WO2023204381A1 - 유럽-동아시아인 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법 - Google Patents

유럽-동아시아인 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법 Download PDF

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risk
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developing
single nucleotide
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김희진
원홍희
정상혁
김항래
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사회복지법인 삼성생명공익재단
성균관대학교 산학협력단
동국대학교 산학협력단
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Definitions

  • Alzheimer's disease is the leading cause of dementia, affecting approximately 50 million people worldwide, and the number is expected to triple by 2050 due to the aging population. This is especially a problem in East Asia, where the population is rapidly aging. It is estimated that nearly a quarter of people with dementia live in East Asia, and the number is expected to double every 20 years.
  • the pathological process of Alzheimer's disease begins long before the onset of clinical dementia. Therefore, identifying individuals at high risk of developing Alzheimer's disease is critical for potential prevention and treatment strategies. Because the heritability of Alzheimer's disease is estimated to be 60-80%, genetic information can be used to identify individuals at high risk for developing Alzheimer's disease.
  • PRS polygenic risk score
  • SNPs single nucleotide polymorphisms
  • GWAS genome-wide association studies
  • PRS for Alzheimer's disease derived from European populations have been evaluated in non-Hispanic black and Caribbean-Hispanic populations.
  • the performance of PRS for Alzheimer's disease in Asian populations has not yet been evaluated.
  • the present inventors used the results of META analysis of the summary statistics of previous large-scale GWAS for European populations and the summary statistics of previous large-scale GWAS for East Asian populations to verify the possibility of cross-ethnic transfer of PRS for Alzheimer's disease in the Korean population.
  • the study was conducted with the goal of: We then replicated our findings in an independent cohort of the Korean population and examined whether the polygenic risk score could be applied to predict Alzheimer's disease dementia (ADD), amnestic mild cognitive impairment (aMCI), or amyloid ⁇ (A ⁇ ) deposition. evaluated.
  • ADD Alzheimer's disease dementia
  • aMCI amnestic mild cognitive impairment
  • a ⁇ amyloid ⁇
  • the present invention is based on a meta-GWAS of European-East Asian people and PET for the risk group of developing Alzheimer's disease dementia or the risk group of early symptom onset, the risk group of developing amnestic mild cognitive impairment, and amyloid ⁇ deposition using multigenic risk score (PRS).
  • the purpose is to develop and provide a method for predicting positive risk groups.
  • One aspect includes contacting a sample isolated from an individual with an agent capable of confirming the presence of risk alleles of a plurality of single-nucleotide polymorphisms (SNPs); and
  • ADD Alzheimer's disease dementia
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the method for providing information for predicting the risk group for developing or developing early symptoms of Alzheimer's disease dementia is based on the European-East Asian population obtained from the inverse variance weighted fixed effects meta-analysis of the European-East Asian GWAS results. It was derived by using meta-GWAS results and analyzing prediction performance by including single nucleotide polymorphisms within the P value threshold range of GWAS.
  • the method can predict a risk group for developing Alzheimer's disease dementia or a risk group for developing early symptoms with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in a sample.
  • the term “individual” may be a mammal, for example, a mouse, rat, cat, guinea pig, hamster, dog, monkey, chimpanzee, human, etc., and specifically may be a human.
  • the sample may be blood, plasma, serum, tissue, cells, lymph fluid, bone marrow fluid, saliva, ocular fluid, semen, brain extract, spinal fluid, joint fluid, thymic fluid, ascites fluid, amniotic fluid, cell tissue fluid, and cell culture fluid, Specifically, it may be blood, plasma, serum, tissue, cells, lymph fluid, bone marrow fluid, cell tissue fluid, and cell culture fluid, and more specifically, it may be blood or saliva.
  • the agent may be selected from the group consisting of primers, probes, aptamers, antibodies, peptides, and combinations thereof that can specifically bind to the base sequence containing the single nucleotide polymorphism or the protein encoded by the base sequence. there is.
  • primer refers to a nucleic acid sequence that is capable of forming base pairs complementary to the template strand and serves as a starting point for copying the template strand, for example, may be a sequence of 5 to 50 nucleic acids. there is.
  • the primers are usually synthetic but can also be used from naturally occurring nucleic acids.
  • the sequence of the primer does not necessarily have to be exactly the same as the sequence of the template, but just needs to be sufficiently complementary to hybridize with the template.
  • probe refers to a substance that can specifically bind to a target substance to be detected in a sample, and refers to a substance that can specifically confirm the presence of the target substance in the sample through said binding.
  • Aptamer refers to a small piece of single-stranded nucleic acid (DNA or RNA) that has the property of binding with high affinity and specificity to various types of substances, from low-molecular compounds to proteins, for example, It may be a single-stranded nucleic acid fragment consisting of 10 to 60 nucleotides.
  • antibody refers to a substance that specifically binds to an antigen and causes an antigen-antibody reaction, and may be a chimeric antibody, humanized antibody, human antibody, synthetic antibody, and/or affinity matured antibody. .
  • peptide refers to a polymer consisting of two or more amino acids linked by amide bonds (or peptide bonds).
  • SNP single-nucleotide polymorphisms
  • Alzheimer's disease dementia refers to dementia symptoms caused by Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease refers to the most common degenerative brain disease that causes dementia, first reported by Dr. Alzheimer's in Germany. It is known that overall cognitive function, including memory, gradually weakens as Alzheimer's disease progresses.
  • onset refers to the beginning of the disease
  • eye symptom onset refers to the appearance of various conditions or forms that appear when suffering from the disease in the early stages of the disease.
  • the step of determining whether a risk allele of multiple single nucleotide polymorphisms in the sample is present is performed by detecting nucleic acids (e.g., DNA, RNA, etc.) and/or proteins in the sample and analyzing the genotype. It may be to determine whether a risk allele of a single nucleotide polymorphism exists.
  • the genotype analysis may be performed by detecting DNA in the sample using, for example, an Illumina Asian Screening Array BeadChip (ASA chip, CA).
  • the plurality of single nucleotide polymorphisms are rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs927 0824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs1203 0051, rs
  • the prediction performance of the method in the risk group for developing Alzheimer's disease dementia or the risk group for developing early symptoms is better, and the number of single nucleotide polymorphisms included further increases. As the number increases, the prediction performance of the method can become better.
  • the method grants 1 point to a single nucleotide polymorphism determined to exist a risk allele in the sample among the plurality of single nucleotide polymorphisms, and A step of obtaining a score for each single nucleotide polymorphism by assigning 0 points to a single nucleotide polymorphism determined to be free of a risk allele may be further included.
  • the method may further include the step of obtaining a first PRS (polygenic risk score) value by adding up the scores for each single nucleotide polymorphism multiplied by the coefficient ( ⁇ ) assigned for each single nucleotide polymorphism below.
  • PRS polygenic risk score
  • the coefficient of rs6733839 is 0.1693, the coefficient of rs3851179 is -0.1234, the coefficient of rs1532276 is -0.1271, the coefficient of rs679515 is 0.1523, the coefficient of rs1582763 is -0.1122, and the coefficient of rs6697005 is -0.1416 , the coefficient of rs117807585 is -0.2335, the coefficient of rs7926954 is -0.0979, the coefficient of rs35832505 is -0.1213, the coefficient of rs12151021 is 0.1071, the coefficient of rs28834970 is -0.0909, and the rs1 coefficient of 1605348 is -0.0968, the coefficient of rs4335021 is 0.0859, the coefficient of rs2526378 is 0.0767, the coefficient of rs12590654 is -0.0906, the coefficient of rs3795065 is -0.0968, the coefficient of rs
  • polygenic risk score refers to a score that predicts the risk of developing a disease by evaluating the factors of several genes related to one disease.
  • the term “gene” refers to a segment of DNA involved in producing a polypeptide chain.
  • the DNA segment includes regions preceding and following the coding region (leader or trailer) involved in transcription/translation of the gene product and regulation of transcription/translation, as well as intervening sequences (introns) between individual coding segments (exons). can do.
  • the method includes the step of determining that the individual is at high risk of developing dementia or at high risk of developing early symptoms of Alzheimer's disease when the first PRS value is higher than the first PRS value of an individual who does not have Alzheimer's disease dementia. More may be included.
  • the plurality of single nucleotide polymorphisms are rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs927.
  • the method may further include identifying one or more indicators selected from the group consisting of age, gender, years of education, and APOE genotype of the individual.
  • the method may be used in a group at risk or early stage of developing Alzheimer's disease dementia.
  • the prediction performance of the group at risk of developing symptoms is better, and as the number of indicators to be confirmed increases, the prediction performance of the method can become better.
  • APOE genotype refers to the genotype of the gene encoding apolipoprotein E (Apolipoprotein E).
  • APOE is a gene that encodes a component protein of lipoprotein, a normal component of plasma such as HDL (High Density Lipoprotein), LDL (Low Density Lipoprotein), and VLDL (Very Low Density Lipoprotein). It is located on chromosome 19 and acts as a fat transport substance. It plays a key role in regulating fat metabolism after damage to the central and peripheral nervous system.
  • the APOE gene has three alleles, ⁇ 2, ⁇ 3, and ⁇ 4.
  • allelic genotypes ⁇ 2 and ⁇ 4 are known to be associated with Alzheimer's disease dementia.
  • the ⁇ 2 type is known to reduce the risk of Alzheimer's disease dementia
  • the ⁇ 4 type is known to increase the risk of Alzheimer's disease dementia.
  • the method assigns a score (a natural number) based on years in the case of age and years of education among the indicators of the entity,
  • the score for each indicator is It may further include steps to obtain.
  • points are given based on years. For example, in the case of 72 years and 6 months of age, 72 points can be given.
  • points are given based on the number of years. For example, in the case of an age of 11 years and 2 months, 11 points can be given.
  • the indicator is gender, men can be given 1 point, and women can be given 2 points.
  • the score for each indicator is It may further include steps to obtain.
  • the method is a value obtained by multiplying the score for each indicator and the coefficient ( ⁇ ) given for each indicator below, and adding the first PRS value and the coefficient ( ⁇ ) given to the first PRS value below. It may further include the step of calculating the second PRS value by adding the multiplied value,
  • the coefficient of the age may be 0.02798
  • the coefficient of the gender may be 0.04425
  • the coefficient of the years of education may be -0.02528
  • the coefficient of the APOE genotype may be 1.35520
  • the coefficient of the first PRS value may be 0.80695.
  • the step of calculating the second PRS value may be calculating the second PRS value using an equation expressed as Equation 2 below:
  • Second PRS value PRS*0.80695 + age*0.02798 + gender*0.04425 + years of education*-0.02528 + APOE ⁇ 4*1.35520.
  • the method includes determining that the individual is at high risk of developing Alzheimer's disease dementia or at high risk of developing early symptoms when the second PRS value is higher than the second PRS value of an individual who does not have Alzheimer's disease dementia. More may be included.
  • Another aspect includes contacting a sample isolated from an individual with an agent capable of confirming the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs); and
  • a method of providing information for predicting a risk group for developing Alzheimer's disease dementia or a risk group for developing early symptoms comprising determining whether a risk allele of the plurality of single nucleotide polymorphisms is present, comprising:
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs10748526, rs11168036, rs11230227, rs113704219, rs11605348, rs11607586, rs11769980, rs117807585, rs12358692, rs12590654, rs12640503, rs1446445, rs1532276, rs1582763, rs2480497, rs3851179, rs4335021, rs4574296, rs56983910, rs598561, rs61182333, rs6722041 , rs6733839, rs679515, rs74825460, rs7618668, rs7831810, rs7926954, rs9275098, rs1001530, rs11520553, rs12102869, r
  • the “individual”, “sample”, “single nucleotide polymorphism”, “agent”, “Alzheimer's disease dementia”, etc. may be within the above-mentioned range.
  • the method for providing information for predicting the risk group for developing or developing early symptoms of Alzheimer's disease dementia is based on the European-East Asian population obtained from the inverse variance weighted fixed effects meta-analysis of the European-East Asian GWAS results. It was derived by using meta-GWAS results and analyzing prediction performance by including single nucleotide polymorphisms within the P value threshold range of GWAS.
  • the method can predict a risk group for developing Alzheimer's disease dementia or a risk group for developing early symptoms with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of 55 single nucleotide polymorphisms in the sample.
  • Another aspect is a risk group or early symptom of Alzheimer's disease dementia, including an agent that can determine the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in samples isolated from an individual.
  • SNPs single-nucleotide polymorphisms
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “Alzheimer’s disease dementia,” etc. may be within the above-described range.
  • composition for predicting the risk group for developing or developing early symptoms of Alzheimer's disease dementia uses the European-East Asian based meta-GWAS results obtained from the inverse variance weighted fixed effect meta-analysis of the European-East Asian GWAS results. , was invented by analyzing the prediction performance by including single nucleotide polymorphisms in the P value threshold range of GWAS.
  • the composition can predict with excellent accuracy a group at risk of developing Alzheimer's disease dementia or a group at risk of developing early symptoms by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in a sample.
  • the agent may be selected from the group consisting of primers, probes, aptamers, antibodies, peptides, and combinations thereof that can specifically bind to the base sequence containing the single nucleotide polymorphism or the protein encoded by the base sequence. there is.
  • the plurality of single nucleotide polymorphisms are rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs927 0824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs1203 0051, rs
  • the prediction performance of the composition for the risk group for developing Alzheimer's disease dementia or for the risk group for developing early symptoms is better, and the number of single nucleotide polymorphisms included is higher. As it increases, the predictive performance of the composition may become better.
  • the composition may further include an agent capable of confirming the APOE genotype of the individual in the sample.
  • the composition when the composition further includes an agent capable of confirming the APOE genotype of the individual in the sample, the composition has better performance in predicting a risk group for developing Alzheimer's disease dementia or a risk group for developing early symptoms.
  • Another aspect provides a kit for predicting a group at risk of developing dementia or developing early symptoms of Alzheimer's disease, comprising the composition.
  • the “Alzheimer’s disease dementia” may be within the above-mentioned range.
  • the kit may be a reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) kit or a DNA chip kit.
  • RT-PCR reverse transcription polymerase chain reaction
  • the kit for predicting a group at risk of developing Alzheimer's disease dementia or a group at risk of developing early symptoms may further include one or more other compositions, solutions, or devices suitable for the analysis method.
  • the kit may be a diagnostic kit characterized by containing essential elements necessary to perform a reverse transcription polymerase reaction, and may specifically bind to the APOE gene or a base sequence containing the single nucleotide polymorphism.
  • reaction buffer pH and magnesium concentration vary
  • dNTPs deoxynucleotides
  • enzymes such as Taq-polymerase and reverse transcriptase, DNAse, RNAse inhibitor DEPC-water ( DEPC-water), sterilized water, etc.
  • the kit may be a diagnostic kit that includes essential elements required to perform a DNA chip.
  • a DNA chip kit may include a substrate to which a cDNA or oligonucleotide corresponding to a gene or a fragment thereof is attached, and reagents, agents, enzymes, etc. for producing a fluorescent probe.
  • the substrate may also include cDNA or oligonucleotides corresponding to control genes or fragments thereof.
  • the kit can predict a group at risk of developing Alzheimer's disease dementia or a group at risk of developing early symptoms with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in a sample.
  • Another aspect includes contacting a sample isolated from an individual with an agent capable of confirming the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs); and
  • a method of providing information for predicting a risk group for developing amnestic mild cognitive impairment including the step of determining the presence of risk alleles of the plurality of single nucleotide polymorphisms.
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “agent,” etc. may be within the above-mentioned range.
  • amnestic mild cognitive impairment refers to a type of mild cognitive impairment (MCI) in which memory is mainly affected
  • mimild cognitive impairment refers to a type of cognitive impairment of less than 1. It refers to a type of mental deterioration with CDR (Clinical Dementia Rating).
  • the method for providing information for predicting the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment is the European-East Asian based meta-GWAS results obtained from the inverse variance weighted fixed effects meta-analysis of the European-East Asian GWAS results. It was derived by analyzing the prediction performance by including single nucleotide polymorphisms in the P value threshold range of GWAS.
  • the method can predict the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in the sample. there is.
  • the plurality of single nucleotide polymorphisms are rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs927 0824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs1203 0051, rs
  • the method has better prediction performance for risk groups for developing amnestic mild cognitive impairment, and the single nucleotide polymorphisms further included As the number of nucleotide polymorphisms increases, the prediction performance of the method can become better.
  • the method may further include identifying one or more indicators selected from the group consisting of age, gender, years of education, and APOE genotype of the individual.
  • the method when the method further includes the step of identifying one or more indicators selected from the group consisting of the individual's age, gender, years of education, and APOE genotype, the method is characterized by amnestic mild cognitive impairment (amnestic mild cognitive impairment).
  • amnestic mild cognitive impairment amnestic mild cognitive impairment
  • the prediction performance of the risk group for developing mild cognitive impairment is better, and as the number of indicators to be confirmed increases, the prediction performance of the method can become better.
  • Another aspect is a group at risk of developing amnestic mild cognitive impairment, which includes an agent that can confirm the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in samples isolated from an individual.
  • SNPs single-nucleotide polymorphisms
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “amnestic mild cognitive impairment,” etc. may be within the above-mentioned range.
  • composition for predicting the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment uses the European-East Asian based meta-GWAS results obtained from the inverse variance weighted fixed effect meta-analysis of the European-East Asian GWAS results, and within the P value threshold range of GWAS. It was invented by analyzing prediction performance by including single nucleotide polymorphisms.
  • the composition can predict the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in the sample.
  • the agent may be selected from the group consisting of primers, probes, aptamers, antibodies, peptides, and combinations thereof that can specifically bind to the base sequence containing the single nucleotide polymorphism or the protein encoded by the base sequence. there is.
  • the plurality of single nucleotide polymorphisms are rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs927 0824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs1203 0051, rs
  • the performance of the composition in predicting the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment is better, and as the number of included single nucleotide polymorphisms increases, The predictive performance of the composition can be improved.
  • the composition may further include an agent capable of confirming the APOE genotype of the individual in the sample.
  • the composition when the composition further includes an agent capable of confirming the APOE genotype of the individual in the sample, the composition has better performance in predicting the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment.
  • Another aspect provides a kit for predicting a risk group for developing amnestic mild cognitive impairment comprising the composition.
  • the “amnestic mild cognitive impairment” and “kit” may be within the above-mentioned scope.
  • the kit can predict the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in the sample.
  • Another aspect includes contacting a sample isolated from an individual with an agent capable of confirming the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs); and
  • a method of providing information for predicting a PET (positron emission tomography) positive risk group for amyloid ⁇ deposition including the step of determining whether a risk allele of the plurality of single nucleotide polymorphisms exists,
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “agent,” etc. may be within the above-mentioned range.
  • PET positron emission tomography positive for amyloid ⁇ deposition
  • PET positron emission tomography
  • the method of providing information to predict the PET (positron emission tomography) positive risk group for amyloid ⁇ deposition uses the European-East Asian-based meta-GWAS results obtained from the inverse variance weighted fixed-effects meta-analysis of the European-East Asian GWAS results. It was derived by analyzing the prediction performance by including single nucleotide polymorphisms within the P value threshold range of GWAS.
  • the method can predict the PET (positron emission tomography) positive risk group for staramyloid ⁇ deposition with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in the sample. .
  • the plurality of single nucleotide polymorphisms are rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs927 0824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs1203 0051, rs
  • the prediction performance of the PET (positron emission tomography) positive risk group for amyloid ⁇ deposition of the method is better, and the single nucleotide polymorphisms further included As the number increases, the prediction performance of the method can become better.
  • the method may further include identifying one or more indicators selected from the group consisting of age, gender, years of education, and APOE genotype of the individual.
  • the method further comprises the step of identifying one or more indicators selected from the group consisting of age, gender, years of education, and APOE genotype of the subject, PET (positron) for amyloid ⁇ deposition of the method emission tomography), the prediction performance of positive risk groups is better, and as the number of indicators to be confirmed increases, the prediction performance of the method can become better.
  • PET positron emission
  • SNPs single-nucleotide polymorphisms
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the above “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “PET (positron emission tomography) positivity for amyloid ⁇ deposition,” etc. may be within the aforementioned range.
  • composition for predicting the PET (positron emission tomography) positive risk group for amyloid ⁇ deposition uses the European-East Asian based meta-GWAS results obtained from the inverse variance weighted fixed effect meta-analysis of the European-East Asian GWAS results, and the P value of the GWAS It was invented by analyzing prediction performance by including single nucleotide polymorphisms in a threshold range.
  • the composition can predict a PET (positron emission tomography) positive risk group for amyloid ⁇ deposition with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in the sample.
  • PET positron emission tomography
  • the agent may be selected from the group consisting of primers, probes, aptamers, antibodies, peptides, and combinations thereof that can specifically bind to the base sequence containing the single nucleotide polymorphism or the protein encoded by the base sequence. there is.
  • the plurality of single nucleotide polymorphisms are rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs927 0824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs1203 0051, rs
  • the prediction performance of the composition for positive PET (positron emission tomography) risk group for amyloid ⁇ deposition is better, and the single nucleotide polymorphisms further included As the number increases, the prediction performance of the composition may become better.
  • the composition may further include an agent capable of confirming the APOE genotype of the individual in the sample.
  • composition when the composition further includes an agent capable of confirming the APOE genotype of the individual in the sample, the composition's performance in predicting a positive risk group by positron emission tomography (PET) for amyloid ⁇ deposition is better.
  • PET positron emission tomography
  • Another aspect provides a kit for predicting a PET (positron emission tomography) positive risk group for amyloid ⁇ deposition comprising the composition.
  • PET positron emission tomography
  • the kit can predict the PET (positron emission tomography) positive risk group for amyloid ⁇ deposition with excellent accuracy by confirming the presence of risk alleles of at least 12 single nucleotide polymorphisms in the sample.
  • Another aspect is the use of agents that can confirm the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in samples isolated from individuals in groups at risk of developing Alzheimer's disease dementia or in groups at risk of developing early symptoms.
  • SNPs single-nucleotide polymorphisms
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “Alzheimer’s disease dementia,” etc. may be within the above-described range.
  • Another aspect is the use of an agent that can determine the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in samples isolated from an individual to predict the risk group for developing amnestic mild cognitive impairment.
  • SNPs single-nucleotide polymorphisms
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “amnestic mild cognitive impairment,” etc. may be within the above-mentioned range.
  • Another aspect is the use of agents that can confirm the presence of risk alleles of multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in samples isolated from individuals in groups at risk of developing Alzheimer's disease dementia or in groups at risk of developing early symptoms.
  • SNPs single-nucleotide polymorphisms
  • the multiple single nucleotide polymorphisms are rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970. and rs11605348.
  • the above “individual,” “sample,” “single nucleotide polymorphism,” “PET (positron emission tomography) positivity for amyloid ⁇ deposition,” etc. may be within the aforementioned range.
  • the method uses PET (positron emission tomography) for a group at risk of developing Alzheimer's disease dementia or a group at risk of early symptom onset, a group at risk of developing amnestic mild cognitive impairment, and/or amyloid ⁇ deposition with at least 12 single nucleotide polymorphisms. Prediction of positive risk groups is possible accurately, and when up to 80 additional single nucleotide polymorphisms are used, the predictive power of the risk groups is superior. In addition, the method further confirms age, gender, years of education, and APOE genotype as indicators, thereby improving the predictive power of the risk groups, making it possible to predict the risk groups early with high accuracy.
  • PET positron emission tomography
  • Figures 1A to 1C are diagrams showing the results of comparing the principal components of the Korean study population and the genome project population.
  • Figure 2 is a diagram showing PRS distribution results among study subjects according to genotype arrangement.
  • Figure 3 is a diagram showing the results of performing a Miami plot on the European-East Asian meta-GWAS.
  • Figure 4 is a diagram showing the results of performing a quantile-quantile plot for the European-East Asian meta-GWAS.
  • Figure 5 is a diagram showing the results of a regional plot for rs2526378 on chromosome 17 of the European-East Asian meta-GWAS.
  • Figure 6 is a diagram showing an overview of the study data set and analysis steps.
  • Figure 7 is a diagram showing the distribution results for Nagelkerke's R 2 values of the Europe-East Asia-based meta-PRS across single nucleotide polymorphism selection thresholds.
  • ADD Alzheimer's disease dementia
  • aMCI amnestic mild cognitive impairment
  • CU cognitively unimpaired
  • Alzheimer's disease dementia was defined by the National Institute on Aging-Alzheimer's Association by the core clinical criteria for probable Alzheimer's disease dementia (ADD).
  • Amnestic mild cognitive impairment was defined according to the following criteria modified from Peterson's criteria: (i) normal activity of daily living performance, (ii) objective memory impairment, i.e. age on verbal or visual memory tests. and performance below the 16th percentile of education-matched norms, and (iii) no dementia.
  • Subjects were excluded if (i) they had causal gene mutations for Alzheimer's disease (AD) in known genes such as Presenilin-1 (PSEN1), Presenilin-2 (PSEN2), and amyloid-beta precursor protein (APP); (ii) structural abnormalities found on brain magnetic resonance imaging, such as severe cerebral ischemia, cerebral infarction, or brain tumor; or (iii) other medical or psychiatric diseases that may cause cognitive decline were excluded. All subjects provided written informed consent, and the study was approved by each center's institutional review board.
  • AD Alzheimer's disease
  • PSEN1 Presenilin-1
  • PSEN2 Presenilin-2
  • APP amyloid-beta precursor protein
  • CU normal cognitive
  • aMCI amnestic mild cognitive impairment
  • ADD Alzheimer's disease dementia
  • SD standard deviation
  • PET positron emission tomography
  • ASA Chip Illumina Asian Screening Array BeadChip
  • genotype data are subjected to statistical imputation methods to estimate genotypes for variants that are not directly genotyped and to combine data sets from different genotype arrays (ASA chips and KBA chips). applied.
  • Statistical estimation of genotype was performed using Minimac4 software with all reference haplotypes available in the University of Michigan Imputation Server's Haplotype Reference Consortium (HRC-r1.1 2016).
  • HRC-r1.1 2016 we performed quality control (QC) after statistical imputation with (i) a MAF of ⁇ 1% or (ii) low estimation quality (R 2 ⁇ 0.8 for the estimated SNPs).
  • PCA principal component analysis
  • PCA was performed on the 1,000 Genomes Project samples, and the two genotype data sets were projected onto the PCA plot to confirm racial differentiation. Based on genotype data, subjects were excluded based on the following criteria: (i) call rate ⁇ 95%, (ii) sex mismatch, (iii) >heterozygosity ( ⁇ 5 standard deviations [SDs] from the mean). ), or (iv) one of a related pair with consanguinity within second-degree kinship, as estimated using KING software.
  • PCA principal component analysis
  • PRS polygenic risk scores
  • a subset of subjects (n 1,214) from the validation and amnestic mild cognitive impairment (aMCI) data set underwent amyloid PET (EMC) performed using a Discovery STE PET/computed tomography scanner (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA). positron emission tomography was performed. PET images were acquired for 20 minutes starting 90 minutes after intravenous injection of 18F-florbetaben or 18F-flutemetamol. Amyloid ⁇ (A ⁇ ) positivity or negativity was determined by a well-trained nuclear medicine specialist using visual assessment of florbetaben PET or flutemetamol PET.
  • Positivity for tracer uptake was assessed in four cortical regions (temporal, frontal, parietal, and posterior cingulate cortex) for florbetaben PET and for flutemetamol PET. Five regions were assessed (temporo-temporal lobe, frontal lobe, parietal lobe, posterior cingulate cortex, and striatum). Amyloid PET positivity was defined as having at least one cortical area with evidence of positive uptake.
  • genomic inflation (Lambda value) was calculated using the observed P -value, and the value was 1.058. It was confirmed that genomic inflation was not observed in the results of the European-East Asian meta-GWAS analysis performed as a result ( Figure 4).
  • the European-East Asian meta-GWAS was examined including SNPs while changing the P value threshold range (5 x 10 -8 - 1.0). Additionally, the range of linkage disequilibrium (LD) r 2 (0.1-0.9) within 1,000 kb was examined to examine the threshold that showed the largest Nagelkerke's R 2 value calculated from logistic regression. Afterwards, PRS was obtained from an independent dataset of 379 subjects (159 Alzheimer's disease dementia (ADD) cases and 220 cognitively normal (CU) controls) and an applied dataset of 222 patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI). The same SNPs and weights were used to reproduce the association, and an overview showing the study data set and analysis steps is shown (Figure 6).
  • NCGG National Center for Geriatrics and Gerontology
  • IGAP International Alzheimer's Genome Project
  • CHR chromosome
  • SNP single nucleotide polymorphism
  • SE standard error
  • EAF effect allele frequency
  • PRS polygenic risk score
  • the PRS derived from summary statistics for Alzheimer's disease (AD) risk based on the European-East Asian meta-GWAS was calculated using a multivariable logistic regression model for age, gender, years of education, and having APOE ⁇ 4. Logistic regression analysis was performed to determine whether condition and the first four principal components (PCs) of genetic ancestry were associated with a diagnosis of Alzheimer's disease dementia (ADD) in the validation and replication datasets after adjusting for them.
  • PCs principal components
  • AD Alzheimer's disease dementia
  • aMCI amnestic mild cognitive impairment
  • a ⁇ amyloid ⁇
  • CU normal cognitive
  • ADD Alzheimer's disease dementia
  • OR odds ratio
  • CI confidence interval
  • aMCI amnestic mild cognitive impairment
  • a ⁇ amyloid ⁇
  • PRS polygenic risk score
  • PC main component.
  • PRS amnestic mild cognitive impairment
  • aMCI amnestic mild cognitive impairment
  • PCs principal components of genetic ancestry.
  • Multivariable logistic regression analysis was performed on subjects with disability (aMCI).
  • AD Alzheimer's disease
  • PRS (80 SNPs) AD Diagnosis Adjusted OR 95% CI lower 95% CI upper P -value APOE non-carrier Low PRS Reference Intermediate PRS 1.63 1.09 2.44 0.019 High PRS 1.65 1.09 2.52 0.018 Very High PRS 2.16 1.42 3.31 ⁇ 0.001 APOE carrier Low PRS 2.82 1.75 4.59 ⁇ 0.001 Intermediate PRS 6.69 3.87 12.02 ⁇ 0.001 High PRS 4.53 2.81 7.43 ⁇ 0.001 Very High PRS 7.50 4.43 13.13 ⁇ 0.001 Amyloid Deposition Adjusted OR 95% CI lower 95% CI upper P -value APOE non-carrier Low PRS Reference Intermediate PRS 1.62 1.04 2.53 0.032 High PRS 2.00 1.28 3.15 0.002 Very High PRS 2.08 1.33 3.27 0.001 APOE carrier Low PRS 7.37 4.41 12.59 ⁇ 0.001 Intermediate PRS 10.51 6.1 18.67 ⁇ 0.001 High PRS 10.63 6.32 18.4
  • Categorical and continuous variables for the subjects' demographic and clinical characteristics according to PRS quantiles were expressed as number (%) and mean (SDs), respectively.
  • P values were obtained by using the chi-square test in analysis of variance for categorical and continuous variables (Table 5). Two-tailed P values were reported, and a P value ⁇ 0.05 was defined as statistically significant. Additionally, all statistical analyzes and results were visualized using PLINK 1.90, R version 3.6.1 (R Project for Statistical Computing), and MATLAB.
  • CU normal cognitive
  • aMCI amnestic mild cognitive impairment
  • ADD Alzheimer's disease dementia
  • PRS polygenic risk score
  • SD standard deviation.
  • AD Alzheimer's disease dementia
  • Equation 1 Considering the actual coefficients for each SNP (Table 6), a calculation formula corresponding to Equation 1 below, which can be used in the risk group prediction model, was obtained.
  • PRS (80 SNPs) rs56983910*-0.3818 + rs12640503*0.2523 + rs117807585*-0.2335 + rs142802245*0.2174 + rs76367405*0.2116 + rs138604348*0.1805 + rs6733839*0.1693 + rs2101756*0.1669 + rs679515*0.1523 + rs6697005*-0.1416 + rs1497525 *0.1348 + rs6014724*0.1319 + rs1532276*-0.1271 + rs9275098*-0.1237 + rs3851179*-0.1234 + rs7618668*-0.122 + rs35832505*-0.1213 + rs10015 30*-0.121 + rs1582763*-0.1122 + rs12151021*0.1071 + rs8016766*-0.1042 +
  • AD Alzheimer's disease dementia
  • the calculation formula used in the Alzheimer's disease dementia (ADD) risk group prediction model was obtained.
  • PRS is an individual genetic risk score calculated for each individual through the model presented above; Age is given based on number of years; Gender is defined as 1 for male and 2 for female; Educational training is granted on the basis of number of years;
  • ⁇ 2/ ⁇ 2, ⁇ 2/ ⁇ 3 and ⁇ 3/ ⁇ 3 are given 0 points, and ⁇ 2/ ⁇ 4, ⁇ 3/ ⁇ 4 and ⁇ 4/ ⁇ 4 are given 1 point, so the score for each indicator is It may further include steps to obtain.
  • PRS (including 4 factors) PRS*0.80695 + age*0.02798 + gender*0.04425 + years of education*-0.02528 + APOE ⁇ 4*1.35520
  • PRS (55 SNPs) rs10748526*-0.0773 + rs11168036*0.0701 + rs11230227*0.0792 + rs113704219*-0.0797 + rs11605348*-0.0968 + rs11607586*0.0663 + rs11769980*-0.0668 + rs117807585*-0.2335 + rs12358692*0.0841 + rs12590654*- 0.0906 + rs12640503*0.2523 + rs1446445*0.0572 + rs1532276*-0.1271 + rs1582763*-0.1122 + rs2480497*-0.0568 + rs3851179*-0.1234 + rs43350 21*0.0859 + rs4574296*0.084 + rs56983910*-0.3818 + rs598561*0.0766 + rs6118
  • PRSs were constructed by sequentially removing SNPs with relatively high significance levels ( P -values) from the PRS (80 SNPs), and each SNP was used alone or combined with four well-known factors (age, gender, years of education, and APOE). ⁇ 4) was evaluated as a considered SNP, and the performance level was compared with AUC and significance level P -value.
  • Equation 4 a calculation formula corresponding to Equation 4 below, which can be used in an Alzheimer's disease dementia (ADD) risk group prediction model, was obtained.
  • PRS 79 SNPs
  • 13 SNPs to 79 SNPs it can be configured as follows, and calculation formulas corresponding to Equations 5 and 6 below, which can be used in the Alzheimer's disease dementia (ADD) risk group prediction model, were obtained.
  • ADD Alzheimer's disease dementia

Abstract

일 양상은 유럽-동아시아인 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다. 일 양상에 따르면, 상기 방법은 최소 12개의 단일염기다형성만으로도 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군의 예측이 정확하게 가능하며, 최대 80개까지 추가로 단일염기다형성을 사용하는 경우, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수하다. 또한, 상기 방법은 지표로서 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형을 더 확인함으로써, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수해지는 바, 상기 위험군들을 높은 정확도로 조기에 예측할 수 있다.

Description

유럽-동아시아인 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법
유럽-동아시아인 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병은 전 세계적으로 약 5천만명에게 영향을 미치는 치매의 주요 원인이며, 인구 고령화로 인해 2050년까지 그 수가 3배로 증가할 것으로 예상된다. 특히, 인구 고령화가 빠르게 진행되는 동아시아에서 문제가 된다. 치매 환자의 거의 4분의 1이 동아시아에 거주하는 것으로 추정되며, 그 수는 20년마다 두 배로 증가할 것으로 예상된다.
알츠하이머병의 병리학적 과정은 임상적 치매가 발병하기 훨씬 전에 시작된다. 따라서 알츠하이머병 발병 위험이 높은 개인을 식별하는 것은 잠재적인 예방 및 치료 전략에 매우 중요하다. 알츠하이머병의 유전력은 60-80%로 추정되기 때문에 유전 정보는 알츠하이머병에 걸릴 위험이 높은 개인을 식별하는 데 사용될 수 있다. 이전 연구에서는 GWAS(genome-wide association studies)에서 확인된 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)의 유전적 효과를 집계하는 다유전자 위험 점수(polygenic risk score, PRS)가 알츠하이머병에 대한 유전적 위험이 높은 개인을 구별하는데 도움이 될 수 있다는 것을 입증하였다.
그러나 이전의 유전 연구는 주로 유럽 인종 집단에서 수행되었다. 따라서 비유럽 인구에 대한 PRS의 일반화 가능성은 아직 알려지지 않았다. 최근 연구에서는 다양한 표현형에 대해 비유럽계 조상 표본에서 유럽계 조상 유래 PRS의 예측력을 조사하였다. 유럽 인구에서 파생된 알츠하이머병에 대한 PRS는 히스패닉계가 아닌 흑인 및 카리브해 히스패닉계 인구에서 평가되었다. 그러나 아시아 인구에서 알츠하이머병에 대한 PRS의 성능은 아직 평가되지 않았다.
이에, 본 발명자들은 유럽 인구에 대한 이전 대규모 GWAS의 요약 통계와 동아시아 인구에 대한 이전 대규모 GWAS의 요약 통계를 META 분석한 결과를 사용하여 한국 인구에서 알츠하이머병에 대한 PRS의 인종 간 전이 가능성을 검증하는 것을 목표로 연구하였다. 그 다음 연구 결과를 한국 인구의 독립적인 코호트에 재현하였으며, 다유전자 위험 점수를 적용하여 알츠하이머병 치매(ADD), 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 또는 아밀로이드 β(Aβ) 침착을 예측할 수 있는지를 평가하였다.
본 발명은 유럽-동아시아인의 메타 GWAS를 기반으로 다중유전자위험점수(PRS)를 이용한 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군 예측 방법을 개발하고 제공하는 것을 목적으로 한다.
일 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 시료 내 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 유럽-동아시아인 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽-동아시아인 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 용어 "개체"는 포유류일 수 있고, 예를 들면 마우스, 쥐, 고양이, 기니피그, 햄스터, 개, 원숭이, 침팬지, 인간 등일 수 있으며, 구체적으로는 인간일 수 있다.
상기 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 조직, 세포, 림프액, 골수액, 타액, 안구액, 정액, 뇌 추출물, 척수액, 관절액, 흉선액, 복수액, 양막액, 세포 조직액 및 세포 배양액일 수 있고, 구체적으로는 혈액, 혈장, 혈청, 조직, 세포, 림프액, 골수액, 세포 조직액 및 세포 배양액일 수 있으며, 보다 구체적으로는 혈액 또는 타액일 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 용어 "프라이머(primer)"는 주형 가닥에 상보적인 염기쌍을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능하는 핵산서열을 의미하며, 예를 들어, 5개 내지 50개의 핵산 서열일 수 있다. 상기 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 상기 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다.
상기 용어 "프로브(probe)"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다.
상기 용어 "앱타머(Aptamer)"란 저분자 화합물로부터 단백질까지 다양한 종류의 물질에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특성을 가지는 작은 단일가닥핵산(DNA 혹은 RNA) 조각을 의미하며, 예를 들어, 10 내지 60 뉴클레오타이드로 이루어진 단일가닥 핵산 조각일 수 있다.
상기 용어 "항체(antibody)"란 항체는 항원과 특이적 결합을 하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 의미하며, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 합성 항체 및/또는 친화도 성숙 항체일 수 있다.
상기 용어 "펩타이드"는 아마이드 결합 (또는 펩티드 결합)으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미한다.
상기 용어 "단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)"은 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 의미하며, 다형성 부위(polymorphic site) 중에서, 단일염기만이 다른 것을 의미한다.
상기 용어 "알츠하이머병 치매(Alzheimer's disease dementia)"는 알츠하이머병에 의하여 유발된 치매증상을 의미한다. 상기 알츠하이머병은 독일의 알츠하이머 박사에 의하여 최초로 보고된, 치매를 유발하는 가장 일반적인 퇴행성 뇌질환을 의미하는데, 상기 알츠하이머병이 진행됨에 따라 기억력을 포함하는 전체적인 인지기능이 점진적으로 약화된다고 알려져 있다.
상기 용어 "발병"은 병의 시작을 의미하며, 상기 용어 "조기 증상 발현"은 병이 발병하는 초기에 병을 앓을 때 나타나는 여러 가지 상태나 모양이 드러나는 것을 의미한다.
상기 시료 내 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 단계는 상기 시료에서 핵산(예를 들어, DNA, RNA 등) 및/또는 단백질을 검출하여 유전자형을 분석함으로써 상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 유전자형의 분석은 예를 들어, Illumina Asian Screening Array BeadChip(ASA 칩, CA, CA)을 사용하여 시료 내 DNA를 검출하여 유전자형을 분석하는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 방법의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 1점을 부여하되, 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 부존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 0점을 부여하여 단일염기다형성 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 부여된 단일염기다형성 별 점수와 하기 단일염기다형성 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더하여 제1 PRS(polygenic risk score) 값을 얻는 단계를 더 포함할 수 있고,
상기 rs6733839의 계수는 0.1693이고, 상기 rs3851179의 계수는 -0.1234이고, 상기 rs1532276의 계수는 -0.1271이고, 상기 rs679515의 계수는 0.1523이고, 상기 rs1582763의 계수는 -0.1122이고, 상기 rs6697005의 계수는 -0.1416이고, 상기 rs117807585의 계수는 -0.2335이고, 상기 rs7926954의 계수는 -0.0979이고, 상기 rs35832505의 계수는 -0.1213이고, 상기 rs12151021의 계수는 0.1071이고, 상기 rs28834970의 계수는 -0.0909이고, 상기 rs11605348의 계수는 -0.0968이고, 상기 rs4335021의 계수는 0.0859이고, 상기 rs2526378의 계수는 0.0767이고, 상기 rs12590654의 계수는 -0.0906이고, 상기 rs3795065의 계수는 -0.0968이고, 상기 rs598561의 계수는 0.0766이고, 상기 rs9381563의 계수는 -0.0821이고, 상기 rs11039165의 계수는 -0.0865이고, 상기 rs7831810의 계수는 -0.0736이고, 상기 rs12358692의 계수는 0.0841이고, 상기 rs4985557의 계수는 0.0734이고, 상기 rs9270824의 계수는 0.0916이고, 상기 rs11168036의 계수는 0.0701이고, 상기 rs75045569의 계수는 0.104이고, 상기 rs941648의 계수는 -0.0775이고, 상기 rs9275098의 계수는 -0.1237이고, 상기 rs11230227의 계수는 0.0792이고, 상기 rs6014724의 계수는 0.1319이고, 상기 rs3865444의 계수는 -0.0804이고, 상기 rs8111708의 계수는 -0.0704이고, 상기 rs7618668의 계수는 -0.122이고, 상기 rs12284553의 계수는 0.0661이고, 상기 rs60738304의 계수는 -0.0711이고, 상기 rs3017432의 계수는 -0.0735이고, 상기 rs17014923의 계수는 -0.087이고, 상기 rs72749540의 계수는 0.0758이고, 상기 rs9520713의 계수는 -0.0769이고, 상기 rs74825460의 계수는 0.0984이고, 상기 rs11769980의 계수는 -0.0668이고, 상기 rs7962629의 계수는 0.0922이고, 상기 rs1497525의 계수는 0.1348이고, 상기 rs12030051의 계수는 0.0667이고, 상기 rs12197146의 계수는 0.0674이고, 상기 rs12590273의 계수는 0.0974이고, 상기 rs3132963의 계수는 -0.0919이고, 상기 rs10748526의 계수는 -0.0773이고, 상기 rs13101577의 계수는 -0.0942이고, 상기 rs3752786의 계수는 -0.0964이고, 상기 rs1265759의 계수는 -0.063이고, 상기 rs1001530의 계수는 -0.121이고, 상기 rs12798036의 계수는 -0.0638이고, 상기 rs12102869의 계수는 0.087이고, 상기 rs1680666의 계수는 0.0789이고, 상기 rs6605277의 계수는 0.0921이고, 상기 rs11607586의 계수는 0.0663이고, 상기 rs12118278의 계수는 0.073이고, 상기 rs59930643의 계수는 -0.0633이고, 상기 rs7536204의 계수는 -0.0607이고, 상기 rs142802245의 계수는 0.2174이고, 상기 rs138604348의 계수는 0.1805이고, 상기 rs11520553의 계수는 0.0759이고, 상기 rs2480497의 계수는 -0.0568이고, 상기 rs7358283의 계수는 0.0652이고, 상기 rs1989834의 계수는 -0.079이고, 상기 rs76367405의 계수는 0.2116이고, 상기 rs6722041의 계수는 -0.0569이고, 상기 rs1446445의 계수는 0.0572이고, 상기 rs4574296의 계수는 0.084이고, 상기 rs614004의 계수는 -0.0562이고, 상기 rs12640503의 계수는 0.2523이고, 상기 rs61833519의 계수는 0.08이고, 상기 rs56983910의 계수는 -0.3818이고, 상기 rs9389138의 계수는 -0.0922이고, 상기 rs4782284의 계수는 0.0727이고, 상기 rs113704219의 계수는 -0.0797이고, 상기 rs6076600의 계수는 0.0619이고, 상기 rs61182333의 계수는 0.0874이고, 상기 rs8016766의 계수는 -0.1042이고, 상기 rs2101756의 계수는 0.1669일 수 있다.
상기 용어 "다유전자 위험 점수(PRS: Polygenic risk score)"는 하나의 질병과 관련된 여러 유전자의 인자를 평가하여 질병의 발생 위험성을 예측한 점수를 의미한다.
상기 용어 "유전자(gene)"는 폴리펩타이드 사슬을 생성하는데 수반된 DNA의 분절을 의미한다. 상기 DNA 분절은 유전자 산물의 전사/번역 및 전사/번역의 조절에 수반된 암호화 영역(리더 또는 트레일러) 이전 및 이후의 영역들뿐 아니라, 개개 암호화 분절(엑손) 사이의 개재 서열(인트론)을 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 제1 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제1 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병의 치매 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성이 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756을 더 포함하는 경우, 상기 제1 PRS 값을 구하는 단계는 예를 들어, 하기 수학식 1로 표시되는 수학식으로 제1 PRS 값을 계산하는 것일 수 있다:
[수학식 1]
제1 PRS 값 (80 SNPs) = rs56983910*-0.3818 + rs12640503*0.2523 + rs117807585*-0.2335 + rs142802245*0.2174 + rs76367405*0.2116 + rs138604348*0.1805 + rs6733839*0.1693 + rs2101756*0.1669 + rs679515*0.1523 + rs6697005*-0.1416 + rs1497525*0.1348 + rs6014724*0.1319 + rs1532276*-0.1271 + rs9275098*-0.1237 + rs3851179*-0.1234 + rs7618668*-0.122 + rs35832505*-0.1213 + rs1001530*-0.121 + rs1582763*-0.1122 + rs12151021*0.1071 + rs8016766*-0.1042 + rs75045569*0.104 + rs74825460*0.0984 + rs7926954*-0.0979 + rs12590273*0.0974 + rs11605348*-0.0968 + rs3795065*-0.0968 + rs3752786*-0.0964 + rs13101577*-0.0942 + rs9389138*-0.0922 + rs7962629*0.0922 + rs6605277*0.0921 + rs3132963*-0.0919 + rs9270824*0.0916 + rs28834970*-0.0909 + rs12590654*-0.0906 + rs61182333*0.0874 + rs12102869*0.087 + rs17014923*-0.087 + rs11039165*-0.0865 + rs4335021*0.0859 + rs12358692*0.0841 + rs4574296*0.084 + rs9381563*-0.0821 + rs3865444*-0.0804 + rs61833519*0.08 + rs113704219*-0.0797 + rs11230227*0.0792 + rs1989834*-0.079 + rs1680666*0.0789 + rs941648*-0.0775 + rs10748526*-0.0773 + rs9520713*-0.0769 + rs2526378*0.0767 + rs598561*0.0766 + rs11520553*0.0759 + rs72749540*0.0758 + rs7831810*-0.0736 + rs3017432*-0.0735 + rs4985557*0.0734 + rs12118278*0.073 + rs4782284*0.0727 + rs60738304*-0.0711 + rs8111708*-0.0704 + rs11168036*0.0701 + rs12197146*0.0674 + rs11769980*-0.0668 + rs12030051*0.0667 + rs11607586*0.0663 + rs12284553*0.0661 + rs7358283*0.0652 + rs12798036*-0.0638 + rs59930643*-0.0633 + rs1265759*-0.063 + rs6076600*0.0619 + rs7536204*-0.0607 + rs1446445*0.0572 + rs6722041*-0.0569 + rs2480497*-0.0568 + rs614004*-0.0562.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법이 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 방법의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 확인하는 지표의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
상기 용어 "APOE(Apolipoprotein) 유전형"이란 아포리포단백질 E(Apolipoprotein E)를 코딩하는 유전자의 유전형을 의미한다. APOE는 HDL(High Density Lipoprotein), LDL(Low Density Lipoprotein), VLDL(Very Low Density Lipoprotein) 같은 혈장의 정상 구성성분인 lipoprotein의 구성단백질을 코딩하는 유전자로 19번 염색체에 위치하여, 지방 운반 물질로서 중추 및 말초 신경계의 손상 후 지방대사를 조절하는 핵심적 역할을 한다. 상기 APOE 유전자는 3가지의 대립 유전형인 ε2, ε3 및 ε4가 있으며, 모든 사람은 각 부모로부터 APOE 유전자의 한 개를 대립유전자로 물려받게 되어, 총 6개의 유전형인 ε2/ε2, ε3/ε3, ε4/ε4, ε2/ε3, ε2/ε4 및 ε3/ε4로 분류된다. 상기 대립 유전형 중에서 ε2 및 ε4는 알츠하이머병 치매와 연관된다고 알려져 있는데, ε2 타입은 알츠하이머병 치매의 위험도를 낮추며, ε4 타입은 알츠하이머병 치매의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 지표 중 연령 및 교육연수의 경우, 연수(years) 기준으로 점수(자연수)를 부여하되,
상기 개체의 지표 중 성별의 경우, 남성은 1점을 부여하고, 여성은 2점을 부여하되,
상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 각 지표 별 점수를 얻는 단계에서 상기 지표가 연령인 경우, 연수 기준으로 점수(자연수)를 부여하며, 예를 들어, 72년 6개월령의 경우, 72점을 부여할 수 있다.
상기 각 지표 별 점수를 얻는 단계에서 상기 지표가 교육연수인 경우, 연수 기준으로 점수(자연수)를 부여하며, 예를 들어, 11년 2개월령의 경우, 11점을 부여할 수 있다.
상기 각 지표 별 점수를 얻는 단계에서 상기 지표가 성별인 경우, 남성은 1점으로 부여하고, 여성은 2점을 부여할 수 있다.
상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 부여된 지표 별 점수와 하기 지표 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더한 값에 상기 제1 PRS 값과 하기 제1 PRS 값에 부여된 계수(β)를 곱한 값을 더 하여 제2 PRS 값을 구하는 단계를 더 포함할 수 있고,
상기 연령의 계수는 0.02798이고, 상기 성별의 계수는 0.04425이고, 상기 교육연수의 계수는 -0.02528이고, 상기 APOE 유전형의 계수는 1.35520이고, 제1 PRS 값의 계수는 0.80695일 수 있다.
상기 제2 PRS 값을 구하는 단계는 예를 들어, 하기 수학식 2로 표시되는 수학식으로 제2 PRS 값을 계산하는 것일 수 있다:
[수학식 2]
제2 PRS 값 (4가지 인자 포함) = PRS*0.80695 + 나이*0.02798 + 성별*0.04425 + 교육연수*-0.02528 + APOE ε4*1.35520.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 제2 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제2 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병 치매의 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs10748526, rs11168036, rs11230227, rs113704219, rs11605348, rs11607586, rs11769980, rs117807585, rs12358692, rs12590654, rs12640503, rs1446445, rs1532276, rs1582763, rs2480497, rs3851179, rs4335021, rs4574296, rs56983910, rs598561, rs61182333, rs6722041, rs6733839, rs679515, rs74825460, rs7618668, rs7831810, rs7926954, rs9275098, rs1001530, rs11520553, rs12102869, rs12118278, rs12151021, rs12197146, rs12590273, rs13101577, rs1989834, rs2101756, rs3017432, rs35832505, rs3752786, rs4782284, rs4985557, rs6014724, rs60738304, rs614004, rs61833519, rs6697005, rs75045569, rs8016766, rs8111708, rs9381563, rs9389138 및 rs941648를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "제제", "알츠하이머병 치매" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 유럽-동아시아인 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽-동아시아인 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 55개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 조성물로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 조성물을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "알츠하이머병 치매" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 조성물은 유럽-동아시아인 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽-동아시아인 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 발명되었다.
일 양상에 따르면, 상기 조성물은 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 조성물의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물이 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 키트를 제공한다.
상기 "알츠하이머병 치매"는 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트일 수 있다.
상기 알츠하이머병 치매 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치를 추가로 포함할 수 있다.
일 예로서, 상기 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단용 키트일 수 있고, 상기 APOE 유전자 또는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기서열에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머 이외에, 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNAse, RNAse 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 상기 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 키트는 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 기억상실형 경도인지장애(aMCI: amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348을 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "제제" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)"란 기억이 주로 영향을 받은 경도 정상인지(MCI: mild cognitive impairment)의 한 종류를 의미하며, 상기 "경도 정상인지"는 1 미만의 CDR(Clinical Dementia Rating, 임상 치매 등급)을 갖는 정신적 악화의 한 종류를 의미한다.
상기 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 유럽-동아시아인 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽-동아시아인 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 방법의 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법이 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 방법의 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 확인하는 지표의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 조성물로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 조성물을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "기억상실형 경도인지장애" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 조성물은 유럽-동아시아인 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽-동아시아인 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 발명되었다.
일 양상에 따르면, 상기 조성물은 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 조성물의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물이 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 키트를 제공한다.
상기 "기억상실형 경도인지장애", "키트"는 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 키트는 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348을 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "제제" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성"이란 아밀로이드β 침착 여부를 아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 통해 시각적으로 확인한 것이다.
상기 용어 "PET(positron emission tomography)"는 생체 내에 양전자를 방출하는 방사성의약품을 정맥주사 또는 흡입으로 주입한 후 양전자 소멸현상에 의해 발생한 감마선이 생체를 투과한 것을 생체를 둘러싸고 있는 원형 고리 모양의 검출기로 측정하여 양전자 방출 핵종의 체내 분포를 컴퓨터로 연산 처리하여 영상으로 재구성하는 기술이다.
상기 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 유럽-동아시아인 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽-동아시아인 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 방법의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법이 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 방법의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 확인하는 지표의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 조성물로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 조성물을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성"등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 조성물은 유럽-동아시아인 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽-동아시아인 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 발명되었다.
일 양상에 따르면, 상기 조성물은 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 조성물의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물이 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 키트를 제공한다.
상기 "아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성", "키트"는 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 키트는 시료 내 최소 12개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 용도로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 용도를 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "알츠하이머병 치매" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제의 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측 용도로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 용도를 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "기억상실형 경도인지장애" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 용도로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 용도를 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성"등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 최소 12개의 단일염기다형성만으로도 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군의 예측이 정확하게 가능하며, 최대 80개까지 추가로 단일염기다형성을 사용하는 경우, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수하다. 또한, 상기 방법은 지표로서 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형을 더 확인함으로써, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수해지는 바, 상기 위험군들을 높은 정확도로 조기에 예측할 수 있다.
도 1a 내지 1c는 한국 연구 집단과 게놈 프로젝트 모집단의 주성분 비교 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 유전자형 배열에 따른 연구 피험자 간의 PRS 분포 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 유럽-동아시아인 메타 GWAS에 대한 마이애미 플롯(Miami plot)을 수행한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 유럽-동아시아인 메타 GWAS에 대한 분위수-분위수 플롯(Quantile-quantile plot)을 수행한 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 유럽-동아시아인 메타 GWAS의 17번 염색체의 rs2526378에 대한 지역 플롯(Regional plot)을 수행한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 연구 데이터 세트 및 분석 단계의 개요를 나타내는 도이다.
도 7은 단일염기다형성 선택 임계값에 걸친 유럽-동아시아 기반 meta-PRS의 Nagelkerke의 R2값에 대한 분포 결과를 나타내는 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 검증과 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 데이터세트
2013년 1월부터 2019년 7월까지 대한민국 14개 병원에서 전체 1,255명의 한국인 피험자를 모집하였다. 구체적으로, 삼성서울병원에서 954명, 알츠하이머병 조기 진단 및 예측을 위한 한국 뇌 노화 연구의 다기관 연구(Korean Brain Aging Study for Early Diagnosis and Prediction of AD)에서 202명, 치매 코호트 기반의 다기관 임상 연구 플랫폼 연구(multicenter clinical research platform study based on the Dementia Cohort)에서 99명을 모집하였다(표 1). 상세한 신경심리학적 검사 결과에 근거하여 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia) 또는 기억상실형 경도인지장애(aMCI: amnestic mild cognitive impairment)로 진단된 피험자 또는 정상인지(CU: cognitively unimpaired)로 진단된 피험자를 포함하였으며, 가장 최근의 평가 시점에서 피험자들의 진단을 사용하였다. 알츠하이머병 치매(ADD)는 National Institute on Aging-Alzheimer's Association에 따라 유력 알츠하이머병 치매(ADD)에 대한 핵심 임상 기준으로 정의하였다. 기억상실형 경도인지장애(aMCI)는 Peterson의 기준에서 수정된 다음 기준에 따라 정의하였다: (i) 일상 생활 수행의 정상적인 활동, (ii) 객관적인 기억 장애, 즉, 언어기억 또는 시각기억 테스트에서 연령 및 교육 일치 규범의 16번째 백분위수 미만의 수행능력 그리고 (iii) 치매 없음.
피험자는 (i) PSEN1(Presenilin-1), PSEN2(Presenilin-2) 및 APP(Amyloid-beta precursor protein)와 같은 알려진 유전자에서 알츠하이머병(AD)에 대한 원인 유전자 돌연변이가 있는 경우에 제외하였고; (ii) 심각한 뇌허혈, 뇌경색 또는 뇌종양과 같은 뇌 자기공명영상에서 발견된 구조적 이상; 또는 (iii) 인지저하를 유발할 수 있는 기타 의학적 또는 정신과적 질병이 있는 경우에 제외하였다. 모든 피험자는 서면 동의서를 제공하였으며, 연구는 각 센터의 기관 검토 위원회의 승인을 받았다.
Characteristics Validation dataset (n=1,033) Replication dataset (n=379) aMCI dataset
CU
(n=479) 		ADD
(n=554) 		CU
(n=220) 		ADD
(n=159) 		aMCI
(n=222)
Age, mean (SD), year 70.7±7.6 73.1±10.0 67.8±9.2 72.6±8.6 73.0±8.2
Female sex, no. (%) 282 (58.9) 348 (62.8) 139 (63.2%) 91 (57.2%) 109 (49.1)
Education, mean (SD), year 11.2±4.9 10.4±5.0 11.3±4.6 9.7±5.3 11.9±4.7
APOE ε4 carrier, no. (%) 118 (24.6%) 314 (56.7%) 55 (25.0%) 74 (46.5%) 79 (35.6%)
Amyloid PETpositivity, no. (%) 63 (14.0%) 479 (87.7%) 33 (15.0%) 119 (74.8%) 108 (49.3%)
약어: CU, 정상인지; aMCI, 기억상실형 경도인지장애; ADD, 알츠하이머병 치매; SD, 표준편차; PET, 양전자 방출 단층 촬영.
2. 재현 데이터세트
재현 데이터세트를 위해 한국의 20개 위탁 병원에서 379명의 한국인 데이터를 확보하였다. 구체적으로, 125명의 피험자는 2016년부터 2018년까지 모집된 만성 뇌혈관 질환 협력단(Chronic Cerebrovascular Disease consortium)의 인체자원은행(biobank)으로부터 확보하였으며, 나머지 254명의 데이터는 PRECISION medicine platform for mild cognitive impairment based on Multi-omics, Imaging 및 Evidence-based R&BD(PREMIER) 코호트에서 확보하였다. 또한, 검증 데이터 세트의 동일한 기준에 따라 알츠하이머병 치매(ADD) 또는 정상인지(CU)를 포함하였다.
3. 유전자형 분석 및 통계적 추정
DNA 검체는 Illumina Asian Screening Array BeadChip(ASA 칩, CA, CA)을 사용하여 유전자형을 분석하였다. 검체의 일부(n=125)는 Affymetrix 맞춤형 Korea Biobank Array chip(KBA 칩, Affymetrix, CA, USA)을 사용하여 유전자형을 분석하였으며, 두 가지 유형의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms) 데이터에 대해 품질 관리(QC: Quality control)를 수행하였다. SNP는 다음 기준에 따라 제거하였다: (i) <98%의 call rate, (ii) <1%의 소수 대립 유전자 빈도(MAF), 또는 (iii) <10-6의 P 값으로 Hardy-Weinberg 평형에서 상당히 벗어나는 유전자형 빈도. 품질 관리(QC) 후, 유전자형 데이터는 직접적으로 유전자형이 지정되지 않은 변이에 대한 유전자형을 추정하고, 서로 다른 유전자형 어레이(ASA 칩 및 KBA 칩)의 데이터 세트를 결합하기 위해 통계적 추정(imputation) 방법을 적용하였다. 유전자형의 통계적 추정(imputation)은 University of Michigan Imputation Server의 Haplotype Reference Consortium(HRC-r1.1 2016)에서 사용 가능한 모든 참조 Haplotype과 함께 Minimac4 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과적으로, 우리는 (i) <1%의 MAF 또는 (ii) 낮은 추정 품질(추정된 SNP의 경우 R2<0.8)로 통계적 추정(imputation) 후 품질 관리(QC)를 수행하였다. 두 유전자형 데이터 세트의 적절한 조합을 확인하기 위해, EIGENSTRAT를 사용하여 주성분 분석(PCA: principal component analysis)을 수행하였다. 또한, 1,000 Genomes Project 샘플에 대해 PCA를 수행하고, 인종 구별을 확인하기 위해 두 개의 유전자형 데이터 세트를 PCA 플롯에 투영하였다. 유전자형 데이터를 기반으로, 피험자는 다음 기준에 따라 제외하였다: (i) <95%의 call rate, (ii) 성 불일치, (iii) 이형 접합성 초과(평균에서 ±5 표준 편차[SDs: standard deviations]), 또는 (iv) KING 소프트웨어를 사용하여 추정된 2급 친족 이내의 혈연 관계를 가진 관련 쌍 중 하나.
한국 연구 집단과 1,000 Genomes Project 모집단의 주성분을 비교한 결과, 1,000 Genomes Project 데이터 세트가 있는 주성분 분석(PCA)에서 다른 동아시아 인구의 데이터와 인종적으로 중복이 존재하였다. 그러나 유전형 배열에 의한 계층화는 없었으며, 유전자형 배열에 따른 연구 피험자 간의 다유전자 위험 점수(PRS: polygenic risk score) 분포는 유전형 배열에 따라 큰 차이는 없었다(도 1a 내지 1c 및 도 2).
4. 아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영 (PET)
검증 및 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 데이터 세트의 일부 피험자(n=1,214)는 Discovery STE PET/컴퓨터 단층 촬영 스캐너(GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA)를 사용하여 수행된 아밀로이드 PET(Amyloid positron emission tomography)를 하였다. PET 이미지는 18F-플로르베타벤(18F-florbetaben) 또는 18F-플루테메타몰(18F-flutemetamol)의 정맥 주사 후 90분부터 시작하여 20분 동안 획득하였다. 아밀로이드β(Aβ: Amyloid β) 양성 또는 음성은 잘 훈련된 핵의학과 전문의에 의해 플로르베타벤 PET(florbetaben PET) 또는 플루테메타몰 PET(flutemetamol PET)에 대한 시각적 평가를 사용하여 결정하였다. 추적자 흡수(tracer uptake)에 대한 양성은 플로르베타벤 PET(florbetaben PET)의 경우 4개의 피질 영역(측두엽, 전두엽, 두정엽 및 후방 대상 피질)에서 평가하였고, 플루테메타몰 PET(flutemetamol PET)의 경우 5개 영역(측두 측두엽, 전두엽, 두정엽, 후대상 피질 및 선조체)에서 평가하였다. 아밀로이드 PET 양성은 양성 흡수의 증거를 가진 최소 하나의 피질 영역을 갖는 것으로 정의하였다.
5. GWAS 요약 통계
한국 인구에서 다유전자 위험 점수(PRS)의 전이 가능성을 조사하기 위해, 유럽 국제 알츠하이머 유전체 프로젝트(IGAP) META GWAS (21,982명의 AD 환자 및 41,944명의 대조군에서 11,480,632 SNP)와 동아시아에 기반을 둔 국립 노인병 센터 및 노인학(NCGG) 일본 GWAS(3,962명의 알츠하이머병(AD) 환자 및 4,074명의 대조군으로부터 4,852,957 SNP)에서 생성된 요약 통계를 활용하였다. 또한, METAL을 사용한 유럽 및 일본 GWAS 결과의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 획득한 유럽-동아시아인 메타 GWAS 결과(12,519,321 SNP)를 사용하여 meta-PRS를 도출하였다.
또한, 유럽-동아시아인 메타 GWAS에 대한 마이애미 플롯(Miami plot)을 진행하였다.
그 결과, 유럽-동아시아인 메타 GWAS를 통해 기존 유럽 인구에 대한 이전 GWAS의 요약 통계에서는 식별되지 않은 17번 염색체의 rs2526378 근처 복수의 단일염기다형성을 확인하였다(도 3).
또한, 유럽-동아시아인 메타 GWAS에 대한 분위수-분위수 플롯(Quantile-quantile plot)을 진행하였다.
그 결과, 관측된 P-value 값을 통해 Genomic inflation(Lambda value) 값을 계산하였고, 그 값은 1.058을 나타냈다. 이로써 수행된 유럽-동아시아인 메타 GWAS 분석 결과에서 유전적 팽창(Genomic inflation)이 보이지 않음을 확인하였다(도 4).
또한, 상기 유럽-동아시아인 메타 GWAS의 17번 염색체의 rs2526378에 대한 지역 플롯(Regional plot)을 진행하였다.
그 결과, 새로이 식별된 17번 염색체의 rs2526378과 근처 복수의 단일염기다형성이 높은 연관성을 보이는 것으로 확인하였다(도 5).
6. PRS 생성
이전 연구 데이터를 기반으로, APOE 영역으로부터 독립적인 PRS를 도출하기 위해 APOE를 둘러싼 3,877개의 SNP(염색체 19, 44,400-46,500kb, GRCh37/hg19)를 제외하였으며, PRS 계산을 위한 최상의 매개변수(P 값 임계값 및 연결 불균형(LD: linkage disequilibrium) r2 값)를 결정하기 위해 이전 유럽-동아시아인 메타 GWAS 결과를 기반으로 PRSice-2를 사용하였다. 요약 통계의 P 값과 효과 크기는 검증 데이터 세트(한국인 554명의 알츠하이머병 치매(ADD) 및 479명의 정상인지(CU) 대조군)에서 최상의 PRS 모델을 생성하는데 사용하였다. 최상의 모델을 도출하기 위해 유럽-동아시아인 메타 GWAS의 P 값 임계값 범위(5 x 10-8 - 1.0)를 바꾸어가며 SNP을 포함하여 검사하였다. 또한, 로지스틱 회귀에서 계산된 가장 큰 Nagelkerke의 R2 값을 보이는 임계값을 조사하기 위해, 1,000kb 내에서 연결 불균형(LD) r2(0.1-0.9) 범위를 검사하였다. 그 후, 검체 379명(159명의 알츠하이머병 치매(ADD) 케이스 및 220명의 정상인지(CU) 대조군)의 독립적인 데이터 세트와 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 222명의 환자의 적용 데이터 세트에서 PRS의 연관성을 재현하기 위해 동일한 SNP와 가중치를 사용하였으며, 연구 데이터 세트 및 분석 단계를 나타내는 개요를 나타내었다(도 6).
그 결과, 다양한 임계값(P 값 및 LD 값)에 걸쳐, 유럽-동아시아인 메타 GWAS를 기반으로 한 PRS의 경우, 다양한 임계값 중에서 P 값 및 LD 값이 각각 4.12Х10-5 및 0.1인 경우에 가장 높은 Nagelkerke의 R2 값(0.023)을 확인하였다(도 7). 또한, 이 임계값으로부터 80개의 SNP를 선택하였고, 베타 계수를 PRS 생성에 사용하였다(표 2).
No. CHR SNP Nearest gene Risk allele meta-GWAS Korean
(IGAP + NCGG) (our dataset)
Beta1 SE1 Beta2 SE2
1 16 rs56983910 UNGP1 T -0.3818 0.0915 -0.1421 0.3074
2 4 rs12640503 LINC02283 A 0.1096 0.0602 0.0344 0.3319
3 11 rs117807585 SORL1 A -0.2335 0.0322 -0.2559 0.2087
4 1 rs142802245 SERINC2 A 0.0944 0.0506 -0.0478 0.2504
5 11 rs76367405 SORL1 A 0.2116 0.0501 -0.1997 0.444
6 10 rs138604348 IPMK A 0.1805 0.0423 -0.6043 0.9234
7 2 rs6733839 BIN1 T 0.1693 0.0159 0.0109 0.1749
8 11 rs2101756 SORL1 A 0.0725 0.0407 0.2922 0.1941
9 1 rs679515 CR1 T 0.1523 0.0184 0.4181 0.5033
10 1 rs6697005 CR1 A -0.1416 0.0188 -0.0257 0.1844
11 6 rs1497525 OR2B2 A 0.1348 0.0294 -0.0328 0.3204
12 20 rs6014724 CASS4 A 0.1319 0.0267 0.1091 0.1833
13 8 rs1532276 CLU T -0.1271 0.0146 -0.192 0.2076
14 6 rs9275098 HLA-DQB1 T -0.1237 0.0245 -0.1615 0.2847
15 11 rs3851179 PICALM T -0.1234 0.014 -0.0997 0.1803
16 3 rs7618668 CLEC3B A -0.122 0.025 -0.1047 0.3193
17 2 rs35832505 BIN1 T -0.1213 0.0196 -0.0733 0.3267
18 5 rs1001530 FAM193B-DT A -0.121 0.0271 -0.1458 0.2133
19 11 rs1582763 MS4A4E A -0.1122 0.0145 -0.0496 0.2256
20 19 rs12151021 ABCA7 A 0.1071 0.0174 0.0616 0.1696
21 14 rs8016766 TEX22 T -0.1042 0.0253 -0.0825 0.1741
22 7 rs75045569 EPHA1-AS1 T 0.104 0.0201 0.276 0.312
23 14 rs74825460 FERMT2, LOC105370500 T 0.0984 0.0213 0.0686 0.2041
24 11 rs7926954 LINC02705 A -0.0979 0.0143 -0.2449 0.221
25 14 rs12590273 SLC24A4 T 0.0974 0.0216 0.2885 0.4238
26 11 rs11605348 NDUFS3, FAM180B A -0.0968 0.016 -0.1146 0.1862
27 19 rs3795065 ABCA7 T -0.0968 0.0176 0.035 0.2091
28 16 rs3752786 MTSS2 A -0.0964 0.0215 -0.0816 0.2389
29 4 rs13101577 LINC02498 A -0.0942 0.021 -0.0779 0.2253
30 12 rs7962629 C1S A 0.0922 0.0201 -0.174 0.325
31 6 rs9389138 SLC2A12 T -0.0922 0.0221 -0.0266 0.4607
32 2 rs6605277 INPP5D A 0.0921 0.0209 -0.0917 0.2333
33 6 rs3132963 TSBP1, TSBP1-AS1 A -0.0919 0.0204 0.3855 0.5383
34 6 rs9270824 HLA-DRB1 T 0.0916 0.0175 -0.0458 0.2038
35 8 rs28834970 PTK2B T -0.0909 0.0148 0.0735 0.2092
36 14 rs12590654 SLC24A4 A -0.0906 0.0162 -0.1539 0.1779
37 17 rs61182333 SCIMP, ZNF594-DT T 0.0874 0.0212 0.0917 0.2568
38 2 rs17014923 BIN1 T -0.087 0.0184 0.1501 0.268
39 16 rs12102869 GPRC5B T 0.087 0.0195 0.1101 0.2073
40 11 rs11039165 MADD A -0.0865 0.0162 0.032 0.5361
41 6 rs4335021 BTNL2 T 0.0859 0.0147 0.076 0.2141
42 10 rs12358692 LOC105376412, LOC105376413 T 0.0841 0.0159 0.0305 0.1907
43 3 rs4574296 LOC102723364 A 0.084 0.02 0.0742 0.2047
44 6 rs9381563 AL355353.1 T -0.0821 0.0152 -0.0686 0.225
45 19 rs3865444 CD33 A -0.0804 0.0163 0.008 0.2181
46 1 rs61833519 LOC343508 T 0.08 0.0191 0.0175 0.2865
47 19 rs113704219 TMEM259 T -0.0797 0.0193 -0.0807 0.3158
48 11 rs11230227 MS4A4E A 0.0792 0.0157 0.0373 0.1941
49 7 rs1989834 LOC101928012 T -0.079 0.0187 -0.0742 0.3104
50 14 rs1680666 LOC107987210 T 0.0789 0.0179 -0.1542 0.1714
51 14 rs941648 SLC24A4 A -0.0775 0.0152 -0.151 0.1768
52 10 rs10748526 TSPAN14 T -0.0773 0.0172 -0.0159 0.2447
53 13 rs9520713 NALF1 A -0.0769 0.0166 0.3228 0.4013
54 17 rs2526378 BZRAP1 A 0.0767 0.0137 -0.006 0.1759
55 11 rs598561 SLC25A1P1 A 0.0766 0.014 0.1169 0.2505
56 4 rs11520553 RNA5SP527 T 0.0759 0.0179 0.4329 0.29
57 15 rs72749540 EFL1 A 0.0758 0.0163 -0.0658 0.1986
58 8 rs7831810 GULOP A -0.0736 0.0138 -0.079 0.1826
59 21 rs3017432 ADAMTS1 T -0.0735 0.0155 -0.1106 0.19
60 16 rs4985557 MTSS2 T 0.0734 0.014 0.0193 0.1892
61 1 rs12118278 KIF21B A 0.073 0.0169 0.1106 0.1836
62 16 rs4782284 IQCK A 0.0727 0.0175 0.0406 0.2162
63 7 rs60738304 ZCWPW1 A -0.0711 0.0149 -0.1035 0.174
64 19 rs8111708 ELL A -0.0704 0.0144 -0.1536 0.2
65 5 rs11168036 PFDN1 T 0.0701 0.0135 0.1689 0.1767
66 6 rs12197146 CD2AP T 0.0674 0.0148 0.0377 0.2149
67 7 rs11769980 EPHA1-AS1 A -0.0668 0.0145 -0.1691 0.237
68 1 rs12030051 EIF4G3 A 0.0667 0.0146 -0.0354 0.2116
69 11 rs11607586 UBASH3B T 0.0663 0.0153 0.2038 0.2008
70 11 rs12284553 NTM, LOC107984413 A 0.0661 0.0137 -0.2327 0.1993
71 10 rs7358283 SH2D4B A 0.0652 0.0154 -0.0775 0.1774
72 11 rs12798036 AP2A2 T -0.0638 0.0143 0.0975 0.1776
73 3 rs59930643 ADCY5 A -0.0633 0.0147 0.1151 0.1903
74 6 rs1265759 TSBP1, TSBP1-AS1 T -0.063 0.0141 0.0298 0.1829
75 20 rs6076600 RPL21P2 A 0.0619 0.015 -0.0426 0.2129
76 1 rs7536204 USP24 A -0.0607 0.0141 0.0069 0.1864
77 2 rs1446445 LOC105369165 A 0.0572 0.0136 0.0751 0.1769
78 2 rs6722041 FSIP2 T -0.0569 0.0135 -0.0768 0.1761
79 9 rs2480497 LOC105376137 T -0.0568 0.0134 -0.0959 0.1711
80 3 rs614004 CMTM7 A -0.0562 0.0134 -0.0478 0.1735
통계 값은 1메타-GWAS 및 2데이터 세트에서 획득하였다.
약어: NCGG, 국립 노인과 및 노인학 센터; IGAP, 국제 알츠하이머 유전체 프로젝트; CHR, 염색체; SNP, 단일염기다형성; SE, 표준 오차; EAF, 효과 대립유전자 빈도; PRS, 다유전자 위험 점수
7. 알츠하이머병 치매(ADD) 진단을 위한 PRS 검증 및 재현
각 피험자의 PRS를 계산한 후, 유럽-동아시아인 메타 GWAS에 기초한 알츠하이머병(AD) 위험에 대한 요약 통계에서 파생된 PRS가 다변수 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 연령, 성별, 교육연수, APOE ε4 보유상태 및 유전 조상의 처음 4개 주성분 (PCs: principal components)을 보정한 후 유효성 검사 및 복제 데이터 세트에서 알츠하이머병 치매(ADD) 진단과 연관되었는지 여부를 결정하기 위해 로지스틱 회귀 분석을 수행하였다. 또한, 알츠하이머병 치매(ADD) 진단과 PRS의 연관성이 APOE ε4 보인자 상태에 따른 차이를 확인하기 위해 피험자를 APOE ε4 보인자와 비보인자로 계층화한 후 동일한 분석을 수행하였으며, 이전의 유럽-동아시아인 메타 GWAS 결과를 기반으로 PRS를 개발하고 PRS 예측 성능을 비교하였다. OR(Odds ratio) 및 P 값은 다변수 로지스틱 회귀 분석(표준화된 PRS의 표준 편차 증가당 OR)을 사용하여 계산하였다.
그 결과, 높은 PRS는 연령, 성별, 교육 및 APOE ε4 상태의 영향을 보정한 후 알츠하이머병 치매(ADD)의 위험 증가와 관련이 있다는 것을 확인하였으며, PRS는 APOE ε4 보인자(교차비[OR]=2.82, 95% CI=1.75-4.59, P<0.001) 및 비보인자(OR=1.63, 95% CI=1.09-2.44, P=0.019) 모두에서 알츠하이머병 치매(ADD) 위험과 관련이 있다는 것을 확인하였다. 또한, 더 높은 PRS가 뇌에서 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 및 아밀로이드β(Aβ) 침착의 증가된 위험과 유의하게 연관되어 있는 것을 확인하였다(표 3).
ADD diagnosis 1 aMCI diagnosis 2 Aβ PET deposition 3
Dataset Validation Replication Application Application
Diagnosis, no. CU (n=479) vs.
ADD (n=554)		 CU (n=220) vs.
ADD (n=159)		 CU (n=479) vs.
aMCI (n=220)		 Aβ (-) (n=564) vs.
Aβ (+) (n=650)
OR
(95% CI)		 P OR
(95% CI)		 P OR
(95% CI)		 P OR
(95% CI)		 P
Meta-PRS 1.69
(1.31-2.19)		 <0.001 2.09
(1.09-4.04)		 0.027 1.62
(1.19-2.22)		 0.002 1.63
(1.28-2.08)		 <0.001
알츠하이머병 치매(ADD), 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 및 아밀로이드β(Aβ) PET 침착의 진단 방법은 다음과 같다.
1진단(CU=0, ADD=1)
= 성별 + 연령 + 교육연수 + PC1-4 + APOE ε4 보유자(0 또는 1) + PRS
2진단(CU=0, aMCI=1) 확인
= 성별 + 연령 + 교육연수 + PC1-4 + APOE ε4 보유자(0 또는 1) + PRS
3 아밀로이드β(Aβ) 침착(음수=0, 양수=1)
= 성별 + 연령 + 교육연수 + PC1-4 + APOE ε4 보유자(0 또는 1) + PRS
약어: CU, 정상인지; ADD, 알츠하이머병 치매; OR, 교차비; CI, 신뢰 구간; aMCI, 기억상실형 경도인지장애; Aβ, 아밀로이드β; PRS, 다유전자 위험 점수; PC, 주성분.
8. 다양한 표현형에서 PRS의 적용
연령, 성별, 교육연수, APOE ε4 보인자 상태 및 유전 조상의 처음 4 개 주성분(PCs)과 독립적으로 PRS가 기억상실형 경도인지장애(aMCI)를 예측하는지 여부를 평가하기 위해 기억상실형 경도인지장애(aMCI)가 있는 피험자에 대해 다변수 로지스틱 회귀 분석을 수행하였다. 아밀로이드β(Aβ) PET도 시행한 일부 피험자(n=1,214)로 PRS가 아밀로이드β(Aβ) 양성을 예측하는지 여부를 평가하기 위해 로지스틱 회귀 분석도 수행하였으며, 아밀로이드β(Aβ) PET를 수행한 연령, 성별, 교육연수 및 APOE ε4 보인자 상태의 영향을 조정하였다.
또한, PRS의 임상적 유용성을 테스트하기 위해 각 피험자의 알츠하이머병 치매(ADD) 진단을 예측하는 다변수 로지스틱 모델을 개발하였으며, 로지스틱 모델의 성능을 평가하기 위해 AUC(area under curve)를 측정하였다. 평균 AUC를 모델의 95% 신뢰 구간(CI: confidence interval)으로 보고 하였다.
그 결과, 예측 모델에서, 단지 임상적 요인(연령, 성별, 교육연수)만을 포함하는 경우는 0.589(95% CI=0.569-0.609)의 AUC를 나타내었으며, 상기 임상적 요인에 APOE ε4 상태를 포함하는 경우, 예측 성능이 증가하는 것을 확인하였다(AUC=0.697; 95% CI=0.679-0.716). 또한, 상기 임상적 요인과 APOE ε4 상태를 포함하고, PRS가 더 포함된 경우, 상기 임상적 요인과 APOE ε4 상태를 포함하는 경우에 비해 예측 성능이 현저히 향상되는 것을 확인하였다(AUC=0.710; 95% CI=0.692-0.728).
또한, PRS의 사분위수를 기반으로 피험자를 계층화하고, APOE ε4 유전자형 외에 위험 계층화에도 PRS를 사용할 수 있는지 여부를 평가하였으며, 높은 PRS를 가진 피험자가 낮은 PRS를 가진 피험자보다 알츠하이머병(AD)의 조기 발달을 보이는지 평가하였다. 또한, 마지막 임상 방문 시 연령 또는 알츠하이머병(AD) 발병 연령을 시간 변수로 하고 알츠하이머병(AD)을 상태 변수로하여 콕스 회귀 분석(Cox regression analysis)을 수행하였다.
그 결과, PRS와 APOE ε4 상태를 결합하는 경우, APOE ε4 보인자와 비보인자 모두에서 PRS 사분위수에 따라 알츠하이머병 치매(ADD), 아밀로이드β(Aβ) 침착 및 알츠하이머병 치매의 조기 증상 발병 위험이 단계적으로 증가하는 것을 확인하였다(표 4). 특히, 낮은 PRS 그룹의 APOE ε4 비보인자와 비교하여 매우 높은 PRS 그룹의 APOE ε4 보인자는 7.50배(95% CI=4.43-13.13), 14.91배(95% CI=8.59-26.84) 및 3.01배(95% CI=2.04-4.45)로 알츠하이머병 치매(ADD), 아밀로이드β(Aβ) 침착 위험 및 증상 발병 초기 연령이 각각 더 높은 것을 확인하였다. 이는 PRS가 알츠하이머병 병리(Aβ 침착, 타우(tau) 및 신경변성)와 관련 있음을 보여주었던 이전 연구 결과와 일치하며, 아밀로이드β(Aβ) 침착이 있는 환자를 식별하는 것은 예후를 예측하고, 항-Aβ 요법의 임상 시험을 위한 환자를 선택하는데 중요하다는 것을 확인하였다. 현재 아밀로이드β(Aβ) 침착 측정을 위한 진단 도구는 침습적(뇌척수액 검사)이거나 고가(PET)이다. 연구 결과는 덜 침습적인 방법(혈액 또는 타액 검체 평가)에서 얻은 유전자 데이터(PRS 및 APOE ε4 상태)가 아밀로이드β(Aβ) 양성에 대한 사전 선별에 사용될 수 있음을 강조한다.
또한, PRS가 높은 환자는 젊은 나이에 알츠하이머병 치매(ADD) 증상이 발생할 가능성이 더 높다는 것을 확인하였다. 증상 발병 시 평균 연령은 PRS가 낮은 그룹에 비해 PRS가 매우 높은 그룹에서 약 3.3세 더 젊다는 것을 확인하였다. APOE ε4가 알츠하이머병 치매(ADD)의 초기 증상 발병과 관련이 있다는 것은 잘 알려져 있으며, 우리의 결과로 PRS가 APOE ε4의 효과를 넘어 증상 발병 연령을 더욱 앞당긴다는 것을 확인하였다.
PRS (80 SNPs)
AD Diagnosis Adjusted OR 95% CI lower 95% CI upper P-value
APOE non-carrier Low PRS Reference
Intermediate PRS 1.63 1.09 2.44 0.019
High PRS 1.65 1.09 2.52 0.018
Very High PRS 2.16 1.42 3.31 < 0.001
APOE carrier Low PRS 2.82 1.75 4.59 < 0.001
Intermediate PRS 6.69 3.87 12.02 < 0.001
High PRS 4.53 2.81 7.43 < 0.001
Very High PRS 7.50 4.43 13.13 < 0.001
Amyloid Deposition Adjusted OR 95% CI lower 95% CI upper P-value
APOE non-carrier Low PRS Reference
Intermediate PRS 1.62 1.04 2.53 0.032
High PRS 2.00 1.28 3.15 0.002
Very High PRS 2.08 1.33 3.27 0.001
APOE carrier Low PRS 7.37 4.41 12.59 < 0.001
Intermediate PRS 10.51 6.1 18.67 < 0.001
High PRS 10.63 6.32 18.4 < 0.001
Very High PRS 14.91 8.59 26.84 < 0.001

ADD Onset age Adjusted HR 95% CI lower 95% CI upper P-value
APOE non-carrier Low PRS Reference
Intermediate PRS 1.451 0.965 2.182 0.073
High PRS 1.488 0.983 2.251 0.06
Very High PRS 1.317 0.869 1.996 0.195
APOE carrier Low PRS 1.799 1.192 2.716 0.005
Intermediate PRS 2.117 1.415 3.165 < 0.001
High PRS 2.788 1.871 4.155 < 0.001
Very High PRS 3.012 2.041 4.446 < 0.001
9. 통계학적 분석
PRS 분위수에 따른 피험자의 인구통계학적 특성과 임상적 특성에 대한 범주형 변수와 연속형 변수를 각각 개수(%)와 평균(SDs)으로 나타내었다. 범주형 변수와 연속형 변수에 대한 분산 분석에 카이제곱 검정(chi-square test)을 사용함으로써 P 값을 획득하였다(표 5). 양측 P 값을 보고하였으며, P 값 <0.05를 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다. 또한, 모든 통계 분석 및 결과에 대하여 PLINK 1.90, R version 3.6.1(R Project for Statistical Computing) 및 MATLAB으로 시각화하였다.
Low
meta-PRS
group
(n=314) 		Intermediate
meta-PRS group
(n=314) 		High
meta-PRS group
(n=314) 		Very high
meta-PRS group
(n=313) 		P
Age, mean (SD), year 72.4±8.9 72.5±8.8 71.6±8.7 72.2±9.1 0.464
Education, mean (SD), year 11.1±4.9 11.1±4.9 10.8±5.2 11.0±4.8 0.730
Female sex, no. (%) 175 (55.7) 179 (57.0) 193 (61.5) 192 (61.3) 0.335
APOE ε4 carrier, no. (%) 121 (38.5) 115 (36.6) 139 (44.3) 136 (43.5) 0.144
Amyloid positivity, no. (%) 134 (44.1) 159 (52.5) 173 (57.5) 184 (60.1) <0.001
Age at ADD symptom onset, mean (SD), year 69.0±9.1 66.9±10.0 65.4±10.4 65.7±9.9 0.010
Diagnosis, no. (%) <0.001
CU 154 (49.0%) 114 (36.3%) 117 (37.3%) 94 (30.0%)
aMCI 48 (15.3%) 58 (18.5%) 55 (17.5%) 61 (19.5%)
ADD 112 (35.7%) 142 (45.2%) 142 (45.2%) 158 (50.5%)
약어: CU, 정상인지; aMCI, 기억상실형 경도인지장애; ADD, 알츠하이머병 치매; PRS, 다유전자 위험 점수; SD, 표준 편차.
10. 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 모델
(1) 각 SNP 별 계수를 고려한 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델
실제 각 SNP 별 계수를 고려하여(표 6), 위험군 예측 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 1에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 1]
PRS (80 SNPs) = rs56983910*-0.3818 + rs12640503*0.2523 + rs117807585*-0.2335 + rs142802245*0.2174 + rs76367405*0.2116 + rs138604348*0.1805 + rs6733839*0.1693 + rs2101756*0.1669 + rs679515*0.1523 + rs6697005*-0.1416 + rs1497525*0.1348 + rs6014724*0.1319 + rs1532276*-0.1271 + rs9275098*-0.1237 + rs3851179*-0.1234 + rs7618668*-0.122 + rs35832505*-0.1213 + rs1001530*-0.121 + rs1582763*-0.1122 + rs12151021*0.1071 + rs8016766*-0.1042 + rs75045569*0.104 + rs74825460*0.0984 + rs7926954*-0.0979 + rs12590273*0.0974 + rs11605348*-0.0968 + rs3795065*-0.0968 + rs3752786*-0.0964 + rs13101577*-0.0942 + rs9389138*-0.0922 + rs7962629*0.0922 + rs6605277*0.0921 + rs3132963*-0.0919 + rs9270824*0.0916 + rs28834970*-0.0909 + rs12590654*-0.0906 + rs61182333*0.0874 + rs12102869*0.087 + rs17014923*-0.087 + rs11039165*-0.0865 + rs4335021*0.0859 + rs12358692*0.0841 + rs4574296*0.084 + rs9381563*-0.0821 + rs3865444*-0.0804 + rs61833519*0.08 + rs113704219*-0.0797 + rs11230227*0.0792 + rs1989834*-0.079 + rs1680666*0.0789 + rs941648*-0.0775 + rs10748526*-0.0773 + rs9520713*-0.0769 + rs2526378*0.0767 + rs598561*0.0766 + rs11520553*0.0759 + rs72749540*0.0758 + rs7831810*-0.0736 + rs3017432*-0.0735 + rs4985557*0.0734 + rs12118278*0.073 + rs4782284*0.0727 + rs60738304*-0.0711 + rs8111708*-0.0704 + rs11168036*0.0701 + rs12197146*0.0674 + rs11769980*-0.0668 + rs12030051*0.0667 + rs11607586*0.0663 + rs12284553*0.0661 + rs7358283*0.0652 + rs12798036*-0.0638 + rs59930643*-0.0633 + rs1265759*-0.063 + rs6076600*0.0619 + rs7536204*-0.0607 + rs1446445*0.0572 + rs6722041*-0.0569 + rs2480497*-0.0568 + rs614004*-0.0562
또한, 상기 PRS(80 SNPs)의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 단독 성능을 분석하였으며, AUC(Area Under Curve): 0.5770; Nagelkerke R2: 0.0277; P-value<0.0001의 값을 획득하였다.
구성요소 계수 구성요소 계수
1 rs56983910 -0.3818 41 rs4335021 0.0859
2 rs12640503 0.2523 42 rs12358692 0.0841
3 rs117807585 -0.2335 43 rs4574296 0.0840
4 rs142802245 0.2174 44 rs9381563 -0.0821
5 rs76367405 0.2116 45 rs3865444 -0.0804
6 rs138604348 0.1805 46 rs61833519 0.0800
7 rs6733839 0.1693 47 rs113704219 -0.0797
8 rs2101756 0.1669 48 rs11230227 0.0792
9 rs679515 0.1523 49 rs1989834 -0.0790
10 rs6697005 -0.1416 50 rs1680666 0.0789
11 rs1497525 0.1348 51 rs941648 -0.0775
12 rs6014724 0.1319 52 rs10748526 -0.0773
13 rs1532276 -0.1271 53 rs9520713 -0.0769
14 rs9275098 -0.1237 54 rs2526378 0.0767
15 rs3851179 -0.1234 55 rs598561 0.0766
16 rs7618668 -0.1220 56 rs11520553 0.0759
17 rs35832505 -0.1213 57 rs72749540 0.0758
18 rs1001530 -0.1210 58 rs7831810 -0.0736
19 rs1582763 -0.1122 59 rs3017432 -0.0735
20 rs12151021 0.1071 60 rs4985557 0.0734
21 rs8016766 -0.1042 61 rs12118278 0.0730
22 rs75045569 0.1040 62 rs4782284 0.0727
23 rs74825460 0.0984 63 rs60738304 -0.0711
24 rs7926954 -0.0979 64 rs8111708 -0.0704
25 rs12590273 0.0974 65 rs11168036 0.0701
26 rs11605348 -0.0968 66 rs12197146 0.0674
27 rs3795065 -0.0968 67 rs11769980 -0.0668
28 rs3752786 -0.0964 68 rs12030051 0.0667
29 rs13101577 -0.0942 69 rs11607586 0.0663
30 rs9389138 -0.0922 70 rs12284553 0.0661
31 rs7962629 0.0922 71 rs7358283 0.0652
32 rs6605277 0.0921 72 rs12798036 -0.0638
33 rs3132963 -0.0919 73 rs59930643 -0.0633
34 rs9270824 0.0916 74 rs1265759 -0.0630
35 rs28834970 -0.0909 75 rs6076600 0.0619
36 rs12590654 -0.0906 76 rs7536204 -0.0607
37 rs61182333 0.0874 77 rs1446445 0.0572
38 rs12102869 0.0870 78 rs6722041 -0.0569
39 rs17014923 -0.0870 79 rs2480497 -0.0568
40 rs11039165 -0.0865 80 rs614004 -0.0562
(2) 4가지 인자(연령, 성별, 교육연수 및 APOE 꺝4)를 더 포함하는 경우의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델
4가지 인자(연령, 성별, 교육연수 및 APOE ε4)를 각각 포함하였을 때, 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델에 사용되는 계산식을 획득하였다. 각 인자 별 정의; PRS는 상기 제시한 모델을 통해 개개인에 계산된 개개인 별 유전적 위험 점수이다; 연령은 연수를 기준으로 부여한다; 성별은 남성을 1, 여성을 2로 정의한다; 교육연수를 연수를 기준으로 부여한다; 상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. PRS 점수와 추가 4가지 인자를 종속항으로 하는 회귀 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 2에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 2]
PRS (4가지 인자 포함) = PRS*0.80695 + 나이*0.02798 + 성별*0.04425 + 교육연수*-0.02528 + APOE ε4*1.35520
또한, 4가지 인자가 함께 고려된 PRS(80 SNPs)의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 성능을 분석하였으며, AUC (Area Under Curve): 0.7101; Nagelkerke R2: 0.1775; P-value<0.0001의 값을 획득하였다.
(3) 55개의 SNP의 예측력
80개의 SNP 중, 추가 선별 과정으로써 한국인 데이터와 메타 분석 데이터(표 7)에서 알츠하이머병 치매(ADD) 환자 그룹과 대조 그룹 사이에 association β coefficient의 방향성이 같은 55개의 SNP을 선별하여 PRS를 구성하였다. 각 구성된 SNP 별 차이는 인자 유무의 차이이며, 인자 별로 추정된 계수는 동일하다(표 8). 또한, 선별된 55개의 SNP 별 계수를 고려하여, 위험군 예측 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 3에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 3]
PRS (55 SNPs) = rs10748526*-0.0773 + rs11168036*0.0701 + rs11230227*0.0792 + rs113704219*-0.0797 + rs11605348*-0.0968 + rs11607586*0.0663 + rs11769980*-0.0668 + rs117807585*-0.2335 + rs12358692*0.0841 + rs12590654*-0.0906 + rs12640503*0.2523 + rs1446445*0.0572 + rs1532276*-0.1271 + rs1582763*-0.1122 + rs2480497*-0.0568 + rs3851179*-0.1234 + rs4335021*0.0859 + rs4574296*0.084 + rs56983910*-0.3818 + rs598561*0.0766 + rs61182333*0.0874 + rs6722041*-0.0569 + rs6733839*0.1693 + rs679515*0.1523 + rs74825460*0.0984 + rs7618668*-0.122 + rs7831810*-0.0736 + rs7926954*-0.0979 + rs9275098*-0.1237 + rs1001530*-0.121 + rs11520553*0.0759 + rs12102869*0.087 + rs12118278*0.073 + rs12151021*0.1071 + rs12197146*0.0674 + rs12590273*0.0974 + rs13101577*-0.0942 + rs1989834*-0.079 + rs2101756*0.1669 + rs3017432*-0.0735 + rs35832505*-0.1213 + rs3752786*-0.0964 + rs4782284*0.0727 + rs4985557*0.0734 + rs6014724*0.1319 + rs60738304*-0.0711 + rs614004*-0.0562 + rs61833519*0.08 + rs6697005*-0.1416 + rs75045569*0.104 + rs8016766*-0.1042 + rs8111708*-0.0704 + rs9381563*-0.0821 + rs9389138*-0.0922 + rs941648*-0.0775
상기 PRS(55 SNPs)의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 단독 성능을 분석한 결과, 추가로 선별된 55 SNPs가 80 SNPs 보다 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측력이 우수하다는 것을 확인하였으며, AUC (Area Under Curve): 0.6140; Nagelkerke R2: 0.0565; P-value<0.0001의 값을 획득하였다.
또한, 4가지 인자가 함께 고려된 PRS(55 SNPs)의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 성능을 분석한 결과, AUC (Area Under Curve): 0.7244; Nagelkerke R2: 0.2011; P-value<0.0001의 값을 획득하였다.
NO. CHR SNP Nearest gene Risk allele meta-GWAS Korean
(IGAP [2] + NCGG [3]) (our dataset 1)
Beta1 SE1 Beta3 SE3
1 16 rs56983910 UNGP1 T -0.3818 0.0915 -0.1421 0.3074
2 4 rs12640503 LINC02283 A 0.1096 0.0602 0.0344 0.3319
3 11 rs117807585 SORL1 A -0.2335 0.0322 -0.2559 0.2087
4 1 rs142802245 SERINC2 A 0.0944 0.0506 -0.0478 0.2504
5 11 rs76367405 SORL1 A 0.2116 0.0501 -0.1997 0.444
6 10 rs138604348 IPMK A 0.1805 0.0423 -0.6043 0.9234
7 2 rs6733839 BIN1 T 0.1693 0.0159 0.0109 0.1749
8 11 rs2101756 SORL1 A 0.0725 0.0407 0.2922 0.1941
9 1 rs679515 CR1 T 0.1523 0.0184 0.4181 0.5033
10 1 rs6697005 CR1 A -0.1416 0.0188 -0.0257 0.1844
11 6 rs1497525 OR2B2 A 0.1348 0.0294 -0.0328 0.3204
12 20 rs6014724 CASS4 A 0.1319 0.0267 0.1091 0.1833
13 8 rs1532276 CLU T -0.1271 0.0146 -0.192 0.2076
14 6 rs9275098 HLA-DQB1 T -0.1237 0.0245 -0.1615 0.2847
15 11 rs3851179 PICALM T -0.1234 0.014 -0.0997 0.1803
16 3 rs7618668 CLEC3B A -0.122 0.025 -0.1047 0.3193
17 2 rs35832505 BIN1 T -0.1213 0.0196 -0.0733 0.3267
18 5 rs1001530 FAM193B-DT A -0.121 0.0271 -0.1458 0.2133
19 11 rs1582763 MS4A4E A -0.1122 0.0145 -0.0496 0.2256
20 19 rs12151021 ABCA7 A 0.1071 0.0174 0.0616 0.1696
21 14 rs8016766 TEX22 T -0.1042 0.0253 -0.0825 0.1741
22 7 rs75045569 EPHA1-AS1 T 0.104 0.0201 0.276 0.312
23 14 rs74825460 FERMT2, LOC105370500 T 0.0984 0.0213 0.0686 0.2041
24 11 rs7926954 LINC02705 A -0.0979 0.0143 -0.2449 0.221
25 14 rs12590273 SLC24A4 T 0.0974 0.0216 0.2885 0.4238
26 11 rs11605348 NDUFS3, FAM180B A -0.0968 0.016 -0.1146 0.1862
27 19 rs3795065 ABCA7 T -0.0968 0.0176 0.035 0.2091
28 16 rs3752786 MTSS2 A -0.0964 0.0215 -0.0816 0.2389
29 4 rs13101577 LINC02498 A -0.0942 0.021 -0.0779 0.2253
30 12 rs7962629 C1S A 0.0922 0.0201 -0.174 0.325
31 6 rs9389138 SLC2A12 T -0.0922 0.0221 -0.0266 0.4607
32 2 rs6605277 INPP5D A 0.0921 0.0209 -0.0917 0.2333
33 6 rs3132963 TSBP1, TSBP1-AS1 A -0.0919 0.0204 0.3855 0.5383
34 6 rs9270824 HLA-DRB1 T 0.0916 0.0175 -0.0458 0.2038
35 8 rs28834970 PTK2B T -0.0909 0.0148 0.0735 0.2092
36 14 rs12590654 SLC24A4 A -0.0906 0.0162 -0.1539 0.1779
37 17 rs61182333 SCIMP, ZNF594-DT T 0.0874 0.0212 0.0917 0.2568
38 2 rs17014923 BIN1 T -0.087 0.0184 0.1501 0.268
39 16 rs12102869 GPRC5B T 0.087 0.0195 0.1101 0.2073
40 11 rs11039165 MADD A -0.0865 0.0162 0.032 0.5361
41 6 rs4335021 BTNL2 T 0.0859 0.0147 0.076 0.2141
42 10 rs12358692 LOC105376412, LOC105376413 T 0.0841 0.0159 0.0305 0.1907
43 3 rs4574296 LOC102723364 A 0.084 0.02 0.0742 0.2047
44 6 rs9381563 AL355353.1 T -0.0821 0.0152 -0.0686 0.225
45 19 rs3865444 CD33 A -0.0804 0.0163 0.008 0.2181
46 1 rs61833519 LOC343508 T 0.08 0.0191 0.0175 0.2865
47 19 rs113704219 TMEM259 T -0.0797 0.0193 -0.0807 0.3158
48 11 rs11230227 MS4A4E A 0.0792 0.0157 0.0373 0.1941
49 7 rs1989834 LOC101928012 T -0.079 0.0187 -0.0742 0.3104
50 14 rs1680666 LOC107987210 T 0.0789 0.0179 -0.1542 0.1714
51 14 rs941648 SLC24A4 A -0.0775 0.0152 -0.151 0.1768
52 10 rs10748526 TSPAN14 T -0.0773 0.0172 -0.0159 0.2447
53 13 rs9520713 NALF1 A -0.0769 0.0166 0.3228 0.4013
54 17 rs2526378 BZRAP1 A 0.0767 0.0137 -0.006 0.1759
55 11 rs598561 SLC25A1P1 A 0.0766 0.014 0.1169 0.2505
56 4 rs11520553 RNA5SP527 T 0.0759 0.0179 0.4329 0.29
57 15 rs72749540 EFL1 A 0.0758 0.0163 -0.0658 0.1986
58 8 rs7831810 GULOP A -0.0736 0.0138 -0.079 0.1826
59 21 rs3017432 ADAMTS1 T -0.0735 0.0155 -0.1106 0.19
60 16 rs4985557 MTSS2 T 0.0734 0.014 0.0193 0.1892
61 1 rs12118278 KIF21B A 0.073 0.0169 0.1106 0.1836
62 16 rs4782284 IQCK A 0.0727 0.0175 0.0406 0.2162
63 7 rs60738304 ZCWPW1 A -0.0711 0.0149 -0.1035 0.174
64 19 rs8111708 ELL A -0.0704 0.0144 -0.1536 0.2
65 5 rs11168036 PFDN1 T 0.0701 0.0135 0.1689 0.1767
66 6 rs12197146 CD2AP T 0.0674 0.0148 0.0377 0.2149
67 7 rs11769980 EPHA1-AS1 A -0.0668 0.0145 -0.1691 0.237
68 1 rs12030051 EIF4G3 A 0.0667 0.0146 -0.0354 0.2116
69 11 rs11607586 UBASH3B T 0.0663 0.0153 0.2038 0.2008
70 11 rs12284553 NTM, LOC107984413 A 0.0661 0.0137 -0.2327 0.1993
71 10 rs7358283 SH2D4B A 0.0652 0.0154 -0.0775 0.1774
72 11 rs12798036 AP2A2 T -0.0638 0.0143 0.0975 0.1776
73 3 rs59930643 ADCY5 A -0.0633 0.0147 0.1151 0.1903
74 6 rs1265759 TSBP1, TSBP1-AS1 T -0.063 0.0141 0.0298 0.1829
75 20 rs6076600 RPL21P2 A 0.0619 0.015 -0.0426 0.2129
76 1 rs7536204 USP24 A -0.0607 0.0141 0.0069 0.1864
77 2 rs1446445 LOC105369165 A 0.0572 0.0136 0.0751 0.1769
78 2 rs6722041 FSIP2 T -0.0569 0.0135 -0.0768 0.1761
79 9 rs2480497 LOC105376137 T -0.0568 0.0134 -0.0959 0.1711
80 3 rs614004 CMTM7 A -0.0562 0.0134 -0.0478 0.1735
구성요소 계수 구성요소 계수
1 rs10748526 -0.0773 29 rs9275098 -0.1237
2 rs11168036 0.0701 30 rs1001530 -0.121
3 rs11230227 0.0792 31 rs11520553 0.0759
4 rs113704219 -0.0797 32 rs12102869 0.087
5 rs11605348 -0.0968 33 rs12118278 0.073
6 rs11607586 0.0663 34 rs12151021 0.1071
7 rs11769980 -0.0668 35 rs12197146 0.0674
8 rs117807585 -0.2335 36 rs12590273 0.0974
9 rs12358692 0.0841 37 rs13101577 -0.0942
10 rs12590654 -0.0906 38 rs1989834 -0.079
11 rs12640503 0.2523 39 rs2101756 0.1669
12 rs1446445 0.0572 40 rs3017432 -0.0735
13 rs1532276 -0.1271 41 rs35832505 -0.1213
14 rs1582763 -0.1122 42 rs3752786 -0.0964
15 rs2480497 -0.0568 43 rs4782284 0.0727
16 rs3851179 -0.1234 44 rs4985557 0.0734
17 rs4335021 0.0859 45 rs6014724 0.1319
18 rs4574296 0.084 46 rs60738304 -0.0711
19 rs56983910 -0.3818 47 rs614004 -0.0562
20 rs598561 0.0766 48 rs61833519 0.08
21 rs61182333 0.0874 49 rs6697005 -0.1416
22 rs6722041 -0.0569 50 rs75045569 0.104
23 rs6733839 0.1693 51 rs8016766 -0.1042
24 rs679515 0.1523 52 rs8111708 -0.0704
25 rs74825460 0.0984 53 rs9381563 -0.0821
26 rs7618668 -0.122 54 rs9389138 -0.0922
27 rs7831810 -0.0736 55 rs941648 -0.0775
28 rs7926954 -0.0979
(4) 68개의 PRS 모델들의 성능
80개의 SNP들을 순차적으로 제외하며 구성한(P-value의 유의수준에 따라 덜 유의한 순서대로 줄여가며) PRS 모델들의 성능 및 68개의 PRS들을 획득하였다.
실험은 PRS (80 SNPs)에서 유의성 수준(P-value)이 상대적으로 높았던 SNP들을 순차적으로 제거하며 여러 PRS들을 구성하였고, 각 SNP는 단독 혹은 잘 알려진 4가지 인자(연령, 성별, 교육연수 및 APOE ε4)가 고려된 SNP로 평가하였으며, 성능 수준은 AUC와 유의수준 P-value로 비교하였다.
실험 결과, PRS(80 SNPs)에서 1개의 SNP가 제외된 PRS(79 SNPs) 모델부터 12개의 SNP들을 활용한 PRS까지 총 68가지의 PRS들이 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군을 예측하는 인자로써 통계적인 유의성이 확보되며 작용하는 것을 확인하였다(표 9).
No. SNP Nearest Gene Risk allele Beta
(IGAP2019) 		Association
P -value
(IGAP2019) 		PRS 단독 모델의
AUC 성능 및 PRS유의수준 		5가지 인자
보정 후 최종 모델 AUC 성능 및 PRS의 유의수준
1 rs6733839 BIN1 T 0.1693 1.79E-26 AUC= 0.5112
P= 0.157		 AUC= 0.6978
P= 0.2472
2 rs3851179 PICALM T -0.1234 1.21E-18 AUC= 0.508
P= 0.543		 AUC= 0.6983
P= 0.6425
3 rs1532276 CLU T -0.1271 3.16E-18 AUC= 0.5062
P= 0.574		 AUC= 0.6983
P= 0.6974
4 rs679515 CR1 T 0.1523 1.26E-16 AUC= 0.5116
P= 0.572		 AUC= 0.6986
P= 0.708
5 rs1582763 MS4A4E A -0.1122 1.01E-14 AUC= 0.5095
P= 0.534		 AUC= 0.6983
P= 0.7493
6 rs6697005 CR1 A -0.1416 5.00E-14 AUC= 0.5051
P= 0.647		 AUC= 0.6981
P= 0.7933
7 rs117807585 SORL1 A -0.2335 4.12E-13 AUC= 0.5138
P= 0.346		 AUC= 0.699
P= 0.5029
8 rs7926954 LINC02705 A -0.0979 7.59E-12 AUC= 0.5201
P= 0.246		 AUC= 0.7
P= 0.2909
9 rs35832505 BIN1 T -0.1213 6.06E-10 AUC= 0.5315
P= 0.0824		 AUC= 0.7022
P= 0.106
10 rs12151021 ABCA7 A 0.1071 7.50E-10 AUC= 0.538
P= 0.0564		 AUC= 0.702
P= 0.086
11 rs28834970 PTK2B T -0.0909 8.15E-10 AUC= 0.5393
P= 0.044 		AUC= 0.7022
P= 0.0748
12 rs11605348 NDUFS3, FAM180B A -0.0968 1.45E-09 AUC= 0.5416
P= 0.0184 		AUC= 0.7042
P= 0.04
13 rs4335021 BTNL2 T 0.0859 5.11E-09 AUC= 0.5496
P= 0.00163		 AUC= 0.7066
P= 0.0036
14 rs2526378 BZRAP1 A 0.0767 2.16E-08 AUC= 0.555
P= 0.000627		 AUC= 0.7068
P= 0.0019
15 rs12590654 SLC24A4 A -0.0906 2.24E-08 AUC= 0.5533
P= 0.000831		 AUC= 0.7061
P= 0.0024
16 rs3795065 ABCA7 T -0.0968 3.80E-08 AUC= 0.5485
P= 0.00136		 AUC= 0.7044
P= 0.0038
17 rs598561 SLC25A1P1 A 0.0766 4.46E-08 AUC= 0.5511
P= 0.00139		 AUC= 0.7047
P= 0.0033
18 rs9381563 AL355353.1 T -0.0821 6.62E-08 AUC= 0.5522
P= 0.000981		 AUC= 0.7054
P= 0.0023
19 rs11039165 MADD A -0.0865 9.32E-08 AUC= 0.5523
P= 0.000963		 AUC= 0.7053
P= 0.0028
20 rs7831810 GULOP A -0.0736 9.64E-08 AUC= 0.5514
P= 0.000999		 AUC= 0.7048
P= 0.0029
21 rs12358692 LOC105376412, LOC105376413 T 0.0841 1.23E-07 AUC= 0.5518
P= 0.000967		 AUC= 0.7049
P= 0.003
22 rs4985557 MTSS2 T 0.0734 1.58E-07 AUC= 0.5568
P= 0.000368		 AUC= 0.7064
P= 0.0012
23 rs9270824 HLA-DRB1 T 0.0916 1.66E-07 AUC= 0.5538
P= 0.00063		 AUC= 0.7056
P= 0.0016
24 rs11168036 PFDN1 T 0.0701 2.07E-07 AUC= 0.5585
P= 0.000308		 AUC= 0.7063
P= 0.0009
25 rs75045569 EPHA1-AS1 T 0.104 2.29E-07 AUC= 0.5574
P= 0.000362		 AUC= 0.7063
P= 0.001
26 rs941648 SLC24A4 A -0.0775 3.42E-07 AUC= 0.562
P= 0.00016		 AUC= 0.708
P= 0.0005
27 rs9275098 HLA-DQB1 T -0.1237 4.44E-07 AUC= 0.5629
P= 0.000156		 AUC= 0.7086
P= 0.0004
28 rs11230227 MS4A4E A 0.0792 4.55E-07 AUC= 0.5609
P= 0.000193		 AUC= 0.7078
P= 0.0005
29 rs6014724 CASS4 A 0.1319 7.81E-07 AUC= 0.559
P= 0.000229		 AUC= 0.708
P= 0.0006
30 rs3865444 CD33 A -0.0804 8.12E-07 AUC= 0.5662
P= 0.0000833		 AUC= 0.7092
P= 0.0003
31 rs8111708 ELL A -0.0704 1.01E-06 AUC= 0.5682
P= 0.000047		 AUC= 0.7101
P= 0.0001
32 rs7618668 CLEC3B A -0.122 1.06E-06 AUC= 0.5693
P= 0.0000311		 AUC= 0.7094
P= 0.0001
33 rs12284553 NTM, LOC107984413 A 0.0661 1.40E-06 AUC= 0.5646
P= 0.0000998		 AUC= 0.7079
P= 0.0003
34 rs60738304 ZCWPW1 A -0.0711 1.83E-06 AUC= 0.567
P= 0.000063		 AUC= 0.709
P= 0.0002
35 rs3017432 ADAMTS1 T -0.0735 2.12E-06 AUC= 0.5691
P= 0.00004		 AUC= 0.7097
P= 0.0001
36 rs17014923 BIN1 T -0.087 2.27E-06 AUC= 0.5677
P= 0.0000716		 AUC= 0.7088
P= 0.0002
37 rs72749540 EFL1 A 0.0758 3.31E-06 AUC= 0.5665
P= 0.0000859		 AUC= 0.7091
P= 0.0002
38 rs9520713 NALF1 A -0.0769 3.61E-06 AUC= 0.5644
P= 0.000123		 AUC= 0.7086
P= 0.0003
39 rs74825460 FERMT2, LOC105370500 T 0.0984 3.84E-06 AUC= 0.564
P= 0.000113		 AUC= 0.709
P= 0.0002
40 rs11769980 EPHA1-AS1 A -0.0668 4.09E-06 AUC= 0.5666
P= 0.0000701		 AUC= 0.7104
P= 0.0001
41 rs7962629 C1S A 0.0922 4.50E-06 AUC= 0.563
P= 0.000108		 AUC= 0.7097
P= 0.0002
42 rs1497525 OR2B2 A 0.1348 4.54E-06 AUC= 0.5609
P= 0.000161		 AUC= 0.7092
P= 0.0003
43 rs12030051 EIF4G3 A 0.0667 4.91E-06 AUC= 0.5602
P= 0.000185		 AUC= 0.7088
P= 0.0004
44 rs12197146 CD2AP T 0.0674 5.26E-06 AUC= 0.5606
P= 0.000187		 AUC= 0.709
P= 0.0003
45 rs12590273 SLC24A4 T 0.0974 6.51E-06 AUC= 0.5616
P= 0.000145		 AUC= 0.7094
P= 0.0002
46 rs3132963 TSBP1, TSBP1-AS1 A -0.0919 6.64E-06 AUC= 0.5602
P= 0.000202		 AUC= 0.7087
P= 0.0003
47 rs10748526 TSPAN14 T -0.0773 6.98E-06 AUC= 0.5605
P= 0.000203		 AUC= 0.7086
P= 0.0003
48 rs13101577 LINC02498 A -0.0942 7.27E-06 AUC= 0.56
P= 0.000163		 AUC= 0.7088
P= 0.0003
49 rs3752786 MTSS2 A -0.0964 7.34E-06 AUC= 0.5612
P= 0.000139		 AUC= 0.7088
P= 0.0002
50 rs1265759 TSBP1, TSBP1-AS1 T -0.063 7.89E-06 AUC= 0.5619
P= 0.000158		 AUC= 0.7089
P= 0.0002
51 rs1001530 FAM193B-DT A -0.121 8.01E-06 AUC= 0.5667
P= 0.0000618		 AUC= 0.7099
P= 0.0001
52 rs12798036 AP2A2 T -0.0638 8.14E-06 AUC= 0.5651
P= 0.000101		 AUC= 0.7093
P= 0.0002
53 rs12102869 GPRC5B T 0.087 8.14E-06 AUC= 0.5639
P= 0.000106		 AUC= 0.7096
P= 0.0002
54 rs1680666 LOC107987210 T 0.0789 1.04E-05 AUC= 0.5584
P= 0.00033		 AUC= 0.7083
P= 0.0006
55 rs6605277 INPP5D A 0.0921 1.05E-05 AUC= 0.5561
P= 0.000474		 AUC= 0.7077
P= 0.0008
56 rs11607586 UBASH3B T 0.0663 1.47E-05 AUC= 0.559
P= 0.000243		 AUC= 0.7086
P= 0.0004
57 rs12118278 KIF21B A 0.073 1.56E-05 AUC= 0.5594
P= 0.000206		 AUC= 0.7085
P= 0.0004
58 rs59930643 ADCY5 A -0.0633 1.66E-05 AUC= 0.5581
P= 0.000317		 AUC= 0.7078
P= 0.0007
59 rs7536204 USP24 A -0.0607 1.67E-05 AUC= 0.5574
P= 0.000327		 AUC= 0.7079
P= 0.0006
60 rs142802245 SERINC2 A 0.2174 1.74E-05 AUC= 0.5571
P= 0.000431		 AUC= 0.7066
P= 0.0015
61 rs138604348 IPMK A 0.1805 1.98E-05 AUC= 0.5565
P= 0.000539		 AUC= 0.7062
P= 0.0018
62 rs11520553 RNA5SP527 T 0.0759 2.23E-05 AUC= 0.56
P= 0.000251		 AUC= 0.707
P= 0.0009
63 rs2480497 LOC105376137 T -0.0568 2.25E-05 AUC= 0.5609
P= 0.000219		 AUC= 0.7071
P= 0.0008
64 rs7358283 SH2D4B A 0.0652 2.30E-05 AUC= 0.5582
P= 0.000335		 AUC= 0.7069
P= 0.0011
65 rs1989834 LOC101928012 T -0.079 2.39E-05 AUC= 0.5578
P= 0.000308		 AUC= 0.7072
P= 0.0009
66 rs76367405 SORL1 A 0.2116 2.41E-05 AUC= 0.556
P= 0.000438		 AUC= 0.7067
P= 0.0013
67 rs6722041 FSIP2 T -0.0569 2.50E-05 AUC= 0.557
P= 0.000319		 AUC= 0.7064
P= 0.0011
68 rs1446445 LOC105369165 A 0.0572 2.60E-05 AUC= 0.5579
P= 0.000243		 AUC= 0.7069
P= 0.0008
69 rs4574296 LOC102723364 A 0.084 2.67E-05 AUC= 0.5588
P= 0.000236		 AUC= 0.7068
P= 0.0009
70 rs614004 CMTM7 A -0.0562 2.74E-05 AUC= 0.5592
P= 0.000209		 AUC= 0.7071
P= 0.0007
71 rs12640503 LINC02283 A 0.2523 2.78E-05 AUC= 0.5572
P= 0.000215		 AUC= 0.7071
P= 0.0009
72 rs61833519 LOC343508 T 0.08 2.81E-05 AUC= 0.5566
P= 0.000206		 AUC= 0.7072
P= 0.0009
73 rs56983910 UNGP1 T -0.3818 3.01E-05 AUC= 0.5615
P= 0.0000719		 AUC= 0.7084
P= 0.0004
74 rs9389138 SLC2A12 T -0.0922 3.02E-05 AUC= 0.5612
P= 0.0000711		 AUC= 0.7084
P= 0.0004
75 rs4782284 IQCK A 0.0727 3.26E-05 AUC= 0.5628
P= 0.0000635		 AUC= 0.7085
P= 0.0004
76 rs113704219 TMEM259 T -0.0797 3.64E-05 AUC= 0.5622
P= 0.0000612		 AUC= 0.7084
P= 0.0003
77 rs6076600 RPL21P2 A 0.0619 3.68E-05 AUC= 0.5621
P= 0.0000696		 AUC= 0.7083
P= 0.0004
78 rs61182333 SCIMP, ZNF594-DT T 0.0874 3.75E-05 AUC= 0.5625
P= 0.0000583		 AUC= 0.7082
P= 0.0004
79 rs8016766 TEX22 T -0.1042 3.81E-05 AUC= 0.5647
P= 0.000035		 AUC= 0.7081
P= 0.0004
PRS (80 SNPs)
80 rs2101756 SORL1 A 0.1669 4.12E-05 AUC= 0.577
P= 0.00000449 		AUC= 0.7101
P= 0.0001
또한, 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 4에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 4]
PRS (12 SNPs)
= rs6733839*0.1693 + rs3851179*-0.1234 + rs1532276*-0.1271 + rs679515*0.1523 + rs1582763*-0.1122 + rs6697005*-0.1416 + rs117807585*-0.2335 + rs7926954*-0.0979 + rs35832505*-0.1213 + rs12151021*0.1071 + rs28834970*-0.0909 + rs11605348*-0.0968
상기 수학식에 유전 인자를 하나씩 추가해가며 이하 PRS(79 SNPs)까지 구성이 가능하다. 예를 들어, 13 SNPs 부터 79 SNPs의 경우, 다음과 같이 구성할 수 있고, 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 5 및 수학식 6에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 5]
PRS (13 SNPs)
= rs6733839*0.1693 + rs3851179*-0.1234 + rs1532276*-0.1271 + rs679515*0.1523 + rs1582763*-0.1122 + rs6697005*-0.1416 + rs117807585*-0.2335 + rs7926954*-0.0979 + rs35832505*-0.1213 + rs12151021*0.1071 + rs28834970*-0.0909 + rs11605348*-0.0968 + rs4335021*0.0859부터 순차적으로,
[수학식 6]
PRS (79 SNPs)
= rs6733839*0.1693 + rs3851179*-0.1234 + rs1532276*-0.1271 + rs679515*0.1523 + rs1582763*-0.1122 + rs6697005*-0.1416 + rs117807585*-0.2335 + rs7926954*-0.0979 + rs35832505*-0.1213 + rs12151021*0.1071 + rs28834970*-0.0909 + rs11605348*-0.0968 + rs4335021*0.0859 + rs2526378*0.0767 + rs12590654*-0.0906 + rs3795065*-0.0968 + rs598561*0.0766 + rs9381563*-0.0821 + rs11039165*-0.0865 + rs7831810*-0.0736 + rs12358692*0.0841 + rs4985557*0.0734 + rs9270824*0.0916 + rs11168036*0.0701 + rs75045569*0.104 + rs941648*-0.0775 + rs9275098*-0.1237 + rs11230227*0.0792 + rs6014724*0.1319 + rs3865444*-0.0804 + rs8111708*-0.0704 + rs7618668*-0.122 + rs12284553*0.0661 + rs60738304*-0.0711 + rs3017432*-0.0735 + rs17014923*-0.087 + rs72749540*0.0758 + rs9520713*-0.0769 + rs74825460*0.0984 + rs11769980*-0.0668 + rs7962629*0.0922 + rs1497525*0.1348 + rs12030051*0.0667 + rs12197146*0.0674 + rs12590273*0.0974 + rs3132963*-0.0919 + rs10748526*-0.0773 + rs13101577*-0.0942 + rs3752786*-0.0964 + rs1265759*-0.063 + rs1001530*-0.121 + rs12798036*-0.0638 + rs12102869*0.087 + rs1680666*0.0789 + rs6605277*0.0921 + rs11607586*0.0663 + rs12118278*0.073 + rs59930643*-0.0633 + rs7536204*-0.0607 + rs142802245*0.2174 + rs138604348*0.1805 + rs11520553*0.0759 + rs2480497*-0.0568 + rs7358283*0.0652 + rs1989834*-0.079 + rs76367405*0.2116 + rs6722041*-0.0569 + rs1446445*0.0572 + rs4574296*0.084 + rs614004*-0.0562 + rs12640503*0.2523 + rs61833519*0.08 + rs56983910*-0.3818 + rs9389138*-0.0922 + rs4782284*0.0727 + rs113704219*-0.0797 + rs6076600*0.0619 + rs61182333*0.0874 + rs8016766*-0.1042 까지 구성할 수 있다.

Claims (23)

  1. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 시료 내 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348를 포함하는 것인, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs4335021, rs2526378, rs12590654, rs3795065, rs598561, rs9381563, rs11039165, rs7831810, rs12358692, rs4985557, rs9270824, rs11168036, rs75045569, rs941648, rs9275098, rs11230227, rs6014724, rs3865444, rs8111708, rs7618668, rs12284553, rs60738304, rs3017432, rs17014923, rs72749540, rs9520713, rs74825460, rs11769980, rs7962629, rs1497525, rs12030051, rs12197146, rs12590273, rs3132963, rs10748526, rs13101577, rs3752786, rs1265759, rs1001530, rs12798036, rs12102869, rs1680666, rs6605277, rs11607586, rs12118278, rs59930643, rs7536204, rs142802245, rs138604348, rs11520553, rs2480497, rs7358283, rs1989834, rs76367405, rs6722041, rs1446445, rs4574296, rs614004, rs12640503, rs61833519, rs56983910, rs9389138, rs4782284, rs113704219, rs6076600, rs61182333, rs8016766 및 rs2101756으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것인, 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 1점을 부여하되, 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 부존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 0점을 부여하여 단일염기다형성 별 점수를 얻는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 부여된 단일염기다형성 별 점수와 하기 단일염기다형성 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더하여 제1 PRS(polygenic risk score) 값을 얻는 단계를 더 포함하는, 방법으로서,
    상기 rs6733839의 계수는 0.1693이고, 상기 rs3851179의 계수는 -0.1234이고, 상기 rs1532276의 계수는 -0.1271이고, 상기 rs679515의 계수는 0.1523이고, 상기 rs1582763의 계수는 -0.1122이고, 상기 rs6697005의 계수는 -0.1416이고, 상기 rs117807585의 계수는 -0.2335이고, 상기 rs7926954의 계수는 -0.0979이고, 상기 rs35832505의 계수는 -0.1213이고, 상기 rs12151021의 계수는 0.1071이고, 상기 rs28834970의 계수는 -0.0909이고, 상기 rs11605348의 계수는 -0.0968이고, 상기 rs4335021의 계수는 0.0859이고, 상기 rs2526378의 계수는 0.0767이고, 상기 rs12590654의 계수는 -0.0906이고, 상기 rs3795065의 계수는 -0.0968이고, 상기 rs598561의 계수는 0.0766이고, 상기 rs9381563의 계수는 -0.0821이고, 상기 rs11039165의 계수는 -0.0865이고, 상기 rs7831810의 계수는 -0.0736이고, 상기 rs12358692의 계수는 0.0841이고, 상기 rs4985557의 계수는 0.0734이고, 상기 rs9270824의 계수는 0.0916이고, 상기 rs11168036의 계수는 0.0701이고, 상기 rs75045569의 계수는 0.104이고, 상기 rs941648의 계수는 -0.0775이고, 상기 rs9275098의 계수는 -0.1237이고, 상기 rs11230227의 계수는 0.0792이고, 상기 rs6014724의 계수는 0.1319이고, 상기 rs3865444의 계수는 -0.0804이고, 상기 rs8111708의 계수는 -0.0704이고, 상기 rs7618668의 계수는 -0.122이고, 상기 rs12284553의 계수는 0.0661이고, 상기 rs60738304의 계수는 -0.0711이고, 상기 rs3017432의 계수는 -0.0735이고, 상기 rs17014923의 계수는 -0.087이고, 상기 rs72749540의 계수는 0.0758이고, 상기 rs9520713의 계수는 -0.0769이고, 상기 rs74825460의 계수는 0.0984이고, 상기 rs11769980의 계수는 -0.0668이고, 상기 rs7962629의 계수는 0.0922이고, 상기 rs1497525의 계수는 0.1348이고, 상기 rs12030051의 계수는 0.0667이고, 상기 rs12197146의 계수는 0.0674이고, 상기 rs12590273의 계수는 0.0974이고, 상기 rs3132963의 계수는 -0.0919이고, 상기 rs10748526의 계수는 -0.0773이고, 상기 rs13101577의 계수는 -0.0942이고, 상기 rs3752786의 계수는 -0.0964이고, 상기 rs1265759의 계수는 -0.063이고, 상기 rs1001530의 계수는 -0.121이고, 상기 rs12798036의 계수는 -0.0638이고, 상기 rs12102869의 계수는 0.087이고, 상기 rs1680666의 계수는 0.0789이고, 상기 rs6605277의 계수는 0.0921이고, 상기 rs11607586의 계수는 0.0663이고, 상기 rs12118278의 계수는 0.073이고, 상기 rs59930643의 계수는 -0.0633이고, 상기 rs7536204의 계수는 -0.0607이고, 상기 rs142802245의 계수는 0.2174이고, 상기 rs138604348의 계수는 0.1805이고, 상기 rs11520553의 계수는 0.0759이고, 상기 rs2480497의 계수는 -0.0568이고, 상기 rs7358283의 계수는 0.0652이고, 상기 rs1989834의 계수는 -0.079이고, 상기 rs76367405의 계수는 0.2116이고, 상기 rs6722041의 계수는 -0.0569이고, 상기 rs1446445의 계수는 0.0572이고, 상기 rs4574296의 계수는 0.084이고, 상기 rs614004의 계수는 -0.0562이고, 상기 rs12640503의 계수는 0.2523이고, 상기 rs61833519의 계수는 0.08이고, 상기 rs56983910의 계수는 -0.3818이고, 상기 rs9389138의 계수는 -0.0922이고, 상기 rs4782284의 계수는 0.0727이고, 상기 rs113704219의 계수는 -0.0797이고, 상기 rs6076600의 계수는 0.0619이고, 상기 rs61182333의 계수는 0.0874이고, 상기 rs8016766의 계수는 -0.1042이고, 상기 rs2101756의 계수는 0.1669인, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 제1 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제1 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병 치매의 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 개체의 지표 중 연령 및 교육연수의 경우, 연수(years) 기준으로 점수를 부여하되,
    상기 개체의 지표 중 성별의 경우, 남성은 1점을 부여하고, 여성은 2점을 부여하되,
    상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 부여된 지표 별 점수와 하기 지표 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더한 값에 상기 제1 PRS 값과 하기 제1 PRS 값에 부여된 계수(β)를 곱한 값을 더 하여 제2 PRS 값을 구하는 단계를 더 포함하는 방법으로서,
    상기 연령의 계수는 0.02798이고, 상기 성별의 계수는 0.04425이고, 상기 교육연수의 계수는 -0.02528이고, 상기 APOE 유전형의 계수는 1.35520이고, 제1 PRS 값의 계수는 0.80695인, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 제2 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제2 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병 치매의 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  10. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs10748526, rs11168036, rs11230227, rs113704219, rs11605348, rs11607586, rs11769980, rs117807585, rs12358692, rs12590654, rs12640503, rs1446445, rs1532276, rs1582763, rs2480497, rs3851179, rs4335021, rs4574296, rs56983910, rs598561, rs61182333, rs6722041, rs6733839, rs679515, rs74825460, rs7618668, rs7831810, rs7926954, rs9275098, rs1001530, rs11520553, rs12102869, rs12118278, rs12151021, rs12197146, rs12590273, rs13101577, rs1989834, rs2101756, rs3017432, rs35832505, rs3752786, rs4782284, rs4985557, rs6014724, rs60738304, rs614004, rs61833519, rs6697005, rs75045569, rs8016766, rs8111708, rs9381563, rs9389138 및 rs941648를 포함하는 것인, 방법.
  11. 청구항 1 또는 청구항 10에 있어서, 상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  12. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 조성물로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  14. 청구항 12의 조성물을 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 키트.
  15. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 기억상실형 경도인지장애(aMCI: amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348을 포함하는 것인, 방법.
  16. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 조성물로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 조성물.
  17. 청구항 15의 조성물을 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 키트.
  18. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348을 포함하는 것인, 방법.
  19. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 조성물로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 조성물.
  20. 청구항 18의 조성물을 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 키트.
  21. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 용도로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 용도.
  22. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제의 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측 용도로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 용도.
  23. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 용도로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs3851179, rs1532276, rs679515, rs1582763, rs6697005, rs117807585, rs7926954, rs35832505, rs12151021, rs28834970 및 rs11605348인, 용도.
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