida, Alcohol cetílico y Alcohol estearílico; el agente emoliente es elegido del grupo de Dimeticon, Aceite mineral, Tsopropiladipato, Isohexadecano, Triglicerido capril/caprilico, Glucósido de miristilo A.lcohol benhilico, Alquilbenzoato C12-15, isopropilisoetearato; el agente conservador es elegido del grupo de Metilparabeno,
Propilparabeno sódico, Fenoxietanol , Diazolinidil urea Iodopropinilbutilcarbamato; el agente de viscosidad es elegido del grupo de Propilparabeno sódico, el agente neutralizante puede ser Trietanolamina o Hidróxido de sodio; el estabilizante puede ser elegido de la familia de Ácido cítrico o Vitamina C sintética .
Para un mejor entendimiento de la invención, a continuación, se muestran el proceso de preparación de la composición semisólida conteniendo pirfenidona y ejemplos ilustrativos del uso y aplicación de la misma.
Composición semisólida preparada de acuerdo al siguiente procediniiento :
1. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica semisólida de Pirfenidona en forma de crema, que comprende las siguientes etapas:
A) FASE OLEOSA
Colocar en un Reactor, agitar y calentar a (75 °C - 80 °C) , hasta fusión completa: Span 60, Alcohol Cetíiico, Alcohol Estearilico, Cremophor A-6, Cremophor A-25 y Dimeticona Identifique Fase Oleosa
B) MEZCLA A
Colocar en un recipiente de acero inoxidable de capacidad adecuada el 30 % del total de Agua purificada y agregar poco a poco y con agitación constante hasta completa humectación, el carbómero.
Identifique Mezcla
C) SOLUCION "A"
Figure imgf000010_0001
ocar el propilenglicol en una marmita y calentar a
(75 °C - 80°C), y agitar a 131 rpm ±10 %. Agregar poco a poco la Pírfenidona con agitación constante y manteniendo el calentamiento a (75°C - 80°C) hasta completa disolución. Mantener por 30min .
(Identifique SOLUCIÓN "A")
D) SOLUCIÓN "B"
Coloque en un recipiente de acero inoxidable de capacidad adecuada el 30 % del total de agua a emplear;
Agregue poco a poco a este recipiente con una agitación constante hasta completa disolución; Metilparabeno
Sódico, Propilparabeno Sódico, Ácido Cítrico Anhidro, Polisorbato 60.
Identifique como Solución "B"
E) FASE ACUOSA
Agregar a la Solución identificada como "A" , poco a poco con agitación constante y manteniendo el calentamiento a ( 75 °C - 80°C) , el contenido de las MEZCLA ”A" y SOLUCIÓN ”B", Mantener la agitación a 131 rpm ±10 %) y el calentar hasta completa incorpora ción .
Identifique cosan Fase Acuosa
F) MEZCLA DE FASES
-Agregar al Reactor con la FASE OLEOSA, con una agitación y temperatura constante de 75°C-80°C, la FASE ACUOSA. Mantener la agitación de forma constante a 71 rpm ±10 %, durante 20 minutos y disminuir la temperatura de la mezcla a 40 ° C-45 °C .
G) SOLUCION "C"
Coloque en un recipiente de acero inoxidable por separado el agua restante y agregue poco a poco la trietanolamina a este recipiente con una agitación constante hasta completa di soluci ón .
Identifique Solución "C
H) MEZCLA FINAL
Agregue al Reactor la SOLUCIÓN C, agite a 71 rpm ±10 %, durante 60 minutos o hasta alcanzar la una temperatura de 30°C-35°C.
Proceso de fabricación de una composición farmacéutica semi sólida de Pirfenidona en forma de pomada que comprende las siguientes etapas: A) FASE OLEOSA
Colocar en un Reactor, agitar y calentar a (75°C - 80 °C) , hasta fusión completa: Span 60, Alcohol Cetilico, Alcohol Estearí Ileo, Cremophor A--6, Cremophor A--25 y Petrolato blanco sódico.
Identifique Fase Oleosa
B) SOLUCIÓN "A"
Coloque en una marmita el Propilenglicol y calentar a 75 "C - 80°C y agitar a 131 rpm ±10 %) y agitar. Agregar poco a poco la Pirfenidona con agitación constante y manteniendo el calentamiento a (75°C - 80°C) hasta completa disolución. Mantener en agitación y calentamiento 20 minutos, agregar poco a poco ODDM 2%, agitar 10min; agregar Tween 60 y agirar 10min,,
C) MEZCLA DE FASES
Agregar al reactor con la FASE OLEOSA todo el contenido de la FASE ACUOSA, con agitación constante a 71 rpm durante 20min. Disminuir la temperatura a 30-35°C. Proceso de fabricación de una composi ción farmacéutica semi sólida de pirfenidona en forma de ungüento, que comprende las siguientes etapas: A) FASE OLEOSA
Colocar en un ReacLor, agitar y calentar a ( 75 ° C - 80 ° C ) , hasta fusión completa: Span 60, Alcohol Estearílico, y Petrolato blanco sódico.
Identifique Fase Oleosa B) SOLUCIO " "
Coloque en una marmita el Propilenglícol y calentar a 75 °C - 80 °C y agitar a 131 rpm ±10 %) y agitar. Agregar poco a poco la Pirfenidona con agitación constante y manteniendo el calentamiento a (75°C - 80°C) hasta completa disolución. Mantener en agitación y calentamiento 20 minutos, agregar poco a poco ODDM 2%, agitar 10mi n ; agregar Tween 60 y agitar 10min;
C) SOLUCION "B"
Colocar el Agua Purificada en un recipiente de acero inoxidable de capacidad adecuada y agregar poco a poco ácido cítrico y polisorbato 60.
D) FASE ACUOSA
Agregue a la Solución identificada como "A" , poco a poco con agitación constante y manteniendo el calentamiento a 75°C-80 ° C , la solución ”B", mantener 30 minutos E) FASE ACUOSA
Agregar Reactor con la FASE OLEOSA, la FASE ACUOSA, mantener en agitación y temperatura constante 20 min. EJEMPLOS
Ejemplo de composición de semisólido tipo crema se muestra en la tabla 1:
Figure imgf000014_0001
Ejemplo de composición de semisólido tipo pomada se muestra en la tabla 2:
O
CÜ
Figure imgf000015_0001
ODDM 2% Ant i s épt ico/Conservador
Ejemplo de composición de semisólido tipo ungüento se muestra en la tabla 3:
Figure imgf000016_0001
Aunque la presente invención se ha descrito con respecto a un número limitado de realizaciones, las características especif icas de una realizacion no deben atribuirse a otras realizaciones de la invención. Una realización individual no es representativa de todos los aspectos de la invención. En algunas realizaciones, las composiciones o métodos pueden incluir numerosos compuestos o etapas no mencionadas en el presente documento. En otras realizaciones, las composiciones o métodos no incluyen, o están sustancialmente libres, de compuestos o etapas no indicadas en el presente documento. Existen variaciones y modificaciones a partir de las realizaciones descritas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica semi sól ida de pirfenidona caracterizada porque comprende del 2% al 12% de pirfenidona, de 20 a 60% de un disolvente humectante, de 5 a 10% de uno o una combinación de emulsificantes, del 2% al 8% de un agente de consistencia y emoliencia del 0.5% al 3% de uno o varios agentes emolientes del 0.1% al 2% de un agente conservador, del 0.05% al 0.2% de un agente reológico o viscosante, del 0.05% al 0.2% de un neutralizante, del 0.051 al 0.2% de un conservador y del 0.0005% al 0.003% de un agente estabilizante y opcionalmente un antiséptico/conservador del 0.008 a 0.8%.
2. Composición farmacéutica semi sól ida de pirfenidona de conform dad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente humectante disolvente es elegido del grupo de Glicerina, Alcohol etílico Transcutol-P, N-Metilpirrolidona, 2- Pirrolidona, Cremophor RH-40, Propilenglicol ; los agentes emulsificantes son elegidos del grupo de Alcohol Cetílico, Alcohol Estearílico, Alcohol Cetoestearilico, Span 80, Span 60, Monoestearato de Glicerilo, Estearato de polietilenglicol . Cremophor A-6, Alcohol cetoestearilico, Alcohol cetílico, Monoestearato de glicerilo, Espermaceti, Cremophor A-25; los agentes de consistencia y emoliencia son elegidos del grupo de Alcohol Cetoestearilico, Macrogol cetoesteril éter, Ceterareth-25, Alcohol cetílico, Espermaceti, Cera de abeja, Monoestearto de glicerilo, Parafina sólida, Alcohol cetílico y Alcohol estearílico; el agente emoliente es elegido del grupo de Dimeticona, Aceite mineral, Isopropiladipato, Isohexadecano, Triglicerido capril/caprili co. Gluc sido de miristilo, Alcohol benhilico, Alqu lbenzoato C12-15, Isopropilisoetearato; el agente conservador es elegido del grupo de Metilparabeno, Propilparabeno Sódico, Fenoxietanol , Diazolinidil Urea, Iodopropi ni 1buti1carbamato; el agente de viscosidad es elegido del grupo de Propilparabeno sódico, el agente neutralizante puede ser Trietanolaraina o Hidróxido de sodio; el estabilizante puede ser elegido de la familia de Ácido cítrico o Vitamina C sintética;
en donde la composición farmacéutica semisólida ésta en forma de crema.
3. Composición farmacéutica semisólida de pírfenidona en forma de crema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la base el humectante es Propilenglicol, los emulsi ficantes son Span 60, Cremophor A-6, Cremophor A- 25 y Tween 60; los agentes de consistencia y emoliencia son Alcohol cetílico y Alcohol estearílico; el emoliente es Dimeticona, los conservadores son Metilparabeno sódico y Propilparabeno sódico, agente reológico o viscosante es Carbómero; neutralizante Trietanolamina; y el estabilizante es Ácido cítrico anhidro.
4. Composición farmacéutica semisólida de pírfenidona en forma de crema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende del 2% al 12% de Pírfenidona y se elabora utilizando de 50% de Propilenglicol, 6.382% de Span 60, 2% de Alcohol cetílico, 2% de Alcohol estearílico, 1% de Cremophor A- 6, 1% de Cremophor A-25, 1% de Dimeticona, 0.6171 de Tween 60, 0.147% de Metil parabeno sódico, 0.1 de Carbómero, 0.1% de Trietanolamina, 0.0661 Propilparabeno sódico, 0.001% de Ácido cítrico y Agua CPB 100%.
5. Proceso de fabricación de la composición farmacéutica semisólida de pírfenidona en forma de crema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: A) FASE OLEOSA
Colocar en un Reactor, agitar y calentar a ( 75 ° C - 80 °C) , hasta fusión completa: Span 60, Alcohol Cetílico, Alcohol Estearílico, Cremophor A-6, Cremophor A-25 y Dimeticona
Identifique Fase Oleosa B) MEZCLA A
Colocar en un recipiente de acero inoxidable de capacidad adecuada el 30 % del total de Agua purificada y agregar poco a poco y con agitación constante hasta completa humectación, el carbonero .
Identifique Mezcla A
C) SOLUCION "A"
Colocar el propilenglicol en una marmita y calentar a (75°C - 80°C) , y agitar a 131 rpm ±10 % .
Agregar poco a poco la Pirfenidona con agitación constante y manteniendo el calentamiento a ( 75 °C - 80°C) hasta completa disolución. Mantener por 30min .
(Identifique SOLOCIÓN "A")
D) SOLUCION "B"
Coloque en un recipiente de acero inoxidable de capacidad adecuada el 30 % del total de agua a emplear: Agregue poco a poco a este recipiente con una agitación constante hasta completa disolución: Metilparabeno Sódico, Propilparabeno Sódico, Ácido Cítrico Anhidro, Polisórbate 60.
Identifique como Solución "B" E) FASE ACUOSA
Agregar a la Solución identificada como "A", poco a poco con agitación constante y manteniendo el calentamiento a (75°C - 80°C) , el contenido de las MEZCLA "A" y SOLUCIÓN "B". Mantener la agitación a 131 rpm ±10 1} y el calentar hasta completa incorporación. Identifique como Fase Acuosa
F) MEZCLA DE FASES
Agregar al Reactor con la FASE OLEOSA con una agitación y temperatura constante de 75°- 0° , la FASE ACUOSA. Mantener la agitación de forma constante a 71 rpm ±10 %, durante 20 minutos y disminuír la temperatura de la mezcla a 40°C-45°C.
G) SOLUCION "C"
Coloque en un recipiente de acero inoxidable por separado el agua restante y agregue poco a poco la trietanolamina a este recipiente con una agitación constante hasta completa disolución.
Identifique Solución "C
H) MEZCLA FINAL
Agregue al Reactor la SOLUCIÓN C, agite a 71 rpm ±10 %, durante 60 minutos o hasta alcanzar la una temperatura de 30°C-35°C.
6. El uso de la composición farmacéutica semisólida de pirfenidona de conformidad con la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento para la restauración de imperfecciones de la piel provocadas por la perdida de colágenas y otras proteínas de la matriz extracelular como fibronectina y elastina.
7. El uso de la composición farmacéutica semisólida de pirfenidona en forma de crema de conformidad con la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento para la restauración de imperfecciones de la piel provocadas por la pérdida de colágenas y otras proteínas de la matriz extracelular como fibronectina y elastina .
8. La composición farmacéutica semisólida de pirfenidona de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la base el humectante es Propilenglicol, los emulsí ficantes son Span 60, Cremophor A-6, Cremophor A-25 y Tween 60; los agentes de consistencia y emol iencia son Alcohol cetilico y Alcohol esteari Ileo; el conservador también antiséptico es Oxido Di alil Di sulfuro Modificado ÍODDM) y la base de consistencia es Petrolato blanco sólido;
en donde la composición farmacéutica semisólida está en forma de pomada.
9. Composición farmacéutica semisólida de pirfenidona en forma de pomada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende por 10% de Propilenglicol, 18.234% de Span 60, 1% de Cremophor A-6, 1% de Cremophor A-25, 2.122% de Tween 60; 1% de Alcohol cetilico, 1% de Alcohol estearilico; 0.016% de ODDM y Petrolato blanco sólido CBP para 100% .
10. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica semisólida de Pirfenidona en forma de pomada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: A) FASE OLEOSA
Colocar en un Reactor, agitar y calentar a (75°C - 80 °C) , hasta fusión completa: Span 60, Alcohol Cetílico, Alcohol Esteariiico, Crerrtophor A-6, Cremophor A-25 y Petrolato blanco sódico.
Identifique Fase Oleosa
B) SOLUCIÓN "A"
Coloque en una marmita el Propilenglicol y calentar a 75 ° C - 80 ° C y agitar a 131 rpm ±10 %) y agitar. Agregar poco a poco la Pirfenidona con agitación constante y manteniendo el calentamiento a ( 75 °C - 80°C) hasta completa disolución. Mantener en agitación y calentamiento 20 minutos, agregar poco a poco ODDM 2%, agitar 10min; agregar Tween 60 y agitar 10min,
C) MEZCLA DE FASES
Agregar al reactor con la FASE OLEOSA todo el contenido de la FASE ACUOSA, con agitación constante a 71rpm durante 20min . Disminuir la temperatura a 30-35°C .
11. El uso de la composición farmacéutica semi sólida de pirfenidona en forma de pomada de conformidad con la reivindicación 8, para la elaboración de un medicamento para la restauración de imperfecciones de la piel provocadas por la pérdida de colágenas y otras proteínas de la matriz extracelular como fibronectina y elastina .
12. Composición farmacéutica semisólida de pirfenidona de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la base el humectante es Propilenglicol, el emulsificante es Span 60, el agente emulsif icante es Tween 60; el agente de consistencia v emoliencia es Alcohol esteariiico; el conservador es ODDM, el agente de consistencia es Petrol ato blanco sólido y contiene una cantidad de; agua suficiente; para dar consistencia a la formulación;
en donde la composición farmacéutica semísólida está en forma de ungüento.
13. Composición farmacéutica semisólida de pirfenidona en forma de ungüento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque su formulación contiene 2% a 12% de Pirfenidona, 45% de Propilenglicol, 18.234% de Span 60, 3% de
Alcohol estearílíco, 17 % de Petrolato Blanco sólido, 1.764% de Tween 60, 0.001% de Ácido cítrico, 0.016% de ODDM.
14. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica semisólida de pirfenidona en forma de ungüento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
A) FASE OLEOSA
Colocar en un Reactor, agitar y calentar a ( 75 ° C - 80
°C) , hasta fusión completa: Span 60, Alcohol
Estearílíco, y Petrolato blanco sódico.
Identifique Fase Oleosa
B) SOLUCION "A"
Coloque en una marmita el Propilenglicol y calentar a 75°C - 80°C y agitar a 131 rpm ±10 %} y agitar. Agregar poco a poco la Pirfenidona con agitación constante y manteniendo el calentamiento a (75° C - 80°C) hasta completa disolución. Mantener en agitación y calentamiento 20 minutos, agregar poco a poco ODDM 2%, agitar 10mín; agregar Tween 60 y agitar 10min. C) SOLUCION "B"
Colocar el Agua Purificada en un recipiente de acero inoxidable de capacidad adecuada y agregar poco a poco ácido cítrico y polisorbato 60.
D) FASE ACUOSA
Agregue a la Solución identificada como "A", poco a poco con agitación constante y manteniendo el calentamiento a 75 °C - 80°C, la solución "3". mantener 30 minutos,
E) FASE ACUOSA
Agregar al Reactor con la FASE OLEOSA, la FASE ACUOSA, mantener en agitación y temperatura constante 20 min.
15. El uso de la composición farmacéutica semisólida de pirfenidona en forma de ungüento de conformidad con la reivindicación 12, para la elaboración de un medicamento para la restauración de imperfecciones de la piel provocadas por la pérdida de colágenas y otras proteínas de la matriz ext racelu lar como fibronectina y elastina .
16. Un método para la restauración de imperfecciones de la piel provocadas por la pérdida de colágenas y otras proteínas de la matriz extracelular como fibronectina y elastina, caracterizado porque comprende administrar a la piel de un individuo que necesita de dicho tratamiento una composición farmacéutica semisólida de pirfenidona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 8-9 y
12-13
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