WO2020017624A1 - 抗がん剤 - Google Patents

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WO2020017624A1
WO2020017624A1 PCT/JP2019/028398 JP2019028398W WO2020017624A1 WO 2020017624 A1 WO2020017624 A1 WO 2020017624A1 JP 2019028398 W JP2019028398 W JP 2019028398W WO 2020017624 A1 WO2020017624 A1 WO 2020017624A1
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compound
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μmol
nmr
chloroform
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PCT/JP2019/028398
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和夫 長澤
未沙子 松田
悦 馬
啓之 清宮
Original Assignee
国立大学法人東京農工大学
公益財団法人がん研究会
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to an anticancer agent.
  • Pancreatic cancer is one of the intractable cancers, and has the worst prognosis among cancers of the digestive system. Generally, early detection of pancreatic cancer is difficult, and when it is found, surgical resection is often difficult. In this case, treatment with an anticancer agent is performed, but as a chemotherapy for pancreatic cancer, the single use of gemcitabine or S1 (a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium) has been the standard.
  • Non-Patent Document 1 shows the superiority of FOLFIRINOX therapy (Non-Patent Document 1), but none of them has been established as a therapeutic method that leads to cure of pancreatic cancer.
  • gemcitabine is used for alleviating the symptoms of pancreatic cancer, and there is no description regarding the tumor shrinkage effect on pancreatic cancer (Non-Patent Document 2).
  • telomeres In cancer cells, telomerase enzymes that extend the telomere region are highly expressed, and telomeres are maintained without shortening during cell division. For this reason, cancer cells are thought to grow indefinitely and become immortal. At this time, when guanine quadruplex, which is one of the higher-order structures transiently formed in the telomere region, is stabilized, telomerase is inactivated, and it is considered that cancer cells are induced to apoptosis.
  • telomestatin isolated from a secondary metabolite of actinomycetes, has a strong antitumor effect.
  • TMS telomestatin
  • telomestatin also exhibits a growth inhibitory effect comparable to that of gemcitabine in the pancreatic cancer cell line MIA Paca-2.
  • its growth inhibitory effect is an order of magnitude stronger than the effect on glioma cells in terms of the concentration standard of the IC 50 value.
  • telomestatin has problems that isolation and extraction from nature are extremely difficult, and production from the actinomycete is extremely small, so that it is difficult to supply a large amount.
  • telomestatin is chemically unstable and is poorly soluble in various solvents including water and DMSO (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • the present invention provides an anti-pancreas containing a derivative having an equivalent or better telomestatin or a tumor growth inhibitory effect, and capable of being synthesized in a large amount, having chemical stability and excellent physical properties as an active ingredient.
  • the purpose is to provide anticancer agents such as cancer drugs.
  • the present inventors have synthesized a macrocyclic hexaoxazole derivative having an aromatic side chain substituted with nitrogen, and evaluated the activity using typical various cancer cells. Have been found to exhibit remarkable cell growth inhibitory activity against the present invention, and have completed the invention. That is, the gist of the present invention is as follows.
  • a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (In the formula, Me represents a methyl group, R 1 is each independently an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and at least one of R 7 and R 8 is p-NO 2 -C 6 H 4 - or p-NR 3 R 4 -C 6 H 4 - and is, R 3 and R 4 are each independently H, R 5 is an alkyl group or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or —CF 3 , R 6 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or p-Me—C 6 H 4 —, The other of R 7 and R 8 may be —NH 2 , —OH, a tert-butyldimethylsilyloxy group or p-OH—C 6 H 4 —, provided that R 1 is each independently: An alkylene group having 3 or more carbon atoms, and R 3 and R 4 are both Except when.
  • the anticancer agent of the present invention contains a macrocyclic hexaoxazole derivative having a tumor growth inhibitory effect equal to or exceeding telomestatin as an active ingredient.
  • These derivatives can be artificially synthesized, have excellent stability, and have improved solubility in DMSO and the like as compared with telomestatin.
  • 4 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 1.
  • 4 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of Compound 2.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 3.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 4.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 5.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 6.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 7.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 8.
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  • 4 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 13.
  • 4 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 14.
  • 4 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 15.
  • 4 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 16. It is a graph which shows the change of the cell viability with respect to the density
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 6.
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  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 6.
  • 11 is an electrophoretogram showing the results of a TRAP assay of compounds 5, 6, 7, and 8.
  • 4 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 34.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 35.
  • 4 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 36.
  • 4 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 42.
  • 9 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 43.
  • 9 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 44.
  • 10 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 49.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 50.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 51.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 52.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 53.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 54.
  • 4 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 34.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 35.
  • 4 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 36.
  • 4 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 42.
  • 9 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 43.
  • 9 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 44.
  • 10 is a graph showing the change in cell viability with respect to the concentration of compound 49.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 50.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 51.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 52.
  • 6 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 53.
  • 9 is a graph showing changes in cell viability with respect to the concentration of compound 54.
  • the anticancer agent according to the present invention comprises a compound having a specific structure as an active ingredient, and has an antitumor activity based on a cell growth inhibitory action and / or a cell death inducing action on cancer cells by the active ingredient. Can be shown.
  • the anticancer agent according to the present invention comprises a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • general formula (1) a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • optical isomer when an optical isomer is present, all the optical isomers are included.
  • Me represents a methyl group
  • R 1 is each independently an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms
  • at least one of R 7 and R 8 is p-NO 2 -C 6 H 4 — Or p-NR 3 R 4 —C 6 H 4 —, wherein R 3 and R 4 are each independently H
  • R 5 is an alkyl group or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or —CF 3
  • R 6 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or p-Me—C 6 H 4 —
  • the other of R 7 and R 8 may be —NH 2 , —OH, a tert-butyldimethylsilyloxy group or p-OH—C 6 H 4 —, provided that R 1 is each independently: An alkylene group having 3 or more carbon atoms, and R 3 and R 4 are both Except when.
  • “—C 6 H 4 —” indicates a phenylene group.
  • the anticancer agent according to the present invention comprises a compound represented by the following general formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Me represents a methyl group
  • R 1 is each independently an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 is each independently —NO 2 or —NR 3
  • R 4 R 3 and R 4 are each independently H
  • R 5 is an alkyl group or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or —CF 3
  • R 6 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or p-Me—C 6 H 4 —.
  • R 1 is each independently an alkylene group having 3 or more carbon atoms
  • R 3 and R 4 are both Except when.
  • the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms as R 1 includes not only a linear alkylene group but also an alkylene group having a branched chain.
  • the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms include, but are not limited to, methylene, ethylene, trimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, tetramethylene. Examples include methylene, 2-methyltetramethylene, 2,3-dimethyltetramethylene, and pentamethylene groups.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as R 5 and R 6 may be linear or branched.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and a tert-butyl group.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms as R 5 examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and tert-butoxy groups.
  • R 1 is each independently a methylene group
  • R 2 is each independently —NO 2 or —NR 3 R 4
  • R 3 and R 4 are each independently H, or
  • a compound wherein R 6 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • compounds in which both R 1 are methylene groups and both R 2 are nitro groups (—NO 2 ) are most preferred.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (2) can be in the form of a salt.
  • a salt can be obtained by adding an acid to the compound represented by the general formula (1).
  • the acid include, but are not limited to, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, and apple. Acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the above compounds can be synthesized by appropriately employing a general reaction method in organic chemistry known to those skilled in the art.
  • the compound in which R 1 is methylene is prepared by first synthesizing a compound in which R 2 in the general formula (2) is a nitro group, and reducing the compound to convert R 2 to amino.
  • the compound can be converted to a compound that is a group, and another derivative having each substituent can be synthesized using the obtained compound as a starting material.
  • a commercially available paranitrophenylalanine (A) is used as a raw material, an amine is protected with Boc, and after hydrolysis, a carboxylic acid (C) is obtained.
  • condensation with threonine methyl ester (I) is performed to obtain compound (D).
  • oxazoline is constructed using DAST for compound (D)
  • BrCCl 3 is reacted in the presence of DBU to form oxazole, and the methyl ester is hydrolyzed to obtain carboxylic acid (F).
  • the carboxylic acid (F) is amidated with oxazoleamine (J) separately synthesized from threonine and serine using DMT-MM as a condensing agent to obtain a compound (G).
  • oxazoleamine (J) separately synthesized from threonine and serine using DMT-MM as a condensing agent to obtain a compound (G).
  • telomestatin derivative (O) can be synthesized by subjecting compound (N) to intramolecular macrolactamization using DPPA as a condensing agent under high dilution conditions.
  • telomestatin derivative (P) can be obtained by reducing the nitro group of the compound (O) (Scheme 2).
  • Scheme 2 a telomestatin derivative
  • the obtained compound (O) and compound (P) are chemically stable, and their solubility in DMSO and the like is significantly improved as compared with telomestatin.
  • the compound in which R 1 is an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms can be obtained by converting the compound (C) in the above synthesis route (Scheme 1) into a compound (Q) or the like as shown in Scheme 3.
  • the compound can be similarly synthesized via the compound W.
  • Wb a commercially available amino acid derivative (Qb) and the compound (I) are condensed in the presence of NMM and DMT-MM to give a compound (Rb), and then DAST and DBU Oxazole (Sb) is obtained by sequentially reacting -BrCCl 3 .
  • Anticancer agent of the present invention The compounds represented by the general formulas (1) and (2) have an excellent cell growth inhibitory effect on various cancer cells. That is, the compound represented by the general formula (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof becomes an active ingredient in an anticancer agent.
  • the type of target cancer is not particularly limited, and it exerts effects on various cancer cells. Examples include lung cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, stomach cancer, colon cancer, glioblastoma, glioma, kidney cancer, melanoma, prostate cancer, and the like. In one aspect, the cancer of interest is pancreatic cancer.
  • Various pharmaceutical dosage forms can be adopted as the pharmaceutical dosage form when using the anticancer agent containing the compound of the general formula (1) or (2) or a salt thereof as an active ingredient, depending on the purpose.
  • the anticancer agent containing the compound of the general formula (1) or (2) or a salt thereof as an active ingredient, depending on the purpose.
  • the active ingredient ie, the compound of the general formula (1) or (2)
  • excipients if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent
  • a flavoring agent, a flavoring agent and the like After adding a flavoring agent, a flavoring agent and the like, tablets, capsules, powders, granules, fine granules and the like can be produced by a conventional method.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, starch, talc, magnesium stearate, crystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, etc., and binders such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, and arabic.
  • Rubber, shellac, sucrose, etc., as disintegrants are dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, etc., as lubricants magnesium stearate, talc
  • a flavoring agent sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like can be used.
  • conventionally known coloring agents and odor correctors can be used.
  • the tablet may be a tablet coated with a usual coating by a well-known method, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, and the like, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • a sugar-coated tablet a gelatin-encapsulated tablet
  • an enteric-coated tablet a film-coated tablet, and the like
  • a double tablet and a multilayer tablet.
  • a flavoring agent When preparing an oral liquid preparation, a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a deodorant, and the like are added to the active ingredient, and an oral solution, a syrup, an elixir and the like can be produced by a conventional method.
  • those described above may be used as the flavoring agent, and sodium citrate or the like may be used as a buffer, and tragacanth, gum arabic, gelatin or the like may be used as a stabilizer.
  • a diluent When preparing an injection, a diluent, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the active ingredient, and intravenous, intramuscular, or subcutaneous in a conventional manner. And intradermal and intraperitoneal injections.
  • a diluent for example, water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • Sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like can be used as pH adjusters and buffers, and sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like can be used as stabilizers.
  • sodium chloride, glucose and the like can be used as the tonicity agent, and procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like can be used as the local anesthetic.
  • a suppository When preparing a suppository, a suppository can be produced by a conventional method after adding a base and, if necessary, a surfactant to the active ingredient.
  • a base for example, oily bases such as macrogol, lanolin, cocoa oil, fatty acid triglyceride, and Witepsol (manufactured by Dynamite Nobels) can be used.
  • a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative, and the like which are usually used for an active ingredient, are blended as necessary, and mixed and formulated according to a conventional method.
  • Liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin, etc. can be used as a base, and methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, etc. can be used as a preservative.
  • the active ingredient and the above-mentioned ointment, cream, gel, paste, etc. may be applied to a usual support by a conventional method.
  • a woven or nonwoven fabric made of cotton, cloth, or synthetic fiber, a film of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like, or a foam sheet can be used.
  • a coloring agent a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals may be contained in the pharmaceutical preparation, if necessary.
  • the amount of the active ingredient (that is, the compound of the general formula (1) or (2)) to be contained in the anticancer agent of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range.
  • the content is preferably 1 to 70% by weight in the cancer drug.
  • the administration method of the anticancer agent of the present invention is not particularly limited, and is appropriately determined depending on various preparation forms, age and sex of the patient, other conditions, degree of disease, and the like.
  • pharmaceutical preparations in the form of injections can be administered by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, intraperitoneal administration and the like. It can be administered intravenously by mixing it with a normal replenisher such as glucose or amino acid, if necessary.
  • the anticancer agent of the present invention in a solid form such as tablets, pills, granules, capsules and the like or a liquid form for oral administration can be administered orally or enterally. Suppositories can be administered rectally.
  • the amount of the active ingredient to be incorporated in each of the above-mentioned dosage unit forms can be appropriately set depending on the condition of the patient to which this is to be applied or its dosage form. In general, about 1 to 1000 mg for an oral preparation per dosage unit form The dose is preferably about 0.1 to 500 mg for injections and about 5 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned administration form is appropriately selected depending on the patient's condition, body weight, age, sex, other conditions, and the like.
  • the dose may be 1000 mg / kg, preferably about 1 to 100 mg / kg, which can be administered once or twice to four times a day.
  • silica gel 60 (spherical, particle size 40 to 100 ⁇ m, Kanto Chemical) was used.
  • Preparative thin layer chromatography PLC silica gel 60F 254 (20 ⁇ 20cm glass plates, layer thickness 0.5 mm, Merck KGaA),
  • preparative thin layer chromatography NH fraction is amino modified thin layer chromatography plates (20 ⁇ 20 cm glass plates, thickness 0.25 mm, F 254, using a Fuji Silysia).
  • Optical rotations were measured on a JASCO P-2200 polarimeter using the sodium D line.
  • 1 H NMR data is reported as follows [Chemical shift ( ⁇ , ppm), multiplicity (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet (compounds 13, 14); m, multiplet) ; Br, broad), integral value, coupling constant (Hz)].
  • 13 C NMR data is reported in terms of chemical shift ( ⁇ , ppm). The mass spectrum was measured using a JEOL JMS-T100LC spectrometer in a methanol solvent in an ESI-MS mode.
  • Boc protected amine 18 Triethylamine (4.85 mL, 34.5 mmol), di-tert-butyl dicarbonate in 0 mL dichloromethane solution (30 mL) of unnatural amino acid methyl ester 17 (3.00 g, 11.5 mmol) (2.76 g, 12.7 mmol) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 5 hours. 1.2 N hydrochloric acid was added, the mixture was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off after filtration.
  • Amide 20 To a mixed solution (3: 1, 40 mL) of amine 18 (3.42 g, 10.6 mmol) in tetrahydrofuran-water, lithium hydroxide monohydrate (664 mg, 15.8 mmol) was added, and the mixture was added at room temperature for 30 minutes. For a minute. The mixture was adjusted to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C. to obtain a carboxylic acid. 4-Methylmorpholine (2.33 mL, 21.1 mmol), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methyl were added to the obtained mixed solution of carboxylic acid.
  • Monooxazole 21 sodium carbonate (3.18 g, 30.0 mmol), (diethylamino) sulfur trifluoride in a dehydrated dichloromethane solution (100 mL) of amide 20 (4.25 g, 10.0 mmol) under an argon atmosphere at 0 ° C. (1.60 mL, 12.0 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off after filtration.
  • Amide 23 Lithium hydroxide monohydrate (70.0 mg, 1.66 mmol) was added to a mixed solution (3: 1, 5.6 mL) of monooxazole 21 (450 mg, 1.11 mmol) in tetrahydrofuran-water, Stir at room temperature for 1.5 hours. The mixture was adjusted to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C. to obtain a carboxylic acid.
  • Trioxazole 24 Under an argon atmosphere, sodium carbonate (280 mg, 2.67 mmol), (diethylamino) sulfur trifluoride (140 ⁇ L, 1.07 mmol) was added to a dehydrated dichloromethane solution (20 mL) of amide 23 (510 mg, 890 ⁇ mol) at 0 ° C. ) was added and stirred for 45 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off after filtration.
  • Trioxazole 24 (860 mg, 1.55 mmol) was dissolved in a mixed solution of dichloromethane-trifluoroacetic acid (5: 1, 140 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Obtained.
  • To a mixed solution of trioxazole 24 (890 mg, 1.61 mmol) in tetrahydrofuran-water (3: 1, 160 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (135 mg, 3.22 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. did. The mixture was adjusted to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C. to obtain carboxylic acid 26.
  • n-3 Anni Deriv. -Ms (Compound 10): In an argon atmosphere, triethylamine (13.10) was added to a solution of n-3Ani2H4-6M (4) OTD (Compound 9) (21.5 mg, 25.6 ⁇ mol) in dichloromethane (500 ⁇ L) at 0 ° C. 0 ⁇ L, 128 ⁇ mol) and methanesulfonyl chloride (8.8 ⁇ L, 127 ⁇ mol) were added and stirred for 24 hours. Distilled water was added, extracted with chloroform, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off after filtration.
  • n-3 Anni Deriv. -2Ms (Compound 11): In an argon atmosphere, a triethylamine (25.2M) solution was added to a dichloromethane solution (500 ⁇ L) of n-3Ani2H4-6M (4) OTD (Compound 9) (21.5 mg, 25.6 ⁇ mol) at 0 ° C. 9 ⁇ L, 256 ⁇ mol) and methanesulfonyl chloride (17.6 ⁇ L, 154 ⁇ mol) were added, and the mixture was stirred for 24 hours. Distilled water was added, extracted with chloroform, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off after filtration.
  • Bistrioxazole 31 Lithium hydroxide monohydrate (30.2 mg, 720 ⁇ mol) was added to a mixed solution (3: 1, 4.8 mL) of trioxazole 29 (258 mg, 480 ⁇ mol) in tetrahydrofuran-water, and the solution was added at room temperature. For a minute. The mixture was adjusted to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C. to obtain a carboxylic acid. NMM (110 ⁇ L, 960 ⁇ mol), DMT-MM (424 mg, 1.44 mmol) and amine 30 (235 mg, 480 ⁇ mol) were added to the obtained mixed solution of carboxylic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • 6OTD33 (PhNO2-NHBoc): To a mixed solution of amine 32 (150 mg, 165 ⁇ mol) in tetrahydrofuran-water (3: 1, 1.6 mL), lithium hydroxide monohydrate (10.4 mg, 248 ⁇ mol) was added, and room temperature was added. For 30 minutes. After adjusting the pH to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C., the solvent was distilled off to obtain a carboxylic acid.
  • Bistrioxazole 39 To a mixed solution (3: 1, 8 mL) of trioxazole 37 (200 mg, 362 ⁇ mol) in tetrahydrofuran-water was added lithium hydroxide monohydrate (30.4 mg, 724 ⁇ mol), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. did. The mixture was adjusted to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C. to obtain a carboxylic acid. NMM (79.6 ⁇ L, 724 ⁇ mol), DMT-MM (320 mg, 1.09 mmol), and amine 38 (177 mg, 362 ⁇ mol) were added to the obtained mixed solution of carboxylic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • 6OTD41 (PhNO2-PhOMOM): To a mixed solution of amine 40 (302 mg, 339 ⁇ mol) in tetrahydrofuran-water (3: 1, 4 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (21.3 mg, 509 ⁇ mol), and the mixture was added at room temperature for 20 minutes. For a minute. After adjusting the pH to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C., the solvent was distilled off to obtain a carboxylic acid. The residue under an argon atmosphere, dehydrated dimethylformamide - dichloromethane (1: 2,120mL).
  • Bistrioxazole 46 To a mixture of trioxazole 29 (1.63 g, 3.03 mmol) in tetrahydrofuran-water (3: 1, 60 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (191 mg, 4.55 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. For 20 minutes. The mixture was adjusted to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C. to obtain a carboxylic acid. NMM (693 ⁇ L, 6.06 mmol), DMT-MM (2.68 g, 9.09 mmol), and amine 45 (1.40 g, 3.03 mmol) were added to the obtained mixed solution of carboxylic acid, and the mixture was added at room temperature for 16 hours. Stirred.
  • 6OTD48 (PhNO2-OTBS): To a mixed solution of amine 47 (1.22 g, 1.38 mmol) in tetrahydrofuran-water (3: 1, 28 mL), lithium hydroxide monohydrate (86.9 mg, 2.07 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After adjusting the pH to neutral with 3N hydrochloric acid at 0 ° C., the solvent was distilled off to obtain a carboxylic acid. The residue under an argon atmosphere, dehydrated dimethylformamide - dichloromethane (1: 2,450mL).
  • pancreatic cancer cells MIA Paca2, NOR-P1, PANC1
  • pancreatic cancer cells are treated with the following telomestatin, D2H4-6M (4) OTD, and telomestatin derivatives (compounds 1 to 16) synthesized above, and cultured for 6 days.
  • the growth inhibitory effect was calculated as an IC 50 value. Changes in cell viability with concentration for each compound are shown in FIGS. Table 1 shows the calculation results of the IC 50 value. The calculation was performed using cells treated only with DMSO as a control. In Table 1, those for which the IC 50 value could not be calculated indicate the maximum concentration (10,000 ⁇ M).
  • telomestatin had a strong growth inhibitory activity on MIA Paca2 and NOR-P1, but did not show a strong growth inhibitory effect on PANC1.
  • Compounds 1 to 4, 6, 7, 9, 10, 12 to 14 and 16 synthesized in Examples 1 to 12 had strong growth inhibitory activity against one or more pancreatic cancer cells.
  • Compounds 1, 2, 6, 7, 13, 14, and 16 had activity equal to or higher than telomestatin.
  • Compounds 1 and 2 were found to have a very strong growth inhibitory effect non-specifically on cancer cell lines.
  • telomestatin derivative compound 6
  • IC 50 values Changes in cell viability with concentration for each compound are shown in FIGS.
  • telomerase inhibitory activity Stabilization of the guanine quadruplex formed by the telomere sequence inhibits telomerase activity. Therefore, by evaluating the telomerase inhibitory activity of a compound, it is possible to verify the guanine quadruplex stabilizing activity of the compound. In this example, the effect of the compound on the telomerase activity in the extract of the prostate cancer cell line PC3 was evaluated by a TRAP (telomeric repeat amplification protocol) assay.
  • TRAP telomeric repeat amplification protocol
  • reaction product was subjected to NT primer (5′-d [ATC GCT TCT CGG CCT TTT] -3 ′ (SEQ ID NO: 3), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L), ACX primer ( 5'-d [GCG-CGG-CTT-ACC-CTT-ACC-CTT-ACC-CTA-ACC] -3 '(SEQ ID NO: 4), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L), and Gene-Taq (0.5 ⁇ L) were added.
  • NT primer 5′-d [ATC GCT TCT CGG CCT TTT] -3 ′ (SEQ ID NO: 3), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L
  • ACX primer 5'-d [GCG-CGG-CTT-ACC-CTT-ACC-CTT-ACC-CTT-ACC-CTA-ACC] -3 '(SEQ ID NO: 4), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L
  • Gene-Taq 0.5 ⁇ L
  • telomerase inhibitory activity The effects of compounds on telomerase activity in extracts of prostate cancer cell line PC3 were evaluated by TRAP assay.
  • telomerase reaction 50 ng / ⁇ L, 2.0 ⁇ L
  • TSNT primer 5′-d [AAT CCG TCG AGC GAG TTA AAA GGC CGA GAA GCG AT] -3 ′ (SEQ ID NO: 2), 0.2 pM, 0.5 ⁇ L
  • DEPC diethyl pyrocarbonate
  • MilliQ 30 ⁇ L
  • reaction product was subjected to NT primer (5′-d [ATC GCT TCT CGG CCT TTT] -3 ′ (SEQ ID NO: 3), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L), ACX primer ( 5'-d [GCG-CGG-CTT-ACC-CTT-ACC-CTT-ACC-CTA-ACC] -3 '(SEQ ID NO: 4), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L), and Gene-Taq (0.5 ⁇ L) were added.
  • NT primer 5′-d [ATC GCT TCT CGG CCT TTT] -3 ′ (SEQ ID NO: 3), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L
  • ACX primer 5'-d [GCG-CGG-CTT-ACC-CTT-ACC-CTT-ACC-CTT-ACC-CTA-ACC] -3 '(SEQ ID NO: 4), 10 ⁇ M, 2.0 ⁇ L
  • Gene-Taq 0.5 ⁇ L
  • telomere activity For inhibition of telomerase activity in prostate cancer cell lines PC3, it indicates an IC 50 value determined for each compound in Table 3. From the results in Table 3 and the results of the FRET melting assay, in particular, compounds 34 to 36, 42 to 44, 50, 52, and 54 exert therapeutic effects on cancer by stabilizing guanine quadruplexes such as telomeres. Then it was speculated.
  • Solubility evaluation Compound Y2H2-6M (4) OTD disclosed in JP-A-2016-94415 (a compound in which R 1 is a methylene group and R 2 is —OH in the general formula (2) of the present application), The solubility of Compound 43 and Compound 50 was evaluated. All three compounds are stored in a 10 mM dimethyl sulfoxide solution. At this time, Y2H2-6M (4) OTD becomes cloudy and does not completely dissolve, but compound 43 and compound 50 easily dissolve. In the case of a 1 mM dimethyl sulfoxide solution, all three compounds are dissolved. The compound is stored at ⁇ 20 ° C., but the solubility of dimethyl sulfoxide in Y2H2-6M (4) OTD is reduced by repeated freezing and thawing.
  • OTD is hardly soluble in alcohol solvents (methanol and ethanol), ethyl acetate and the like, and it is difficult to reduce the concentration of the reaction system and to limit the solvent used.
  • Compound 43 and Compound 50 have high solubility in various organic solvents, and there is no particular problem of solubility in synthesis.

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Abstract

テロメスタチンと同等であるか、又はそれ以上の腫瘍増殖抑制効果を有し、且つ大量合成が可能で、化学的な安定性、物性に優れた誘導体を有効成分とする抗がん剤を提供すること。　本発明の抗がん剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする。　（式中、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１～５のアルキレン基であり、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方は、ｐ－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－又はｐ－ＮＲ３Ｒ４－Ｃ６Ｈ４－であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ等であり、Ｒ７及びＲ８の他方は、－ＮＨ２等である。）

Description

抗がん剤
　本発明は、抗がん剤に関する。
　膵がんは、難治性がんの一つであり、消化器系のがんの中で最も予後が悪い。一般に膵がんの早期発見は難しく、発見されたときには外科的切除が困難な場合が多い。この場合、抗がん剤による治療が行われるが、膵がんに対する化学療法として、ゲムシタビン（Gemcitabine）やＳ１（テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの合剤）の単独使用が標準となっていた。現在では、フルオロウラシル・レボホリナート・イリノテカン・オキサリプラチン（FOLFIRINOX）療法、ゲムシタビン・ナブパクリタキセル（Gem/nabPTX）療法、ゲムシタビンとエルロチニブ（erlotinib）もしくはＳ１の併用療法等の多剤併用療法も行われており、特にFOLFIRINOX療法の優位性を示した報告（非特許文献１）もあるが、いずれも膵がんを治癒に導く治療法として確立するには至っていない。そもそも、薬剤添付文書によれば、ゲムシタビンは、膵がんの症状の緩和に用いられ、膵がんに対する腫瘍縮小効果に関する記載はない（非特許文献２）。
　がん細胞においては、テロメア領域を伸長するテロメアーゼ酵素が高発現しており、細胞分裂においてもテロメアは短縮されることなく維持される。このためがん細胞は無制限に増殖し不老不死化すると考えられている。このとき、テロメア領域で過渡的に形成される高次構造の一つであるグアニン四重鎖を安定化すると、テロメアーゼが不活性化され、がん細胞がアポトーシスに誘導されることが考えられる。
　本発明者らはこれまで、テロメア１本鎖領域で形成されるＤＮＡの高次構造の一つであるグアニン四重鎖を安定化する低分子化合物の創製研究を行ってきている。具体的には、放線菌の二次代謝産物から単離された天然物テロメスタチン（Telomestatin、ＴＭＳ）が、強力な抗腫瘍効果を示すことを見出している。特に難治性がんの一つである脳腫瘍グリオーマに対して、異種移植マウスのレベルで抗腫瘍効果を示すことを報告している（非特許文献３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　最近、本発明者らは、膵がん細胞株MIA Paca-2においても、テロメスタチンがゲムシタビンと同程度の増殖抑制効果を示す予備的な知見を得ている。また、その増殖抑制効果は、グリオーマ細胞に対する効果よりもＩＣ５０値の濃度標準で、一桁強力である。一方、テロメスタチンは、天然からの単離抽出が極めて困難であること、また、当該放線菌からの産生も極微量であり、大量供給が困難であるという問題点がある。さらに、テロメスタチンは、化学的に不安定であり、水、ＤＭＳＯを含む様々な溶媒に難溶である（非特許文献４及び５）。
K. Chan et al., PLoS ONE, 2014, 9, e108749. 代謝拮抗性悪性腫瘍剤　ゲムシタビン点滴静注用200mg「TYK」／ゲムシタビン点滴静注用1g「TYK」／注射用ゲムシタビン塩酸塩、武田薬品工業株式会社、2016年10月改訂 D. Hasegawa, S. Okabe, K. Okamoto, I. Nakano, K. Sin-ya, and H. Seimiya, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2016, 471, 75-81. K. Shin-ya and H. Seto et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1262-1263. T. Doi, T. Takahashi et al., Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 387.
　そこで本発明は、テロメスタチンと同等であるか、又はそれ以上の腫瘍増殖抑制効果を有し、且つ大量合成が可能で、化学的な安定性、物性に優れた誘導体を有効成分とする抗膵がん剤等の抗がん剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、窒素が置換した芳香族側鎖を有する、大環状ヘキサオキサゾール誘導体を合成し、代表的な各種のがん細胞を用い活性評価を行ったところ、特定の誘導体ががん細胞に対し顕著な細胞増殖抑制活性を示すことを見出し、発明を完成した。すなわち、本発明の要旨は次のとおりである。
（１）次の一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１～５のアルキレン基であり、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方は、ｐ－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－又はｐ－ＮＲ３Ｒ４－Ｃ６Ｈ４－であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
であり、Ｒ５は、炭素数１～４のアルキル基もしくはアルコキシ基又は－ＣＦ３であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はｐ－Ｍｅ－Ｃ６Ｈ４－であり、Ｒ７及びＲ８の他方は、－ＮＨ２、－ＯＨ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基又はｐ－ＯＨ－Ｃ６Ｈ４－であってもよく、ただし、Ｒ１が、それぞれ独立して、炭素数３以上のアルキレン基であって、且つＲ３及びＲ４がともに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
である場合を除く。）
（２）一般式（１）で示される化合物が、次の一般式（２）で示される化合物である、上記（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１～５のアルキレン基であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＮＯ２又は－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
であり、Ｒ５は、炭素数１～４のアルキル基もしくはアルコキシ基又は－ＣＦ３であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はｐ－Ｍｅ－Ｃ６Ｈ４－であり、ただし、Ｒ１が、それぞれ独立して、炭素数３以上のアルキレン基であって、且つＲ３及びＲ４がともに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である場合を除く。）
（３）上記（１）に記載の一般式（１）で示される化合物、上記（２）に記載の一般式（２）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、抗がん剤。
（４）一般式（２）中、Ｒ１は、それぞれ独立して、メチレン基であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＮＯ２又は－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基である、上記（３）に記載の抗がん剤。
（５）がんが、膵がんである、上記（３）又は（４）に記載の抗がん剤。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号２０１８－１３６５７９号の開示内容を包含する。
　本発明の抗がん剤は、テロメスタチンと同等か、又はそれを超える腫瘍増殖抑制効果を持つ大環状ヘキサオキサゾール誘導体を有効成分とする。これらの誘導体は、人工的に合成することができ、また、安定性にも優れ、ＤＭＳＯ等への溶解性もテロメスタチンと比較して改善されている。
化合物１の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物２の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物３の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物７の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物８の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物９の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物１０の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物１１の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物１２の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物１３の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物１４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物１５の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物１６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 Ｄ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤの濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 テロメスタチンの濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５、６、７及び８のＴＲＡＰアッセイの結果を示す電気泳動図である。 化合物３４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物３５の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物３６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４２の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４３の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４９の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５０の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５１の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５２の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５３の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物３４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物３５の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物３６の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４２の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４３の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物４９の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５０の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５１の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５２の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５３の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。 化合物５４の濃度に対する細胞生存率の変化を示すグラフである。
　以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではない。本発明に係る抗がん剤は、特定の構造を有する化合物を有効成分とするものであり、上記有効成分によるがん細胞に対する細胞増殖抑制作用及び／又は細胞死誘導作用に基づいて抗腫瘍活性を示すことができる。
［１．本発明の化合物］
　本発明に係る抗がん剤は、下記の一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする。なお、本明細書に記載する一般式及び構造式においては、光学異性体が存在する場合には、その全ての光学異性体を含むものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式中、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１～５のアルキレン基であり、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方は、ｐ－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－又はｐ－ＮＲ３Ｒ４－Ｃ６Ｈ４－であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
であり、Ｒ５は、炭素数１～４のアルキル基もしくはアルコキシ基又は－ＣＦ３であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はｐ－Ｍｅ－Ｃ６Ｈ４－であり、Ｒ７及びＲ８の他方は、－ＮＨ２、－ＯＨ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基又はｐ－ＯＨ－Ｃ６Ｈ４－であってもよく、ただし、Ｒ１が、それぞれ独立して、炭素数３以上のアルキレン基であって、且つＲ３及びＲ４がともに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
である場合を除く。なお、本明細書において、「－Ｃ６Ｈ４－」は、フェニレン基を指す。
　好ましくは、本発明に係る抗がん剤は、下記の一般式（２）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　式中、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１～５のアルキレン基であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＮＯ２又は－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
であり、Ｒ５は、炭素数１～４のアルキル基もしくはアルコキシ基又は－ＣＦ３であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はｐ－Ｍｅ－Ｃ６Ｈ４－である。ただし、Ｒ１が、それぞれ独立して、炭素数３以上のアルキレン基であって、且つＲ３及びＲ４がともに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
である場合を除く。
　上記一般式（１）及び（２）で示される化合物において、Ｒ１としての炭素数１～５のアルキレン基は、直鎖状のもののみならず、分岐鎖を有するアルキレン基も含まれる。炭素数１～５のアルキレン基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、１－メチルトリメチレン、２－メチルトリメチレン、２，２－ジメチルトリメチレン，テトラメチレン、２－メチルテトラメチレン、２，３－ジメチルテトラメチレン、ペンタメチレン基が挙げられる。
　Ｒ５及びＲ６としての炭素数１～４のアルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖を有するものであっても良い。炭素数１～４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等を挙げることができる。
　また、Ｒ５としての炭素数１～４のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を挙げることができる。
　特に、好ましい実施形態として、上記一般式（２）において、Ｒ１は、それぞれ独立して、メチレン基であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＮＯ２又は－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基である化合物が挙げられる。その中でも、Ｒ１がともにメチレン基であり、Ｒ２がともにニトロ基（－ＮＯ２）である化合物が最も好ましい。
　上記一般式（１）及び（２）で示される化合物は、塩とすることができる。例えば、上記一般式（１）で示される化合物に酸を付加することにより塩とすることができる。酸としてはこれらに限定されるわけではないが、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
［２．上記化合物の製造方法］
　上記化合物の合成は、当業者に知られた有機化学における一般的な反応方法を適宜採用して行うことができる。一例として、上記一般式（２）において、Ｒ１がメチレンである化合物は、まず、一般式（２）のＲ２がニトロ基である化合物を合成し、その化合物を還元してＲ２がアミノ基である化合物に変換し、得られた化合物を出発物質として、各置換基を有する他の誘導体を合成することができる。
　具体的には次のように行う。まず、市販のパラニトロフェニルアラニン（Ａ）を原料とし、アミンをＢｏｃで保護し、加水分解後カルボン酸（Ｃ）を得る。次いで、スレオニンメチルエステル（Ｉ）と縮合を行い、化合物（Ｄ）を得る。化合物（Ｄ）に対しＤＡＳＴを用いオキサゾリンを構築後、ＤＢＵ存在下ＢｒＣＣｌ３を反応させることでオキサゾールとし、メチルエステルを加水分解することでカルボン酸（Ｆ）を得る。カルボン酸（Ｆ）に対し、スレオニンとセリンから別途合成したオキサゾールアミン（Ｊ）をＤＭＴ－ＭＭを縮合剤としてアミド化を行い化合物（Ｇ）を得る。化合物（Ｇ）に対し、先と同様にＤＡＳＴによる環化反応、ＢｒＣＣｌ３を用いたオキサゾール骨格の構築を行うことで、オキサゾールが３環連続して結合した化合物（Ｈ）を製造することができる。この反応は、再現性良く、大量に合成することができる（スキーム１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　三環性オキサゾール（Ｈ）をそれぞれＢｏｃ基の脱保護、及びメチルエステルの加水分解を行い、アミン（Ｋ）、カルボン酸（Ｌ）を得る。これらをＤＭＴ－ＭＭを縮合剤としてアミド化を行い化合物（Ｍ）とし、化合物（Ｍ）のＢｏｃ基の脱保護、エステルの加水分解を順次行うことで、化合物（Ｎ）を得る。化合物（Ｎ）に対し、高希釈度条件下、ＤＰＰＡを縮合剤として分子内マクロラクタム化を行うことで、目的とするテロメスタチン誘導体（Ｏ）を合成することができる。そして、化合物（Ｏ）のニトロ基を還元することで、テロメスタチン誘導体（Ｐ）を得ることができる（スキーム２）。本合成ルートを適用することで、化合物（Ｏ）及び化合物（Ｐ）を大量に合成することが可能である。また、得られる化合物（Ｏ）及び化合物（Ｐ）は化学的にも安定で、ＤＭＳＯ等への溶解性もテロメスタチンと比較して大幅に改善されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　上記一般式（２）において、Ｒ１が炭素数２～５のアルキレン基である化合物は、スキーム３に示すとおり、上記合成ルート中（スキーム１）の化合物（Ｃ）を化合物（Ｑ）等に変えて反応を行うことにより、化合物Ｗを経て、同様に合成できる。例えば、Ｒ１がトリメチレン基である化合物（Ｗｂ）の場合は、市販のアミノ酸誘導体（Ｑｂ）と化合物（Ｉ）をＮＭＭ、ＤＭＴ－ＭＭ存在下で縮合し化合物（Ｒｂ）とし、ついでＤＡＳＴ、ＤＢＵ－ＢｒＣＣｌ３を順次反応させることでオキサゾール（Ｓｂ）を得る。オキサゾール（Ｓｂ）を加水分解しカルボン酸とした後、化合物（Ｊ）と脱水縮合することで化合物（Ｔｂ）を得、ＤＡＳＴ、ＤＢＵ－ＢｒＣＣｌ３を順次反応させることでオキサゾール（Ｕｂ）を得る。オキサゾール（Ｕｂ）に対し、Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒存在下パラニトロスチレンを反応させることでオレフィンメタセシス反応を行い、化合物（Ｖｂ）を得る。ついで、２重結合をＬ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅにより還元し、化合物（Ｗｂ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
[３．本発明の抗がん剤]
　上記一般式（１）及び（２）で示される化合物は、各種のがん細胞に対して、優れた細胞増殖抑制効果を有する。すなわち、上記一般式（１）もしくは（２）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗がん剤における有効成分となる。
　対象となるがんの種類としては、特に限定されることなく、種々のがん細胞に対して効果を発揮する。例として、肺がん、膵がん、乳がん、卵巣がん、肝がん、胃がん、大腸がん、神経膠芽腫、神経膠腫、腎臓がん、黒色腫、前立腺がん等が挙げられる。一態様において、対象とするがんは、膵がんである。
　上記一般式（１）もしくは（２）の化合物又はその塩を有効成分として含有する抗がん剤を使用する際の薬学的投与形態としては、目的に応じて各種の薬学的投与形態を採用でき、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、丸剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼剤等の非経口剤のいずれでもよく、これら投与形態は、それぞれ当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
　経口用固形製剤を調製する場合には、有効成分（すなわち、一般式（１）もしくは（２）の化合物）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等を製造することができる。賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、白糖等が、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等が、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が使用できる。その他、着色剤、矯臭剤等は通常公知のものを用いることができる。なお、錠剤は、必要に応じ周知の方法により通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、その他、二重錠、多層錠とすることができる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が使用できる。
　注射剤を調製する場合には、有効成分に、希釈剤、ｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内並びに腹腔内用注射剤を製造できる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等が使用できる。等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が使用できる。
　坐剤を調製する場合には、有効成分に基剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。基剤としては、例えばマクロゴール、ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリセライド、ウィテップゾール（ダイナマイトノーベルズ社製）等の油性基剤を用いることができる。
　軟膏剤を調製する場合は、有効成分に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
　貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に有効成分と前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが使用できる。
　さらに、上記各製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
　本発明の抗がん剤に含有されるべき有効成分（すなわち、上記一般式（１）もしくは（２）の化合物）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常それらの抗がん剤中１～７０重量％とするのが良い。
　かくして得られる本発明の抗がん剤の投与方法は、特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定される。例えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内投与等により投与され得る。これは必要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等の固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明の抗がん剤は、経口投与又は経腸投与され得る。坐剤は直腸内投与できる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき有効成分の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により適宜設定できるが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約１～１０００ｍｇ、注射剤では約０．１～５００ｍｇ、坐剤では約５～１０００ｍｇとすることが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通常成人１日あたり約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１～１００ｍｇ／ｋｇとすれば良く、これを１日１回又は２～４回程度に分けて投与することができる。
　次に、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
１．測定機器
　フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（球形、粒径４０～１００μｍ、関東化学）を用いた。分取薄層クロマトグラフィーは、ＰＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（２０×２０ｃｍガラスプレート、層厚０．５ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ）、ＮＨ分取薄層クロマトグラフィーは、アミノ修飾型薄層クロマトグラフィープレート（２０×２０ｃｍガラスプレート、層厚０．２５ｍｍ、Ｆ２５４、富士シリシア）を用いた。旋光度は、ナトリウムＤ線を用いてＪＡＳＣＯ　Ｐ－２２００偏光計で測定した。１Ｈ及び１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＡＬ　３００、ＪＮＭ－ＥＣＸ　４００又はＪＮＭ－ＥＣＡ　５００で測定し、溶媒として用いたＣＤＣｌ３（１Ｈ　ＮＭＲ；δ＝７．２６ｐｐｍ、１３Ｃ　ＮＭＲ；δ＝７７．０ｐｐｍ）又はＤＭＳＯ－ｄ６（１Ｈ　ＮＭＲ；δ＝２．５０ｐｐｍ、１３Ｃ　ＮＭＲ；δ＝３９．５ｐｐｍ）のシグナルを基準とした。１Ｈ　ＮＭＲのデータは以下のように報告する［化学シフト（δ，ｐｐｍ）、多重度（ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；q，カルテット（化合物１３、１４）；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード）、積分値、カップリング定数（Ｈｚ）］。１３Ｃ　ＮＭＲのデータは、化学シフト（δ，ｐｐｍ）に関して報告する。質量スペクトルは、ＪＥＯＬ　ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＣ分光計を用い、ＥＳＩ－ＭＳモードにてメタノール溶媒で測定した。
２．合成
実施例１：ＮＯ２Ｂｎ２－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　Ｂｏｃ保護アミン１８：非天然アミノ酸メチルエステル１７（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、５時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、Ｂｏｃ保護アミン１８（３．６５ｇ、９８％）を白色粉末として得た。
　化合物データ１８: [α]25 D = +58.2 (c 0.22, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.06-5.04 (br, 1H), 4.67-4.60 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.6, 154.9, 147.1, 144.0, 130.2, 123.6, 80.3, 54.0, 52.5, 38.3, 28.3; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C15H20N2O6Na 347.1219, found 347.1189.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　アミド２０：アミン１８（３．４２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、４０ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（６６４ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整し、カルボン酸を得た。得られたカルボン酸の混合溶液に、４－メチルモルフォリン（２．３３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（９．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、スレオニンメチルエステル１９（２．１０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、アミド２０（３．６２ｇ、８１％、２工程）を白色粉末として得た。
　化合物データ２０: [α]25 D = -1.7 (c 0.36, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.45 (dt, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 4.34 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.2, 155.5, 146.9, 144.4, 130.3, 123.5, 80.5, 77.2, 68.0, 57.3, 55.0, 52.6, 38.1, 28.1, 19.7; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C19H27N3O8Na 448.1696, found 448.1685.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　モノオキサゾール２１：アルゴン雰囲気下、アミド２０（４．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、０℃下、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．６０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をアルゴン雰囲気下、脱水ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃下、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（２．２４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（１．９８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製し、モノオキサゾール２１（３．２７ｇ、８１％、２工程）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ２１: [α]25 D = -26.9 (c 0.52, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.28-5.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, , J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.2, 160.7, 156.6, 154.6, 146.9, 143.6, 130.2, 127.3, 123.6, 80.4, 52.0, 49.4, 40.0, 28.1, 11.9; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C19H23N3O7Na 428.1434, found 428.1443.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　アミド２３：モノオキサゾール２１（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、５．６ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（７０．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整し、カルボン酸を得た。得られたカルボン酸の混合溶液に、４－メチルモルフォリン（２５０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（９８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、アミン２２（３３４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、アミド２３（５１０ｍｇ、８０％、２工程）を黄色粉末として得た。
　化合物データ２３: [α]25 D = -53.5 (c 0.46, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.32-5.28 (m, 1H), 5.21-5.12 (m, 2H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.2, 164.0, 162.1, 161.4, 159.6, 154.7, 154.1, 146.9, 144.1, 144.0, 132.9, 130.3, 128.4, 123.5, 80.3, 77.2, 67.5, 54.7, 54.2, 52.3, 49.1, 39.5, 28.1, 19.3, 11.6; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C26H31N5O10Na 596.1969, found 596.1995.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　トリオキサゾール２４：アルゴン雰囲気下、アミド２３（５１０ｍｇ、８９０μｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、０℃下、炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１４０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、４５分撹拌した。飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をアルゴン雰囲気下、脱水ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（１．３３ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（８８０μＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝７：１）にて精製し、トリオキサゾール２４（３９０ｍｇ、７９％、２工程）を黄色粉末として得た。
　化合物データ２４: [α]25 D = -11.4 (c 0.35, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.31-5.22 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.5, 156.6, 154.7, 154.5, 151.1, 150.9, 147.0, 143.7, 143.4, 134.2, 130.3, 125.5, 124.7, 123.6, 80.5, 52.2, 49.6, 40.1, 28.2, 11.9, 11.8; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C26H27N5O9Na 576.1707, found 576.1671.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　ビストリオキサゾール２７：トリオキサゾール２４（８６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、１４０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した後に、溶媒留去し、アミン２５を得た。また、トリオキサゾール２４（８９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、１６０ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（１３５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整し、カルボン酸２６を得た。得られたカルボン酸２６の混合溶液に、４－メチルモルフォリン（１．１０ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１．９０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、アミン２５を加え、室温で３．５時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００：１）にて精製し、ビストリオキサゾール２７（１．４０ｇ、８９％、２工程）を黄色粉末として得た。
　化合物データ２７: [α]25 D = -5.3 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 4H), 7.68-7.57 (m, 5H), 5.64-5.58 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.18 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.5, 161.9, 161.0, 159.7, 155.8, 155.2, 155.0, 154.2, 150.8, 150.5, 146.4, 145.8, 145.2, 142.2, 136.1, 133.2, 130.7, 130.7, 124.8, 124.7, 123.8, 123.7, 123.3, 123.2, 79.2, 78.5, 51.9, 49.2, 47.2, 37.6, 36.8, 28.0, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C46H42N10O15Na 997.2729, found 997.2685.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　アミン２８：ビストリオキサゾール２７（７２４ｍｇ、７４０μｍｏｌ）をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、７２ｍＬ）に溶解させ、室温で４．５時間撹拌した後に、溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００：３）にて精製し、アミン２８（４９３ｍｇ、７５％）を黄色粉末として得た。
　化合物データ２８: [α]25 D = +44.6 (c 0.35, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 (br, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.21-8.13 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.65-5.57 (m, 1H), 5.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.35 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.9, 161.9, 161.0, 159.7, 155.8, 155.1, 154.2, 154.1, 150.8, 150.8. 150.6, 146.4, 146.4, 145.8, 145.2, 142.2, 136.1, 133.2, 130.8, 130.7, 124.8, 124.7, 123.8, 123.7, 123.3, 123.3, 69.8, 51.9, 49.7, 47.2, 36.8, 31.3, 29.0, 23.6, 22.1, 13.9, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C41H34N10O13Na 897.2205, found 897.2167.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　ＮＯ２Ｂｎ２－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物１）：アミン２８（６００ｍｇ、６９０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、２４０ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（５８．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整した後に、溶媒留去し、カルボン酸を得た。残渣をアルゴン雰囲気下、脱水ジメチルホルムアミド－ジクロロメタン（１：２、１８０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６９μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１６９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．５０ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３：２）にて精製し、ＮＯ２Ｂｎ２－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物１）（４４０ｍｇ、７６％、２工程）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ１: [α]25 D = +20.0 (c 0.25, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 2H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.66 (dt, J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 3.53-3.28 (m, 4H), 2.72 (s, 12H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.3, 161.0, 158.9, 155.5, 154.1, 151.2, 150.9, 146.5, 144.0, 142.3, 135. 7, 130.9, 124.6, 123.7, 123.2, 79.2, 47.9, 35.8, 30.7, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C40H30N10O12Na 865.1942, found 865.1969.
実施例２：Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）：水素雰囲気下、ＮＯ２Ｂｎ２－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物１）（１１．０ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフラン－ジクロロメタンの混合溶液（３：１：１、５ｍＬ）に、１０％　Ｐｄ／Ｃ（１１．０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過（クロロホルム／メタノール＝９：１）した後に溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝７５：１）にて精製し、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（８．２０ｍｇ、８６％）を淡桃色粉末として得た。
　化合物データ2: [α]25 D = +48.8 (c 0.16, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.36 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.42 (dt, J = 7.6, 5.2 Hz, 2H), 4.84 (br, 4H), 3.16 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.70 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 161.8, 158.8, 155.5, 155.5, 154.3, 150.8, 150.7, 147.3, 142.1, 136.0, 129.7, 124.7, 123.6, 122.4, 114.0, 79.2, 48.8, 38.5, 11.5, 11.4: HRMS (ESI, M+Na) calcd for C40H34N10O8Na 805.2459, found 805.2433.
実施例３：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ａｃ（化合物３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ａｃ（化合物３）：Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（１５．０ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）をピリジン－無水酢酸の混合溶液（２：１、６０μＬ）に溶解させ、室温で５時間攪拌した後に、溶媒留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：０．５）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ａｃ（化合物３）（１６．０ｍｇ、９６％）を白色粉末として得た。
　化合物データ３: [α]25 D = +75.5 (c 0.75, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.51 (dt, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 3.24 (br, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.70 (s, 6H), 1.99 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 168.1, 161.5, 158.8, 155.5, 154.2, 150.9, 142.2, 138.1, 135.9, 130.0, 129.5, 124.7, 123.6, 118.6, 79.2, 48.5, 24.0, 11.5; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C44H38N10O10Na 889.2670, found 889.2696.
実施例４：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｂｏｃ（化合物４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｂｏｃ（化合物４）：Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（２０．０ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（１４．４μＬ、１０２μｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６．２３ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシイミノ）－２－フェニルアセトニトリル（６３．０ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、４８時間攪拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：０．５）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｂｏｃ（化合物４）（４．６ｍｇ、１８％）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ４: [α]25 D = +15.2 (c 0.46, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.51 (dt, J = 7.6, 5.9 Hz, 2H), 3.19 (br, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.70 (s, 6H), 1.43 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.3, 159.3, 156.0, 154.8, 153.2, 151.3, 142.7, 138.7, 136.5, 130.1, 129.7, 125.3, 124.2, 118.3, 79.7, 48.9, 29.5, 28.7, 12.0; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C50H50N10O12Na 1005.3507, found 1005.3466.
比較例１：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｃｂｚ（化合物５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｃｂｚ（化合物５）：Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（２０．０ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）の水溶液（５００μＬ）に、炭酸ナトリウム（５．４２ｍｇ、５１．１μｍｏｌ）、クロロぎ酸ベンジル（１０．８μＬ、７６．７μｍｏｌ）を加え、１８．５時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｃｂｚ（化合物５）（１６．５ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た。
　化合物データ５: [α]25 D = +63.3 (c 1.10, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (m, 14H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.51 (dt, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 4H), 3.22 (br, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.70 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 161.7, 158.8, 155.4, 154.3, 153.2, 150.8, 150.7, 142.1, 137.7, 136.6, 135.9, 129.7, 128.4, 127.9, 128.0, 124.7, 123.7, 117.8, 79.2, 65.6, 59.7, 48.3, 20.7, 14.1, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C56H46N10O12Na 1073.3194, found 1073.3213.
実施例５：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｍｓ（化合物６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｍｓ（化合物６）：アルゴン雰囲気下、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（２７．５ｍｇ、３５．１μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（３１．４μＬ、２２４μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１０．４μＬ、１３４μｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１．５）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｍｓ（化合物６）（１４．０ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た。
　化合物データ６: [α]25 D = +28.8 (c 0.25, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.52 (dt, J = 7.5, 5.7 Hz, 2H), 3.20 (br, 4H), 2.91 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.71 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 161.4, 158.9, 155.5, 154.2, 151.0, 150.9, 142.2, 137.1, 135.8, 131.0, 130.2, 128.9, 124.7, 123.6, 119.6, 79.2, 48.5, 38.3, 11.5, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C42H38N10O12S2Na 961.2010, found 961.2059.
実施例６：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２Ｍｓ（化合物７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２Ｍｓ（化合物７）：アルゴン雰囲気下、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（２７．５ｍｇ、３５．１μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（３１．４μＬ、２２４μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１０．４μＬ、１３４μｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１．５）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２Ｍｓ（化合物７）（７．０ｍｇ、１８％）を白色粉末として得た。
　化合物データ７: [α]25 D = +26.5 (c 0.34, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.86 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.57 (dt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 12H), 3.43 (br, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.61 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 161.6, 159.0, 155.5, 154.2, 150.9, 142.2, 138.3, 135.8, 132.5, 130.8, 130.3, 124.7, 123.7, 69.8, 48.3, 42.9, 36.8, 25.1, 11.5, 11.3; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C44H42N10O16S4Na 1117.1561, found 1117.1582.
比較例２：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＳＣＦ３Ｂｚ（化合物８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＳＣＦ３Ｂｚ（化合物８）：アルゴン雰囲気下、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（６．５ｍｇ、８．３１μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（４．００μＬ、４０．０μｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルクロリド（３．１９μＬ、１９．２μｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：１）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＳＣＦ３Ｂｚ（化合物８）（５．０ｍｇ、５３％）を白色粉末として得た。
　化合物データ８: [α]25 D = +23.8 (c 0.37, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 5.55 (dt, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 3.15 (br, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.71 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 161.5, 158.8, 155.5, 154.2, 150.9, 142.2, 137.7, 137.6, 135.9, 135.8, 131.3, 129.6, 128.9, 126.3, 124.7, 123.6, 120.1, 79.2, 48.4, 29.0, 28.2, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C56H40F6N10O10S2Na 1213.2172, found 1213.2207.
実施例７：ｎ－３　Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　上述のスキーム３に従って化合物（Ｗｂ）を合成した後、実施例１及び２における化合物２４を出発物質とする合成ルートに準じて、化合物９を得た。
　化合物データ９: [α]25 D = +13.0 (c 0.75, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.34 (dt, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 4.80 (s, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.39 (br, 4H), 1.94 (br, 4H), 1.50 (br, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.2, 158.9, 155.5, 154.4, 151.1, 150.9, 146.4, 142.2, 135.9, 128.5, 128.4, 124.7, 123.7, 113.9, 79.2, 47.0, 33.8, 26.3, 11.5, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C44H42N10O8Na 861.3085, found 861.3097.
実施例８：ｎ－３　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｍｓ（化合物１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ｎ－３　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｍｓ（化合物１０）：アルゴン雰囲気下、ｎ－３　Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物９）（２１．５ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（１３．０μＬ、１２８μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（８．８μＬ、１２７μｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）にて精製し、ｎ－３　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｍｓ（化合物１０）（７．５ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た。
　化合物データ１０: [α]25 D = +8.00 (c 0.25, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 2H), 8.86 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.36 (dt, J = 6.9, 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.69 (s, 6H), 1.96 (br, 4H), 1.57 (br, 2H), 1.55 (br, 4H), 1.31 (br, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 162.2, 158.9, 155.5, 154.3, 151.1, 151.0, 142.2, 137.0, 136.5, 135.8, 129.0, 124.7, 123.6, 120.3, 69.8, 57.5, 46.9, 33.8, 33.4, 26.0, 23.0, 19.2, 13.5, 11.5, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C46H46N10O12S2Na 1017.2636, found 1017.2636.
比較例４：ｎ－３　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２Ｍｓ（化合物１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ｎ－３　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２Ｍｓ（化合物１１）：アルゴン雰囲気下、ｎ－３　Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物９）（２１．５ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（２５．９μＬ、２５６μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７．６μＬ、１５４μｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１．５）にて精製し、ｎ－３　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２Ｍｓ（化合物１１）（２１．５ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た。
　化合物データ１１: [α]25 D = +8.89 (c 0.27, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.40 (dt, J = 7.5, 5.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 12H), 2.74 (s, 6H), 2.69 (s, 6H), 2.65 (br, 4H), 2.01 (br, 4H), 1.61 (br, 4H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 162.2, 158.9, 155.5, 154.3, 151.1, 150.9, 144.0, 142.2, 135.8, 131.5, 130.8, 129.2, 124.7, 123.7, 79.2, 46.9, 42.9, 34.1, 33.8, 25.9, 11.5, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C48H50N10O16S4Na 1173.2187, found 1173.2226.
実施例９：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｔｓ（化合物１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｔｓ（化合物１２）：アルゴン雰囲気下、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（２６．０ｍｇ、３３．２μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（１８．６μＬ、１３３μｍｏｌ）、ｐ－ＴｓＣｌ（６３．３ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：０．５）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｔｓ（化合物１２）（９．３ｍｇ、２６％）を白色粉末として得た。
　化合物データ１２：[α]25 D = +30.4 (c 1.08, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.47 (dt, J = 5.9, 5.2 Hz, 2H), 3.18 (br, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.64 (s, 6H), 2.27 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.5, 158.8, 155.5, 154.2, 150.9, 143.1, 142.2, 136.7, 136.6, 135.9, 131.3, 130.0, 129.6, 124.7, 123.6, 119.9, 79.2, 48.4, 20.9, 11.5, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C54H46N10O12S2Na 1113.2636, found 1113.2623.
実施例１０：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２ＥｔＳＯ２（化合物１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２ＥｔＳＯ２（化合物１３）：アルゴン雰囲気下、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（１８．０ｍｇ、２３．０μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（３２．３μＬ、２３０μｍｏｌ）、ＥｔＳＯ２Ｃｌ（２１．７μＬ、２３０μｍｏｌ）を加え１６時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：０．３）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２ＥｔＳＯ２（化合物１３）（１５．２ｍｇ、４５％）を白色粉末として得た。
　化合物データ１３[α]25 D = +100.8 (c 0.77, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.57 (dt, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 8H), 3.3 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.60 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 12H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.5, 159.0, 155.5, 154.2, 151.0, 142.3, 138.3, 135.8, 132.4, 131.3, 130.3, 124.7, 123.7, 79.2, 49.2, 48.4, 11.5, 11.3, 7.7; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C48H50N10O16S4Na 1173.2187, found 1173.2193.
実施例１１：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＥｔＳＯ２（化合物１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＥｔＳＯ２（化合物１４）：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－２ＥｔＳＯ２（化合物１３）（１７．８ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）の水溶液（３００μＬ）に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１８．５μＬ、１８．５μｍｏｌ）を滴下し、室温で８時間撹拌した。蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をＮＨ分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：０．５）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＥｔＳＯ２（化合物１４）（４．２ｍｇ、２６％）を白色粉末として得た。
　化合物データ１４：[α]25 D = +59.1 (c 0.42, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.52 (dt, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 3.24 (br, 4H), 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.70 (s, 6H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 161.5, 158.8, 155.5, 154.2, 151.0, 142.2, 135.8, 131.0, 130.2, 124.7, 123.6, 119.4, 79.2, 48.5, 45.0, 11.5, 8.0; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C44H42N10O12S2Na 989.2323, found 989.2275.
比較例５：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｔｆ（化合物１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｔｆ（化合物１５）：アルゴン雰囲気下、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（１０．０ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５０μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（１８．０μＬ、１２８μｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．６μＬ、７６．７μｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：０．７５）にて精製し、Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－Ｔｆ（化合物１５）（６．７ｍｇ、５０％）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ１５：[α]25 D = +87.8 (c 0.67, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 2H), 8.84 (s, 2H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.54 (dt, J = 6.3, 5.7 Hz, 2H), 3.28 (br, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.67 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 161.5, 158.8, 155.5, 154.2, 150.9, 142.2, 135.8, 130.4, 128.4, 127.9, 124.7, 123.7, 122.9, 79.2, 48.3, 25.7, 11.5, 11.4; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C42H32F6N10O12S2Na 1069.1445, found 1069.1427.
実施例１２：Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＣＯＣＦ３（化合物１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　Ａｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＣＯＣＦ３（化合物１６）：アルゴン雰囲気下、Ａｎｉ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ（化合物２）（２０．０ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（１４．４μＬ、１０２．２μｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（１０．６μＬ、７６．７μｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した後に溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：０．５）にて精製しＡｎｉ　Ｄｅｒｉｖ．－ＣＯＣＦ３（化合物１６）（１８．５ｍｇ、７４％）を白色粉末として得た。
　化合物データ１６：[α]25 D = +136 (c 1.89, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.55 (dt, J = 7.5, 5.7 Hz, 2H), 3.29 (br, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.71 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.3, 158.8, 155.5, 154.2, 151.2, 151.0, 142.2, 135.8, 135.1, 133.0, 129.9, 124.7, 123.6, 120.8, 117.6, 113.8, 79.2, 48.4, 11.5; HRMS (ESI, M+Na) calcd for C44H32F6N10O10Na 997.2105, found 997.2134.
実施例１３：化合物３４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ビストリオキサゾール３１：トリオキサゾール２９（２５８ｍｇ、４８０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、４．８ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（３０．２ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整し、カルボン酸を得た。得られたカルボン酸の混合溶液に、ＮＭＭ（１１０μＬ、９６０μｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（４２４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、アミン３０（２３５ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、ビストリオキサゾール３１（３１１ｍｇ、６５％、２工程）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ３１：[α]25 D = -30.7 (c 0.90, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 2H), 8.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.41 (m, 1H), 5.85-5.77 (m, 4H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48-3.22 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C47H50N10O15Na 1017.3354, found 1017.3326.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　アミン３２：アルゴン雰囲気下、ビストリオキサゾール３１（３０２ｍｇ、３０３μｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）に、モルホリン（２６４μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５．０ｍｇ、３０．３μｍｏｌ）を加え、室温で４０分攪拌した後に媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１）にて精製し、アミン３２（２１２ｍｇ、７７％）を黄色粉末として得た。
　化合物データ３２：[α]25 D = +37.7 (c 0.86, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (m, J = 5.7 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (br, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C43H46N10O13Na 933.3143, found 933.3116.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　６ＯＴＤ３３（ＰｈＮＯ２-ＮＨＢｏｃ）：アミン３２（１５０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、１．６ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（１０．４ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整した後に、溶媒留去し、カルボン酸を得た。残渣をアルゴン雰囲気下、脱水ジメチルホルムアミド－ジクロロメタン（１：２、５４ｍＬ）に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１１２μＬ、６６０μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０．３ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３５８μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００：１）にて精製し、６ＯＴＤ３３（６８．６ｍｇ、４７％、２工程）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ３３：[α]25 D = +2.73 (c 0.44, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.69 (dt, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.59-3.39 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.10-0.82 (m, 2H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C42H42N10O12Na 901.2881, found 901.2883.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　化合物３４：水素雰囲気下、６ＯＴＤ３３（５．０５ｍｇ、５．７５μｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフランの混合溶液（３：１、４ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５１ｍｇ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過（クロロホルム／メタノール＝９：１）した後に溶媒留去した。残渣をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、１２０μＬ）に溶解させ、室温で５分撹拌した後に、溶媒留去し、化合物３４（４．３０ｍｇ、９９％）を白色粉末として得た。
　化合物データ３４：[α]25 D = +40.0 (c 0.23, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 (br. 2H), 6.99 (br, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.59 (dt, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 5.34 (dt, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 3.66 (br, 2H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C37H36N10O8Na 771.2615, found 771.2658.
実施例１４：化合物３５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　化合物３５：水素雰囲気下、６ＯＴＤ３３（２５．７ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフランの混合溶液（３：１、４ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５７ｍｇ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過（クロロホルム／メタノール＝９：１）した後に溶媒留去した。アルゴン雰囲気下、残渣をジクロロメタン溶液（６００μＬ）に溶解させ、０℃下、トリエチルアミン（８５．２μＬ、６０６μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２３．５μＬ、３０３μｍｏｌ）を加え、４．５時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、６００μＬ）に溶解させ、室温で１５分撹拌した後に、溶媒留去し、化合物３５（２６．４ｍｇ、９８％）を白色粉末として得た。
　化合物データ３５：[α]25 D = +33.1 (c 0.29, MeOH); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (br, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.59 (dt, J = 6.9, 6.3 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.55-1.35 (m, 4H), 1.26-1.11 (m, 2H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C39H40N10O12S2Na 927.2166, found 927.2169.
実施例１５：化合物３６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物３６：化合物３５（１０．８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００μＬ）に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１１．８μＬ、１１．８μｍｏｌ）を滴下し、室温で２０時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をＮＨ分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：０．５）にて精製し、化合物３６（４．５０ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た。
　化合物データ３６：[α]25 D = +75.9 (c 0.29, MeOH); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (br, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.56 (dt, J = 6.3, 5.2 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.16-1.15 (m, 2H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C38H38N10O10SNa 849.2390 found 849.2402.
実施例１６：化合物４２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ビストリオキサゾール３９：トリオキサゾール３７（２００ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、８ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（３０．４ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整し、カルボン酸を得た。得られたカルボン酸の混合溶液に、ＮＭＭ（７９．６μＬ、７２４μｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（３２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、アミン３８（１７７ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９：１）にて精製し、ビストリオキサゾール３９（２６６ｍｇ、７４％、２工程）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ３９：[α]25 D = -17.7 (c 1.13, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.88 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.22-2.99 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C47H43N9O15Na 996.2776, found 996.2758.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　アミン４０：アルゴン雰囲気下、ビストリオキサゾール３９（３９４ｍｇ、４０５μｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に、モルホリン（３５３μＬ、４．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．８ｍｇ、４０．５μｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した後に媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００：１）にて精製し、アミン４０（３０２ｍｇ、８３％）を黄色粉末として得た。
　化合物データ４０：[α]25 D = +13.1 (c 0.58, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.62-5.56 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 7.2, 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C43H39N9O13Na 912.2565, found 912.2557.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　６ＯＴＤ４１（ＰｈＮＯ２-ＰｈＯＭＯＭ）：アミン４０（３０２ｍｇ、３３９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、４ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（２１．３ｍｇ、５０９μｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整した後に、溶媒留去し、カルボン酸を得た。残渣をアルゴン雰囲気下、脱水ジメチルホルムアミド－ジクロロメタン（１：２、１２０ｍＬ）に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２３１μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８２．８ｍｇ、６７８μｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７３５μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００：１）にて精製し、６ＯＴＤ４１（２０７ｍｇ、７１％、２工程）を黄色粉末として得た。
　化合物データ４１：[α]25 D = +92.0 (c 0.61, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.66 (dt, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.72 (s, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C42H35N9O12Na 880.2302, found 880.2284.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　化合物４２：水素雰囲気下、６ＯＴＤ４１（１５．６ｍｇ、１９．９μｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフランの混合溶液（１：１、７ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５６ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過（クロロホルム／メタノール＝９：１）した後に溶媒留去した。残渣をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、２００μＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した後に、溶媒留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：１）にて精製し、化合物４２（７．６０ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た。
　化合物データ４２：[α]25 D = +68.7 (c 0.60, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br, 1H), 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 4H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.48-5.41 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.69 (s, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C40H33N9O9Na 806.2298, found 806.2273.
実施例１７：化合物４３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物４３：水素雰囲気下、６ＯＴＤ４１（１９３ｍｇ、２２５μｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフランの混合溶液（１：１、７ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９．３ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過（クロロホルム／メタノール＝９：１）した後に溶媒留去した。アルゴン雰囲気下、残渣をジクロロメタン溶液（４．５ｍＬ）に溶解させ、０℃下、トリエチルアミン（６３２μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７４μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、９時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、１．１ｍＬ）に溶解させ、室温で４０分撹拌した後に、溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００：１）にて精製し、化合物４３（１５８ｍｇ、７５％）を白色粉末として得た。
　化合物データ４３：[α]25 D = +27.9 (c 1.45, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.58 (dt, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 5.51 (dt, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 6H), 3.43-3.12 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.720 (s, 3H), 2.716 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C42H37N9O13S2Na 962.1849, found 962.1850.
実施例１８：化合物４４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　化合物４４：化合物４３（９３．０ｍｇ、９４．５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１０４μＬ、１０４μｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４００：３）にて精製し、化合物４４（７０．０ｍｇ、９８％）を白色粉末として得た。
　化合物データ４４：[α]25 D = +136 (c 0.55, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.54-5.45 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 13H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C41H35N9O11SNa 884.2074, found 884.2072.
実施例１９：化合物４９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　ビストリオキサゾール４６：トリオキサゾール２９（１．６３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、６０ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（１９１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整し、カルボン酸を得た。得られたカルボン酸の混合溶液に、ＮＭＭ（６９３μＬ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．６８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、アミン４５（１．４０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）にて精製し、ビストリオキサゾール４６（２．１８ｇ、９０％、２工程）を黄色粉末として得た。
　化合物データ４６：[α]25 D = +28.2 (c 0.22, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.84-5.77 (m, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 5.19-5.06 (m, 3H), 4.40 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.03 (d, J = 9.3 Hz, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C45H49N9O14SiNa 990.3065, found 990.3036.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　アミン４７：アルゴン雰囲気下、ビストリオキサゾール４６（１０８ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、モルホリン（９７．６μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８．８ｍｇ、３３．６μｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した後に溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５００：４）にて精製し、アミン４７（６２．０ｍｇ、６３％）を黄色粉末として得た。
　化合物データ４７：[α]25 D = +60.0 (c 0.49, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (dt, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 4.26-4.10 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.03 (d, J = 11.9 Hz, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C41H45N9O12SiNa 906.2854, found 906.2831.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　６ＯＴＤ４８（ＰｈＮＯ２-ＯＴＢＳ）：アミン４７（１．２２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水の混合溶液（３：１、２８ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（８６．９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。０℃下、３Ｎ塩酸にて中性に調整した後に、溶媒留去し、カルボン酸を得た。残渣をアルゴン雰囲気下、脱水ジメチルホルムアミド－ジクロロメタン（１：２、４５０ｍＬ）に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（９３９μＬ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２．９９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。１．２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１）にて精製し、６ＯＴＤ４８（７３５ｍｇ、５４％、２工程）を淡黄色粉末として得た。
　化合物データ４８：[α]25 D = +19.5 (c 0.41, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.68 (dt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.06 (br, 2H), 3.56-3.41 (m, 2H), 2.75 (s, 9H), 2.70 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), -0.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C40H41N9O11SiNa 874.2592, found 874.2571.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　化合物４９：水素雰囲気下、６ＯＴＤ４８（６０．０ｍｇ、７０．４μｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフランの混合溶液（３：１、１．２ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過（クロロホルム／メタノール＝９：１）した後に溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５０：１）にて精製し、化合物４９（３７．０ｍｇ、７１％）を淡桃色粉末として得た。
　化合物データ４９：[α]25 D = +18.0 (c 0.69, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44 (dt, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (br, 2H), 4.05 (br, 2H), 3.24-3.05 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), -0.06 (d, J = 7.9 Hz, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C40H43N9O9SiNa 844.2850, found 844.2839.
実施例２０：化合物５０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　化合物５０：化合物４９（８．５ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、２００μＬ）に溶解させ、室温で１．５時間撹拌した後に、溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：２）にて精製し、化合物５０（７．３０ｍｇ、９９％）を淡桃色粉末として得た。
　化合物データ５０：[α]25 D = +229 (c 0.63, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.45 (dt, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H), 5.29 (dt, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.82 (br, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C34H29N9O9Na 730.1985, found 730.1971.
実施例２１：化合物５１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　化合物５１：アルゴン雰囲気下、化合物４９（１２．０ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（７．２２μＬ、７１．４μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２．７６μＬ、３５．７μｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：１）にて精製し、化合物５１（１１．６ｍｇ、８１％）を白色粉末として得た。
　化合物データ５１：[α]25 D = +50.1 (c 0.87, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J =6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.58 (dt, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 3.4, 3.1 Hz, 1H), 4.09 (br, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.29-2.85 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), -0.06 (s, J = 5.5 Hz, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C47H47N9O13S2SiNa 1000.2401, found 1000.2373.
実施例２２：化合物５２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　化合物５２：化合物５１（８．２０ｍｇ、８．３８μｍｏｌ）をジクロロメタン－トリフルオロ酢酸の混合溶液（５：１、１８０μＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した後に、溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１）にて精製し、化合物５２（４．６０ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た。
　化合物データ５２：[α]25 D = +276.5 (c 0.34, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.60 (dt, J = 7.2, 6.2 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 5.26 (br, 1H), 3.87 (br, 2H), 3.47 (s, 6H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C36H33N9O13S2Na 886.1536, found 886.1527.
実施例２３：化合物５３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　化合物５３：アルゴン雰囲気下、化合物４９（３２．９ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００μＬ）に、０℃下、トリエチルアミン（１１２μＬ、８００μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３１．０μＬ、４００μｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をＮＨ分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝３：２：０．５）にて精製し、化合物５３（３．７０ｍｇ、１０％）を白色粉末として得た。
　化合物データ５３：[α]25 D = +30.2 (c 0.37, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.54 (dt, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 5.32 (br, 1H), 4.06 (br, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), -0.06 (d, J = 7.2 Hz, 6H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C41H45N9O11SSiNa 922.2626, found 922.2610.
実施例２４：実施例５４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　化合物５４：化合物５１（８．７０ｍｇ、８．８９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８０μＬ）に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（９．７８μＬ、９．７８μｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５０：１）にて精製し、化合物５４（３．３０ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。
　化合物データ５４：[α]25 D = +146 (c 0.64, MeOH); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.55 (dt, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 5.27 (br, 1H), 5.25 (dt, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 3.85 (br, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); HRMS (ESI, M+Na) calcd for C35H31N9O11SNa 808.1761, found 808.1744.
３－１．活性評価（１）
　膵がん細胞３種（MIA Paca2、NOR-P1、PANC1）に対する増殖抑制効果について調べた。具体的には、膵がん細胞を、下記のテロメスタチン及びＤ２Ｈ４－６Ｍ（４）ＯＴＤ、並びに上記で合成したテロメスタチン誘導体（化合物１～１６）で処理し、６日間培養を行った後、これらの増殖抑制効果をＩＣ５０値として算出した。各化合物についての濃度に対する細胞生存率の変化を図１～１８に示す。また、ＩＣ５０値の算出結果を表１に示す。なお、ＤＭＳＯでのみ処理した細胞をコントロールとして算出を行った。また、表１において、ＩＣ５０値を算出できなかったものは、最大濃度（１０．０００μＭ）を記載している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　評価を行った結果、テロメスタチンはMIA Paca2、NOR-P1に対して増殖抑制活性が強いものの、PANC1には強い増殖抑制効果を示さなかった。一方、実施例１～１２で合成した化合物１～４、６、７、９、１０、１２～１４及び１６は、一種以上の膵がん細胞に対して強い増殖抑制活性を有していた。特に、化合物１、２、６、７、１３、１４及び１６は、テロメスタチンと同等以上の活性を有していた。また、化合物１及び２は、がん細胞株非特異的に極めて強い増殖抑制効果を有することが明らかとなった。
３－２．活性評価（２）
　肺がん細胞７種（NCI-H23、NCI-H226、NCI-H522、NCI-460、A549、DMS273、DMS114）、大腸がん細胞５種（HCC2998、KM-12、HT-29、HCT-15、HCT-116）、胃がん細胞６種（St-4、MKN1、MKN7、MKN28、MKN45、MKN74）、乳がん細胞５種（HBC-4、BSY-1、HBC-5、MCF-7、MDA-MB-231）、卵巣がん細胞５種（OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-6、OVCAR-8、SK-OV-3）、神経膠芽腫細胞６種（U-251、SF-268、SF295、SF-539、SNB-75、SNB-78）、腎臓がん細胞２種（RXF-631L、ACHN）、黒色腫細胞１種（LOX-IMV1）、前立腺がん細胞２種（DU145、PC-3）、膵がん細胞９種（PK1、PK8、PK-45H、PK-45P、PK-59、KML-1、NOR-P1、PANC1、MIA Paca2）に対する増殖抑制効果について調べた。具体的には、上記がん細胞を、上記で合成したテロメスタチン誘導体（化合物６）で処理し、６日間培養を行った後、これらの増殖抑制効果をＩＣ５０値として算出した。各化合物についての濃度に対する細胞生存率の変化を図１９～３８に示す。
　図１９～３８に示すように、化合物６は、各種がん細胞に対して増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。
３－３．テロメラーゼ阻害活性評価
　テロメア配列が形成するグアニン４重鎖の安定化は、テロメラーゼ活性を阻害する。したがって、化合物のテロメラーゼの阻害活性を評価することにより、当該化合物のグアニン４重鎖安定化活性を検証することが可能である。本実施例では、ＴＲＡＰ（telomeric repeat amplification protocol）アッセイにより、前立腺がん細胞株ＰＣ３の抽出液におけるテロメラーゼ活性に対する化合物の影響を評価した。
　まず、１００，０００個の前立腺がん細胞株ＰＣ３を２００μＬのＴＲＡＰライシスバッファーにて溶解させた後、３０分間氷上に静置した。４℃において１５，０００ｒｐｍで遠心し、上清をＴＲＡＰ溶解液とした。このＴＲＡＰ溶解液（２．０μＬ）に、１０×ＰＣＲバッファー（１０μＬ）、ｄＮＴＰ（２．５ｍＭ、１．０μＬ）、ＴＳプライマー（5’-d[AAT CCG TCG AGC AGA GTT]-3’（配列番号１）、５０ｎｇ／μＬ、２．０μＬ）、ＴＳＮＴプライマー（5’-d[AAT CCG TCG AGC GAG TTA AAA GGC CGA GAA GCG AT]-3’（配列番号２）、０．２ｐＭ、０．５μＬ）、ＤＥＰＣ（ジエチルピロカーボネート）処理したＭｉｌｌｉＱ（３０μＬ）、種々の濃度（１μＭ及び１０μＭ）の化合物５、６、７及び８（ＤＭＳＯ溶液、５．０μＬ）を加え、氷上で３０分間静置した。テロメラーゼ反応を２０℃、３０分間行った後、この反応物にＮＴプライマー（5’-d[ATC GCT TCT CGG CCT TTT]-3’（配列番号３）、１０μＭ、２．０μＬ）、ＡＣＸプライマー（5’-d[GCG CGG CTT ACC CTT ACC CTT ACC CTA ACC]-3’（配列番号４）、１０μＭ、２．０μＬ）、Ｇｅｎｅ　Ｔａｑ（０．５μＬ）を加えた。この混合物を、以下のプロトコールでＰＣＲを２７サイクル行った（１サイクル：９４℃、２５秒→５０℃、２５秒→７２℃、４５秒）。それぞれのＰＣＲ反応物５．０μＬと１０×ローディングバッファー１．０μＬを混合し、１０％非変性ポリアクリルアミドゲルで電気泳動した（１００Ｖ、１０分→２００Ｖ、５５分）。ゲルをＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｉで染色し、バンドを検出した。
　その結果、図３９に示すように、化合物５及び８と比較して、本発明に係る化合物６及び７は、前立腺がん細胞株ＰＣ３におけるテロメラーゼ活性を阻害していることが明らかとなった。この結果とＦＲＥＴ融解アッセイの結果から、化合物６及び７は、テロメア等のグアニン４重鎖を安定化することで、がんに対する治療効果を発揮すると推察された。
３－４．活性評価（３）
　化合物３４～３６、４２～４４及び４９～５４について、神経膠腫幹細胞GSC157、非幹神経膠腫細胞NSGC157、膵がん細胞３種（MIA Paca2、NOR-P1、PANC1）に対する増殖抑制効果を調べた。具体的には、上記がん細胞を、上記で合成したテロメスタチン誘導体（化合物３４～３６、４２～４４及び４９～５４）で処理し、６日間培養を行った後、これらの増殖抑制効果をＩＣ５０値として算出した。各化合物についての濃度に対する細胞生存率の変化を図４０～６３に示す。また、ＩＣ５０値の算出結果を表２に示す。表２において、ＩＣ５０値を算出できなかったものは、最大濃度（１０．０００μＭ）を記載している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　図４０～６３及び表２に示すように、化合物３４～３６、４２～４４及び４９～５４は、各種がん細胞に対して増殖抑制効果を示した。また、本発明に係るＧ４リガンドにより、がん幹細胞性を消失させたＮＳＧＣ１５７に比べて、がん幹細胞性を保持したＧＳＣ１５７の方が細胞増殖がより強く抑制されることが明らかとなった。
３－５．テロメラーゼ阻害活性評価
　ＴＲＡＰアッセイにより、前立腺がん細胞株ＰＣ３の抽出液におけるテロメラーゼ活性に対する化合物の影響を評価した。
　まず、１００，０００個の前立腺がん細胞株ＰＣ３を２００μＬのＴＲＡＰライシスバッファーにて溶解させた後、３０分間氷上に静置した。４℃において１５，０００ｒｐｍで遠心し、上清をＴＲＡＰ溶解液とした。このＴＲＡＰ溶解液（２．０μＬ）に、１０×ＰＣＲバッファー（１０μＬ）、ｄＮＴＰ（２．５ｍＭ、１．０μＬ）、ＴＳプライマー（5’-d[AAT CCG TCG AGC AGA GTT]-3’（配列番号１）、５０ｎｇ／μＬ、２．０μＬ）、ＴＳＮＴプライマー（5’-d[AAT CCG TCG AGC GAG TTA AAA GGC CGA GAA GCG AT]-3’（配列番号２）、０．２ｐＭ、０．５μＬ）、ＤＥＰＣ（ジエチルピロカーボネート）処理したＭｉｌｌｉＱ（３０μＬ）、種々の濃度の化合物（化合物３４～３６、４２～４４及び４９～５４、ＤＭＳＯ溶液、５．０μＬ）を加え、氷上で３０分間静置した。テロメラーゼ反応を２０℃、３０分間行った後、この反応物にＮＴプライマー（5’-d[ATC GCT TCT CGG CCT TTT]-3’（配列番号３）、１０μＭ、２．０μＬ）、ＡＣＸプライマー（5’-d[GCG CGG CTT ACC CTT ACC CTT ACC CTA ACC]-3’（配列番号４）、１０μＭ、２．０μＬ）、Ｇｅｎｅ　Ｔａｑ（０．５μＬ）を加えた。この混合物を、以下のプロトコールでＰＣＲを２７サイクル行った（１サイクル：９４℃、２５秒→５０℃、２５秒→７２℃、４５秒）。それぞれのＰＣＲ反応物５．０μＬと１０×ローディングバッファー１．０μＬを混合し、１０％非変性ポリアクリルアミドゲルで電気泳動した（１００Ｖ、１０分→２００Ｖ、５５分）。ゲルをＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｉで染色し、バンドを検出した。
　前立腺がん細胞株ＰＣ３におけるテロメラーゼ活性の阻害に関して、各化合物について求めたＩＣ５０値を表３に示す。表３の結果とＦＲＥＴ融解アッセイの結果から、特に化合物３４～３６、４２～４４、５０、５２及び５４は、テロメア等のグアニン４重鎖を安定化することで、がんに対する治療効果を発揮すると推察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
３－６．溶解性評価
　特開２０１６－９４４１５号公報に開示される化合物Ｙ２Ｈ２－６Ｍ（４）ＯＴＤ（本願の一般式（２）において、Ｒ１がメチレン基であり、Ｒ２が－ＯＨである化合物）、化合物４３及び化合物５０に関して、溶解性を評価した。上記３化合物はいずれも、１０ｍＭのジメチルスルホキシド溶液で保存する。この際、Ｙ２Ｈ２－６Ｍ（４）ＯＴＤは白濁し完全に溶解しないが、化合物４３及び化合物５０は容易に溶解する。また、１ｍＭのジメチルスルホキシド溶液では、３化合物とも溶解する。なお、化合物は－２０℃にて保存するが、Ｙ２Ｈ２－６Ｍ（４）ＯＴＤは冷凍及び解凍を繰り返すことにより、ジメチルスルホキシドに対する溶解度は低下する。
　また、合成過程において、Ｙ２Ｈ２－６Ｍ（４）ＯＴＤはアルコール溶媒（メタノールやエタノール）や酢酸エチル等に難溶であり、反応系濃度の低下や使用する溶媒の限定が難点である。一方、化合物４３及び化合物５０は、種々有機溶媒に対する溶解性が高く、合成における溶解性の問題は特にない。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (5)

  1. 　次の一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１～５のアルキレン基であり、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方は、ｐ－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－又はｐ－ＮＲ３Ｒ４－Ｃ６Ｈ４－であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    であり、Ｒ５は、炭素数１～４のアルキル基もしくはアルコキシ基又は－ＣＦ３であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はｐ－Ｍｅ－Ｃ６Ｈ４－であり、Ｒ７及びＲ８の他方は、－ＮＨ２、－ＯＨ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基又はｐ－ＯＨ－Ｃ６Ｈ４－であってもよく、ただし、Ｒ１が、それぞれ独立して、炭素数３以上のアルキレン基であって、且つＲ３及びＲ４がともに
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    である場合を除く。）
  2. 　一般式（１）で示される化合物が、次の一般式（２）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１～５のアルキレン基であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＮＯ２又は－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    であり、Ｒ５は、炭素数１～４のアルキル基もしくはアルコキシ基又は－ＣＦ３であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はｐ－Ｍｅ－Ｃ６Ｈ４－であり、ただし、Ｒ１が、それぞれ独立して、炭素数３以上のアルキレン基であって、且つＲ３及びＲ４がともに
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    である場合を除く。）
  3. 　請求項１に記載の一般式（１）で示される化合物、請求項２に記載の一般式（２）に示される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とする、抗がん剤。
  4. 　一般式（２）中、Ｒ１は、それぞれ独立して、メチレン基であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＮＯ２又は－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    であり、Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基である、請求項３に記載の抗がん剤。
  5. 　がんが、膵がんである、請求項３又は４に記載の抗がん剤。
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