WO2020027035A1 - 熱溶融型積層造形用材料 - Google Patents

熱溶融型積層造形用材料 Download PDF

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WO2020027035A1
WO2020027035A1 PCT/JP2019/029618 JP2019029618W WO2020027035A1 WO 2020027035 A1 WO2020027035 A1 WO 2020027035A1 JP 2019029618 W JP2019029618 W JP 2019029618W WO 2020027035 A1 WO2020027035 A1 WO 2020027035A1
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based resin
additive manufacturing
pva
melt
hot
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PCT/JP2019/029618
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紀人 酒井
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三菱ケミカル株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L29/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical; Compositions of hydrolysed polymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L29/02—Homopolymers or copolymers of unsaturated alcohols
    • C08L29/04—Polyvinyl alcohol; Partially hydrolysed homopolymers or copolymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids
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    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
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    • B29C64/30—Auxiliary operations or equipment
    • B29C64/307—Handling of material to be used in additive manufacturing
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B33Y40/10—Pre-treatment
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    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
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    • B29C64/10—Processes of additive manufacturing
    • B29C64/106—Processes of additive manufacturing using only liquids or viscous materials, e.g. depositing a continuous bead of viscous material
    • B29C64/118—Processes of additive manufacturing using only liquids or viscous materials, e.g. depositing a continuous bead of viscous material using filamentary material being melted, e.g. fused deposition modelling [FDM]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2029/00—Use of polyvinylalcohols, polyvinylethers, polyvinylaldehydes, polyvinylketones or polyvinylketals or derivatives thereof as moulding material
    • B29K2029/04—PVOH, i.e. polyvinyl alcohol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
    • B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
    • B33Y10/00—Processes of additive manufacturing

Definitions

  • the present invention relates to a hot-melt additive manufacturing material, and more particularly, to a hot-melt additive manufacturing material suitable as a base material for solid-dispersing a drug.
  • the solid dispersion is a solid dispersion of a drug (mainly a poorly soluble drug) in a solid dispersion base material (that is, an inert carrier).
  • a drug mainly a poorly soluble drug
  • a solid dispersion base material that is, an inert carrier.
  • the production method there are a solvent method, a melting method, a mixed pulverization method (mechanochemical method) and the like.
  • the solvent is removed after dissolving both the drug and the solid dispersion base in an organic solvent, or the drug is dissolved in an organic solvent and dispersed in the solid dispersion base. And then removing the solvent to produce a solid dispersion.
  • the melting method utilizes the decrease in the melting point of the drug and the solid dispersion base material. After heating and melting both, a method of obtaining a solid dispersion by cooling, solidifying, and pulverizing, Is dissolved in a water-soluble polymer having a relatively low melting point, and then cooled, solidified, and pulverized to obtain a solid dispersion.
  • the mixing and pulverization method is to mix and pulverize a drug and a base material for a solid dispersion by a ball mill without heating, or to mix and pulverize by roll mixing or the like to make a poorly soluble drug amorphous and produce a solid dispersion.
  • mechanochemical is a phenomenon in which mechanical energy (compression, shear, friction) changes the physicochemical properties of a substance.
  • various factors such as lattice defects, lattice irregularity, increase in specific surface area and surface energy due to mechanical operation improve the activity of the solid, promote the amorphization of the drug, and increase the It is thought that it will promote dispersion to
  • Patent Literature 1 proposes a substrate for solid dispersion composed of a polyvinyl alcohol-based copolymer
  • Patent Literature 2 discloses polyvinyl alcohol having a carboxylate metal salt content of 0.8% by weight or less. It is described that a solid dispersion having an excellent drug dissolution rate can be obtained by using a base resin as a solid dispersion base material.
  • a PVA-based resin is widely studied as a support-forming material (support material) that is finally removed by water (see, for example, Patent Document 3), and a drug is used as a PVA-based resin.
  • a drug is used as a PVA-based resin.
  • the material for the solid dispersion in such an application needs to be a material that can be orally ingested.
  • a solid dispersion drug-containing hot-melt molding material
  • the additive manufacturing material may be formed into a filament shape as a precursor before molding, and such a filament needs to be flexible because it is wound around a reel.
  • the present invention has flexibility when formed into a thread or string like a filament, and exhibits excellent moldability when laminating and molding using the molded product. It is an object of the present invention to provide a hot-melt type additive manufacturing material which is made of a water-soluble and highly safe material which can be orally ingested.
  • the present invention is characterized by the following (1) to (6).
  • a hot-melt additive manufacturing material containing a polyvinyl alcohol-based resin, polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 200 to 1,000, and a metal carboxylate of 0.8% by mass or less based on the polyvinyl alcohol-based resin.
  • the hot-melt additive manufacturing material of the present invention is less thermally decomposed at the time of melt-molding, is excellent in moldability, and further excellent in flexibility, and can be wound on a reel without causing breakage or cracking.
  • the hot-melt layered molding material of the present invention can be suitably used as a base material in which a drug is solid-dispersed, and has good three-dimensional object moldability.
  • the molecules of polyethylene glycol are interposed in the gaps between the PVA-based resins, and reduce the cohesive force between the molecules of the PVA-based resins, thereby reducing the crystallinity of the PVA-based resins.
  • the melt viscosity is reduced. It is presumed that the fluidity of the resin composition at the time of melting was increased and the flexibility was improved. Further, it is presumed that the melting point of the PVA-based resin was lowered due to the decrease in the crystallinity thereof, and the temperature range in which the melt-molding was possible was widened, so that the melt-forming stability was obtained and an accurate molded product was obtained.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a method of forming a tablet manufactured in an example and a comparative example.
  • the hot melt-type additive manufacturing material of the present invention comprises a polyvinyl alcohol (PVA) -based resin, polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 200 to 1,000, and a carboxylic acid metal salt of 0.8% by mass or less based on the PVA-based resin. contains.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 200 to 1,000
  • carboxylic acid metal salt 0.8% by mass or less based on the PVA-based resin.
  • PVA resin is a resin mainly composed of vinyl alcohol structural units obtained by saponifying a vinyl ester-based resin obtained by polymerizing vinyl ester-based monomers. It is composed of vinyl ester structural units remaining without being left.
  • the average degree of polymerization of the PVA-based resin used in the present embodiment is preferably from 200 to 1500, more preferably from 250 to 1000, further preferably from 300 to 800, and particularly preferably from 300 to 600. If the average degree of polymerization of the PVA-based resin is too low, the strength of the molded article tends to decrease and become brittle. If the average degree of polymerization is too high, shear heat is generated during melt molding, and decomposition of the PVA-based resin occurs. In addition, it tends to be difficult to produce a solid dispersion by a melting method, and in any case, it tends to be difficult to produce a stable filament.
  • the average degree of polymerization of polyvinyl alcohol is an average degree of polymerization obtained by a method based on JIS K 6726.
  • the degree of saponification of the PVA-based resin is preferably from 70 to 100 mol%, more preferably from 70 to 95 mol%, further preferably from 70 to 92 mol%, and particularly preferably from 70 to 90 mol%. If the degree of saponification of the PVA-based resin is too low, flexibility and tackiness are increased, and it becomes difficult to use a molded product. Therefore, the degree of saponification is preferably 70 mol% or more.
  • the PVA-based resin may be a completely saponified product (that is, a degree of saponification of 100 mol%). However, if the degree of saponification is too high, the melting point becomes high, so that the difference between the melting point and the decomposition temperature becomes narrow.
  • the saponification degree of the PVA-based resin is a value determined by a method based on JIS K 6726.
  • the viscosity of an aqueous solution is used as an index of the degree of polymerization of the PVA-based resin.
  • the viscosity of the aqueous solution of the PVA-based resin used in the present embodiment is preferably from 1.5 to 20 mPa ⁇ s, more preferably from 2 to 12 mPa ⁇ s, as the viscosity of the 4% by mass aqueous solution at 20 ° C. 5 to 8 mPa ⁇ s is more preferable. Problems when the viscosity is too low and when it is too high are the same as in the case of the average degree of polymerization.
  • the viscosity of the aqueous solution of the PVA-based resin is the viscosity of a 4% by weight aqueous solution at 20 ° C. measured according to JIS K 6726.
  • the PVA-based resin is obtained, for example, by saponifying a polyvinyl ester-based polymer obtained by polymerizing a vinyl ester-based monomer.
  • vinyl ester monomers include, for example, vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl valerate, vinyl butyrate, vinyl isobutyrate, vinyl pivalate, vinyl caprate, vinyl laurate, vinyl stearate, vinyl benzoate And vinyl versatate, and vinyl acetate is preferred in terms of economy.
  • a monomer having copolymerizability with the vinyl ester-based monomer can be copolymerized.
  • a copolymerized monomer include ethylene, propylene, isobutylene, ⁇ Olefins such as octene, ⁇ -dodecene and ⁇ -octadecene, 3-buten-1-ol, 4-penten-1-ol, 5-hexen-1-ol, 3,4-dihydroxy-1-butene and the like; Derivatives such as hydroxy group-containing ⁇ -olefins and acylated products thereof, unsaturated acids such as acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid, maleic anhydride, itaconic acid and undecylenic acid, salts, monoesters and dialkyls Esters such as esters; nitriles such as acrylonitrile and methacrylonitrile
  • the content of such a copolymerized monomer is usually at most 10 mol%, preferably at most 5 mol%, particularly preferably at most 1 mol%, based on the total amount of the polymer.
  • unmodified PVA comprising only a vinyl alcohol structural unit and a vinyl ester structural unit in an unsaponified portion is preferable.
  • polymerization of the vinyl ester-based monomer and the copolymerized monomer there is no particular limitation on the polymerization of the vinyl ester-based monomer and the copolymerized monomer, and a known method such as bulk polymerization, solution polymerization, suspension polymerization, dispersion polymerization, or emulsion polymerization can be employed. Solution polymerization is performed.
  • the solvent used in the polymerization examples include aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propanol and butanol, and ketones such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • methanol is used.
  • the polymerization reaction is carried out using a known radical polymerization catalyst such as azobisisobutyronitrile, acetyl peroxide, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide and various known low-temperature active catalysts.
  • the reaction temperature is selected from the range of 35 ° C. or higher and the boiling point of known radical polymerization catalysts or known low-temperature active catalysts.
  • the resulting vinyl ester polymer is then saponified in a continuous or batch manner.
  • an alkali saponification performed by dissolving a polymer in an alcohol in the presence of an alkali catalyst is preferable.
  • the alcohol for example, aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propanol, and butanol are preferable, and methanol and ethanol are more preferable.
  • the concentration of the polymer in the alcohol is selected from the range of 20 to 60% by mass. If necessary, about 0.3 to 10% by weight of water may be added.
  • various esters such as methyl acetate and various solvents such as benzene, hexane, and DMSO (dimethyl sulfoxide) may be added. May be.
  • alkali catalysts such as hydroxides and alcoholates of alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, and potassium methylate.
  • the amount of the catalyst used is preferably 1 to 100 millimoles equivalent to the monomer.
  • the alkali metal in the catalyst is present as a metal carboxylate in the PVA-based resin, and this is brought into the hot-melt-type additive manufacturing material of the present application. If a large amount of such a metal carboxylate remains, it may be removed by washing or the like until the content of the metal salt becomes an appropriate amount.
  • Examples of the cleaning method include a batch-type cleaning method and a continuous-type cleaning method, and a batch-type cleaning method is usually employed.
  • a stirring method (apparatus) at the time of washing a screw blade, a ribbon blender, a kneader and the like can be mentioned.
  • Examples of the washing device include a cylindrical washing device, a countercurrent contact washing device, and a centrifugal washing device.
  • Examples of the washing liquid include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and butanol, and methanol is preferable from the viewpoint of washing efficiency and drying efficiency.
  • the bath ratio (mass of the washing liquid / mass of the PVA-based resin) is usually 1 to 30, particularly preferably 2 to 20. If the bath ratio is too large, a large cleaning device is required, which tends to increase the cost. If the bath ratio is too low, the cleaning effect tends to decrease and the number of times of cleaning tends to increase.
  • the temperature at the time of washing is usually from 10 to 80 ° C, preferably from 20 to 70 ° C. If the temperature is too high, the amount of volatilization of the cleaning liquid tends to increase, and a reflux facility tends to be required. If the temperature is too low, the cleaning efficiency tends to decrease.
  • the washing time is usually from 5 minutes to 12 hours, particularly preferably from 30 minutes to 4 hours. If the cleaning time is too long, the production efficiency tends to decrease, and if the cleaning time is too short, the cleaning becomes insufficient, and the metal carboxylate cannot be removed and remains in excess of 0.8% by mass. There is.
  • the number of times of washing is usually 1 to 10 times, and particularly preferably 1 to 5 times. If the number of times of washing is too large, productivity tends to decrease and cost tends to increase.
  • the washed PVA-based resin is usually in a powder form, and the PVA-based resin used in the present embodiment is obtained by drying the PVA-based resin in a continuous or batch manner with hot air or the like.
  • the drying temperature is usually from 50 to 150 ° C, preferably from 60 to 130 ° C, particularly preferably from 70 to 110 ° C. If the drying temperature is too high, the PVA-based resin tends to thermally degrade, and if the drying temperature is too low, drying tends to take a long time.
  • the drying time is usually 1 to 48 hours, and particularly preferably 2 to 36 hours. If the drying time is too long, the PVA-based resin tends to be thermally degraded, and if the drying time is too short, the drying tends to be insufficient or high-temperature drying is required.
  • the content of the solvent contained in the PVA-based resin after drying is usually 0 to 10% by mass, particularly preferably 0.01 to 5% by mass, particularly preferably 0.1 to 1% by mass. is there.
  • the PVA-based resin used in the present embodiment is obtained.
  • the content of the PVA-based resin is preferably 20% by mass or more, more preferably 30 to 95% by mass, and still more preferably 40 to 90% by mass.
  • the content of the drug is limited because the amorphous state of the drug cannot be maintained when the drug is added to the hot melt additive manufacturing material, and the desired effect of the drug is exhibited. In some cases. If the content of the PVA-based resin is too large, the effect of the drug tends to be weak.
  • the hot-melt type additive manufacturing material of the present embodiment contains polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 200 to 1,000.
  • the weight average molecular weight of the polyethylene glycol is preferably from 200 to 800, more preferably from 300 to 500.
  • the weight average molecular weight of polyethylene glycol is measured by a method according to FDA 21CFR ⁇ 172.820.
  • the content of polyethylene glycol is preferably 1 to 25% by mass, more preferably 1 to 20% by mass, still more preferably 3 to 15% by mass, and more preferably 5 to 10% by mass in the hot melt type additive manufacturing material. Is particularly preferred. If the content of polyethylene glycol in the material for hot-melt additive manufacturing is too small, the melting point of the material for hot-melt additive manufacturing becomes high because the plasticizing effect is insufficient, and the difference from the decomposition temperature becomes small, so that the melt molding is carried out. There is a tendency that the allowable temperature range is narrow, the fluidity of the hot-melt additive manufacturing material tends to decrease, and if it is too large, it becomes too soft when the hot-melt additive manufacturing material is melt-molded. In some cases, stable production cannot be performed.
  • the polyethylene glycol is preferably contained in the range of 1 to 50 parts by mass, more preferably 1 to 40 parts by mass, still more preferably 5 to 30 parts by mass, and preferably 8 to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the PVA-based resin. 20 parts by weight are particularly preferred. If the content of polyethylene glycol is too small relative to the PVA-based resin, the cohesive force between the PVA-based resins increases, the melting point increases, the moldability decreases, and it may be difficult to produce a stable filament. If the amount is too large, the flexibility becomes too high, and the fluidity of the resin composition becomes too high, which may similarly impair the stable production of the filament.
  • the hot melt additive manufacturing material of the present embodiment contains 0.8% by mass or less of a metal carboxylate based on the PVA-based resin. If the content of the metal carboxylate exceeds 0.8% by mass, the stability during melt molding tends to decrease, and it becomes difficult to produce a stable filament.
  • the content of the metal carboxylate is more preferably 0.5% by mass or less, further preferably 0.1% by mass or less.
  • the lower limit is not particularly limited, but is substantially free of metal carboxylate, that is, 0.05% by mass, preferably 0.0001% by mass.
  • the content of the metal carboxylate in the present embodiment can be determined by dissolving the hot melt-type additive manufacturing material in water, using methyl orange as an indicator, and performing a neutralization titration with hydrochloric acid.
  • carboxylic acid of the metal carboxylate in the present invention examples include, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, mystyric acid, and palmitic acid , Margaric acid, stearic acid, oleic acid, sorbic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, fumaric acid, maleic acid, etc., among which formic acid, acetic acid in terms of solubility in water.
  • the metal salt include, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium, and divalent metal salts such as magnesium and calcium. Among them, alkali metal salts are preferable because of a large effect on the amount used, Particularly, a sodium salt is preferable. Specifically, sodium acetate is most preferred.
  • the method for incorporating a predetermined amount of the metal carboxylate into the material for hot melt lamination molding according to the present invention includes (i) a method of incorporating the metal salt as a saponification catalyst, and (ii) a method of adding after the production of a PVA-based resin.
  • a hydroxide of an alkali metal is used as a saponification catalyst when producing a PVA-based resin
  • the alkali metal in this catalyst is by-produced as a metal carboxylate during saponification.
  • an alkali metal carboxylate derived from an alkali metal hydroxide used as a catalyst in the production of a PVA-based resin is applied to the metal carboxylate of the present invention
  • its content in the hot-melt type additive manufacturing material is not limited.
  • a method of washing with a solvent such as alcohol after production of a PVA-based resin and (ii) a method of reducing the amount of a catalyst at the time of saponification can be mentioned.
  • the method (i) is preferred in that it is simple.
  • the hot melt-type additive manufacturing material of the present embodiment may contain a plasticizer other than polyethylene glycol.
  • the plasticizer include ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetramethylene glycol, polyethylene glycol having a weight average molecular weight of more than 1,000, trimethylene glycol, tetramethylene glycol, pentamethylene glycol, hexamethylene glycol, propylene glycol, and dipropylene.
  • Glycols such as glycol, tripropylene glycol and polypropylene glycol, diols such as 1,3-butanediol and 2,3-butanediol, trimethylolpropane, diglycerin, 3-methyl-1,3,5-pentanetriol Sorbitol, mannitol and the like.
  • the additive for the hot melt type additive manufacturing according to the present embodiment may contain other additives as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the additive include an antioxidant, an ultraviolet absorber, a coloring agent, an anti-sticking agent, a lubricant and the like.
  • thermoforming additive manufacturing material for example, a solid dispersion containing each component can be obtained and used as a hot-melt additive manufacturing material.
  • a method for producing such a material for hot melt type additive manufacturing the following method and the like can be mentioned.
  • Solvent method a method in which each component is dissolved in an organic solvent, and then the solvent is removed.
  • Melting method a method in which each component is heated, melted and kneaded, and then cooled and solidified.
  • the melting method is a method of heat-treating a mixture of each component and adjusting the form of the heat-treated product as needed (pulverization, powdering, molding, etc.) to obtain a hot-melt additive manufacturing material.
  • the heat treatment of the mixture of each component may be performed at a temperature at which the entire mixture is melted, or at a temperature at which a part of the mixture is melted, or even when the composition does not melt, depending on its characteristics, a part of the components or It is possible to select a temperature condition under which the entire structure becomes amorphous. In addition, even if it does not lead to melting, it is possible to obtain a hot-melt additive manufacturing material by amorphizing some or all of the components. It shall be included.
  • a mixture of each component includes a mixture obtained by a method of blending the remaining components with a melted component, and a mixture obtained by a method of dry-blending all components and then melt-kneading.
  • the heating means used for the heat treatment is not particularly limited, and an appropriate heating means available to those skilled in the art can be employed, and more specifically, a dryer, an oil bath, an electric furnace, or the like. Heating, heating by ultrasonic irradiation, heating by twin-screw kneading, heating by single-screw and twin-screw extrusion (extruder), heating by microwave irradiation, and the like.
  • the heat-melt-type additive manufacturing material obtained by the heat treatment can be appropriately formed into a desired shape by any means available to those skilled in the art.
  • a pulverizing means, a forming means and the like can be adopted.
  • molding means include extrusion molding (for example, single-screw extrusion, twin-screw extrusion, multi-screw extrusion, hot melt calendering), injection molding (for example, twin-screw extruder), and compression molding (for example, tableting, granulation). And the like.
  • the temperature of the heat treatment does not necessarily need to be a temperature at which each component is melted.
  • a hot-melt additive manufacturing material can be produced at a heating temperature lower than the melting temperature.
  • by producing a hot melt type additive manufacturing material at a temperature as low as possible, when containing a drug that decomposes at high temperature, deterioration, etc. it can be a drug-containing hot melt type additive manufacturing material. it can.
  • the heat treatment temperature is usually from 80 to 220 ° C, preferably from 120 to 200 ° C, more preferably from 150 to 200 ° C.
  • the ultrasonic irradiation is performed by applying ultrasonic waves to the powder mixture.
  • the ultrasonic irradiation energy is usually 600 to 2000 J, preferably 700 to 1800 J, and more preferably 800 to 1300 J.
  • an ultrasonic molding machine USTM / L20 manufactured by Technea Engineering Co., Ltd. or the like can be used.
  • a powder mixture of each component is filled into a die provided in the apparatus, and the mixture is subjected to compression molding while irradiating the mixture with ultrasonic waves.
  • twin-screw extruders are provided with a heating means.
  • the heat treatment in the present invention includes a means for compression-molding while irradiating ultrasonic waves, and a twin-screw extruder having a heating means. Production by a twin-screw extruder equipped with a molding machine and a heating means is preferred.
  • the hot-melt additive manufacturing filament containing the hot-melt additive manufacturing material has cracks and breaks even when bent. Difficult to do. Therefore, a wound body can be formed by winding the filament for hot melt lamination modeling, and the wound body can be housed in a cartridge to be a cartridge for mounting a hot melt type 3D printer.
  • the hot melt-type additive manufacturing material of the present embodiment can contain a drug within a range not to impair the effects of the present invention.
  • a drug is a component that exerts its medicinal properties when made into a pharmaceutical.
  • antipyretic, analgesic, anti-inflammatory (2) tranquilizer (3) antipsychotic (4) antibacterial (5) antibiotic (6) antitumor (7) antihyperlipidemic (8) Antitussive and expectorant (9) Muscle relaxant (10) Antiepileptic (11) Antiulcer (12) Antidepressant (13) Antiallergic (14) Cardiotonic (15) Antiarrhythmic (16) Vasodilation Drugs (17) Antihypertensive diuretics (18) Antidiabetic drugs (19) Antituberculosis drugs (20) Narcotic antagonists (21) Hormonal drugs (22) Bone and cartilage disease preventive and therapeutic agents (23) Joint disease therapeutic agents (24) ) Frequent urinary treatment (25) Antiandrogen (26) Fat-soluble vitamin (27) Vitamin derivative
  • a poorly soluble drug as the drug from the viewpoint of improving the solubility of the drug in the body.
  • the poorly soluble drug suitably used in the present embodiment include, for example, carbamazepine, indomethacin, naproxen, ibuprofen, phenacetin, phenylbutazone, griseofulvin, an azole compound, phenytoin, isosorbite dinitrate, and nitrophenylpyridine compound.
  • Nitrophenylpyridine-based compounds include poorly soluble compounds having a nitrophenyl group and a pyridine ring structure.
  • nitrophenylpyridine compound a compound having a structure in which a nitrophenyl group is bonded to any of the 2- to 4-positions of the pyridine ring is preferable.
  • Specific compounds include nifedipine, nilvadipine and the like.
  • the content of the drug in the hot melt type additive manufacturing material is appropriately adjusted according to the bioavailability.
  • the drug may be diluted with a diluent or the like generally used in the medical and food fields. Further, those treated for the purpose of masking the bitterness of the drug may be used.
  • the content of the drug in the hot melt type additive manufacturing material is preferably 0.001 to 5% by mass, more preferably 0.01 to 3% by mass. If the content of the drug is too small, the drug effect may not be sufficiently exhibited, and if it is too large, it may be harmful to the human body.
  • additives can be added to the drug-containing hot melt type additive manufacturing material as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the additive include an excipient, a disintegrant, a pH adjuster, a fluidizing agent, a surfactant, a coloring agent, a sweetener, a coating agent, and the like.
  • Example 1 [Preparation of PVA-based resin]
  • a reaction vessel equipped with a reflux condenser, a dropping funnel, and a stirrer was charged with 280 parts of vinyl acetate, 300 parts of methanol, and 0.01 mol% of azobisisobutyronitrile (based on charged vinyl acetate), and placed under a nitrogen stream. While stirring, the temperature was raised until reflux started, and after 30 minutes from the start of reflux, 720 parts of vinyl acetate was dropped at a constant speed for 9.5 hours to carry out polymerization.
  • the methanol solution was further diluted with methanol, adjusted to a concentration of 50%, and charged in a kneader.
  • saponification was performed by adding a 4% methanol solution of sodium hydroxide (in terms of sodium) at a ratio of 6.0 mmol per 1 mol of the vinyl acetate structural unit in the polymer. .
  • the saponified product was precipitated, and when it became particulate, it was separated by solid-liquid separation and dried.
  • the degree of saponification of the obtained dry powder of the PVA-based resin was 88 mol% when analyzed by the alkali consumption required for hydrolysis of residual vinyl acetate, and the viscosity of a 4% aqueous solution at 20 ° C. was 5%. 0.4 mPa ⁇ s, and the average degree of polymerization was 550.
  • the PVA-based resin obtained above was washed. First, a dry powder of a PVA-based resin was put into methanol having a bath ratio of 10 times, stirred for 3 hours, and washed. Thereafter, solid-liquid separation was performed, and the obtained PVA-based resin powder was vacuum-dried at 90 ° C. until the volatile content became 1% or less, to obtain a dried PVA-based resin powder (PVA-based resin A).
  • the sodium acetate content was determined by dissolving a dry powder of the PVA-based resin in water, and neutralizing titration with hydrochloric acid using methyl orange as an indicator. The content of sodium acetate was 0.05%.
  • 0.1N-HCl was added dropwise to the aqueous PVA-based resin solution, and the titration was continued until the same color as pure water was exhibited.
  • the amount of sodium acetate was calculated from the amount of 0.1N-HCl required for neutralization. .
  • the filament (diameter: 1.75 mm) obtained above was set in a hot-melt type 3D printer (“FDM-200HW-X” (trade name) manufactured by Ninjabot Co., Ltd.), and as shown in FIG.
  • a tablet 1 11 types of target diameters of 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, and 15 mm, and a height of 2 mm
  • the diameter of the obtained tablet was measured, and the ratio to the target diameter (actual diameter / target diameter) was calculated. Table 1 shows the results.
  • Example 2 [Preparation of PVA-based resin]
  • a PVA-based resin B was produced in the same manner as in Example 1, except that the saponification time was adjusted to obtain a PVA-based resin having a saponification degree of 72 mol%.
  • the viscosity of a 4% aqueous solution of the PVA-based resin B at 20 ° C. was 5.4 mPa ⁇ s, the average degree of polymerization was 550, and the content of sodium acetate was 0.05%.
  • Example 3 A filament was produced in the same manner as in Example 2, except that polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 400 was used as the polyethylene glycol and the content was changed to 33 parts. The obtained filament was evaluated for flexibility and formability in the same manner as in Example 1. Table 1 shows the results.
  • Example 1 [Preparation of PVA-based resin]
  • a PVA-based resin C was produced in the same manner as in Example 1, except that the PVA-based resin was not washed.
  • the degree of saponification of PVA-based resin C is 88 mol%
  • the viscosity of a 4% aqueous solution at 20 ° C. is 5.4 mPa ⁇ s
  • the average degree of polymerization is 550
  • the content of sodium acetate is 1.2%. Met.
  • Comparative Example 2 A filament was produced in the same manner as in Example 1, except that polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 10,000 was used as the polyethylene glycol. The flexibility of the obtained filament was evaluated in the same manner as in Example 1. Table 1 shows the results. In Comparative Example 2, in the test for confirming the production stability of the filament, the filament could not be stably wound up. Therefore, the test for confirming the formability was not performed.
  • Example 3 (Comparative Example 3) [Production and evaluation of filament] A filament was obtained in the same manner as in Example 1 except that polyethylene glycol was changed to 11 parts of glycerin. The obtained filament was evaluated for flexibility and formability in the same manner as in Example 1. Table 1 shows the results.

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Abstract

本発明は、フィラメントのような糸状物に成形した際に柔軟性を有し、さらにその成形物を用いて積層造形する際には優れた造形性を発揮できる熱溶融型積層造形用材料を提供することを課題とする。本発明の熱溶融型積層造形用材料は、ポリビニルアルコール系樹脂、重量平均分子量２００～１０００のポリエチレングリコールおよび前記ポリビニルアルコール系樹脂に対して０．８質量％以下のカルボン酸金属塩を含有する。

Description

熱溶融型積層造形用材料
　本発明は、熱溶融型積層造形用材料に関し、更に詳しくは、薬物を固体分散するための基材として好適な熱溶融型積層造形用材料に関する。
　経口投与用製剤の設計において、生物学的利用能（Bioavailability）を十分高く設計することが、有効性、安全性の面から重要視されている。
　医薬品の生物学的利用能に影響を与える重要な因子の１つとして、薬物の溶解性が挙げられ、これ迄にも溶解性と吸収の関係に関する多くの研究が行われている。特に難溶性薬物では、その溶解速度が吸収の律速段階となることが知られている。難溶性薬物の溶解性を改善するための方法は種々知られているが、特に固体分散体の製剤形態とする方法が注目されている。
　固体分散体は、薬物（主に、難溶性薬物）が固体分散体用基材（すなわち、不活性担体）に固体状態で分散したものである。その製造方法としては、溶媒法、溶融法、混合粉砕法（メカノケミカル法）等がある。
　溶媒法は、薬物と固体分散体用基材の両方を溶解する有機溶媒に両者を溶解した後に溶媒を除去するか、または薬物を有機溶媒に溶解し、固体分散体用基材中に分散させた後に溶媒を除去して固体分散体を製造する方法である。
　溶融法は、薬物と固体分散体用基材の融点降下を利用するものであり、両者を加熱して溶融させた後、これを冷却・固化・粉砕して固体分散体を得る方法や、薬物を比較的融点の低い水溶性高分子に加熱溶解させ、これを冷却・固化・粉砕して固体分散体を得る方法がある。
　混合粉砕法は、薬物と固体分散体用基材とを加熱せずにボールミルにより混合粉砕したり、ロール混合などにより混合粉砕して、難溶性薬物を非晶質化させ固体分散体を製造する方法である。なお、メカノケミカルとは機械的エネルギー（圧縮、剪断、摩擦）が物質の物理化学的性質に変化を起こす現象である。この方法では、機械的操作による格子欠陥、格子不整、比表面積・表面エネルギーの増大等の諸因子が固体の活性を向上させ、薬物の非晶質化促進、非晶質化した薬物の担体中への分散促進をもたらすものと考えられる。
　従来、固体分散体用基材の一つとして、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂を用いることが提案されている。例えば、特許文献１には、ポリビニルアルコール系共重合体からなる固体分散体用基材が提案され、特許文献２には、カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下であるポリビニルアルコール系樹脂を固体分散体用基材として用いることにより、薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができることが記載されている。
　一方、熱溶融型積層造形法において、最終的に水溶除去される支持体形成材料（サポート材）としてＰＶＡ系樹脂が広く検討されており（例えば、特許文献３参照）、薬剤がＰＶＡ系樹脂基材中に分散したタブレット状の固体分散体の製造において、薬物含有熱溶融型積層造形用材料を用いることが考えられる。
　なお、かかる用途における固体分散体用基材としては、経口摂取が可能な材料である必要があり、熱溶融型積層造形によって固体分散体（薬物含有熱溶融型積層造形用材料）を製造する場合においても、そこで用いられる材料は水溶性であるのみならず、安全性に優れた材料を用いる必要がある。
国際公開第２００８／１３３１０２号 日本国特開２０１７－１９７７２３号公報 国際公開第２０１５／１８２６８１号
　しかしながら、固体分散剤用基材として用いられているＰＶＡ系樹脂を積層造形用材料として用いるには、成形安定性や柔軟性が満足できるものではなかった。例えば、積層造形用材料は成形前の前駆体としてフィラメント状に成形する場合があり、かかるフィラメントはリールに巻き取るため、柔軟性が必要である。また、かかるフィラメントを用いて積層造形する時に、プリンターノズルにフィラメントを安定供給し、更には造形物を正確に造形することができる造形性が求められている。
　そこで、本発明ではこのような背景下において、フィラメントのような糸状ないし紐状に成形した際に柔軟性を有し、さらにその成形物を用いて積層造形する際には優れた造形性を発揮でき、かつ経口摂取が可能な水溶性かつ安全性の高い材料からなる熱溶融型積層造形用材料を提供することを課題とする。
　本発明者は鋭意検討を重ねた結果、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂、特定範囲の重量平均分子量を有するポリエチレングリコール、および特定少量のカルボン酸金属塩を含有する熱溶融型積層造形用材料が、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の（１）～（６）を特徴とする。
（１）ポリビニルアルコール系樹脂、重量平均分子量２００～１０００のポリエチレングリコール、および前記ポリビニルアルコール系樹脂に対して０．８質量％以下のカルボン酸金属塩を含有する熱溶融型積層造形用材料。
（２）前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が７０～１００モル％である、前記（１）に記載の熱溶融型積層造形用材料。
（３）前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～１５００である、前記（１）又は（２）に記載の熱溶融型積層造形用材料。
（４）前記ポリエチレングリコールの含有量が、前記ポリビニルアルコール系樹脂１００質量部に対して１～５０質量部である、前記（１）～（３）のいずれか１つに記載の熱溶融型積層造形用材料。
（５）さらに薬物を含有する前記（１）～（４）のいずれか１つに記載の熱溶融型積層造形用材料。
（６）フィラメント状である前記（１）～（５）のいずれか１つに記載の熱溶融型積層造形用材料。
　本発明の熱溶融型積層造形用材料は、溶融成形時に熱分解することが少ないため、成形性に優れ、更に柔軟性に優れるため、折れやヒビを生じることなく、リールに巻き取ることができ、更には、積層造形時にプリンターノズルに安定供給できるため、目的とする形状及び寸法からのずれが小さい造形物を造形することができる。
　よって、本発明の熱溶融型積層造形用材料は、薬物を固体分散させる基材として好適に用いることができるとともに、立体物の造形性が良好である。
　本発明においては、ポリエチレングリコールの分子が、ＰＶＡ系樹脂の隙間に介在し、ＰＶＡ系樹脂の分子同士の凝集力を低下させることでＰＶＡ系樹脂の結晶性を低下させ、その結果、溶融粘度が低下し、溶融時の樹脂組成物の流動性が高くなり、柔軟性が向上したものと推測される。更にＰＶＡ系樹脂の結晶性が低下することにより、融点が低下し、溶融成形可能温度範囲が拡大したため、溶融成形安定性が得られ、正確な造形物が得られたと推測される。
図１は、実施例及び比較例で作製したタブレットの造形方法を説明する図である。
　以下、本発明の熱溶融型積層造形用材料についてさらに詳しく説明する。
　なお、本明細書において、「質量」は「重量」と同義である。
　本発明の熱溶融型積層造形用材料は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂と、重量平均分子量２００～１０００のポリエチレングリコール、およびＰＶＡ系樹脂に対して０．８質量％以下のカルボン酸金属塩を含有する。
　以下、各成分について説明する。
（ＰＶＡ系樹脂）
　ＰＶＡ系樹脂は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られるビニルエステル系樹脂をケン化して得られる、ビニルアルコール構造単位を主体とする樹脂であり、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位とケン化されずに残存したビニルエステル構造単位から構成される。
　本実施形態に使用されるＰＶＡ系樹脂の平均重合度は、２００～１５００であることが好ましく、２５０～１０００がより好ましく、３００～８００が更に好ましく、３００～６００が特に好ましい。
　ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が低すぎると、成形物の強度が低下し脆くなる傾向があり、平均重合度が高すぎると、溶融成形時にせん断発熱が発生し、ＰＶＡ系樹脂の分解が発生し、溶融法で固体分散体を製造することが困難となる傾向があり、いずれの場合も安定なフィラメントの作製が困難になる傾向がある。
　なお、本実施形態において、ポリビニルアルコールの平均重合度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。
　ＰＶＡ系樹脂のケン化度は７０～１００モル％であることが好ましく、７０～９５モル％がより好ましく、７０～９２モル％が更に好ましく、７０～９０モル％が特に好ましい。
　ＰＶＡ系樹脂のケン化度が低すぎると柔軟性と粘着性が高くなり、成形物を使用しにくくなるため、ケン化度は７０モル％以上であることが好ましい。なお、ＰＶＡ系樹脂は完全ケン化物（すなわち、ケン化度１００モル％）であってもよいが、ケン化度が高すぎると融点が高くなるため、融点と分解温度との差が狭くなり、溶融成形可能温度範囲が狭くなり、溶融成形が困難となる場合があり、また柔軟性が乏しくなる傾向がある。
　なお、本実施形態において、ＰＶＡ系樹脂のケン化度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準拠する方法で求められた値とする。
　ＰＶＡ系樹脂の重合度の指標として水溶液とした時の粘度が用いられる場合がある。本実施形態で用いられるＰＶＡ系樹脂の水溶液の粘度は、２０℃における４質量％水溶液の粘度として、１．５～２０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、２～１２ｍＰａ・ｓがより好ましく、２．５～８ｍＰａ・ｓが更に好ましい。粘度が低すぎる場合、および高すぎる場合の問題点は、平均重合度の場合と同様である。
　なお、本実施形態において、ＰＶＡ系樹脂の水溶液の粘度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準拠して測定した２０℃における４重量％水溶液の粘度である。
　以下、本実施形態で使用されるＰＶＡ系樹脂の製造方法を更に詳しく説明する。
　ＰＶＡ系樹脂は、例えば、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化することにより得られる。
　かかるビニルエステル系モノマーとしては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、経済性の点で酢酸ビニルが好適である。
　また、本発明の効果を阻害しない程度に、上記ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマーを共重合させることもでき、このような共重合モノマーとしては、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、α－オクテン、α－ドデセン、α－オクタデセン等のオレフィン類、３－ブテン－１－オール、４－ペンテン－１－オール、５－ヘキセン－１－オール、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン等のヒドロキシ基含有α－オレフィン類及びそのアシル化物などの誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類、その塩、モノエステル、あるいはジアルキルエステル等のエステル類、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類、ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類、エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類、その塩、アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ－ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２－ジアルキル－４－ビニル－１，３－ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル等のビニル化合物、酢酸イソプロペニル、１－メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、塩化ビニリデン、１，４－ジアセトキシ－２－ブテン、１，４－ジヒドロキシ－２－ブテン、ビニレンカーボネート、１，３－ジアセトキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジプロピオニルオキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジブチロニルオキシ－２－メチレンプロパン等のヒドロキシメチルビニリデンジアセテート等が挙げられる。かかる共重合モノマーの含有量は、重合体全量を基準として、通常１０モル％以下、好ましくは５モル％以下、特に好ましくは１モル％以下である。本発明においては安全性の点で、ビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位のみからなる未変性ＰＶＡが好ましい。
　上記ビニルエステル系モノマー及び共重合モノマーを重合するにあたっては特に制限はなく、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、又は乳化重合等の公知の方法を採用することができるが、通常は溶液重合が行われる。
　かかる重合で用いられる溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール、ブタノール等の炭素数１～４の脂肪族アルコールやアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられ、工業的にはメタノールが好適に使用される。
　また、重合反応は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイルなどの公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒を用いて行われる。また、反応温度は、３５℃以上、かつ公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒の沸点以下の範囲から選択される。
　得られたビニルエステル系重合体は、次いで連続式又はバッチ式にてケン化される。かかるケン化にあたっては、アルカリケン化又は酸ケン化のいずれも採用できるが、工業的には重合体をアルコールに溶解してアルカリ触媒の存在下に行われるアルカリケン化が好適である。
　アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール、ブタノール等の炭素数１～４の脂肪族アルコールが好ましく、中でもメタノールやエタノールがより好ましい。アルコール中の重合体の濃度は２０～６０質量％の範囲から選ばれる。また、必要に応じて、０．３～１０質量％程度の水を加えてもよく、更には、酢酸メチル等の各種エステル類やベンゼン、ヘキサン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の各種溶剤類を添加してもよい。
　上記のアルカリ触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートの如きアルカリ触媒を具体的に挙げることができ、かかる触媒の使用量はモノマーに対して１～１００ミリモル当量にすることが好ましい。
　なお、ケン化触媒としてアルカリ触媒を使用した場合、ＰＶＡ系樹脂には触媒中のアルカリ金属がカルボン酸金属塩として存在し、これが本願の熱溶融型積層造形用材料中に持ち込まれることになるが、かかるカルボン酸金属塩が多く残存している場合は、その含有量が適度な量となるまで洗浄等により除去すればよい。
　洗浄方法としては、バッチ式洗浄方法と連続式洗浄方法が挙げられ、通常はバッチ式洗浄方法が採用される。洗浄時の撹拌方式（装置）としては、スクリュー翼、リボンブレンダー、ニーダー等が挙げられる。
　また、洗浄装置としては、円筒型洗浄装置、向流接触型洗浄装置、遠心分離洗浄装置などが挙げられる。
　洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。浴比（洗浄液の質量／ＰＶＡ系樹脂の質量）は、通常、１～３０であり、特に２～２０が好ましい。浴比が大きすぎると、大きな洗浄装置が必要となり、コスト増につながる傾向があり、浴比が小さすぎると、洗浄効果が低下し、洗浄回数を増加させる傾向がある。
　洗浄時の温度は、通常、１０～８０℃であり、特に２０～７０℃が好ましい。温度が高すぎると、洗浄液の揮発量が多くなり、還流設備を必要とする傾向がある。温度が低すぎると、洗浄効率が低下する傾向がある。洗浄時間は、通常、５分～１２時間であり、特に３０分～４時間が好ましい。洗浄時間が長すぎると、生産効率が低下する傾向があり、洗浄時間が短すぎると、洗浄が不十分となり、カルボン酸金属塩が除去できず、０．８質量％を超えて残ってしまう場合がある。また、洗浄回数は、通常、１～１０回であり、特に１～５回が好ましい。洗浄回数が多すぎると、生産性が低下し、コストがかかる傾向がある。
　洗浄されたＰＶＡ系樹脂は、通常、粉末状であり、かかるＰＶＡ系樹脂を連続式又はバッチ式にて熱風などで乾燥し、本実施形態で用いられるＰＶＡ系樹脂を得る。乾燥温度は、通常、５０～１５０℃であり、好ましくは６０～１３０℃であり、特に好ましくは７０～１１０℃である。乾燥温度が高すぎると、ＰＶＡ系樹脂が熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、通常、１～４８時間であり、特に２～３６時間が好ましい。乾燥時間が長すぎると、ＰＶＡ系樹脂が熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。
　乾燥後のＰＶＡ系樹脂に含まれる溶媒の含有割合は、通常、０～１０質量％であり、特に好ましくは０．０１～５質量％であり、殊に好ましくは０．１～１質量％である。
　かくして本実施形態で用いられるＰＶＡ系樹脂が得られる。
　本発明の熱溶融型積層造形用材料中、ＰＶＡ系樹脂の含有量は、２０質量％以上であることが好ましく、３０～９５質量％がより好ましく、４０～９０質量％が更に好ましい。かかる含有量が少なすぎると、熱溶融型積層造形用材料に薬物を配合した時に、薬物の非晶状態を維持することができないために薬物の含有量が制限され、薬物の所望の効果を発揮しにくくなる場合がある。ＰＶＡ系樹脂の含有量が多すぎると、薬物の効果が弱くなる傾向がある。
（ポリエチレングリコール）
　本実施形態の熱溶融型積層造形用材料は、重量平均分子量が２００～１０００のポリエチレングリコールを含有する。ポリエチレングリコールの重量平均分子量が小さすぎると、熱溶融型積層造形用材料を溶融混練した時にポリエチレングリコールがＰＶＡ系樹脂外へ排斥され、熱溶融型積層造形用材料の柔軟性が損なわれる傾向があり、また重量平均分子量が大きすぎるとＰＶＡ系樹脂外に排斥されることはないものの、熱溶融型積層造形用材料の柔軟性が低下してしまい、融点降下効果が阻害されたり、流動性が抑制される傾向がある。
　ポリエチレングリコールの重量平均分子量は、２００～８００であることが好ましく、３００～５００がより好ましい。
　なお、ポリエチレングリコールの重量平均分子量はＦＤＡ　２１ＣＦＲ　§１７２．８２０に準拠する方法で測定する。
　ポリエチレングリコールの含有量は、熱溶融型積層造形用材料中、１～２５質量％であることが好ましく、１～２０質量％がより好ましく、３～１５質量％が更に好ましく、５～１０質量％が特に好ましい。熱溶融型積層造形用材料中のポリエチレングリコールの含有量が少なすぎると、可塑効果が不足するので熱溶融型積層造形用材料の融点が高くなり、分解温度との差が小さくなるので、溶融成形可能温度範囲が狭くなったり、熱溶融型積層造形用材料の流動性が低下したりする傾向があり、また多すぎると、熱溶融型積層造形用材料を溶融成形した際に柔らかくなり過ぎて成形できなくなる場合があり、いずれにしても安定的な製造が出来なくなる傾向がある。
　なお、ポリエチレングリコールは、ＰＶＡ系樹脂１００質量部に対して、１～５０質量部の範囲で含有することが好ましく、１～４０質量部がより好ましく、５～３０質量部が更に好ましく、８～２０質量部が特に好ましい。ＰＶＡ系樹脂に対してポリエチレングリコールの含有量が少なすぎるとＰＶＡ系樹脂同士の凝集力が高くなり、融点が高くなって成形性が低下し、安定なフィラメント作製が困難になる場合があり、また多すぎると柔軟性が高くなりすぎ、樹脂組成物の流動性が高くなりすぎ、こちらも同様にフィラメントの安定な作製が損なわれる場合がある。
（カルボン酸金属塩）
　本実施形態の熱溶融型積層造形用材料は、ＰＶＡ系樹脂に対して０．８質量％以下のカルボン酸金属塩を含むものである。
　カルボン酸金属塩の含有量が０．８質量％を超えると、溶融成形時の安定性が低下する傾向にあり、安定したフィラメントの作製が困難になる。カルボン酸金属塩の含有量は、０．５質量％以下であることがより好ましく、０．１質量％以下が更に好ましい。下限は特に限定する必要はないが、カルボン酸金属塩がほとんど含有されていない、すなわち０．０５質量％、好ましくは０．０００１質量％である。
　なお、カルボン酸金属塩はＰＶＡ系樹脂の加水分解に対する触媒作用を有するため、その含有量が多いと、ＰＶＡ系樹脂を熱溶融させた際の加水分解による分子量低下によって、溶融成形性が低下したり、得られた成形体の物性が低下するものと推測される。
　なお、本実施形態におけるカルボン酸金属塩の含有量は、熱溶融型積層造形用材料を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定することにより求められる。
　本発明におけるカルボン酸金属塩のカルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミスチリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ソルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸等が挙げられ、中でも水への溶解性の点からギ酸、酢酸、プロピオン酸、カプリル酸であることが好ましく、特には酢酸が好ましい。
　また、金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどの２価金属塩等が挙げられ、中でも使用量に対する効果が大きい点からアルカリ金属塩であることが好ましく、特にはナトリウム塩が好ましい。
　具体的には、酢酸ナトリウムが最も好ましい。
　本発明の熱溶融型積層造形用材料に所定量のカルボン酸金属塩を含有させる方法としては、（ｉ）ケン化触媒として含有させる方法、（ｉｉ）ＰＶＡ系樹脂製造後に添加する方法等の方法が挙げられるが、前述の通り、ＰＶＡ系樹脂を製造する際、アルカリ金属の水酸化物がケン化触媒として用いられると、この触媒中のアルカリ金属が、ケン化時にカルボン酸金属塩として副生しＰＶＡ系樹脂に残存することから、これを利用することが好適である。
　このように、ＰＶＡ系樹脂製造時に触媒として用いられるアルカリ金属水酸化物に由来するカルボン酸アルカリ金属塩を本発明のカルボン酸金属塩に適用する場合、その熱溶融型積層造形用材料中の含有量を０．８質量％以下とするためには、（ｉ）ＰＶＡ系樹脂製造後にアルコール等の溶剤で洗浄する方法、（ｉｉ）ケン化時の触媒を少なくする方法が挙げられるが、工程が簡略である点で（ｉ）の方法が好ましい。
（その他の可塑剤）
　本実施形態の熱溶融型積層造形用材料には、所望によりポリエチレングリコール以外の可塑剤を含有してもよい。
　可塑剤としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラメチレングリコール、重量平均分子量１０００を超えるポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類、１，３－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール等のジオール類、トリメチロールプロパン、ジグリセリン、３－メチル－１，３，５－ペンタントリオール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
　また、本実施形態の熱溶融型積層造形用材料には、本発明の効果を阻害しない範囲において、その他の添加剤を含有することができる。添加剤としては、例えば、酸化防止剤、紫外線吸収剤、着色剤、固着防止剤、滑剤等が挙げられる。
（熱溶融型積層造形用材料の作製法）
　本実施形態の熱溶融型積層造形用材料は、例えば、各成分を含有する固体分散体を得て、これを熱溶融型積層造形用材料とすることができる。かかる熱溶融型積層造形用材料の製造方法としては、下記の方法等が挙げられる。
（ｉ）溶媒法：各成分を有機溶媒に溶解した後、その溶媒を除去する方法。
（ｉｉ）溶融法：各成分を加熱溶融混練させた後、冷却固化させる方法。
（ｉｉｉ）混合粉砕法（メカノケミカル法）：圧縮、剪断、摩擦などの機械エネルギーを用いて、各成分を微細化し均一に分散させる方法。
　上記の中でも、結晶制御の観点から（ｉｉ）の溶融法が好ましい。
　以下に、溶融法について詳述する。
　溶融法とは、各成分の混合物を加熱処理し、必要に応じて加熱処理物の形態を調整（粉砕、粉末化、成形等）することによって熱溶融型積層造形用材料を得る方法である。
　各成分の混合物の加熱処理は、混合物全てを溶融する温度としてもよいし、両者の一部を溶融する温度としてもよいし、溶融に至らない場合でもその特性に応じて、成分の一部又は全部が非晶質化する温度条件を選択することが出来る。
　なお、溶融に至らない場合であっても、成分の一部又は全部を非晶質化させることにより熱溶融型積層造形用材料を得ることができ、本発明においては、この場合も溶融法に含めることとする。
　また、各成分の混合物とは、溶融した成分に残りの成分を配合する方法により得られる混合物や、全成分をドライブレンドした後に溶融混練する方法により得られる混合物などを含むものである。
　加熱処理に使用される加熱手段は特に限定されるものではなく、当業者により利用可能な適宜の加熱手段を採用することができ、より具体的には、乾燥器、オイルバス、電気炉等による加熱、超音波照射による加熱、二軸式混練処理による加熱、単軸及び二軸溶融押出し処理（エクストルーダ）による加熱、マイクロ波照射による加熱などである。
　加熱処理して得られる熱溶融型積層造形用材料は、当業者により利用可能な任意の手段により適宜所望の形状に形成できる。前記手段としては、例えば、粉砕手段、成形手段等を採用することができる。成形手段としては、押出成形（例えば、単軸押出、二軸押出、多軸押出、ホットメルトカレンダー法）、射出成形（例えば、二軸エクストルーダー）、圧縮成形（例えば、打錠、造粒）などが例示される。
　加熱処理の温度は必ずしも各成分が溶融する温度は必要ではない。溶融温度よりも低い加熱温度で熱溶融型積層造形用材料を製造できる。本発明においても、なるべく低い温度で熱溶融型積層造形用材料を製造することによって、高温で分解、劣化等が起こる薬物を含有した場合には薬物含有熱溶融型積層造形用材料とすることができる。
　加熱処理温度は、通常、８０～２２０℃、好ましくは１２０～２００℃、より好ましくは１５０～２００℃である。なお、超音波照射は超音波を粉体混合物に当てるものであり、超音波照射による加熱の場合、超音波照射エネルギーは通常６００～２０００Ｊ、好ましくは７００～１８００Ｊ、より好ましくは８００～１３００Ｊである。このような装置としては、テクネア・エンジニアリング社製の超音波成形機ＵＳＴＭ／Ｌ２０などを使用することができる。かかる装置は、各成分の粉体混合物をかかる装置に備えられた臼内に充填し、この混合物に超音波を照射しつつ圧縮成形するものである。
　また、二軸押出成形機、二軸エクストルーダー等には加熱手段を備えたものがあり、本発明における加熱処理としては、超音波照射しつつ圧縮成形する手段、加熱手段を備えた二軸押出成形機、加熱手段を備えた二軸エクストルーダーによる製造が好ましい。
　本実施形態の熱溶融型積層造形用材料は成型安定性に優れるので、当該熱溶融型積層造形用材料を含有する熱溶融型積層造形用フィラメントは、折り曲げてもヒビや折れ（割れ）が発生し難い。よって、熱溶融型積層造形用フィラメントを巻回することで巻回体とすることができ、さらにその巻回体をカートリッジに収納することで熱溶融型３Ｄプリンター装着用カートリッジとすることもできる。
（薬物含有熱溶融型積層造形用材料）
　本実施形態の熱溶融型積層造形用材料には、本発明の効果を阻害しない範囲において薬物を含有することができる。薬物は、医薬品とした際に薬効を発揮する成分である。
　熱溶融型積層造形用材料に含有される薬物としては以下のものが挙げられる。
（１）解熱、鎮痛、抗炎症薬
（２）精神安定薬
（３）抗精神病薬
（４）抗菌薬
（５）抗生物質
（６）抗腫瘍薬
（７）抗高脂血症薬
（８）鎮咳・去痰薬
（９）筋弛緩薬
（１０）抗てんかん薬
（１１）抗潰瘍薬
（１２）抗うつ薬
（１３）抗アレルギー薬
（１４）強心薬
（１５）不整脈治療薬
（１６）血管拡張薬
（１７）降圧利尿薬
（１８）糖尿病治療薬
（１９）抗結核薬
（２０）麻薬拮抗薬
（２１）ホルモン薬
（２２）骨・軟骨疾患予防・治療剤
（２３）関節疾患治療剤
（２４）頻尿治療剤塩酸
（２５）抗アンドロゲン剤
（２６）脂溶性ビタミン薬
（２７）ビタミン誘導体
　本実施形態において、薬物の体内における溶解性向上の観点から、薬剤は難溶性薬物を用いることが好ましい。本実施形態に好適に用いられる難溶性薬物としては、例えば、カルバマゼピン、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、フェナセチン、フェニルブタゾン、グリセオフルビン、アゾール系化合物、フェニトイン、二硝酸イソソルビット、ニトロフェニルピリジン系化合物などが挙げられる。ニトロフェニルピリジン系化合物はニトロフェニル基とピリジン環構造を有する難溶性化合物を包含する。ニトロフェニルピリジン系化合物としては、ピリジン環の２位～４位のいずれかにニトロフェニル基が結合した構造を有する化合物が好ましい。具体的な化合物としては、ニフェジピン、ニルバジピンなどが挙げられる。
　熱溶融型積層造形用材料中の薬物の含有量は、生物学的利用能（Bioavailability）に応じて適宜調整される。薬物は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また薬物の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
　熱溶融型積層造形用材料中の薬物の含有量は、０．００１～５質量％であることが好ましく、０．０１～３質量％がより好ましい。薬物の含有量が少なすぎると、薬効を十分に発揮できない場合があり、また多すぎると、人体に有害となる場合がある。
　また、薬物含有熱溶融型積層造形用材料には、本発明の効果を損なわない範囲において、各種添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤及びコーティング剤などが挙げられる。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
　尚、例中「部」、「％」とあるのは、質量基準を意味する。
（実施例１）
〔ＰＶＡ系樹脂の作製〕
　還流冷却機、滴下漏斗、撹拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル２８０部、メタノール３００部、およびアゾビスイソブチロニトリル０．０１モル％（対仕込み酢酸ビニル）を仕込み、窒素気流下で撹拌しながら還流が開始するまで温度を上昇させ、還流が開始してから３０分後に酢酸ビニル７２０部を９．５時間等速で滴下させ重合を行った。滴下終了後、酢酸ビニルの重合率が９２％となった時点で、ｍ－ジニトロベンゼンを添加して重合を終了し、続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し、酢酸ビニル重合体のメタノール溶液（樹脂分５３％）を得た。
　続いて、上記メタノール溶液をさらにメタノールで希釈して、濃度５０％に調整してニーダーに仕込んだ。溶液温度を３５℃に保ちながら、水酸化ナトリウムの４％メタノール溶液（ナトリウム換算）を重合体中の酢酸ビニル構造単位１モルに対して６．０ミリモルとなる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行するとともにケン化物が析出し、粒子状となった時点で固液分離により濾別し、乾燥した。
　得られたＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末のケン化度は、残存酢酸ビニルの加水分解に要するアルカリ消費量で分析を行ったところ、８８モル％であり、２０℃における４％水溶液の粘度は、５．４ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は５５０であった。
　上記で得られたＰＶＡ系樹脂の洗浄を行った。まずＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末を浴比１０倍のメタノール中に投入して３時間撹拌し、洗浄した。その後、固液分離し、得られたＰＶＡ系樹脂の粉末を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥し、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末（ＰＶＡ系樹脂Ａ）を得た。
　酢酸ナトリウム含有量は、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定することにより求めた。酢酸ナトリウムの含有量は０．０５％であった。
　以下に中和滴定の方法を詳細に説明する。
　まず、三角フラスコにＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末３．００ｇと水１００ｍｌを投入し、加熱撹拌溶解機に置き、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末が完全に溶解するまで加熱撹拌した。次に、空冷管を外し、３０分間放置し、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末中の残存溶剤を追い出し、室温まで冷却した。
　得られたＰＶＡ系樹脂水溶液１００ｍｌと純水（空試験、基準色）１００ｍｌに、それぞれメチルオレンジを３滴滴下した。ＰＶＡ系樹脂水溶液のほうに０．１Ｎ－ＨＣｌを１滴ずつ滴下し、純水と同じ色を呈するまで滴定を続け、中和に要した０．１Ｎ－ＨＣｌ量から酢酸ナトリウムの量を算出した。
〔フィラメントの作製〕
　上記で得られたＰＶＡ系樹脂Ａ（乾燥粉末）１００部とポリエチレングリコール（重量平均分子量４００）１１部を混合し、二軸押出機に供給した。下記条件で溶融混練し、直径１．７５ｍｍのストランド状に押出して、ベルト上で空冷し、リールに巻き取り、フィラメントを得た。
　＜溶融混練条件＞
　押出機：テクノベル社製１５ｍｍφ　Ｌ／Ｄ＝６０
　押出温度：Ｃ１／Ｃ２／Ｃ３／Ｃ４／Ｃ５／Ｃ６／Ｃ７／Ｃ８／Ｄ＝９０／１５０／１８０／１９０／２００／２００／２００／２００／２００（℃）
　回転数：２００ｒｐｍ
　吐出量：１．５ｋｇ／時間
〔柔軟性評価〕
　得られたフィラメントを、リール（直径１００ｍｍ）に巻き取り、以下の評価基準に基づき評価した。結果を表１に示す。
　＜評価基準＞
　○（良好）：折れることなく巻き取りができる。
　×（不良）：巻き取る途中でフィラメントが折れる、又はヒビが発生する。
〔造形性評価〕
　熱溶融型３Ｄプリンター（Ｎｉｎｊａｂｏｔ社製「ＦＤＭ－２００ＨＷ－Ｘ」（商品名））に上記で得られたフィラメント（直径１．７５ｍｍ）をセットし、図１に示すように、プラットフォーム３の上面（Ｘ－Ｙ面）にＺ軸方向を積層方向としてタブレット１（目標直径５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍの１１種類、高さ２ｍｍ）を造形した。
　得られたタブレットの直径を測定し、目標とする直径に対する比（実測直径／目標直径）を算出した。その結果を表１に示す。
（実施例２）
〔ＰＶＡ系樹脂の作製〕
　実施例１において、ケン化時間を調整してケン化度が７２モル％のＰＶＡ系樹脂を得た以外は、実施例１と同様にしてＰＶＡ系樹脂Ｂを作製した。
　ＰＶＡ系樹脂Ｂの２０℃における４％水溶液の粘度は５．４ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は５５０であり、酢酸ナトリウムの含有量は０．０５％であった。
〔フィラメントの作製と評価〕
　上記で得られたＰＶＡ系樹脂Ｂ（乾燥粉末）１００部とポリエチレングリコール（重量平均分子量３００）５．３部を混合し、二軸押出機に供給し、実施例１と同様にしてフィラメントを得た。
　得られたフィラメントについて、実施例１と同様にして柔軟性及び造形性の評価を行った。その結果を表１に示す。
（実施例３）
　実施例２において、ポリエチレングリコールとして重量平均分子量４００のポリエチレングリコールを用い、その含有量を３３部に変えた以外は、実施例２と同様にしてフィラメントを作製した。得られたフィラメントについて、実施例１と同様にして柔軟性及び造形性の評価を行った。その結果を表１に示す。
（比較例１）
〔ＰＶＡ系樹脂の作製〕
　実施例１において、ＰＶＡ系樹脂の洗浄を行わなかった以外は、実施例１と同様にしてＰＶＡ系樹脂Ｃを作製した。
　ＰＶＡ系樹脂Ｃのケン化度は８８モル％であり、２０℃における４％水溶液の粘度は５．４ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は５５０であり、酢酸ナトリウムの含有量は１．２％であった。
〔フィラメントの作製と評価〕
　上記で得られたＰＶＡ系樹脂Ｃ（乾燥粉末）１００部とポリエチレングリコール（重量平均分子量４００）１１部を混合し、二軸押出機に供給し、実施例１と同様にしてフィラメントの作製を行ったが、熱劣化によりＰＶＡ系樹脂Ｃが分解し、フィラメントを作製することができなかった。
　なお、比較例１は、ＰＶＡ系樹脂Ｃの分解によりフィラメントが作製できなかったため、造形性の確認試験は行わなかった。
（比較例２）
　実施例１において、ポリエチレングリコールとして重量平均分子量１００００のポリエチレングリコールを用いた以外は、実施例１と同様にしてフィラメントを作製した。得られたフィラメントについて、実施例１と同様にして柔軟性の評価を行った。その結果を表１に示す。
　なお、比較例２は、フィラメントの製造安定性の確認試験において、安定的にフィラメントの巻き取りを行うことができなかったため、造形性の確認試験は行わなかった。
（比較例３）
〔フィラメントの作製と評価〕
　実施例１において、ポリエチレングリコールをグリセリン１１部に変更した以外は、実施例１と同様にしてフィラメントを得た。
　得られたフィラメントについて、実施例１と同様にして柔軟性及び造形性の評価を行った。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１の結果より、本発明の熱溶融型積層造形用材料は、ストランド状に安定的に製造することができ、また、薬物を含有させた場合においても造形性が良好となることが予測できる。
　これに対し、樹脂中に酢酸ナトリウムが１．２質量％含有されたＰＶＡ系樹脂を用いた比較例１は溶融成形時に加熱によりＰＶＡ系樹脂が熱分解してしまい、溶融成形することができず、重量平均分子量が１００００のポリエチレングリコールを使用した比較例２は溶融成形後のフィラメントに多くの折れが発生し、いずれも安定的な製造はできなかった。また、グリセリンを用いた比較例３は、柔軟性が高すぎてプリンターノズルから樹脂を送り出すことができなかった。
　本発明を詳細にまた特定の実施形態を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は、２０１８年７月３０日出願の日本特許出願（特願２０１８－１４２３４４）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
　１　タブレット
　３　プラットフォーム

Claims (6)

  1. 　ポリビニルアルコール系樹脂、重量平均分子量２００～１０００のポリエチレングリコール、および前記ポリビニルアルコール系樹脂に対して０．８質量％以下のカルボン酸金属塩を含有する熱溶融型積層造形用材料。
  2. 　前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が７０～１００モル％である、請求項１に記載の熱溶融型積層造形用材料。
  3. 　前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～１５００である、請求項１又は２に記載の熱溶融型積層造形用材料。
  4. 　前記ポリエチレングリコールの含有量が、前記ポリビニルアルコール系樹脂１００質量部に対して１～５０質量部である、請求項１～３のいずれか１項に記載の熱溶融型積層造形用材料。
  5. 　さらに薬物を含有する請求項１～４のいずれか１項に記載の熱溶融型積層造形用材料。
  6. 　フィラメント状である請求項１～５のいずれか１項に記載の熱溶融型積層造形用材料。
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