WO2019112037A1 - 慢性炎症改善用組成物 - Google Patents

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WO2019112037A1
WO2019112037A1 PCT/JP2018/045083 JP2018045083W WO2019112037A1 WO 2019112037 A1 WO2019112037 A1 WO 2019112037A1 JP 2018045083 W JP2018045083 W JP 2018045083W WO 2019112037 A1 WO2019112037 A1 WO 2019112037A1
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WO
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chronic inflammation
whey protein
composition
food
present
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PCT/JP2018/045083
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直美 饗場
伊津美 楠木
恵 小金井
中村　健太郎
欣也 芦田
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学校法人幾徳学園
株式会社明治
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving chronic inflammation.
  • Inflammation is roughly divided into acute inflammation and chronic inflammation.
  • Acute inflammation is a typical bioprotective response characterized by transient heat sensation, redness, pain, and swelling, and returns to a healthy state when the peak of inflammation is exceeded.
  • chronic inflammation sustains a low level of inflammatory condition without showing any characteristic of acute inflammation.
  • Age-related diseases in which chronic inflammation is involved include cancer, arteriosclerosis, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, obesity, diabetes, chronic kidney disease, autoimmune disease, aging itself, diabetic nephropathy, heart failure, Atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary fibrosis, anemia, flail, sarcopenia and the like are known. Therefore, by improving chronic inflammation, it is expected to suppress the onset and progress of age-related diseases and extend the healthy life span.
  • cancer arteriosclerosis
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, obesity, diabetes, chronic kidney disease, autoimmune disease, aging itself, diabetic nephropathy, heart failure, Atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary fibrosis, anemia, flail, sarcopenia and the like are known. Therefore, by improving chronic inflammation, it is expected to suppress the onset and progress of age-related diseases and extend the healthy life span.
  • COPD chronic
  • An object of the present invention is to provide a composition for improving chronic inflammation and a chronic inflammation improving agent.
  • the inventor of the present invention has recently reported that in elderly people who take a composition containing whey protein, the concentration of C-reactive protein (CRP) in serum, which is an indicator of chronic inflammation, is decreased, and that We also found that inflammation indicators such as 6 (IL-6) levels are also reduced.
  • CRP C-reactive protein
  • a composition for ameliorating chronic inflammation and a composition for ameliorating chronic inflammation comprising whey protein as an active ingredient (hereinafter referred to as “the composition of the present invention” and “the composition of the present invention” Composition and preparation of the present invention).
  • the composition of the present invention and “the composition of the present invention” Composition and preparation of the present invention.
  • the composition and preparation according to the above-mentioned [1] or [2] which is taken by a subject having a serum CRP concentration of 0.10 mg / dL or more.
  • composition and agent according to any one of the above [1] to [6] which are continuously taken for at least 2 weeks.
  • composition and agent according to any one of the above [1] to [9] for use in the prevention or amelioration of a disease or condition that can be prevented or ameliorated by amelioration of chronic inflammation [11] A method of ameliorating chronic inflammation, which comprises ingesting or administering an effective amount of whey protein to a subject in need thereof. [12] A method for the prophylaxis or amelioration of a disease or condition which can be prevented or ameliorated by amelioration of chronic inflammation, which comprises ingesting or administering an effective amount of whey protein to a subject in need thereof. [13] Use of whey protein for the manufacture of a remedy for chronic inflammation or as a remedy for chronic inflammation.
  • a preventive or ameliorating agent for a disease or condition that can be prevented or ameliorated by amelioration of chronic inflammation or as a preventive or ameliorating agent for a disease or condition that can be prevented or ameliorated by amelioration of chronic inflammation
  • whey protein for use in ameliorating chronic inflammation.
  • Whey protein for use in the prevention or amelioration of a disease or condition that can be prevented or ameliorated by the improvement of chronic inflammation.
  • a chronic inflammation improving composition and a chronic inflammation improving agent containing whey protein as an active ingredient are provided. Since whey protein, which is an active ingredient of the present invention, is a food material which has been ingested for many years by humans, the composition and preparation of the present invention can improve chronic inflammation without concern about side effects. Is advantageous.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in serum concentration before and after the test of the inflammation index CRP (measured values are shown as mean ⁇ standard deviation, p represents the risk factor by the corresponding t-test after logarithmic conversion).
  • FIG. 2 is a graph showing the change in serum concentration before and after the test of the inflammation index TNF- ⁇ (the measured values are shown as mean ⁇ standard deviation, p represents the risk by the corresponding t-test after logarithmic transformation).
  • FIG. 3 is a graph showing the change in serum concentration before and after the test of the inflammation index IL-6 (measured values are shown as mean ⁇ standard deviation, p represents the risk factor by the corresponding t-test after logarithmic transformation).
  • FIG. 1 is a graph showing changes in serum concentration before and after the test of the inflammation index CRP (measured values are shown as mean ⁇ standard deviation, p represents the risk factor by the corresponding t-test after logarithmic conversion).
  • FIG. 2 is a graph showing the change in serum concentration before
  • FIG. 4 is a graph showing changes in serum concentration before and after the test for the inflammation index albumin (measured values are shown as mean ⁇ standard deviation, p represents the risk rate by the corresponding t-test).
  • FIG. 5 is a graph showing the correlation between the amount of change in inflammation index IL-6 and the amount of change in albumin (r and p indicate Pearson's correlation coefficient and risk factor, respectively).
  • FIG. 6 is a graph showing the correlation between the inflammation index IL-6 change amount and the prealbumin change amount (r and p indicate Pearson's correlation coefficient and the risk factor, respectively).
  • FIG. 7 is a graph showing the correlation between the inflammation index CRP change amount and the prealbumin change amount (r and p respectively indicate Pearson's correlation coefficient and the risk factor).
  • composition and the preparation of the present invention comprise whey protein as an active ingredient.
  • whey means a water-soluble component remaining when fat, casein, fat-soluble vitamins, etc. are removed from milk, and is obtained as a by-product when producing natural cheese or rennet casein, for example.
  • cheese whey and rennet whey also called sweet whey
  • casein whey, acid whey and quark whey which are obtained when fermented milk and quark are produced.
  • the composition and use agent may further contain a hydrolyzate and / or reductant of whey protein.
  • the “whey protein” in the present invention is a protein component contained in whey, and representative components include ⁇ -lactalbumin ( ⁇ -La), ⁇ -lactoglobulin ( ⁇ -Lg), immunoglobulin and lactoferrin.
  • ⁇ -La ⁇ -lactalbumin
  • ⁇ -Lg ⁇ -lactoglobulin
  • immunoglobulin lactoferrin.
  • the content ratio (in terms of solid content) of whey protein in the composition and preparation of the present invention is not particularly limited, but for example, the lower limit is 0.5% by mass, preferably 10% by mass, and preferably 20% by mass is there. Further, the upper limit of the range is, for example, preferably 95% by mass, more preferably 80% by mass, and still more preferably 75% by mass. These lower limits and upper limits can be combined arbitrarily.
  • whey protein can be used alone or in combination with other components.
  • the preparation of the present invention can be made of whey protein, and the composition of the present invention can be made of whey protein.
  • composition and preparation of the present invention may contain casein in addition to whey protein.
  • whey protein separated and purified separately may be mixed with casein protein, or it may be prepared using a raw material (food material) or food containing whey protein and casein protein. It may be prepared.
  • the composition and preparation of the present invention may further contain a vitamin component.
  • the vitamin component is one or more selected from the group consisting of vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, niacin, folic acid, pantothenic acid and biotin be able to.
  • the content ratio (in terms of solid content) of the vitamin component in the composition and preparation of the present invention can be, for example, 0.02 to 0.5% by mass.
  • the compositions and preparations according to the present invention may also comprise food additives such as flavorings, sweeteners (eg, carbohydrates, sugar alcohols, high-intensity sweeteners), emulsifiers, pH adjusters, thickeners, gelling agents, etc. It may further be included.
  • compositions and preparations of the present invention can be used to ameliorate chronic inflammation.
  • coronary artery disease such as atherosclerosis is known to be a typical chronic inflammatory disease (Non-patent Document 1)
  • high sensitivity CRP measurement reagent based on strong correlation between CRP concentration and coronary artery disease
  • coronary artery disease can be predicted by this method, and high sensitivity CRP measurement reagents are recognized as predictable agents for coronary artery disease by the US Food and Drug Administration (FDA) (Nishi Ishizaki et al., Medical Examination, vol. 63, 4 440-445 (2014). That is, a highly sensitive CRP measurement reagent is recognized as an index for diagnosing chronic inflammation (Kento Saito, Lab. Clin. Pract., 20 (1), p. 10-16 (2002)). Therefore, the degree of chronic inflammation can be determined using serum CRP concentration as an index, and it can be said that the decrease in serum CRP concentration indicates improvement in chronic inflammation.
  • Non-patent Document 1 Chronic inflammation is characterized by a sustained low level of inflammatory condition without showing any obvious features of acute inflammation.
  • CRP for changing the CRP value near low concentration (0.1 mg / dL) to increase the risk of suffering from cardiovascular disease such as coronary artery disease, or to distinguish the high risk of coronary artery disease.
  • the cut-off value of concentration is known to be 0.10 mg / dL for men and 0.05 mg / dL for women (supra: Ishizaki Nansei et al.).
  • chronic inflammation refers to a condition with a serum CRP concentration of 0.10 mg / dL or more, in particular, continuously (for example, one week or more) 0.10 mg / dL or more.
  • chronic inflammation when the serum CRP concentration is lowered in a certain subject (preferably when the serum CRP concentration of 0.10 mg / dL or more is lowered to less than 0.10 mg / dL), chronic inflammation is improved It can be judged.
  • the improvement of chronic inflammation is used to mean not only the recovery to a non-chronic inflammatory state but also the alleviation of a chronic inflammatory state.
  • Serum TNF- ⁇ and serum IL-6 concentrations are known as indicators of inflammatory conditions, particularly acute inflammation. As shown in the Examples below, in subjects in which chronic inflammation was improved, a decrease in serum TNF- ⁇ concentration and serum IL-6 concentration was observed. Therefore, in the present invention, serum TNF- ⁇ concentration and serum IL-6 concentration, which are indicators of inflammatory condition, can be indicators of chronic inflammation. For example, if serum CRP concentration is decreased in a subject, and further, serum TNF- ⁇ concentration and / or IL-6 concentration is decreased, it can be judged that improvement of chronic inflammation is more strongly suggested. .
  • serum CRP concentration, serum TNF- ⁇ concentration and serum albumin concentration and serum pre-albumin concentration which are inversely correlated with IL-6 concentration, can also be used as an indicator of chronic inflammation. For example, if serum CRP concentration is decreased in a subject and serum albumin concentration and / or serum prealbumin concentration is increased, it can be judged that improvement of chronic inflammation is more strongly suggested.
  • whey proteins can improve chronic inflammation.
  • Chronic inflammation causes cancer, arteriosclerosis, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, obesity, diabetes, chronic kidney disease, autoimmune disease, aging itself (non-patent document 1), diabetic nephropathy, heart failure, atrial hypertrophy Exercise, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary fibrosis (Ogawa Yoshihiro et al., "Chronic inflammation-basic disease state of various diseases” Experimental Medicine Volume 29 No. 10 (2011)), anemia (The Iron Iron Biosciences Society of Japan) Treatment guidelines compilation committee compilation, "anemia treatment guidelines revision with appropriate use of iron medicine revision 2nd edition” (2009), flail (Arai Hidenori, Japanese Geriatrics Journal, Vol.
  • composition and preparation of the present invention are chronic inflammation
  • a disease or condition that can be prevented or ameliorated by improvement include, for example, arteriosclerosis such as atherosclerosis, coronary artery disease such as angina pectoris and myocardial infarction, and cerebrovascular disease such as cerebral infarction.
  • arteriosclerosis such as atherosclerosis
  • coronary artery disease such as angina pectoris and myocardial infarction
  • cerebrovascular disease such as cerebral infarction.
  • type 2 diabetes diabetes such as insulin resistance, chronic kidney disease, autoimmune diseases, cancer, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • composition and preparation of the present invention can be provided in the form of pharmaceuticals, quasi-drugs, food, feed and the like, and can be practiced according to the following description.
  • whey protein can be orally administered to human and non-human animals.
  • Oral agents include granules, powders, tablets (including sugar-coated tablets), pills, capsules, syrups, emulsions, suspensions. These preparations can be formulated using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method commonly used in the art.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, diluents, additives, flavors, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc. Can be mentioned.
  • whey protein can be administered to human and non-human animals by intratubular administration, intranasal administration such as intranasal or intratubular administration and the like into the body according to the form of the composition and preparation of the present invention.
  • intratubular administration intranasal administration such as intranasal or intratubular administration and the like
  • intranasal administration such as intranasal or intratubular administration and the like
  • the composition and the preparation of the present invention as a viscous liquid composition containing whey protein or a semisolid composition containing whey protein, the function of chewing and swallowing is reduced, It can also be taken or administered to humans and non-human animals that can not be taken orally or administered orally. Even if the chewing and swallowing function of the subject being ingested or administered decreases due to aging or the like by taking or administering the composition and the agent of the present invention other than oral intake, improvement in chronic inflammation in the subject I can expect it.
  • whey protein can be orally taken by humans and non-human animals.
  • whey protein When whey protein is taken orally, it may be in isolated, purified or crudely purified form, or in the form of food or food material containing whey protein.
  • whey protein When whey protein is provided as a food in the present invention, whey protein can be contained in the food, and the food is a food containing an effective amount of whey protein.
  • whey protein When whey protein is provided as a food in the present invention, a food or raw material already containing whey protein can be provided as a food of the present invention, and the food is a food containing an effective amount of whey protein.
  • the phrase "containing an effective amount of whey protein” refers to a content such that whey protein is ingested within the range described later when the amount that is usually consumed in each food is consumed.
  • “food” refers to health food, functional food, health food (for example, food for specified health use, nutrition food for functional use, food for functional indication), special purpose food (for example, food for infants, food for pregnant women, disease) Food) and nutraceuticals (supplements).
  • the form of the "food” is not particularly limited, and for example, it may be in the form of a liquid, such as a beverage or liquid food, or in the form of a paste, semi-liquid or gel, solid, bar, It may be in the form of a powder.
  • a powder it can be produced by using means such as spray drying and lyophilization.
  • the composition and preparation of the present invention are provided as a food containing whey protein, they can be produced according to a conventional method for producing food except that whey protein is added. That is, the food of the present invention may be whey protein in any form such as liquid, solid, powder, etc. (eg milk, soft drink, fermented milk, yogurt, chocolate, gummi, cheese, bread, biscuit, cookie) , Crackers, pizza crusts, jelly, ice cream, high energy supplements, high energy paste, formulated milk powder, liquid food, special purpose food, food for the sick, integrated nutrition food, nutraceuticals, frozen food, processed food, other It can be prepared by adding it to a commercial food or its raw material.
  • liquid, solid, powder, etc. eg milk, soft drink, fermented milk, yogurt, chocolate, gummi, cheese, bread, biscuit, cookie
  • Crackers pizza crusts, jelly, ice cream, high energy supplements, high energy paste, formulated milk powder, liquid food, special purpose food, food for the sick, integrated nutrition food,
  • whey protein such as liquid, solid, powder, paste and the like
  • water, foods and beverages and eat it.
  • whey protein such as liquid, solid, powder, paste and the like
  • whey protein such as liquid, solid, powder, paste and the like
  • it can be a food having a chronic inflammation improving function, and such a food can be consumed by elderly people with reduced chewing and swallowing functions. It is advantageous because it can be administered or administered.
  • such food and raw material may be, for example, raw milk, sterilized milk (milk Etc.), skimmed milk, component-modified milk, processed milk, dairy products (concentrated milk, powdered milk, condensed milk, fermented milk (such as yoghurt), lactic acid bacteria beverages, processed cheeses, ice creams, creams) and milk protein concentrates (eg MPC), purified whey protein (WPI) and their concentrates, their dried products and their frozen products.
  • milk Etc. sterilized milk
  • skimmed milk component-modified milk
  • processed milk dairy products
  • dairy products concentrated milk, powdered milk, condensed milk, fermented milk (such as yoghurt)
  • lactic acid bacteria beverages lactic acid bacteria beverages
  • processed cheeses ice creams, creams
  • creams milk protein concentrates
  • WPI purified whey protein
  • the daily intake or dose of the composition and preparation of the present invention as a medicine or food is determined only by the condition, age, symptoms, body weight, use of the subject, and the composition and preparation of the present invention being nutritional. It is not particularly limited because it varies depending on whether it is an object or the like.
  • intake or administration amount (as solid content) of whey protein per day for adults is not particularly limited, but for example, the lower limit thereof Is 2 g, preferably 4 g, more preferably 5 g.
  • the upper limit of the range is, for example, 80 g, preferably 40 g, and more preferably 20 g.
  • intake or administration may be at least once (eg, 1 to 3 times) per week, preferably at least 5 times (eg, 5 to 7 times) per week.
  • intake amount and dose, intake interval and administration interval, target physician, pharmacist, managerial dietitian, dietitian, care worker, care manager, care manager, helper, caregivers such as staff of target facility, target self You may decide.
  • composition and use of the present invention can be taken or administered to a subject suffering from chronic inflammation or chronic inflammatory disease, ie, a subject having a serum CRP concentration of 0.10 mg / dL or more, preferably A male having a serum CRP concentration of 0.10 mg / dL or more or a female having a serum CRP concentration of 0.05 mg / dL or more can be ingested or administered.
  • a subject having a serum CRP concentration of 0.10 mg / dL or more preferably
  • a male having a serum CRP concentration of 0.10 mg / dL or more or a female having a serum CRP concentration of 0.05 mg / dL or more can be ingested or administered.
  • the composition and preparation of the present invention can be taken or administered to elderly people (for example, 70 years old or over or 80 years old or older), preferably, the serum CRP concentration is 0.10 mg. It can be taken or administered to elderly people with / dL or more.
  • compositions and preparations of the present invention are not limited in combination with other orally ingestible compositions and preparations.
  • materials and compositions that can be expected to improve chronic inflammation or prevent and ameliorate chronic inflammatory diseases to further enhance the effects of chronic inflammation improvement and the prevention and amelioration of chronic inflammatory diseases.
  • composition and the preparation of the present invention can be provided as a composition and a preparation for a daily intake effective for the improvement of chronic inflammation and the prevention and amelioration of chronic inflammatory diseases.
  • the composition and the preparation of the present invention may be packaged so as to be able to take an effective daily intake of whey protein, and as long as an effective daily intake can be taken, the packaging form is It may be a single package or multiple packages.
  • the packaging form is It may be a single package or multiple packages.
  • the description of the intake be provided on the package so that an effective intake for one day can be taken, or a document with the description is provided together.
  • the package of the effective intake amount for 1 day can also be provided by a set for convenience of intake.
  • the packaging form for providing the composition and the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a form that defines a fixed amount, and for example, wrapping paper, bag, soft bag, paper container, can, bottle, capsule, etc. Container etc. which can be stored.
  • the composition and the preparation of the present invention be continuously administered or ingested for at least two weeks, and the administration and intake period is preferably continuously for four weeks or more (e.g. 16 weeks), more preferably continuously for 8 weeks or more (eg 8 to 16 weeks), particularly preferably continuously for 12 weeks or more (eg 12 to 16 weeks).
  • “continuously” means that administration or intake continues at least once (for example, 1 to 3 times) per week.
  • the food of the present invention may be labeled as having a chronic inflammation improving action.
  • the food of the present invention may be given, for example, some or all of the following indications. ⁇ Food suitable for extending healthy life ⁇ Food suitable for people concerned with blood vessel age ⁇ Food suitable for people concerned with lifestyle-related diseases ⁇ Food suitable for people concerned with aging related diseases
  • a method of ameliorating chronic inflammation comprising ingesting or administering an effective amount of whey protein to a human or non-human animal.
  • the method of the present invention can be practiced according to the description of the composition and agent of the present invention.
  • a disease or condition that can be prevented or ameliorated by amelioration of chronic inflammation comprising ingesting or administering to a human or non-human animal an effective amount of whey protein
  • Methods of prevention or improvement are provided.
  • the method of the present invention can be practiced according to the description of the composition and agent of the present invention.
  • non-therapeutic means that it does not include the operation of surgery, treatment or diagnosis of a human (ie, the medical practice for human beings), specifically, a doctor or a doctor's instruction Means that the person does not include a method for surgery, treatment or diagnosis on humans.
  • whey protein for the manufacture of a remedy for chronic inflammation and use of whey protein as a remedy for chronic inflammation.
  • use of whey protein for the manufacture of a preventive or ameliorating agent for a disease or condition that can be prevented or ameliorated by amelioration of chronic inflammation, and a disease or a disease that can be prevented or ameliorated by amelioration of chronic inflammation The use of whey protein is provided as a prophylactic or ameliorating agent for symptoms.
  • the use of the present invention can be carried out according to the description of the composition and preparation of the present invention.
  • a whey protein for use in the amelioration of chronic inflammation.
  • the present invention also provides a whey protein for use in the prevention or amelioration of a disease or condition that can be prevented or ameliorated by the improvement of chronic inflammation.
  • the above-mentioned whey protein can be implemented according to the description regarding the composition and agent of this invention.
  • Example 1 Effect of whey protein composition on chronic inflammation (1) Test method As a subject food, six Japanese women (average age 80.3 years old) who are certified as need of mild care as subjects are Zavas whey protein 100 (Meiji Co., Ltd.) Subsequently, 6 g (hereinafter, referred to as “test food”) (4 g of whey protein (containing solid content) in 6 g) was ingested 1 to 3 times a week (different for each subject) for 3 months. In addition, subjects collected blood before and after the test.
  • test food 4 g of whey protein (containing solid content) in 6 g
  • test food whey protein, cocoa powder, dextrin, vegetable oil, salt, emulsifier (including soy), vitamin C, flavor, thickener (pullulan), sweetener (sucralose, acesulfame K), niacin, vitamin B2, vitamin B1, vitamin B6, pantothenic acid Ca, folic acid, vitamin B12, and the protein content was 75% per product anhydride.
  • analytical values of the main nutritional components of the test food are shown in Table 1.
  • C-reactive protein (CRP) concentration in serum was used as an index of chronic inflammation.
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor- ⁇
  • Interleukin-6 Interleukin-6, IL-6
  • serum albumin concentration and pre-albumin concentration in serum are negatively correlated with the concentrations of other inflammation indicators. Therefore, while serum albumin and serum prealbumin (also called transthyretin) concentrations are indicators of serum proteins and are used as nutritional indicators, they are also reduced by increased consumption of proteins due to inflammation, and thus are combined with other inflammatory indicators. It is also used as an inflammatory index.
  • CRP concentration is immunospecification (nepherometry)
  • IL-6 concentration and TNF- ⁇ concentration are chemiluminescence / enzyme immunoassay (CLEIA)
  • albumin concentration is modified bromcresol purple method (modified BCP method)
  • the prealbumin concentration was measured by an immunoturbidimetric method (TIA method).
  • the measured value of each index is shown as the mean value ⁇ standard deviation.
  • the measured values of each index before and after the test were statistically analyzed by the corresponding t-test.
  • the reference value of the concentration of each indicator described in FIGS. 1 to 4 is as follows. That is, the reference value in FIG. 1 relates to the non-chronic inflammatory condition, and the serum CRP concentration indicating the non-chronic inflammatory condition is less than 0.10 mg / dL (supra: Ishigaki Nansei et al.). The reference value in FIG. 2 relates to the non-inflammatory state, and the serum TNF- ⁇ concentration indicating the non-inflammatory state is 1.79 pg / mL or less (LSI Rulece Corporation comprehensive examination guide 2016). The reference value in FIG.
  • FIG. 3 relates to the non-inflammatory state, and the IL-6 concentration indicating the non-inflammatory state is 2.41 pg / mL or less (above: LSI Rulece, Inc.).
  • the reference value in FIG. 4 relates to non-hypotrophic condition, and the serum albumin concentration indicating non-hypotrophic condition is less than 3.8 g / dL (above: LSI Rulece Co., Ltd.).
  • the serum CRP concentration which was 0.12 mg / dL before the start of the test, decreased to 0.07 mg / dL after the test due to the intake of the test food.
  • serum CRP concentration is an indicator of chronic inflammation
  • test food intake especially whey protein intake
  • serum CRP concentration of the test subject tends to decrease by intake of test food.
  • TNF- ⁇ and IL-6 concentrations which are inflammation indicators, tend to decrease compared to before the start of the test due to the intake of the test food, and in particular, the IL-6 concentration before the start of the test It was confirmed that the concentration decreased significantly.
  • TNF- ⁇ and IL-6 concentrations can be indicators of chronic inflammatory conditions, the test results indicate that at least the subject's serum TNF- ⁇ and IL-6 concentrations tend to decrease.
  • Test food intake especially whey protein intake supports that it is effective in the improvement of chronic inflammation.

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Abstract

本発明は慢性炎症を改善するための組成物の提供をその目的とする。本発明によれば、ホエイタンパク質を有効成分として含んでなる、慢性炎症改善用組成物が提供される。本発明の組成物は、慢性炎症状態の対象、すなわち、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させることができる。本発明の組成物は、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための組成物としても用いることができる。

Description

慢性炎症改善用組成物 関連出願の参照
　本願は、先行する日本国出願である特願２０１７－２３５１８３（出願日：２０１７年１２月７日）の優先権の利益を享受するものであり、その開示内容全体は引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、慢性炎症改善用組成物に関する。
　炎症は急性炎症と慢性炎症の二つに大別される。急性炎症は一過性の熱感・発赤・疼痛・腫脹を特徴とする典型的な生体防御反応であり、炎症のピークを越えると健常状態に戻る。一方、慢性炎症は明らかな急性炎症の特徴を示さないまま低レベルの炎症状態が持続する。
　超高齢化社会をむかえ、特に高齢者では慢性炎症を発症しやすいこと、また、慢性炎症が加齢関連疾患の発症や進展に関与することから、加齢と炎症のリンクに注目した「inflammaging」という概念が提唱され、慢性炎症機構の解明や、慢性炎症の予防および治療が注目を集めている（非特許文献１）。慢性炎症が関与する加齢関連疾患としては、がん、動脈硬化性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、肥満、糖尿病、慢性腎臓病、自己免疫疾患、老化そのもの、糖尿病性腎症、心不全、心房細動、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症、貧血、フレイル、サルコペニア等が知られている。したがって、慢性炎症を改善することにより、加齢関連疾患の発症や進展を抑制し、健康寿命を延伸することが期待される。
真鍋一郎、日本老年医学会雑誌、54巻2号105-113頁(2017)
　本発明は、慢性炎症を改善するための組成物および慢性炎症改善剤の提供を目的とする。
　本発明者は今般、ホエイタンパク質を含む組成物を摂取させた高齢者では、慢性炎症の指標である血清中のC反応性タンパク(CRP)濃度が低下すること、また、血清中のインターロイキン-6（IL-6）濃度などの炎症指標も低下することを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
　本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］ホエイタンパク質を有効成分として含んでなる、慢性炎症改善用組成物および慢性炎症改善剤（以下、それぞれを「本発明の組成物」、「本発明の用剤」といい、併せて「本発明の組成物および用剤」という）。
［２］ホエイタンパク質がα－ラクトアルブミンである、上記［１］に記載の組成物。
［３］血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させる、上記［１］または［２］に記載の組成物および用剤。
［４］高齢者に摂取させる、上記［１］～［３］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［５］単位包装形態である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［６］ホエイタンパク質を1日当たりの摂取量（固形分換算）として1～40ｇ含んでなる、上記［１］～［５］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［７］少なくとも2週間継続して摂取させる、上記［１］～［６］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［８］食品組成物である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［９］ビタミン成分をさらに含んでなる、上記［１］～［８］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［１０］慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、上記［１］～［９］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［１１］有効量のホエイタンパク質をそれを必要とする対象に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善方法。
［１２］有効量のホエイタンパク質をそれを必要とする対象に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善方法。
［１３］慢性炎症の改善剤の製造のための、または、慢性炎症の改善剤としての、ホエイタンパク質の使用。
［１４］慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤の製造のための、または、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤としての、ホエイタンパク質の使用。
［１５］慢性炎症の改善に用いるための、ホエイタンパク質。
［１６］慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、ホエイタンパク質。
　本発明によれば、ホエイタンパクを有効成分として含有する慢性炎症改善用組成物および慢性炎症改善剤が提供される。本発明の有効成分であるホエイタンパクは、人類が長年摂取してきた食品素材であることから、本発明の組成物および用剤は、副作用を懸念せずに慢性炎症の改善を図ることができる点で有利である。
図１は、炎症指標CRPの試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対数変換後の対応のあるt検定による危険率を示す）。 図２は、炎症指標TNF-αの試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対数変換後の対応のあるt検定による危険率を示す）。 図３は、炎症指標IL-6の試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対数変換後の対応のあるt検定による危険率を示す）。 図４は、炎症指標アルブミンの試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対応のあるt検定による危険率を示す）。 図５は、炎症指標IL-6変化量とアルブミン変化量との相関を示すグラフである（rおよびpは、それぞれPearsonの相関係数と危険率を示す）。 図６は、炎症指標IL-6変化量とプレアルブミン変化量との相関を示すグラフである（rおよびpは、それぞれPearsonの相関係数と危険率を示す）。 図７は、炎症指標CRP変化量とプレアルブミン変化量との相関を示すグラフである（rおよびpは、それぞれPearsonの相関係数と危険率を示す）。
発明の具体的説明
　本発明の組成物および用剤はホエイタンパク質を有効成分として含んでなるものである。本発明において「ホエイ」とは、乳から脂肪、カゼイン、脂溶性ビタミンなどを除去した際に残留する水溶性成分を意味し、例えば、ナチュラルチーズやレンネットカゼインを製造した際に副産物として得られるチーズホエイおよびレンネットホエイ（スイートホエイとも呼ばれる）や、発酵乳やクワルクなどを製造した際に得られるカゼインホエイ、酸ホエイおよびクワルクホエイが挙げられる。本組成物および用剤はまた、ホエイタンパク質に加えて、ホエイタンパク質の加水分解物および／または還元物をさらに含んでいてもよい。
　本発明における「ホエイタンパク質」は、ホエイに含まれるタンパク質成分であり、代表的な成分として、α－ラクトアルブミン（α-La）、β－ラクトグロブリン（β-Lg）、免疫グロブリンおよびラクトフェリンが挙げられる。本発明においては、上記成分の一部および全部をホエイタンパク質として用いることができる。本発明においてはまた、ホエイの原液（甘性ホエイ、酸ホエイなど）、その濃縮物、その乾燥物（ホエイ粉など）およびその凍結物をホエイタンパク質として用いることができる。本発明においてはさらに、脱塩ホエイ、ホエイタンパク質濃縮物（WPC）およびホエイタンパク質精製物（WPI）をホエイタンパク質として用いることができる。
　本発明の組成物および用剤におけるホエイタンパク質の含有比率（固形分換算）は、特に制限されないが、例えば、その下限は、0.5質量%、好ましくは10質量%であり、好ましくは20質量%である。また、その範囲の上限は、例えば、好ましくは95質量%であり、より好ましくは80質量%であり、さらに好ましくは75質量%である。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。
　本発明の組成物および用剤は、ホエイタンパク質を単独で使用することができ、あるいは、他の成分と混合して使用することもできる。本発明においては、本発明の用剤をホエイタンパク質からなるものとし、本発明の組成物をホエイタンパク質を含んでなるものとすることができる。
　本発明の組成物および用剤は、ホエイタンパク質に加えてカゼインを含んでいてもよい。この場合、別々に分離や精製されたホエイタンパク質とカゼインタンパク質とを混合して調製してもよいし、あるいは、ホエイタンパク質とカゼインタンパク質とを含んでいる原料（素材）や食品などを利用して調製してもよい。
　本発明の組成物および用剤は、ビタミン成分をさらに含んでいてもよい。ビタミン成分は、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ナイアシン、葉酸、パントテン酸およびビオチンからなる群から選択される1種または複数種とすることができる。本発明の組成物および用剤におけるビタミン成分の含有比率（固形分換算）は、例えば、0.02～0.5質量％とすることができる。本発明の組成物および用剤はまた、香料、甘味料（例えば、糖質、糖アルコール、高甘味度甘味料）、乳化剤、pH調整剤、増粘剤、ゲル化剤などの食品添加剤をさらに含んでいてもよい。
　本発明の組成物および用剤は、慢性炎症の改善のために用いることができる。粥状動脈硬化などの冠動脈疾患は典型的な慢性炎症性疾患であることが知られているところ（非特許文献１）、CRP濃度と冠動脈疾患との強い相関性に基づいて高感度CRP測定試薬により冠動脈疾患を予測できることが知られており、高感度CRP測定試薬がアメリカ食品医薬品局（FDA）により冠動脈疾患の予測可能な試薬として認められている（石嶺南生ら、医学検査、63巻4号440-445頁(2014)）。すなわち、高感度のCRP測定試薬は慢性炎症を診断する指標として認知されている（齋藤憲祐、Lab. Clin. Pract., 20(1), p.10-16(2002)）。このため、血清CRP濃度を指標にして慢性炎症の程度を判定することができ、血清CRP濃度の低下は慢性炎症の改善を示しているといえる。
　後記実施例に示されるように、軽度要介護認定者にホエイタンパク質を含有する食品を摂取させたところ、血清CRP濃度が低下することが確認された。血清CRP濃度の低下は慢性炎症の改善を示しているといえるから、ホエイタンパク質並びにそれを含有する組成物および用剤は、慢性炎症の改善に有効である。
　慢性炎症は明らかな急性炎症の特徴を示さないまま低レベルの炎症状態が持続することを特徴とする（非特許文献１）。一方で、低濃度（0.1mg/dL）付近でのCRP値の変動が冠動脈疾患のような心血管疾患に羅患するリスクを高めることや、冠動脈疾患羅患の高リスクを鑑別するためのCRP濃度のカットオフ値は、男性が0.10mg/dLであり、女性が0.05mg/dLであることが知られている（前掲：石嶺南生ら）。また、CRP濃度0.07mg/dL以下であれば、感染および炎症のない健常人であり、冠動脈疾患罹患の危険が非常に低いことも知られている（前掲：齋藤ら）。冠動脈疾患は慢性炎症性疾患の代表例であることから、上記カットオフ値は、慢性炎症を鑑別するためのカットオフ値とすることができる。従って、本発明において「慢性炎症」は、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の状態、特に、継続的に（例えば、1週間以上）0.10mg/dL以上の状態を意味するものとする。また、本発明において、ある対象において血清CRP濃度が低下した場合（好ましくは、0.10mg/dL以上の血清CRP濃度が、0.10mg/dL未満に低下した場合）には、慢性炎症が改善したと判断することができる。なお、本発明において慢性炎症の改善とは、非慢性炎症状態への回復のみならず、慢性炎症状態の軽減を含む意味でも用いられるものとする。
　血清TNF-α濃度および血清IL-6濃度は、炎症状態（特に急性炎症）の指標として知られている。後記実施例に示されるように、慢性炎症の改善が認められた対象において、血清TNF-α濃度および血清IL-6濃度の低下が認められた。従って、本発明においては、炎症状態の指標である血清TNF-α濃度および血清IL-6濃度を、慢性炎症の指標とすることができる。例えば、ある対象において血清CRP濃度が低下し、さらに、血清TNF-α濃度および／またはIL-6濃度が低下した場合には、慢性炎症の改善がより強く示唆されていると判断することができる。
　本発明においては、血清CRP濃度、血清TNF-α濃度およびIL-6濃度と逆の相関関係を示す血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン濃度も、慢性炎症の指標として使用することができる。例えば、ある対象において血清CRP濃度が低下し、さらに、血清アルブミン濃度および／または血清プレアルブミン濃度が増加した場合には、慢性炎症の改善がより強く示唆されていると判断することができる。
　上記の通り、ホエイタンパク質は慢性炎症を改善することができる。慢性炎症により、がん、動脈硬化性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、肥満、糖尿病、慢性腎臓病、自己免疫疾患、老化そのもの（非特許文献１）、糖尿病性腎症、心不全、心房細動、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症（小川佳宏他編、「慢性炎症－多様な疾患の基盤病態」実験医学増刊29巻10号(2011)）、貧血（日本鉄バイオサイエンス学会治療指針作成委員会編、「鉄剤の適正使用による貧血治療指針改訂［第2版］(2009)）、フレイル（荒井秀典、日本老年医学会雑誌、51巻6号497-501頁(2014)）、サルコペニア（小原克彦、日本老年医学会雑誌、51巻2号99-108頁(2014)）等を発症することが知られている。従って、本発明の組成物および用剤は、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防および／または改善に用いることができる。慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状としては、例えば、粥状動脈硬化などの動脈硬化、狭心症および心筋梗塞などの冠動脈疾患、脳梗塞などの脳血管疾患、２型糖尿病、インスリン抵抗性などの糖尿病、慢性腎臓病、自己免疫疾患、がん、アルツハイマー病などの神経変性疾患が挙げられる。
　本発明の組成物および用剤は医薬品、医薬部外品、食品、飼料等の形態で提供することができ、下記の記載に従って実施することができる。
　本発明においてホエイタンパク質は、ヒトおよび非ヒト動物に経口投与することができる。経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられる。これらの製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
　本発明においてホエイタンパク質は、ヒトおよび非ヒト動物に経管投与、経鼻経管投与等の経口投与以外の体内への投与も本発明の組成物および用剤の形状に応じて可能である。例えば、本発明の組成物および用剤を、ホエイタンパク質を含む粘性を有する液状の組成物、あるいは、ホエイタンパク質を含む半固形状の組成物とすることで、咀嚼や嚥下の機能が低下し、経口摂取あるいは経口投与ができないヒトおよび非ヒト動物に対しても摂取させ、あるいは投与することができる。本発明の組成物および用剤を経口摂取以外で摂取させるか、あるいは投与することにより、摂取または投与対象の咀嚼や嚥下の機能が加齢等により低下したとしても、対象において慢性炎症の改善が期待できる。
　本発明においてホエイタンパク質は、ヒトおよび非ヒト動物に経口摂取させることができる。ホエイタンパク質を経口摂取させる場合には、単離、精製または粗精製された形態のものであっても、ホエイタンパク質を含む食品あるいは食品の原料の形態であってもよい。
　本発明においてホエイタンパク質を食品として提供する場合には、ホエイタンパク質を食品に含有させることができ、該食品はホエイタンパク質を有効量含有した食品である。本発明においてホエイタンパク質を食品として提供する場合にはまた、ホエイタンパク質を既に含んでいる食品や原料を本発明の食品として提供することができ、該食品はホエイタンパク質を有効量含有した食品である。ここで、ホエイタンパク質を「有効量含有した」とは、個々の食品において通常喫食される量を摂取した場合に後述するような範囲でホエイタンパク質が摂取されるような含有量をいう。また「食品」とは、健康食品、機能性食品、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、特別用途食品（例えば、幼児用食品、妊産婦用食品、病者用食品）、栄養補助食品（サプリメント）を含む意味で用いられる。
　「食品」の形態は特に限定されるものではなく、例えば、飲料や流動食のような液状の形態であっても、ペースト状、半液体、ゲル状の形態であっても、固形、バー、粉末の形態であってもよい。本発明の組成物および用剤の使用形態が粉末の場合、噴霧乾燥、凍結乾燥等の手段を用いることにより製造することができる。
　本発明の組成物および用剤をホエイタンパク質を含有させてなる食品として提供する場合には、ホエイタンパク質を配合する以外は通常の食品の製造方法に従って製造することができる。すなわち、本発明の食品は、液状、固形、粉末等の形態を問わず、ホエイタンパク質を、各種食品（例えば、牛乳、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チョコレート、グミ、チーズ、パン、ビスケット、クッキー、クラッカー、ピッツァクラスト、ゼリー、アイスクリーム、高エネルギーサプリメント、高エネルギーペースト、調製粉乳、流動食、特別用途食品、病者用食品、総合栄養食品、栄養補助食品、冷凍食品、加工食品、その他の市販食品）またはその原料に添加して調製することができる。また、対象が自身で、液状、固形、粉末、ペースト等のホエイタンパク質を、水や飲食品や食事に添加して摂取することも出来る。特に本発明においては、流動食にホエイタンパク質を有効量配合することにより、慢性炎症改善機能を併せ持った食品とすることができ、このような食品は咀嚼や嚥下の機能が低下した高齢者に摂取させるか、あるいは投与することができるため有利である。
　本発明の組成物および用剤をホエイタンパク質を既に含んでいる食品や原料（特に加工原料）の形態で提供する場合には、そのような食品および原料としては、例えば、生乳、殺菌乳（牛乳など）、脱脂乳、成分調整牛乳、加工乳、乳製品（濃縮乳、粉乳、練乳、発酵乳（ヨーグルトなど）、乳酸菌飲料、プロセスチーズ類、アイスクリーム類、クリーム類）および乳タンパク質濃縮物（MPC）、ホエイタンパク質精製物（WPI）並びにそれらの濃縮物、それらの乾燥物およびそれらの凍結物が挙げられる。
　本発明の組成物および用剤の医薬品または食品としての1日当たりの摂取量あるいは投与量は、対象の病態、年齢、症状、体重、用途や、本発明の組成物および用剤が栄養の唯一の物であるか等によって異なるため、特に限定されない。慢性炎症の改善や慢性炎症性疾患の予防および改善を目的とする摂取および投与の場合、成人1日当たりのホエイタンパク質の摂取または投与量（固形分換算）は、特に制限されないが、例えば、その下限は2ｇ、好ましくは4ｇであり、より好ましくは5ｇである。また、その範囲の上限は、例えば、80ｇであり、好ましくは40ｇであり、より好ましくは20ｇである。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。また、摂取または投与は、1週
当たり少なくとも1回（例えば1～3回）とすることができ、好ましくは1週当たり少なくとも5回（例えば5～7回）である。摂取量および投与量並びに摂取間隔および投与間隔は、対象の担当医、薬剤師、管理栄養士、栄養士、介護福祉士、ケアマネジャー、ヘルパー、介護施設の職員や、対象の家族などの介護者、対象自身が決定してもよい。
　本発明の組成物および用剤は、慢性炎症または慢性炎症性疾患に羅患した対象、すなわち、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させるか、あるいは投与することができ、好ましくは、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の男性または血清CRP濃度が0.05mg/dL以上の女性に摂取させるか、あるいは投与することができる。また前記の通り、高齢者は慢性炎症を発症しやすいことが知られている。従って、本発明の組成物および用剤は、高齢者（例えば、70歳以上の者あるいは80歳以上の者）に摂取させるか、あるいは投与することができ、好ましくは、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の高齢者に摂取させるか、あるいは投与することができる。
　本発明の組成物および用剤は、他の経口摂取できる組成物や用剤と併用することに制限はない。例えば、慢性炎症の改善や慢性炎症性疾患の予防および改善が期待できる素材や組成物と併用することで、慢性炎症の改善の効果や、慢性炎症性疾患の予防および改善の効果をさらに高めることができる。
　本発明の組成物および用剤は、慢性炎症の改善や慢性炎症性疾患の予防および改善に有効な1日分の摂取量の組成物および用剤で提供することができる。この場合、本発明の組成物および用剤は、ホエイタンパク質の1日分の有効摂取量を摂取できるように包装されていてもよく、1日分の有効摂取量が摂取できる限り、包装形態は一包装であっても、複数包装であってもよい。包装形態で提供する場合、1日分の有効摂取量が摂取できるように摂取量に関する記載が包装になされているか、または該記載がなされた文書を一緒に提供することが望ましい。また、1日分の有効摂取量を複数包装で提供する場合には、摂取の便宜上、1日分の有効摂取量の複数包装をセットで提供することもできる。
　本発明の組成物および用剤を提供するための包装形態は、一定量を規定する形態であれば特に限定されず、例えば、包装紙、袋、ソフトバッグ、紙容器、缶、ボトル、カプセル等の収容可能な容器等が挙げられる。
　本発明の組成物および用剤はその効果をよりよく発揮させるために、少なくとも2週間継続的に投与または摂取させることが望ましく、投与および摂取期間は好ましくは継続的に4週間以上（例えば4～16週間）、より好ましくは継続的に8週間以上（例えば8～16週間）、特に好ましくは継続的に12週間以上（例えば12～16週間）である。ここで、「継続的に」とは1週当たり少なくとも1回（例えば1～3回）投与または摂取を続けることを意味する。本発明の組成物および用剤を包装形態で提供する場合には、継続的摂取のために一定期間（例えば、1週間）の有効摂取量をセットで提供してもよい。
　本発明の食品には慢性炎症改善作用を有する旨の表示が付されてもよい。この場合、消費者に理解しやすい表示とするため、本発明の食品には、例えば、以下の一部又は全部の表示が付されてもよい。
・健康寿命の延伸に適した食品
・血管年齢が気になる方に適した食品
・生活習慣病が気になる方に適した食品
・加齢関連疾患が気になる方に適した食品
　本発明の別の面によれば、有効量のホエイタンパク質をヒトまたは非ヒト動物に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善方法が提供される。本発明の方法は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
　本発明のさらに別の面によれば、有効量のホエイタンパク質をヒトまたは非ヒト動物に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善方法が提供される。本発明の方法は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
　本発明の方法はヒトを含む哺乳動物における使用であってもよく、治療的使用と非治療的使用のいずれもが意図される。本明細書において、「非治療的」とはヒトを手術、治療又は診断する行為（すなわち、ヒトに対する医療行為）を含まないことを意味し、具体的には、医師又は医師の指示を受けた者がヒトに対して手術、治療又は診断を行う方法を含まないことを意味する。
　本発明のさらにまた別の面によれば、慢性炎症の改善剤の製造のための、ホエイタンパク質の使用と、慢性炎症の改善剤としての、ホエイタンパク質の使用が提供される。本発明によればまた、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤の製造のための、ホエイタンパク質の使用と、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤としての、ホエイタンパク質の使用が提供される。本発明の使用は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
　本発明のさらにまた別の面によれば、慢性炎症の改善に用いるためのホエイタンパク質が提供される。本発明によればまた、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、ホエイタンパク質が提供される。上記のホエイタンパク質は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
　以下の例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
例１：慢性炎症に対するホエイタンパク質組成物の効果
（１）試験方法
　被験者として軽度要介護認定者である日本人女性6名（平均年齢80.3歳）に、被験食としてザバスホエイプロテイン100（明治社製、以下「試験食」という）6ｇ（6ｇ中にホエイタンパク質4ｇ（固形分換算）を含有）を週に1～3回（被験者ごとに異なる）、3か月間摂取させた。また、試験開始前と試験終了後に被験者の採血を実施した。ここで、軽度要介護認定者とは、厚生労働省にて定められた要介護認定において、要支援1～要介護2と診断された65歳以上の高齢者を指し、慢性炎症を呈している可能性が高いと考えられる。なお、被験者はいずれも炎症性疾患は発症していなかった。試験食の原材料は、ホエイタンパク質、ココアパウダー、デキストリン、植物油脂、食塩、乳化剤（大豆を含む）、ビタミンC、香料、増粘剤（プルラン）、甘味料（スクラロース、アセスルファムK）、ナイアシン、ビタミンB2、ビタミンB1、ビタミンB6、パントテン酸Ca、葉酸、ビタミンB12であり、タンパク含量は製品無水物あたり75%であった。また、試験食の主要栄養成分の分析値を表1に示す。
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（２）評価
　慢性炎症の指標として、血清中のC反応性タンパク(C-Reactive Protein、CRP)濃度を用いた。また、炎症の指標として、血清中の腫瘍壊死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α、TNF-α)濃度、インターロイキン-6(Interleukin-6、IL-6)濃度、アルブミン濃度およびプレアルブミン濃度を用いた。ここで、血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン濃度と、他の炎症指標の濃度とは負の相関を示すことが知られている。従って、血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン（トランスサイレチンともよばれる）濃度は、血清タンパク質の指標であり栄養指標として用いられる一方、炎症によるタンパク質の消費増大によっても低下することから他の炎症指標と併せて炎症指標としても用いられる。
　CRP濃度、IL-6濃度、TNF-α濃度、アルブミン濃度、プレアルブミン濃度の測定は、株式会社LSIメディエンスに依頼した。CRP濃度は免疫比朧法（ネフェロメトリー法）、IL-6濃度およびTNF-α濃度は化学発光・酵素免疫測定法（CLEIA法）、アルブミン濃度は改良ブロムクレゾールパープル法（改良BCP法）、プレアルブミン濃度は免疫比濁法（TIA法）でそれぞれ測定した。各指標の測定値は平均値±標準偏差で示した。試験前後の各指標の測定値を対応のあるt検定により統計解析した。
（３）結果および考察
　被験者における各炎症指標濃度の測定結果は、図１～４に示される通りであった。また、被験者における血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン（トランスサイレチンともよばれる）濃度と他の炎症指標濃度との相関関係は、図５～７に示される通りであった。
　図１～４に記載された各指標の濃度の基準値については以下の通りである。すなわち、図１の基準値は非慢性炎症状態に関するものであり、非慢性炎症状態を示す血清CRP濃度は0.10mg/dL未満である（前掲：石嶺南生ら）。図２の基準値は非炎症状態に関するものであり、非炎症状態を示す血清TNF-α濃度は1.79pg/mL以下である（株式会社LSIメディエンス　総合検査案内　2016）。図３の基準値は非炎症状態に関するものであり、非炎症状態を示すIL-6濃度は2.41pg/mL以下である（前掲：株式会社LSIメディエンス）。図４の基準値は非低栄養状態に関するものであり、非低栄養状態を示す血清アルブミン濃度は3.8g/dL未満である（前掲：株式会社LSIメディエンス）。
　図１から、試験開始前には0.12mg/dLであった血清CRP濃度が、試験食の摂取により、試験終了後には0.07mg/dLへと低下した。血清CRP濃度は慢性炎症の指標であるところ、試験食摂取により被験者の血清CRP濃度が低下傾向を示していることから、試験食摂取（特にホエイタンパク質摂取）は慢性炎症の改善に有効であることが確認された。
　また、図２と図３から、試験食摂取により炎症指標であるTNF-α濃度およびIL-6濃度は、試験開始前に対して低下傾向がみられ、特に、IL-6濃度は試験開始前濃度に対して有意に低下することが確認された。TNF-α濃度およびIL-6濃度は慢性炎症状態の指標となりうるところ、試験食摂取により被験者の血清TNF-α濃度およびIL-6濃度が少なくとも低下傾向を示していることから、この測定結果は、試験食摂取（特にホエイタンパク質摂取）が慢性炎症の改善に有効であることを支持している。
　さらに、図４から、試験食摂取により血清アルブミン濃度は、試験開始前に対して有意に上昇することが確認され、図５～７から、血清IL-6濃度の変化量と血清アルブミン濃度の変化量の間には強い負の相関が認められること、血清IL-6濃度の変化量と血清プレアルブミン濃度の変化量の間には強い負の相関が認められること、血清CRP濃度の変化量と血清プレアルブミン濃度の変化量の間には強い負の相関が認められることが確認された。血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン濃度は慢性炎症状態の指標となりうるところ、試験食摂取により被験者のアルブミン濃度が有意に上昇し、アルブミン濃度およびプレアルブミン濃度がIL-6濃度やCRP濃度と逆の相関関係を示していることから、この測定結果は、試験食摂取（特にホエイタンパク質摂取）が慢性炎症の改善に有効であることを支持している。
　なお、図４から、試験開始前の被験者の血清アルブミン濃度は基準値内（健常成人の基準値および高齢者の基準値の両範囲を満たす）であることから、試験開始前において、被験者は栄養状態が良好であったことが確認された。

 

Claims (16)

  1. 　ホエイタンパク質を有効成分として含んでなる、慢性炎症改善用組成物。
  2. 　ホエイタンパク質がα－ラクトアルブミンである、請求項１に記載の組成物。
  3. 　血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させる、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　高齢者に摂取させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　単位包装形態である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　ホエイタンパク質を1日当たりの摂取量（固形分換算）として1～40ｇ含んでなる、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　少なくとも2週間継続して摂取させる、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　食品組成物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　ビタミン成分をさらに含んでなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　有効量のホエイタンパク質をそれを必要とする対象に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善方法。
  12. 　有効量のホエイタンパク質をそれを必要とする対象に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善方法。
  13. 　慢性炎症の改善剤の製造のための、または、慢性炎症の改善剤としての、ホエイタンパク質の使用。
  14. 　慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤の製造のための、または、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤としての、ホエイタンパク質の使用。
  15. 　慢性炎症の改善に用いるための、ホエイタンパク質。
  16. 　慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、ホエイタンパク質。

     
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SUGAWARA, KEIYU ET AL.: "Effect of anti- inflammatory supplementation with whey peptide and exercise therapy in patients with COPD", RESPIRATORY MEDICINE, vol. 106, 2012, pages 1526 - 1534, XP028937949, ISSN: 0954-6111, DOI: doi:10.1016/j.rmed.2012.07.001 *

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