WO2019199105A1 - 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성 평가방법 - Google Patents

알츠하이머성 치매가 발병될 가능성 평가방법 Download PDF

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WO2019199105A1
WO2019199105A1 PCT/KR2019/004423 KR2019004423W WO2019199105A1 WO 2019199105 A1 WO2019199105 A1 WO 2019199105A1 KR 2019004423 W KR2019004423 W KR 2019004423W WO 2019199105 A1 WO2019199105 A1 WO 2019199105A1
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dementia
snp
apoe
risk
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김종원
박인호
박종호
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사회복지법인 삼성생명공익재단
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    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Definitions

  • the present invention relates to a method for evaluating the genetic risk of developing Alzheimer's dementia, and more particularly, the present invention relates to the sex of an individual, the genotype of the APOE gene, and a plurality of confirmed associations with Alzheimer's dementia.
  • the present invention relates to a composition for diagnosing dementia risk and a kit for diagnosing Alzheimer's dementia risk including the composition.
  • Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, involve chronic progression leading to neurodegeneration, including neuroaxic damage, apoptosis and gliosis.
  • the pathogenesis and pathophysiology of neurodegenerative diseases are so complex that only a few are known.
  • Age is a common risk factor that plays an important role in the pathophysiology of neurodegenerative diseases.
  • excitotoxicity, oxidative stress, protein aggregation, inflammation and apoptosis are pathological events that play an important role in the progression of neurodegenerative diseases.
  • Neuropathology of Alzheimer's disease is characterized by amyloid plaques, neurofibrillary tangles, synaptic loss and selective neurogenic cell death.
  • Neurofibrillary tangles are associated with the presence of hyperphosphorylated tau proteins in cells.
  • the clinical characteristics of Alzheimer's disease typically first appear in memory, followed by degeneration and abnormal behavior in other cognitive functions. There are about 24 million dementia patients worldwide, and more than 60% of them are known to be caused by Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's dementia screening techniques currently in use include cognitive psychology, cerebrospinal fluid, blood, genetic markers, and brain imaging.
  • Cognitive psychological test MMSE
  • Montreal Cognitive Test MoCA
  • Olfactory Perception Test UPSIT
  • SNSB Seoul Neuropsychological Screening Battery
  • Cerebrospinal fluid test is performed by quantitative analysis of the cerebrospinal fluid of beta-amyloid or tau protein, a typical specific substance of Alzheimer's dementia, and recently measured changes in miRNA (microRNA) in cerebrospinal fluid.
  • MicroRNA miRNA
  • Research to use as a research is in progress. Blood tests focus on the fact that beta-amyloid moves from the brain to the blood through a protein called "LRP1," and is a method of diagnosing dementia by testing the concentration of beta-amyloid in the blood.
  • Neuropsychological test and olfactory recognition test have the disadvantage of being difficult to quantify because of the subjective factors such as physical, psychological, and racial influences.
  • symptoms often do not appear, so it is difficult to predict dementia by cognitive function test alone.
  • the pain associated with the spinal cord puncture for the examination is high.
  • Alzheimer's diagnosis using MRI / PET brain imaging is difficult and expensive because it can be analyzed only after the disease has progressed considerably.
  • studies are being actively conducted to develop a simpler and more effective method for diagnosing Alzheimer's disease.
  • Korean Patent Publication No. 10-2017-0127089 discloses a miRNA biomarker for diagnosing Alzheimer's dementia and using the same.
  • a technique for diagnosing Alzheimer's dementia has been disclosed, and
  • Korean Patent Laid-Open No. 10-2016-0023340 discloses a technique for diagnosing Alzheimer's dementia using SUMO2 protein as a marker.
  • Alzheimer's dementia has been known to develop more than a decade before patients show clinical symptoms, and socioeconomic benefits are very significant if they slow the progression of Alzheimer's dementia by predicting and intensively managing the risk of dementia. can do.
  • Alzheimer's dementia has a large genetic factor, and heritability is reported to be about 60-80%, and studies on the risk of developing Alzheimer's dementia using genetic markers are being actively conducted (Valentina Escott). Price et. Al., Common Polygenic variation enhances risk prediction for Alzheimer's disease, Brain 2015).
  • Apolipoprotein E4 allele (ApoE4) is known as a risk factor for the development of Alzheimer's dementia, and apolipoprotein E2 allele (ApoE2) is known as a protective factor for the development of Alzheimer's dementia.
  • ApoE4 alleles can explain only 10-15% of all Alzheimer's dementia patients.
  • ADNPs SNPs associated with Alzheimer's dementia
  • the present inventors have diligently researched to develop a technique for more effectively predicting the onset of Alzheimer's dementia.
  • a number of SNPs that have been identified as being associated with Alzheimer's dementia.
  • One object of the present invention is to provide a method for providing information for assessing the likelihood of developing Alzheimer's dementia from an individual, comprising combining the sex, APOE genotype and multiple SNP genotypes of the desired individual. .
  • Another object of the present invention is to provide a composition for diagnosing the risk of developing Alzheimer's dementia comprising an agent capable of detecting the APOE genotype and an agent capable of detecting a plurality of SNP genotypes.
  • Another object of the present invention to provide a kit for diagnosing the risk of developing Alzheimer's dementia comprising the composition.
  • Alzheimer's dementia By using the method of providing information for evaluating the likelihood of developing Alzheimer's dementia provided by the present invention, before the onset of Alzheimer's dementia, individuals with the possibility of developing Alzheimer's dementia are selected and selected. By focusing on, it is possible to suppress the onset of Alzheimer's dementia in the subject or to treat the disease early if Alzheimer's dementia develops in the subject, thereby reducing the damage caused by Alzheimer's dementia.
  • 1 is a ROC curve obtained by applying only APOE genotype information to an evaluation model.
  • ROC curve 2 is a ROC curve obtained by applying only gender information and APOE genotype information to an evaluation model.
  • 3 is a ROC curve obtained by applying gender information, APOE genotype information, and SNP information to an evaluation model.
  • 5 is a ROC curve obtained using conventionally known SNP information, APOE genotyping information and gender information.
  • the present inventors have conducted various studies to develop a technique to more effectively prevent the onset of Alzheimer's dementia, focusing on the fact that there are individuals with high possibility of developing Alzheimer's dementia, depending on the genetic characteristics of the individual.
  • the aim of this study was to develop a method for assessing the likelihood of developing Alzheimer's dementia before the onset of Alzheimer's dementia by combining a variety of information from individuals.
  • the present inventors can use various combinations that can evaluate the possibility of developing Alzheimer's dementia by using genotyping information that has been used so far and new SNP information that has been found to be related to Alzheimer's dementia through studies by the inventors other than age.
  • One embodiment of the present invention for achieving the above object is a combination of sex, APOE genotype and multiple single nucleotide polymorphism (SNP) genotypes of an individual to provide information that can predict the onset of Alzheimer's dementia from an individual. Provides a way to provide.
  • SNP single nucleotide polymorphism
  • the term "gender of an individual” refers to a biological sex of an individual subject to assess the likelihood of developing Alzheimer's dementia. Typically, it is known that the likelihood of developing Alzheimer's dementia in women is higher than that of men, and therefore the sex of such individuals may be a significant variable in assessing the likelihood of developing Alzheimer's dementia.
  • APOE genotype refers to the genotype of a gene encoding Apolipoprotein E (APOE).
  • APOE is a gene that codes for the constitutive protein of lipoprotein, which is a normal component of plasma such as HDL (Low Density Lipoprotein), LDL (Low Density Lipoprotein), and VLDL (Very Low Density Lipoprotein). It plays a key role in regulating fat metabolism after damage to the central and peripheral nervous systems (Bolyes et al., 1989).
  • the APOE gene has three alleles, e2, e3 and e4, and everyone inherits one of the ApoE genes from each parent as an allele, resulting in a total of six genotypes, e2 / e2, e3 / e3, e4 / e4, e2 / e3, e2 / e4 and e3 / e4.
  • allelic genotype is associated with e2 and e4 Alzheimer's dementia
  • e2 type is known to reduce the prevalence of Alzheimer's dementia
  • e4 type is known to increase the prevalence of Alzheimer's dementia (Jun, et al., Apolipoprotein E genotype Statistical Analysis of Alzheimer's Dementia, Journal of the Korean Society of Clinical Testing: 36, No. 2, 110-114, 2004).
  • each of the six combinations obtained from the three allelic genotypes of the APOE gene is given a score for each risk of Alzheimer's dementia, by using the scores, the possibility of developing Alzheimer's dementia It was used as a variable to evaluate.
  • single nucleotide polymorphism refers to a case in which two or more alleles exist at one locus, and among polymorphic sites, Only base means different.
  • the SNP used in the present invention is not particularly limited as long as it is related to the development of Alzheimer's dementia, but, for example, rs12202615 present in the CD2AP gene (presented in the CD2AP gene located on the chromosome 6 of human, Located at the position 47650435 and has a polymorphism of C / T), rs13025765 present in BIN1 gene, rs12743911 present in CR1 gene, rs2722266 present in GPR141 gene, rs7945931 present in SORL1 gene, rs4147929 present in ABCA7 gene Rs4073363 in INPP5D gene, rS2508688 in PICALM gene, rs4953113 in CAMKMT gene, rs1686162 in POPDC3 gene, rs967326 in PSD3 gene, rs7832540 in EIF3H gene, rs78442236 in SORCS1 gene, Rs80325369 present in R
  • Alzheimer's dementia refers to a dementia symptom caused by Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease refers to the most common degenerative brain disease causing dementia, first reported by Dr. Alzheimer's, Germany, and it is known that as Alzheimer's disease progresses, the overall cognitive function including memory is gradually weakened.
  • the term "possibility of developing Alzheimer's dementia” refers to the risk of developing Alzheimer's dementia from an individual before the onset of Alzheimer's dementia. If the risk falls within the top 5%, it is estimated that Alzheimer's dementia is more likely to develop (Prospects for using risk scores in polygenic medicine, Genome Medicine 2017).
  • This possibility provided by the present invention is distinguished from the conventionally developed Alzheimer's dementia diagnosis technique in that it is evaluated before the onset of Alzheimer's dementia from an individual.
  • a method of combining the individual's sex, APOE genotype and multiple SNP genotypes may be used. Can be used.
  • the SNP genotyping method may be performed based on heterozygosity or homozygosity of the SNP genotype, and the statistical analysis method that may be used is not particularly limited as long as it can evaluate the possibility of developing Alzheimer's dementia.
  • Examples include linear or nonlinear regression methods; Prior or nonlinear classification analysis; ANOVA; Neural network analysis method; Genetic analysis method; Support vector machine analysis method; Hierarchical analysis or clustering analysis method; Hierarchical algorithms using decision trees, or kernel principal components analysis methods; Markov Blanket Assay; recursive feature elimination or entropy-based recursive feature elimination methods;
  • the front floating search or the backward floating search analysis can be used alone or in combination.
  • the method of combining the sex of the individual, APOE genotype and multiple SNP genotype may be performed using a computer algorithm that can automatically perform the statistical method.
  • sex and APOE genotype are related factors of categorical Alzheimer's dementia, respectively, for example sex. In the case of 1 male and 2 female were given respectively.
  • the APOE genotype there are three alleles, e2, e3 and e4, and everyone inherits one of the ApoE genes from each parent as an allele, resulting in a total of six genotypes, e2 / e2 and e3. / e3, e4 / e4, e2 / e3, e2 / e4 and e3 / e4.
  • the e2 type (e2 / e2) lowers the prevalence of Alzheimer's dementia
  • the e4 type (e4 / e4) Since it is known to increase the prevalence of Alzheimer's dementia, the e2 type score and the e4 type score were separately given according to the allelic genotype.
  • e2 / e2 genotype 2 points of e2 type score and 0 points of e4 type score are given; for e2 / e3 genotypes, 1 e2 type score and 0 e4 type scores are assigned; 1 e2 type score and 1 e4 type score for the e2 / e4 genotype; in the case of the e3 / e3 genotype, an e2 type score of 0 and an e4 type score of 0 are assigned; for e3 / e4 genotype, 0 points of e2 type score and 1 point of e4 type score are given; In the case of the e4 / e4 genotype, an e2 type score of 0 and an e4 type score of 2 were given.
  • SNP variants variant genotypes
  • GRCh37 human standard reference genome sequence
  • KPHS Korean Polygenic Hazard Score
  • KPHS exp (gender * 0.445988 + e2 * -0.360838 + e4 * 0.822949 + rs12202615 * 0.19013 + rs13025765 * 0.151802 + rs12743911 * -0.102908 + rs2722266 * 0.16375 + rs7945931 * 0.210819 + rs4147929 * -0.024538 + rs4073363 * 0.00 0.245635 + rs4953113 * 0.063855 + rs1686162 * 0.139596 + rs967326 * -0.115215 + rs7832540 * -0.411425 + rs78442236 * -0.7515 + rs80325369 * -0.120102 + rs76084175 * 0.076635 + rs2256552 * 0.193344 + rs1116833 ** 0.102391)
  • the model is only one embodiment developed by combining the sex of the individual, APOE genotype and multiple SNP genotypes, the rights of the present invention are not limited to the model, and the sex, APOE genotype and multiple SNP genotypes of the individual It will be clear that all models by combination and how to use them to assess the likelihood of developing Alzheimer's dementia.
  • Another embodiment of the present invention provides a composition for diagnosing the risk of developing Alzheimer's dementia comprising an agent capable of detecting the APOE genotype and an agent capable of detecting a plurality of SNP genotypes.
  • agents capable of detecting the APOE genotype and the multiple SNP genotypes are effective in diagnosing the risk of Alzheimer's dementia development. Can be used as a component.
  • the APOE genotype and the plurality of SNPs to be detected are the same as described above.
  • the agent refers to an agent capable of specifically binding to the APOE gene or a nucleotide sequence including the SNP to detect the APOE gene or the SNP, but these agents are not particularly limited to the APOE gene or It may be a primer base pair or probe that can specifically bind to the base sequence including the SNP.
  • primer base pair of the present invention is not particularly limited as long as it can specifically bind to and amplify the APOE gene or the nucleotide sequence including the SNP, but for example, the APOE gene or the SNP It can be a primer base pair of any combination consisting of the forward and reverse primers that can bind to the base sequence, including, as another example, to bind with specificity and sensitivity to the APOE gene or the base sequence comprising the SNP May be primer base pairs.
  • the primer base pairs consist of sequences that are inconsistent with non-target sequences present in the sample, such that primer pairs with high specificity amplify only target gene sequences containing complementary primer binding sites and do not cause nonspecific amplification. Can be.
  • probe refers to a substance that can specifically bind to a target substance to be detected in a sample, and means a substance that can specifically confirm the presence of the target substance in the sample through the binding.
  • Component of the probe is not particularly limited as long as it can specifically bind to the target material, for example, peptide nucleic acid (PNA), locked nucleic acid (LNA), peptides, polypeptides, proteins, RNA, DNA and the like, and as other examples, DNA such as cDNA, genomic DNA, etc .; RNA such as genomic RNA, mRNA and the like; And proteins such as antibodies, antigens, enzymes, peptides, and the like.
  • PNA peptide nucleic acid
  • LNA locked nucleic acid
  • diagnosis of the present invention means a series of acts to confirm the presence or characteristic of a pathological condition.
  • the diagnosis can be interpreted to mean the act of predicting the risk of developing Alzheimer's dementia by detecting the nucleotide sequence comprising the APOE gene or the SNP, through which the development of Alzheimer's dementia Can be diagnosed early.
  • Another aspect of the present invention provides a kit for diagnosing Alzheimer's dementia risk, comprising the composition for diagnosing Alzheimer's dementia risk.
  • the kit for diagnosing the risk of developing Alzheimer's dementia provided by the present invention is not particularly limited thereto.
  • the kit may be a reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) kit or a DNA chip kit.
  • RT-PCR reverse transcription polymerase chain reaction
  • the kit for diagnosing the risk of developing Alzheimer's dementia may further comprise one or more other component compositions, solutions or devices suitable for analytical methods.
  • the kit may be a diagnostic kit comprising an essential element necessary to perform reverse transcription polymerase reaction, which may specifically bind to the APOE gene or the nucleotide sequence including the SNP.
  • an essential element necessary to perform reverse transcription polymerase reaction which may specifically bind to the APOE gene or the nucleotide sequence including the SNP.
  • reaction buffers pH and magnesium concentrations vary
  • dNTPs deoxynucleotides
  • enzymes such as Taq-polymerases and reverse transcriptases, DNAse, RNAse inhibitor DEPC-number (DEPC- water), sterile water and the like.
  • the kit may be a diagnostic kit, which includes an essential element necessary to perform a DNA chip.
  • the DNA chip kit may include a substrate on which a cDNA or oligonucleotide corresponding to a gene or a fragment thereof is attached, and a reagent, a preparation, an enzyme, or the like for preparing a fluorescent probe.
  • the substrate may also comprise cDNA or oligonucleotide corresponding to the control gene or fragment thereof.
  • 1,423 of the participants were used as training information for model development, and 610 of the participants were used to test the developed model.
  • Example 1-1 Configuration Condition Setting of a Model
  • Example 1-1-1 Score Assignment by Individual Gender
  • Alzheimer's dementia has been shown to be at higher risk in women than in men (Laura Spinney, (2014) The forgetting Gene, Nature).
  • Example 1-1-2 Point assignment according to APOE genotype
  • risk scores for each of the e2 and e4 types were assigned as follows (Table 2).
  • Korean data further selected SNPs that were characterized by significantly higher or lower levels of detection in individuals with Alzheimer's dementia (Table 4).
  • the method of using the coxph function is a method of estimating a coefficient based on a risk according to the existence of each variable and the presence of heterozygosity and homozygosity using a hazard ratio.
  • ⁇ 1 which is a coefficient for X1
  • the following equation was calculated, and the hazard ratio for X1 was calculated by dividing the value of 1) by the value of 2), and each coefficient was estimated in this manner.
  • * h0 (t) is the baseline hazard function where all X (X1, X2, X3,...) values are the value of h function of 0 days.
  • t is the age of onset of dementia in Alzheimer's dementia patients and the current age in the control group.
  • X1, X2, X3, ... means gender, e2, e4, multiple SNPs used in this model.
  • KPHS Korean Polygenic Hazard Score
  • KPHS exp (gender * 0.445988 + e2 * -0.360838 + e4 * 0.822949 + rs12202615 * 0.19013 + rs13025765 * 0.151802 + rs12743911 * -0.102908 + rs2722266 * 0.16375 + rs7945931 * 0.210819 + rs4147929 * -0.024538 + rs4073363 * 0.00 0.245635 + rs4953113 * 0.063855 + rs1686162 * 0.139596 + rs967326 * -0.115215 + rs7832540 * -0.411425 + rs78442236 * -0.7515 + rs80325369 * -0.120102 + rs76084175 * 0.076635 + rs2256552 * 0.193344 + rs1116833 ** 0.102391)
  • Example 1 The performance of the Alzheimer's disease dementia evaluation model developed in Example 1 was verified using the information of 610 people.
  • each risk score for 610 information was calculated using the evaluation model, an ROC curve was formed based thereon, and the AUC (Area Under Curve) thereof was measured.
  • the AUC value becomes the total area value of the ROC, and in the case of the random model, it is known that the value of 0.5 converges to 1 as the performance of the model is improved.
  • Example 1 Among the components set in Example 1, only APOE genotype information was applied to the evaluation model, and the results were analyzed (FIG. 1).
  • 1 is a ROC curve obtained by applying only APOE genotype information to an evaluation model.
  • an AUC value of 0.704 was obtained from the ROC curve obtained by applying only APOE genotype information to the evaluation model.
  • Example 2-2 Validation Using Only Gender Information and APOE Genotyping Information
  • ROC curve 2 is a ROC curve obtained by applying only gender information and APOE genotype information to an evaluation model.
  • an AUC value of 0.744 was obtained from the ROC curve obtained by applying only gender information and APOE genotype information to the evaluation model.
  • 3 is a ROC curve obtained by applying gender information, APOE genotype information, and SNP information to an evaluation model.
  • an AUC value of 0.792 was obtained from the ROC curve obtained by applying gender information, APOE genotype information, and SNP information to the evaluation model.
  • DPHS exp (e2 * -0.36813 + e4 * 0.90704 + rs4266886 * 0.04357 + rs61822977 * 0.03195 + rs6733839 * 0.12182 + rs10202748 * -0.08101 + rs115124923 * -0.05417 + rs1109581 * 0.1054 + rs17265593 * 0.04258 + rs2597283 * -0.67923 + rs10923 + rs 0.17659 + rs12679874 * -0.02882 + rs2741342 * -0.08152 + rs7831810 * 0.03543 + rs1532277 * 0.21607 + rs9331888 * -0.0775 + rs7920721 * 0.07816 + rs7116190 * 0.01547 + rs526904 * 0.74591 + rs543293 * -0.49631 +
  • the scoring model used the following.
  • DPHS_gender exp (gender * 0.53416 + e2 * -0.32266 + e4 * 0.89238 + rs4266886 * 0.04092 + rs61822977 * 0.05985 + rs6733839 * 0.11136 + rs10202748 * -0.07255 + rs115124923 * -0.06488 + rs1109581 * 0.09287 + rs17265593 * 837134 + rs * -0.14741 + rs1476679 * 0.15202 + rs12679874 * -0.00278 + rs2741342 * -0.09838 + rs7831810 * 0.02478 + rs1532277 * 0.19714 + rs9331888 * -0.05763 + rs7920721 * 0.09004 + rs7116190 * 0.04645 + rs526904 * 0.79398 + rs543293 *
  • 5 is a ROC curve obtained using conventionally known SNP information, APOE genotyping information and gender information.
  • Examples 2-1 to 2-4 were confirmed to increase the AUC value by adding gender information to APOE genotype information or adding SNP information of the present invention. Since this is a significantly increased value compared with the case of using the conventional SNP, the Alzheimer's dementia prevalence evaluation model provided by the present invention has a higher accuracy than the conventional evaluation model, and can predict the onset of Alzheimer's dementia with higher accuracy. It was found that the model can be.

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Abstract

본 발명은 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 조합하여, 개체로부터 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 정보를 제공하는 방법, APOE 유전형을 검출할 수 있는 제제 및 다수의 SNP 유전형을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 정보를 제공하는 방법을 이용하면, 알츠하이머성 치매가 발병되기 전에, 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성이 있는 개체를 선발하고, 선발된 개체를 중점관리함으로써, 상기 개체의 알츠하이머성 치매 발병을 억제하거나 또는 상기 개체에서 알츠하이머성 치매가 발병된 경우 이들을 조기에 치료하여, 알츠하이머성 치매로 인한 피해를 감소시킬 수 있을 것이다.

Description

알츠하이머성 치매가 발병될 가능성 평가방법
본 발명은 알츠하이머성 치매가 발병될 유전적 위험도를 평가하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 개체의 성별, APOE 유전자의 유전형 및 본 발명을 통해 알츠하이머성 치매와의 연관성이 확인된 다수의 SNP 유전형을 조합하여, 개체로부터 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 정보를 제공하는 방법, APOE 유전형을 검출할 수 있는 제제와 상기 다수의 SNP 유전형을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 키트에 관한 것이다.
알츠하이머 질병과 같은 신경퇴행성 질병은 신경축색 손상, 세포사멸 및 신경교증 (gliosis)를 포함하는, 신경퇴행으로 이어지는 만성적 진행 과정을 포함한다. 신경퇴행성 질병의 발병 및 병태생리는 매우 복잡하여 일부분만이 알려져 있다. 나이는 신경퇴행성 질병의 병태생리에서 중요한 역할을 하는 통상의 위험인자이다. 또한, 흥분독성 (excitotoxicity), 산화적 스트레스, 단백질 응집, 염증 및 세포사멸이 신경퇴행성 질병의 진행에서 중요한 역할을 하는 병리학적 사건이라는 보고가 있다. 알츠하이머 질병의 신경병리학은 아밀로이드 플라크, 신경원섬유 매듭, 시냅스 소실 및 선택적 신경원성 세포사멸 등을 특징으로 한다. 신경원섬유 매듭은 세포 내 과인산화된 타우 (tau) 단백질의 존재와 연관된다. 알츠하이머 질병의 임상적 특징은 전형적으로 먼저 기억력 저하가 나타나고, 다른 인지 기능들에서 퇴화 및 비정상적 행동이 후속한다. 전세계적으로 약 2,400만명의 치매 환자가 있으며, 이들 중 약 60% 이상이 알츠하이머병에 기인한다고 알려져 있다.
현재 이용되고 있는 알츠하이머성 치매 검진기술로는 인지심리검사, 뇌척수액검사, 혈액검사, 유전적표지, 및 뇌영상촬영 등이 있다. 인지심리검사는 간이정신상태검사 (MMSE), 몬트리올 인지검사 (MoCA), 및 후각인지도검사 (UPSIT) 등이 치매 검사법으로 활용되고 있으며, 국내에서는 SNSB (Seoul Neuropsychological Screening Battery)가 널리 활용되고 있다. 뇌척수액 검사는 알츠하이머성 치매의 대표적 특이 물질인 베타-아밀로이드 (β-Amyloid) 또는 타우 (tau) 단백질의 뇌척수액 내 정량을 통한 진단을 수행하며, 최근 뇌척수액 내 miRNA (microRNA)의 변화를 측정하여 바이오마커로 사용하고자 하는 연구가 진행되고 있다. 혈액검사는 베타-아밀로이드가 "LRP1"이라는 단백질을 통해 뇌에서 혈액으로 이동한다는 사실에 착안하여, 베타-아밀로이드의 혈액 내 농도를 검사하는 방식으로 치매를 진단하는 방법이다.
신경심리검사 및 후각인지도검사는 신체적, 심리적, 인종학적 영향 등 주관성이 개입되기 때문에 정량화하기 어려운 단점이 있으며, 이는 장시간 검사 및 비용문제 등으로 범용적 적용이 어렵다. 또한, 초기 치매에서는 증상이 나타나지 않는 경우가 많아서 인지기능 검사만으로 치매를 예단하기 어렵다. 뇌척수액검사의 경우, 검사를 위한 척수천자시 수반되는 통증으로 인해 거부감이 크다. MRI/PET 뇌영상 촬영을 이용한 알츠하이머 진단은 병이 상당히 진행된 후에 비로소 분석이 가능하기 때문에 조기진단에 어려움이 있으며, 고비용이다. 이를 위하여, 보다 간단하면서도 효과적으로 알츠하이머를 진단하는 방법을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있는데, 예를 들어, 한국공개특허 제10-2017-0127089호에는 알츠하이머성 치매를 진단하기 위한 miRNA 바이오마커 및 이를 이용한 알츠하이머성 치매를 진단하는 기술이 개시되어 있고, 한국공개특허 제10-2016-0023340호에는 SUMO2 단백질을 마커로 이용하여, 알츠하이머성 치매를 진단하는 기술이 개시되어 있다.
알츠하이머성 치매는 환자가 임상적인 증상을 보이기 십여 년 이전부터 발병되기 시작하는 것으로 알려져 있으며, 조기에 치매 발병의 위험을 예측하여 집중 관리함으로서 알츠하이머성 치매의 진행 속도를 늦춘 다면 사회경제적 효용이 매우 크다고 할 수 있다. 알츠하이머성 치매는 유전적인 요인이 크게 작용하여 heritability는 약 60-80%로 보고되고 있으며, 유전적 표지를 이용하여 알츠하이머성 치매 발병의 위험성을 판단하는 것에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다 (Valentina Escott-Price et. al., Common Polygenic variation enhances risk prediction for Alzheimer's disease, Brain 2015).
유전적 표지를 이용한 진단방법의 경우, 환자의 아포리포프로틴 (Apolipoprotein 또는 ApoE) 유전자의 대립형질이 가장 강력한 유전적 표지자로 활용되고 있이며. 아포리포프로틴의 E4 대립형질 (ApoE4)은 알츠하이머성 치매 발병의 위험인자로, 아포리포프로틴의 E2 대립형질 (ApoE2)은 알츠하이머성 치매 발병의 보호인자로 알려져있다. 하지만, ApoE4 대립형질의 경우 전체 알츠하이머성 치매 환자의 10-15%만을 설명할 수 있는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 ApoE4 대립유전자 더해 알츠하이머성 치매와의 연관성이 확인된 다수의 SNP들을 포함하여 알츠하이머성 치매발병 위험도를 보다 정확하게 예측하고자 하는 연구들이 진행되고 있다. 이 때, 알츠하이머성 치매와 SNP들의 연관성은 알치하이머성 치매 환자 그룹과 대조 그룹에 대한 유전자 칩(DNA microarray) 또는 차세대 유전자서열분석기술 (NGS)을 이용한 인간 유전체전체변이분석 (GWAS) 연구 등을 통해 발굴되고 있다.
본 발명자들은 알츠하이머성 치매의 발병을 보다 효과적으로 예측할 수 있는 기술을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 알츠하이머성 치매와의 연관성이 확인된 다수의 SNP를 발굴하였으며, 목적하는 개체의 성별, APOE 유전형 및 상기 다수의 SNP 유전형을 조합하여, 개체로부터 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 정보를 제공하는 방법을 개발하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 목적하는 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 조합하는 단계를 포함하는, 개체로부터 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 APOE 유전형을 검출할 수 있는 제제 및 다수의 SNP 유전형을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명에서 제공하는 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 정보를 제공하는 방법을 이용하면, 알츠하이머성 치매가 발병되기 전에, 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성이 있는 개체를 선발하고, 선발된 개체를 중점관리함으로써, 상기 개체의 알츠하이머성 치매 발병을 억제하거나 또는 상기 개체에서 알츠하이머성 치매가 발병된 경우 이들을 조기에 치료하여, 알츠하이머성 치매로 인한 피해를 감소시킬 수 있을 것이다.
도 1은 APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 2는 성별 정보와 APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 3은 성별 정보, APOE 유전형 정보 및 SNP 정보를 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 4는 종래의 공지된 SNP 정보와 APOE 유전형 정보를 사용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 5는 종래의 공지된 SNP 정보, APOE 유전형 정보 및 성별 정보를 사용하여 얻어진 ROC 커브이다.
본 발명자들은 알츠하이머성 치매의 발병을 보다 효과적으로 방지할 수 있는 기술을 개발하고자 다양한 연구를 수행하던 중, 개체의 유전적 특성에 따라, 알츠하이머성 치매의 발병 가능성이 높은 개체들이 존재한다는 점에 착안하여, 개체로부터 얻을 수 있는 다양한 정보를 조합하여 알츠하이머성 치매가 발병되기 이전에 알츠하이머성 치매의 발병 가능성을 평가하는 방법을 개발하고자 하였다.
지금까지 연구된 바에 의하면, 개체로부터 얻어진 다수의 유전형 정보를 이용하여, 알츠하이머의 발병위험도를 예측하는 방법으로서, GWAS기반의 association p-value 와 Odds값을 이용하는 폴리제닉 스코어링(Polygenic scoring, PGS) 방식의 모델을 사용하는 방법, 상기 유전형 정보와 알츠하이머의 발병연령을 고려한 PHS(Polygenic Hazard Score) 모델을 사용하는 방법이 알려져 있는데, 이러한 PGS나 PHS 모두 해당 모델에서 파라미터로 사용하는 SNP 등을 어떻게 선정하느냐에 따라서 모델의 예측력이 결정된다고 알려져 있다(Power and Predictive Accuracy of Polygenic Risk Scores, Plos GENETICS, 2013년 3월 21일).
이에 따라, 본 발명자들은 지금까지 사용되어온 유전형 정보와 연령 이외의 본 발명자들의 연구를 통해 알츠하이머성 치매와의 연관성이 밝혀진 신규 SNP 정보를 이용하여, 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 다양한 조합을 연구한 결과, 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형의 조합을 통해 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있음을 확인하였다.
지금까지 알츠하이머성 치매의 발병과 연관된 다양한 생체정보에 대한 연구가 수행되어 왔으나, 이같이 SNP의 유전형을 조합하여 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가하는 기술은 지금까지 보고된 바 없으며, 본 발명자들에 의해 최초로 개발되었다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시양태는 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP) 유전형을 조합하여, 개체로부터 알츠하이머성 치매의 발병을 예측할 수 있는 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체의 성별"이란, 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가하는 대상이 되는 개체가 생물학적 성별을 의미한다. 통상적으로, 남성에 비하여 여성에서 알츠하이머성 치매의 발병 가능성이 높다고 알려져 있으므로, 이러한 개체의 성별은 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가함에 있어서, 유의미한 변수가 될 수 있다.
본 발명의 용어 "APOE 유전형"이란, 아포리포단백질 E(Apolipoprotein E, APOE)를 코딩하는 유전자의 유전형을 의미한다. APOE는 HDL(High Density Lipoprotein), LDL(Low Density Lipoprotein), VLDL(Very Low Density Lipoprotein) 같은 혈장의 정상 구성성분인 lipoprotein의 구성단백질을 coding하는 gene으로 19번 염색체에 위치하여, 지방 운반 물질로서 중추 및 말초 신경계의 손상 후 지방대사를 조절하는 핵심적 역할을 한다(Bolyes 등, 1989). 상기 APOE 유전자는 3가지의 대립 유전형인 e2, e3 및 e4가 있으며, 모든 사람은 각 부모로부터 ApoE gene의 한 개를 대립유전자로 물려받게 되어, 총 6개의 유전형인 e2/e2, e3/e3, e4/e4, e2/e3, e2/e4 및 e3/e4로 분류된다. 상기 대립 유전형 중에서 e2 및 e4 알츠하이머성 치매와 연관된다고 알려져 있는데, e2 타입은 알츠하이머성 치매의 유병률을 낮추며, e4 타입은 알츠하이머성 치매의 유병률을 증가시킨다고 알려져 있다(정안나 외., Apolipoprotein E 유전자형과 알츠하이머형 치매의 통계적인 고찰, 대한임상검사학회지 : 36권 제2호, 110-114, 2004).
본 발명에서는, 상기 APOE 유전자의 3가지 대립 유전형으로부터 얻을 수 있는 6가지 조합에 대하여 알츠하이머성 치매의 발병위험도 별로 각각의 점수를 부여하고, 상기 부여된 점수를 이용하여, 알츠하이머성 치매의 발병가능성을 평가하는 변수로 사용하였다.
본 발명의 용어 "단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)"이란, 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 의미하며 다형성 부위(polymorphic site) 중에서, 단일 염기만이 다른 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 SNP는 알츠하이머성 치매의 발병에 연관되는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, CD2AP 유전자에 존재하는 rs12202615(인간의 6번 염색체에 위치한 CD2AP 유전자에 존재하고, 6번 염색체의 47650435번 좌위에 위치하며, C/T의 다형성을 갖는다), BIN1 유전자에 존재하는 rs13025765, CR1 유전자에 존재하는 rs12743911, GPR141 유전자에 존재하는 rs2722266, SORL1 유전자에 존재하는 rs7945931, ABCA7 유전자에 존재하는 rs4147929, INPP5D 유전자에 존재하는 rs4073363, PICALM 유전자에 존재하는 rS2508688, CAMKMT 유전자에 존재하는 rs4953113, POPDC3 유전자에 존재하는 rs1686162, PSD3 유전자에 존재하는 rs967326, EIF3H 유전자에 존재하는 rs7832540, SORCS1 유전자에 존재하는 rs78442236, RAB37 유전자에 존재하는 rs80325369, TFAP2C 유전자에 존재하는 rs76084175, LINC00160 유전자에 존재하는 rs2256552, SLC35A3 유전자에 존재하는 rs11166389, PTPRN2 유전자에 존재하는 rs80020083, CMTM3 유전자에 존재하는 rs199547700 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "알츠하이머성 치매"란, 알츠하이머 질환에 의하여 유발된 치매증상을 의미한다. 상기 알츠하이머 질환은 독일의 알츠하이머 박사에 의하여 최초로 보고된, 치매를 유발하는 가장 일반적인 퇴행성 뇌질환을 의미하는데, 상기 알츠하이머 질환이 진행됨에 따라 기억력을 포함하는 전체적인 인지기능이 점진적으로 약화된다고 알려져 있다.
본 발명의 용어 "알츠하이머성 치매가 발병될 가능성"이란, 알츠하이머성 치매가 발병되기 이전에, 개체로부터 알츠하이머성 치매가 발병될 위험도를 의미한다. 상기 위험도가 상위 5% 안에 속할 경우에는, 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성이 높다고 평가할 수 있다(Prospects for using risk scores in polygenic medicine, Genome Medicine 2017).
본 발명에서 제공하는 상기 가능성은 개체로부터 알츠하이머성 치매가 발병되기 이전에 평가한다는 점에서 종래에 개발된 알츠하이머성 치매 진단기술과 구별된다.
본 발명에서 제공하는 개체로부터 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 정보를 제공하는 방법에 있어서, 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 조합하는 방법으로는, 통상적인 통계분석방법을 사용할 수 있다. 이때, SNP 유전형의 조합 방식은 SNP 유전형의 이형접합 또는 동형접합을 기준으로 수행할 수 있는데, 사용될 수 있는 통계분석방법은 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 선형 또는 비선형 회귀 분석방법; 선행 또는 비선형 classification 분석방법; ANOVA; 신경망 분석방법; 유전적 분석방법; 서포트 벡터 머신 분석방법; 계층 분석 또는 클러스터링 분석방법; 결정 트리를 이용한 계층 알고리즘, 또는 Kernel principal components 분석방법; Markov Blanket 분석방법; recursive feature elimination 또는 엔트로피-기본 recursive feature elimination 분석방법; 전방 floating search 또는 후방 floating search 분석방법 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 조합하는 방법은 상기 통계방법을 자동적으로 수행할 수 있는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 수행할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 조합하기 위하여, 범주형 알츠하이머성 치매의 관련인자인 성별 및 APOE 유전형에 각각 수치를 부여하였다, 예를 들어, 성별의 경우에는, 남성 1점, 여성 2점을 각각 부여하였다.
또한, APOE 유전형의 경우, 3가지의 대립 유전형인 e2, e3 및 e4가 있으며, 모든 사람은 각 부모로부터 ApoE gene의 한 개를 대립유전자로 물려받게 되어, 총 6개의 유전형인 e2/e2, e3/e3, e4/e4, e2/e3, e2/e4 및 e3/e4로 분류되는데, 상기 대립 유전형 중에서 e2 타입(e2/e2)은 알츠하이머성 치매의 유병률을 낮추며, e4 타입(e4/e4)은 알츠하이머성 치매의 유병률을 증가시킨다고 알려져 있으므로, 상기 대립 유전형의 형태에 따라 e2 타입 점수와 e4 타입 점수를 각각 개별적으로 부여하였다. 예를 들어, e2/e2 유전형의 경우에는 e2 타입 점수 2점 및 e4 타입 점수 0점을 부여하고; e2/e3 유전형의 경우에는 e2 타입 점수 1점 및 e4 타입 점수 0점을 부여하며; e2/e4 유전형의 경우에는 e2 타입 점수 1점 및 e4 타입 점수 1점을 부여하고; e3/e3 유전형의 경우에는 e2 타입 점수 0점 및 e4 타입 점수 0점을 부여하며; e3/e4 유전형의 경우에는 e2 타입 점수 0점 및 e4 타입 점수 1점을 부여하고; e4/e4 유전형의 경우에는 e2 타입 점수 0점 및 e4 타입 점수 2점을 부여하였다.
끝으로, 다수의 SNP에 대하여는, 이들의 유전형이 인간 표준 참조 유전체 서열(GRCh37)과 대비하여 변이 유전형(SNP 변이체)의 동형접합으로 존재할 경우에는 2점, 변이 유전형과 참조 유전형이 이형접합으로 존재할 경우에는 1점, 참조 유전형(정상 유전체)의 동형접합으로 존재할 경우에는 0점을 부여하였다.
상기 부여된 각 점수를 이용하여, 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형에 대한 특이적 계수(coefficient)를 추정하고, 추정된 계수를 이용하여 알츠하이머성 치매환자의 위험도 점수를 구하는 모델을 제작하였다.
본 발명의 실시예에서 제작된 모델은 다음과 같으며, 이를 "KPHS(Korean Polygenic Hazard Score) 모델"이라 명명하였다:
KPHS = exp(성별*0.445988 + e2*-0.360838 + e4*0.822949 + rs12202615*0.19013 + rs13025765*0.151802 + rs12743911*-0.102908 + rs2722266*0.16375 + rs7945931*0.210819 + rs4147929*-0.024538 + rs4073363*-0.000743 + rs2508688*0.245635 + rs4953113*0.063855 + rs1686162*0.139596 + rs967326*-0.115215 + rs7832540*-0.411425 + rs78442236*-0.7515 + rs80325369*-0.120102 + rs76084175*0.076635 + rs2256552*0.193344 + rs11166389*-0.509293 + rs80020083*-0.167815 + rs199547700*0.102391)
상기 모델은 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 조합하여 개발된 일 실시양태에 불과하므로, 본 발명의 권리는 상기 모델에 제한되지 않고, 개체의 성별, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형의 조합에 의한 모든 모델 및 이를 사용하여 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성을 평가하는 방법을 포괄함이 자명할 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 APOE 유전형을 검출할 수 있는 제제 및 다수의 SNP 유전형을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 조성물을 제공한다.
앞서 설명한 바와 같이, APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 이용하면, 알츠하이머성 치매 발병 위험성을 예측할 수 있으므로, 상기 APOE 유전형 및 다수의 SNP 유전형을 검출할 수 있는 제제는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 이때, 검출대상이 되는 APOE 유전형 및 다수의 SNP는 앞서 설명한 바와 동일하다.
상기 제제는 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열에 특이적으로 결합하여, 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 검출할 수 있는 제제를 의미하는데, 이들 제제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머 염기쌍 또는 프로브가 될 수 있다.
본 발명의 용어 "프라이머 염기쌍"이란, 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열에 특이적으로 결합하여 증폭시킬 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열에 결합할 수 있는 정방향 및 역방향의 프라이머로 이루어진 모든 조합의 프라이머 염기쌍이 될 수 있고, 다른 예로서, 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열에 대하여 특이성 및 민감성을 갖고 결합할 수 있는 프라이머 염기쌍이 될 수 있다. 예를 들어, 상기 프라이머 염기쌍은 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열로 구성되어, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 높은 특이성을 갖는 프라이머 쌍 일 수 있다.
본 발명의 용어 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 상기 프로브의 구성물질은 상기 표적물질과 특이적으로 결합할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA, DNA 등이 될 수 있고, 다른 예로서, cDNA, 게놈 DNA 등과 같은 DNA; 게놈 RNA, mRNA 등과 같은 RNA; 및, 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등과 같은 단백질이 될 수 있다.
본 발명의 용어 "진단"이란, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 일련의 행위를 의미한다.
본 발명의 목적상, 상기 진단은 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열을 검출하여, 알츠하이머성 치매 발병 위험성을 예측하는 행위를 의미하는 것으로 해석될 수 있으며, 이를 통해 알츠하이머성 치매의 발병여부를 조기에 진단할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 조성물을 포함하는, 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 키트를 제공한다.
본 발명에서 제공하는 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 키트는 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트 등이 될 수 있다.
상기 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치를 추가로 포함할 수 있다.
일 예로서, 상기 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단용 키트일 수 있는데, 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머 이외에, 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNAse, RNAse 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수등을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 상기 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 알츠하이머성 치매 발병가능성 평가모델의 개발
본 발명자들은 한국인 유전체 데이터를 기반으로 성별, APOE 유전형, 그리고 다수의 SNP들을 연계하여 알츠하이머 병으로 인한 치매 위험도를 예측하기 위한 모델을 개발하였다.
상기 모델 개발 및 평가하기 위하여, 907명의 알츠하이머성 치매 환자 및 1,126 명의 대조군을 포함하는 총 2033명의 참가자 정보를 사용하였다.
상기 참가자 중에서 500 명의 정보는 전체 게놈서열결정(Whole genome sequencing) 기법으로 분석하였고, 1533 명의 정보는 유전자 칩(DNA microarray) 데이터로 분석하였다.
또한, 이들 참가자 중에서 1,423 명의 정보는 모델 개발을 위한 학습용 정보로서 사용하였고, 610 명의 정보는 개발된 모델을 시험하기 위하여 사용하였다.
실시예 1-1: 모델의 구성조건 설정
실시예 1-1-1: 개체 성별에 따른 점수 배정
알츠하이머성 치매는 남자보다 여자에서 더 위험도가 높은 것이 밝혀져 있다(Laura Spinney, (2014) The forgetting Gene, Nature).
본 발명의 모델을 개발하기 위하여, 한국인에서의 성별 점수를 다음과 같이 부여하였다(표 1).
개체 성별 점수
성별 남 여
점수 1 2
실시예 1-1-2: APOE 유전형에 따른 점부 배정
ApoE 유전자가 나타낼 수 있는 6개의 조합에 대하여, e2 타입과 e4 타입 별로 위험도 점수를 다음과 같이 부여하였다(표 2).
APOE 유전형별 점수
유전형 e2 e4
e2/e2 e2/e3 e2/e4 e3/e3 e3/e4 e4/e4 211000 001012
실시예 1-1-3: SNP 선별
먼저, 앞서 다른 연구에서 보고된 SNP들를 포함하는 유전자들에 대하여 IGAP (International Genomics of Alzheimer's Project) 에서 제공하는 p-value <0.0001 의 SNP들중 한국인 전체 데이터에서 알치하이머성 치매 환자 그룹과 대조 그룹 사이에 association p-value가 0.1 보다 작고, 각 유전자별로 가장 유의한 p-value를 갖는 8개의 SNP을 선정하였다(Desikan RS, et al., (2017) Genetic assessment of age-associated Alzheimer disease risk: Development and validation of a polygenic hazard score. PLoS Med14(3): e1002258)(표 3).
1차 SNP 선별
Chromosome SNP Position AssignedGenes Minor/Major allele MAF in Cases MAF in Controls P value OR (CI, 95%)
1 rs12743911 207816480 CR1 T/C 0.4504 0.4130 0.01809 1.165 (1.028-1.320)
2 rs13025765 127886233 BIN1 T/C 0.3440 0.3164 0.05954 1.133 (0.993-1.292)
2 rs4073363 233929545 INPP5D G/A 0.1114 0.0884 0.01655 1.293 (1.052-1.589)
6 rs12202615 47618171 CD2AP C/T 0.1331 0.0927 0.000028 1.503 (1.231-1.835)
7 rs2722266 37879488 GPR141 A/G 0.1508 0.1305 0.06401 1.184 (0.991-1.414)
11 rS2508688 85692342 PICALM A/C 0.2528 0.3139 0.00001169 0.739 (0.644-0.849)
11 rs7945931 121341262 SORL1 A/G 0.1632 0.1328 0.006763 1.274 (1.07-1.516)
19 rs4147929 1063443 ABCA7 A/G 0.3979 0.3539 0.005481 1.206 (1.062-1.371)
또한, 한국인 데이터에서 알츠하이머성 치매가 발병된 개체에서 특징적으로 유의하게 많이 검출되거나 또는 적게 검출된 SNP를 추가로 선별하였다(표 4).
2차 SNP 선별
Chromosome SNP Position AssignedGenes Minor/Major allele MAF in Cases MAF in Controls P value OR (CI, 95%)
1 rs11166389 100466279 SLC35A3 A/G 0.0129 0.0373 1.28.E-06 0.337 (0.211-0.538)
2 rs4953113 44832451 CAMKMT C/A 0.2848 0.2380 7.62.E-04 1.275 (1.107-1.467)
6 rs1686162 105662112 POPDC3 T/G 0.0843 0.1316 1.96.E-06 0.607 (0.494-0.747)
7 rs80020083 158283748 PTPRN2 A/G 0.0359 0.0626 8.86.E-05 0.558 (0.413-0.753)
8 rs967326 18547261 PSD3 A/G 0.3366 0.2782 6.34.E-05 1.317 (1.151-1.506)
8 rs7832540 117714117 EIF3H A/G 0.0238 0.0460 1.21.E-04 0.505 (0.352-0.725)
10 rs78442236 109033178 SORCS1 A/G 0.0055 0.0235 3.26.E-06 0.231 (0.117-0.454)
16 rs199547700 66643738 CMTM3 A/G 0.0044 0 1.60.E-03 NA (NA-NA)
17 rs80325369 72726138 RAB37 C/G 0.1466 0.1925 9.16.E-05 0.721 (0.610-0.852)
20 rs76084175 55299558 TFAP2C A/C 0.0750 0.0449 4.28.E-05 1.726 (1.324-2.250)
21 rs2256552 36106786 LINC00160 C/G 0.2279 0.2978 3.95.E-07 0.696 (0.604-0.803)
실시예 1-2: 모델개발
공지된 coxph 함수를 사용하여 성별 및 APOE타입 그리고 앞서 발굴된 19개의 SNP마커들의 Coefficient를 추정하여 알츠하이머성 치매환자의 위험도 점수를 구하는 모델을 개발하였다.
상기 coxph 함수를 사용하는 방식은 해저드 비(Hazard ratio)를 이용하여 각 변수(variant)의 존재여부 및 이형접합과 동형접합의 여부에 따른 위험도를 기반으로 계수(Coefficient)를 추정하는 방식이다.
본 발명에서는 X1에 대한 coefficient인 β1을 추정하기 위하여, 다음 수식을 계산하고, 1)의 값을 2)의 값으로 나누어서 X1에 대한 해저드 비를 산출하였으며, 이러한 방식으로 각각의 계수를 추정하였다.
1) h(t,X1=1,X2,X3)=h0(t)exp(β1×1+β2X2+β3X3 …..)
2) h(t,X1=0,X2,X3)=h0(t)exp(β1×0+β2X2+β3X3 …..)
* h0(t) 는 baseline hazard function으로 모든 X (X1,X2,X3,…) 값이 0일대의 h함수 값이다.
* 계수의 추정은 통계 프로그램에 R에서 제공하는 coxph.fit 함수를 사용한다.
coxph.fit <- coxph(Surv(t, 환자여부) ~ X1 + X2 + X3)
t는 알츠하이머성 치매 환자의 경우는 치매 발병 나이이며, 대조 그룹의 경우는 현재 나이이다.
환자여부는 알츠하이머성 치매환자의 경우 0, 대조 그룹의 경우는 1이다.
X1, X2, X3, ... 은 본 모델에 사용되는 성별, e2, e4, 다수의 SNP을 의미한다.
상기 방식으로 추정된 각 계수는 다음과 같다(표 5).
각 구성요소별로 추정된 계수
구성요소 계수
성별e2e4rs12202615rs13025765rs12743911rs2722266rs7945931rs4147929rs4073363rs2508688rs4953113rs1686162rs967326rs7832540rs78442236rs80325369rs76084175rs2256552rs11166389rs80020083rs199547700 0.445988-0.360840.8229490.190130.151802-0.102910.163750.210819-0.02454-0.000740.2456350.0638550.139596-0.11522-0.41143-0.7515-0.12010.0766350.193344-0.50929-0.167820.102391
상기 추정된 계수를 이용하여, 다음과 같은 알츠하이머성 치매 발병가능성 평가모델을 개발하였고, 상기 평가모델을 "KPHS(Korean Polygenic Hazard Score) 모델"이라 명명하였다:
KPHS = exp(성별*0.445988 + e2*-0.360838 + e4*0.822949 + rs12202615*0.19013 + rs13025765*0.151802 + rs12743911*-0.102908 + rs2722266*0.16375 + rs7945931*0.210819 + rs4147929*-0.024538 + rs4073363*-0.000743 + rs2508688*0.245635 + rs4953113*0.063855 + rs1686162*0.139596 + rs967326*-0.115215 + rs7832540*-0.411425 + rs78442236*-0.7515 + rs80325369*-0.120102 + rs76084175*0.076635 + rs2256552*0.193344 + rs11166389*-0.509293 + rs80020083*-0.167815 + rs199547700*0.102391)
실시예 2: 알츠하이머성 치매 발병가능성 평가모델의 검증
610 명의 정보를 이용하여 상기 실시예 1에서 개발된 알츠하이머성 치매 발병가능성 평가모델의 성능을 검증하였다.
대략적으로, 상기 평가모델을 이용하여 610 명의 정보에 대한 각각의 위험도 점수를 산출하고, 이를 기반으로 ROC 커브를 형성한 후, 이의 AUC(Area Under Curve)를 측정하였다.
이때, AUC 값은 ROC 의 전체 면적 값이 되는데, 랜덤 모델의 경우 0.5의 값을 나타내고, 모델의 성능이 향상될 수록 1에 수렴한다고 알려져 있다.
실시예 2-1: APOE 유전형 정보만을 이용한 경우의 검증
상기 실시예 1에서 설정한 각 구성요소 중에서 APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하고, 그 결과를 분석하였다(도 1).
도 1은 APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 1에서 보듯이, APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브에서는 0.704의 AUC 값을 얻을 수 있었다.
실시예 2-2: 성별 정보와 APOE 유전형 정보만을 이용한 경우의 검증
상기 실시예 1에서 설정한 각 구성요소 중에서 성별 정보와 APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하고, 그 결과를 분석하였다(도 2).
도 2는 성별 정보와 APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 2에서 보듯이, 성별 정보와 APOE 유전형 정보만을 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브에서는 0.744의 AUC 값을 얻을 수 있었다.
실시예 2-3: 성별 정보, APOE 유전형 정보 및 SNP 정보를 이용한 경우의 검증
상기 실시예 1에서 설정한 각 구성요소 중에서 성별 정보, APOE 유전형 정보 및 SNP 정보를 평가모델에 적용하고, 그 결과를 분석하였다(도 3).
도 3은 성별 정보, APOE 유전형 정보 및 SNP 정보를 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 3에서 보듯이, 성별 정보, APOE 유전형 정보 및 SNP 정보를 평가모델에 적용하여 얻어진 ROC 커브에서는 0.792의 AUC 값을 얻을 수 있었다.
실시예 2-4: 비교검증
공지된 논문(Desikan RS, et al., (2017) Genetic assessment of age-associated Alzheimer disease risk: Development and validation of a polygenic hazard score. PLoS Med14(3): e1002258)에 기재된 알츠하이머 평가모델에서 사용된 SNP와 APOE를 한국인 데이터에서 Parameter를 학습하고 시험 데이터 셋에서 비교하였다(도 4).
대략적으로, 상기 논문에 개시된 SNP중 커스텀 칩에서 Quality check 를 통과한 21개의 SNP와 APOE의 e2, e4정보를 이용하여, 실시예 1에 기재된 1,423 명의 데이터에서 Parameter를 학습하고, 이를 기반으로한 하기 점수화 모델을 이용하여, 실시예 1에 기재된 610명의 데이터를 확인하였다:
DPHS = exp(e2*-0.36813+e4*0.90704+rs4266886*0.04357+rs61822977*0.03195+rs6733839*0.12182+rs10202748*-0.08101+rs115124923*-0.05417+rs1109581*0.1054+rs17265593*0.04258+rs2597283*-0.10923+rs1476679*0.17659+rs12679874*-0.02882+rs2741342*-0.08152+rs7831810*0.03543+rs1532277*0.21607+rs9331888*-0.0775+rs7920721*0.07816+rs7116190*0.01547+rs526904*0.74591+rs543293*-0.49631+rs12590273*-0.0811+rs7145100*-0.0515+rs2526378*-0.00845)
도 4는 종래의 공지된 SNP 정보와 APOE 유전형 정보를 사용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 4에서 보듯이, 종래의 공지된 SNP 정보와 APOE 유전형 정보를 사용한 경우에는, 0.703의 AUC 값을 얻을 수 있었다.
아울러, 점수화 모델을 제외하고는, 상술한 바와 동일한 방법으로, 공지된 알츠하이머 평가모델에서 사용된 SNP, APOE 유전형 및 성별 정보를 적용하여 평가하였다(도 5). 이때, 점수화 모델은 하기의 것을 사용하였다.
DPHS_성별 = exp(성별*0.53416+e2*-0.32266+e4*0.89238+rs4266886*0.04092+rs61822977*0.05985+rs6733839*0.11136+rs10202748*-0.07255+rs115124923*-0.06488+rs1109581*0.09287+rs17265593*0.07134+rs2597283*-0.14741+rs1476679*0.15202+rs12679874*-0.00278+rs2741342*-0.09838+rs7831810*0.02478+rs1532277*0.19714+rs9331888*-0.05763+rs7920721*0.09004+rs7116190*0.04645+rs526904*0.79398+rs543293*-0.51993+rs12590273*-0.03794+rs7145100*-0.03125+rs2526378*-0.02517)
도 5는 종래의 공지된 SNP 정보, APOE 유전형 정보 및 성별 정보를 사용하여 얻어진 ROC 커브이다.
도 5에서 보듯이, 종래의 공지된 SNP 정보, APOE 유전형 정보 및 성별 정보를 사용한 경우에는, 0.730의 AUC 값을 얻을 수 있었다.
상기 실시예 2-1 내지 2-4의 결과를 종합하면, APOE 유전형 정보에 성별 정보를 부가하거나 또는 본 발명의 SNP 정보를 부가하면, AUC 값이 증가됨을 확인하였다. 이는 종래의 SNP를 사용한 경우에 비하여, 현저히 증가된 값이기 때문에, 본 발명에서 제공하는 알츠하이머성 치매 발병가능성 평가모델은 종래의 평가모델에 비하여, 알츠하이머성 치매의 발병 가능성을 보다 높은 정확도를 갖고 예측할 수 있는 모델임을 알 수 있었다.

Claims (11)

  1. 개체의 성별, APOE(Apolipoprotein E) 유전형 및 다수의 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP) 유전형을 조합하는 단계를 포함하는, 개체로부터 알츠하이머성 치매의 발병을 예측할 수 있는 정보를 제공하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 APOE 유전형은 e2/e2, e3/e3, e4/e4, e2/e3, e2/e4 및 e3/e4로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 SNP는 rs12202615, rs13025765, rs12743911, rs2722266, rs7945931, rs4147929, rs4073363, rS2508688, rs4953113, rs1686162, rs967326, rs7832540, rs78442236, rs80325369, rs76084175, rs2256552, rs11166389, rs80020083, rs199547700 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 SNP인 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 SNP의 조합방식은 SNP 유전형의 이형접합 또는 동형접합을 기준으로 수행되는 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조합은 선형 또는 비선형 회귀 분석방법; 선행 또는 비선형 classification 분석방법; ANOVA; 신경망 분석방법; 유전적 분석방법; 서포트 벡터 머신 분석방법; 계층 분석 또는 클러스터링 분석방법; 결정 트리를 이용한 계층 알고리즘, 또는 Kernel principal components 분석방법; Markov Blanket 분석방법; recursive feature elimination 또는 엔트로피-기본 recursive feature elimination 분석방법; 전방 floating search 또는 후방 floating search 분석방법; 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 분석방법을 이용하여 수행되는 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조합은 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 수행되는 것인, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조합에 의하여, 알츠하이머성 치매 발병가능성 평가모델을 제작하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 평가모델은 하기의 것인, 방법:
    KPHS = exp(성별*0.445988 + e2*-0.360838 + e4*0.822949 + rs12202615*0.19013 + rs13025765*0.151802 + rs12743911*-0.102908 + rs2722266*0.16375 + rs7945931*0.210819 + rs4147929*-0.024538 + rs4073363*-0.000743 + rs2508688*0.245635 + rs4953113*0.063855 + rs1686162*0.139596 + rs967326*-0.115215 + rs7832540*-0.411425 + rs78442236*-0.7515 + rs80325369*-0.120102 + rs76084175*0.076635 + rs2256552*0.193344 + rs11166389*-0.509293 + rs80020083*-0.167815 + rs199547700*0.102391).
  9. APOE 유전형을 검출할 수 있는 제제 및 다수의 SNP 유전형을 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제제는 상기 APOE 유전자 또는 상기 SNP를 포함하는 염기서열에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머 염기쌍 또는 프로브인 것인, 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항의 조성물을 포함하는, 알츠하이머성 치매 발병 위험성 진단용 키트.
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