WO2019078349A1 - 癒着防止材 - Google Patents

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adhesion preventing
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波木 藤井
祐一郎 吉岡
立 福田
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株式会社大塚製薬工場
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    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]

Definitions

  • the present invention relates to an adhesion preventing material excellent in adhesion preventing effect (particularly, adhesion preventing effect of tendon).
  • Adhesion refers to a state in which continuity exists between organs or tissues that are inherently close to each other but are free. Suture adhesion after surgery is a kind of artificially produced inflammatory adhesion, and it is a complication that is caused with a high probability by the operation to some extent. In particular, it is also known that when adhesion of a tendon occurs after treatment of tendon injury, tendon tear, fracture, etc., the joint becomes immobile or the range of movement of the joint decreases, and the adhesion preventive material causes the post-operative tendon. Taking anti-adhesion prevention is important for the normal recovery of damaged tissue.
  • the adhesion prevention material is required to be administered to a site where adhesion prevention is required, and to stay at the site for a certain period to function as a physical barrier.
  • the surrounding tissue of the tendon is fine and complex, and that it has excellent diffusive properties so as to spread over the entire target site at the time of administration. After administration, it is required to stay at the target site for a certain period to function as a physical barrier.
  • Patent Document 1 discloses a solid adhesion preventive material containing a gelling agent, a salt of an organic acid and / or an inorganic acid and a divalent metal, and polyethylene glycol, which is mixed with water at the time of use.
  • an adhesion preventing material which is in a liquid state at the time of administration and changes to a gel state after administration has been proposed (see Patent Document 1).
  • the anti-adhesion material which is liquid at the time of administration and shows a gel-like shape after administration can diffuse to the applied tissue even if it is applied to fine and complex tissues and can exert a physical barrier function, thus preventing adhesion of tendon. It is considered to be effective.
  • Patent Document 2 a polymer obtained by condensing a collagen-like peptide oligomer consisting of-(Pro-Y-Gly) n- [Y is Pro or Hyp, n is an integer of 1 or more] and a polysaccharide is attached. It is disclosed that it can be used as a preventive material.
  • Patent Document 3 discloses that a medical material obtained by crosslinking gelatin with succinimidated poly-L-glutamic acid can be used as an adhesion preventing material.
  • An object of the present invention is to provide an anti-adhesion material having an excellent anti-adhesion effect.
  • the present inventors diligently studied to solve the above problems, and (A) (A-1)-(X-Pro-Y) n- [X is any amino acid, Pro is proline, Y is Hydroxyproline or proline is shown, and n is an integer of 1 to 10. And / or (A-2)-(Pro-Y) m- [Pro is proline, Y is hydroxyproline or proline, and m is an integer of 1 to 10.].
  • the anti-adhesion agent using the peptide containing the amino acid sequence of the present invention in combination with (B) gelatin gel dramatically improves the anti-adhesion effect as compared with the case where these components are used alone, and in particular for adhesion of tendon. It has been found that the present invention has a remarkably superior prevention effect. The present invention has been completed by further studies based on such findings.
  • the adhesion preventing material according to Item 1 wherein in the amino acid sequence of (A-1), X is a hydrophobic amino acid, a hydrophilic basic amino acid, or a hydrophilic neutral amino acid.
  • Item 3 The adhesion preventing material according to Item 1 or 2, wherein in the amino acid sequence of (A-1), X is glycine, isoleucine, asparagine, arginine, tyrosine, alanine, valine or leucine.
  • Item 4. The adhesion preventing material according to any one of Items 1 to 3, wherein in the amino acid sequence of (A-1) above, Y is hydroxyproline.
  • Item 5 The adhesion preventing material according to any one of Items 1 to 3, wherein in the amino acid sequence of (A-1) above, Y is hydroxyproline.
  • Item 6. The adhesion preventing material according to any one of Items 1 to 5, wherein n is an integer of 1 to 5 in the amino acid sequence of (A-1).
  • Item 7 The adhesion preventing material according to Item 1, wherein m is an integer of 1 to 5 in the amino acid sequence of (A-2).
  • Item 10 The antiadhesive material according to any one of Items 1 to 9, wherein the gelatin gel is a powdery airgel or a granular hydrogel.
  • Item 11 The adhesion preventing material according to any one of Items 1 to 10, further comprising an aqueous solvent, and in the form of a hydrogel comprising the peptide and the gelatin gel.
  • Item 13 The adhesion preventing material according to any one of Items 1 to 10, which is a one-component type consisting of a solid preparation containing the peptide and the gelatin gel without containing an aqueous solvent.
  • Item 14. 14 The adhesion preventing material according to item 13, wherein the first agent is a liquid containing an aqueous solvent, and the second preparation is in the form of a hydrogel containing an aqueous solvent.
  • Item 15. 14 The adhesion preventing material according to item 13, wherein the first agent is a liquid containing an aqueous solvent, and the second preparation is in the form of an airgel. Item 16. 14.
  • Item 17. 14 The adhesion preventing material according to item 13, wherein the first agent is powdery and the second preparation is airgel-like.
  • Item 18. (A) (A-1)-(X-Pro-Y) n- [X is any amino acid, Pro is proline, Y is hydroxyproline or proline, and n is 1 for the production of an adhesion-preventing agent It is an integer of ⁇ 10. And / or (A-2)-(Pro-Y) m- [Pro is proline, Y is hydroxyproline or proline, and m is an integer of 1 to 10.].
  • the interaction between a peptide containing a specific amino acid sequence and a gelatin gel can exhibit a remarkably excellent adhesion preventing effect.
  • excellent adhesion preventing can be achieved even for a tendon where the surrounding tissue is fine and complicated. It can produce an effect.
  • FIG. 7 is a diagram showing an Achilles site where the degree of adhesion was evaluated in Test Examples 1 and 2.
  • Experiment 1 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in an Achilles tendon.
  • Experiment 2 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in an Achilles tendon.
  • Experiment 3 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in a flexor tendon.
  • Experiment 4 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in a flexor tendon.
  • Experiment 5 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in a flexor tendon.
  • Experiment 6 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in a flexor tendon.
  • Experiment 7 it is a figure which shows the result of having measured the joint movable range.
  • Experiment 7 it is a figure which shows the result of having measured the joint movement range of a PIP joint and a DIP joint.
  • Experiment 7 it is a figure which shows the result of having measured the adhesion score.
  • Experiment 7 it is a figure which shows the result of having observed the state of the flexor tendon at the end of a test.
  • Experiment 7 it is a figure which shows the result of having analyzed the correlation of the joint movement range and the adhesion score.
  • Experiment 8 it is a figure which shows the result of having measured the joint movable range.
  • Experiment Example 8 it is a figure which shows the result of having measured the joint movement range of a PIP joint and a DIP joint.
  • Experiment 9 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in a flexor tendon.
  • Experiment 9 it is a figure which shows the result of having observed the state of the flexor tendon at the end of a test.
  • Experiment 10 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in a flexor tendon.
  • Experiment 10 it is a figure which shows the result of having observed the state of the flexor tendon at the end of a test.
  • Experiment 11 it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesion preventing effect in a flexor tendon.
  • the adhesion preventing material of the present invention includes a peptide containing a specific amino acid sequence and a gelatin gel, and the adhesion preventing material of the present invention will be described in detail below.
  • amino acids use the following three-letter abbreviations.
  • Ala alanine Arg: arginine Asn: asparagine Asp: aspartate Cys: cysteine Gln: glutamine Glu: glutamate Gly: glycine His: histidine Hyp: hydroxyproline
  • Ile isoleucine
  • Leu leucine
  • Lys lysine
  • Met methionine
  • Phe phenylalanine
  • Pro proline
  • Ser Serine Thr: Threonine Trp: Tryptophan Tyr: Tyrosine Val: Valine
  • the notation of dipeptide and tripeptide indicates that the left end is located at the N-terminus and the right end is located at the C-terminus.
  • the tripeptide designation "X-Pro-Y" indicates that the left amino acid residue (X) is N-terminal and the right amino acid residue (Y) is C-terminal.
  • the adhesion preventing material of the present invention includes a peptide containing an amino acid sequence of the following (A-1) and / or a peptide containing an amino acid sequence of the following (A-2).
  • A-1)-(X-Pro-Y) n- [X is any amino acid, Pro is proline, Y is hydroxyproline or proline, and n is an integer of 1 to 10.
  • A-2)-(Pro-Y) m- [Pro represents proline, Y represents hydroxyproline or proline, and m is an integer of 1 to 10. ]
  • X is any amino acid.
  • examples of X in the amino acid sequence of (A-1) include hydrophobic amino acids, hydrophilic basic amino acids, hydrophilic neutral amino acids and the like.
  • Specific examples of the hydrophobic amino acids include Gly, Ala, Val, Leu, Tyr, Ile, Met, Pro, Phe, Trp and Cys.
  • Specific examples of the hydrophilic basic amino acid Arg, Lys, His are mentioned.
  • Specific examples of the hydrophilic neutral amino acid include Asn, Gln, Ser, and Thr.
  • amino acids constituting X from the viewpoint of further improving the adhesion preventing effect, preferably Gly, Ile, Asn, Arg, Tyr, Ala, Val, Leu, Met, Pro, Phe; more preferably Gly, Ile , Asn, Arg, Tyr, Ala, Val, Leu, Phe; more preferably Gly, Ile, Asn, Arg, Tyr, Ala, Val, Leu; particularly preferably Gly, Ile, Asn, Arg, Tyr; most preferably Are Gly, Ile, Asn and Arg.
  • Y is Hyp or Pro. From the viewpoint of further improving the adhesion preventing effect, preferably Hyp is mentioned as an amino acid constituting Y.
  • tripeptide unit “X-Pro-Y” in the amino acid sequence of (A-1) include Gly-Pro-Hyp, Ile-Pro-Hyp, Asn-Pro-Hyp, Arg-Pro-Hyp, Tyr-Pro-Hyp, Ara-Pro-Hyp, Leu-Pro-Hyp, Val-Pro-Hyp, Phe-Pro-Hyp, Gly-Pro-Pro, Ile-Pro-Pro, Asn-Pro-Pro, Arg- Pro-Pro, Tyr-Pro-Pro, Ara-Pro-Pro, Leu-Pro-Pro, Val-Pro-Pro, Phe-Pro-Pro and the like.
  • Gly-Pro-Hyp preferably Gly-Pro-Hyp, Ile-Pro-Hyp, Asn-Pro-Hyp, Arg-Pro-Hyp, Tyr-Pro-Hyp, Gly -Pro-Pro, Ile-Pro-Pro, Asn-Pro-Pro, Arg-Pro-Pro, Tyr-Pro-Pro; more preferably Gly-Pro-Hyp, Ile-Pro-Hyp, Asn-Pro-Hyp Particularly preferred are Gly-Pro-Hyp, Ile-Pro-Hyp, Asn-Pro-Hyp, and Arg-Pro-Hyp.
  • n is the number of tripeptide units “X-Pro-Y” and is an integer of 1 to 10. That is, when n is 2, the amino acid sequence of (A-1) has "X-Pro-Y-X-Pro-Y". From the viewpoint of further improving the adhesion preventing effect, n is preferably 1 to 7, more preferably 1 to 5, still more preferably 1 to 3, or 1 or 2, particularly preferably 1.
  • the peptide having the amino acid sequence of (A-1) described above has an N-terminal and / or a C-terminal of the amino acid sequence shown in-(X-Pro-Y) n -as long as the desired adhesion preventing effect is exerted.
  • One or more amino acids may be added to
  • the number of amino acids that can be added to the N-terminus is, for example, 1 to 40, preferably 1 to 20.
  • the number of amino acids that can be added to the C-terminus is, for example, 1 to 40, preferably 1 to 20.
  • Y is Hyp or Pro. From the viewpoint of further improving the adhesion preventing effect, preferably Hyp is mentioned as an amino acid constituting Y.
  • m is the number of dipeptide units “Pro-Y” and is an integer of 1 to 10. That is, when m is 2, the amino acid sequence of (A-2) has "Pro-Y-Pro-Y". From the viewpoint of further improving the adhesion preventing effect, m is preferably 1 to 7, more preferably 1 to 5, still more preferably 1 to 3, or 1 or 2, particularly preferably 1.
  • the peptide having the amino acid sequence of the above (A-2) can be added to the N-terminal and / or C-terminal of the amino acid sequence shown in-(Pro-Y) m -as long as the desired adhesion preventing effect is exerted.
  • the above amino acids may be added.
  • the number of amino acids that can be added to the N-terminus is, for example, 1 to 40, preferably 1 to 20.
  • the number of amino acids that can be added to the C-terminus is, for example, 1 to 40, preferably 1 to 20.
  • one of the peptide having the amino acid sequence of (A-1) and the peptide having the amino acid sequence of (A-2) may be used alone.
  • two or more peptides may be used in combination.
  • peptides having other amino acid sequences may be included together with the peptide having the above amino acid sequence.
  • the amino acid sequence of collagen includes tripeptide unit "Gly-Pro-Hyp” and dipeptide unit "Pro-Hyp”, and tripeptide mixtures obtained by hydrolyzing collagen include Gly-Pro.
  • the antiadhesion material of the present invention uses such a tripeptide mixture or dipeptide mixture because it contains -Hyp and the dipeptide mixture obtained by hydrolyzing collagen contains Pro-Hyp. You can also
  • the tripeptides and dipeptides used in the present invention can be obtained by hydrolyzing naturally occurring polypeptides or polypeptides obtained using biotechnological techniques, and also by chemical synthesis. You can also get it.
  • the tripeptide "Gly-Pro-Hyp” and the dipeptide "Pro-Hyp” can be obtained by hydrolyzing collagen or the like, as well as chemical synthesis methods.
  • collagens of mammals such as cows and pigs, and fish, sharks, tilapias, salmons and pangasius have amino acid sequences of tripeptide unit "Gly-Pro-Hyp" and dipeptide unit "Pro-Hyp".
  • These tripeptides and dipeptides can be obtained from these collagens, which contain amino acid sequences.
  • the adhesion prevention material of the present invention includes gelatin gel.
  • Gelatin is a water-soluble protein obtained by denaturing collagen of mammals such as cows and pigs, and fish, sharks, tilapias, salmon and pangasius with heat, acid, alkali, enzymes, etc. It is a highly biocompatible material because it hydrolyzes and disappears.
  • the gelatin gel used in the present invention may be either an uncrosslinked gelatin gel or a crosslinked gelatin gel, but from the viewpoint of further improving the adhesion preventing effect, preferably a crosslinked gelatin gel is mentioned.
  • a crosslinked gelatin gel By using a crosslinked gelatin gel, the degradation of gelatin in vivo can be suppressed, and the anti-adhesion agent of the present invention can remain in the administration section for a period necessary for preventing adhesion.
  • a crosslinked gelatin gel is a gel in which gelatin is crosslinked.
  • the method for crosslinking gelatin is not particularly limited. For example, thermal crosslinking for crosslinking by heating; electron beam crosslinking for crosslinking by electron beam irradiation such as ultraviolet rays and far infrared rays; glutaraldehyde, tannin, alum, aluminum sulfate, Chemical cross-linking to be treated with succinimidated poly-L-glutamic acid or the like; enzyme cross-linking to be treated with an enzyme such as glutaminase or the like may be used.
  • the cross-linked gelatin used in the present invention preferably includes a cross-linked gelatin gel obtained by thermal cross-linking, from the viewpoint of biocompatibility, adhesion prevention effect, and the like.
  • the gelatin gel used in the present invention is preferably a porous body.
  • the adhesion preventing effect can be further enhanced by using a porous gelatin gel.
  • porous gelatin gels include gelatin sponges (sponge-like gelatin gels).
  • the porous gelatin gel can be obtained according to known production methods.
  • a gelatin sponge for example, it is marketed as Spongel (Spongel), gel foam (Gelfoam) etc., In the present invention, such a commercial product can also be used.
  • gelatin gel used in the present invention one containing hyaluronic acid, trehalose, pectin, cyclodextrin, chitosan and the like can also be used.
  • Such gelatin gels can be produced by known methods.
  • the form of gelatin gel used in the present invention may be either airgel or hydrogel.
  • the aerogel refers to a gel containing air as a dispersion medium (i.e., a dried gel), a dried gel obtained by using a supercritical drying method (aerogel in a narrow sense), drying under atmospheric pressure Dried gel (xerogel), and dried gel (cryogel) obtained by lyophilization.
  • a hydrogel refers to a gel (that is, a water-containing gel) containing an aqueous solvent as a dispersion medium.
  • adhesion prevention material of the present invention which of an aerogel or a hydrogel is used as a gelatin gel is appropriately set according to the form of preparation described later.
  • the shape of the gelatin gel used in the present invention is not particularly limited as long as it is molded so as to conform to the shape of the application site, but in the case of airgel, it is powdery, and in the case of hydrogel Preferably, they are in the form of granules (in the form of hydrated powder hydrogel).
  • the adhesion preventing material of the present invention exhibits a gel form having fluidity in the affected area, so that the diffusivity at the application target site becomes good after administration.
  • an airgel in which a gelatin sponge is powdered and a hydrogel in which the airgel has been hydrated are preferably used because they can exhibit an extremely excellent adhesion preventing effect.
  • gelatin gel may be shape
  • the particle size thereof is not particularly limited, but for example, the particle size of the powdery airgel (in a state of not absorbing water) is It may be in the range of 200 to 750 ⁇ m, preferably 250 to 750 ⁇ m, and more preferably 250 to 500 ⁇ m. Adjustment to such a particle size can be performed by classifying the desired particle size using a sieve.
  • the ratio of the peptide to the gelatin gel is not particularly limited as long as the desired adhesion preventing effect is exerted.
  • the dry weight equivalent of gelatin gel to the weight of gelatin itself 2 to 500 parts by weight, preferably 50 to 400 parts by weight, and more preferably 100 to 300 parts by weight of the peptide per 100 parts by weight of reduced).
  • adhesion-preventing hydrogel The adhesion-preventing effect of the adhesion-preventing material of the present invention is applied to a target site where adhesion-prevention is required, wherein the hydrogel containing the peptide, gelatin gel and aqueous solvent (hereinafter referred to as "adhesion-preventing hydrogel") Played by doing.
  • aqueous solvent used for the adhesion preventing hydrogel examples include water, physiological saline and the like.
  • the adhesion-preventing hydrogel may contain an appropriate amount of aqueous solvent to be in the form of a hydrogel while satisfying the above-mentioned ratio of the peptide and the gelatin gel.
  • the following range is illustrated as a mixture ratio.
  • Blending ratio of the peptide for example, 1 to 50% by weight, preferably 3 to 40% by weight, and more preferably 10 to 30% by weight.
  • Blending ratio of gelatin gel for example, 5 to 50% by weight, preferably 10 to 40% by weight, more preferably 15 to 30% by weight in terms of dry weight (in terms of weight of gelatin itself).
  • Blending ratio of aqueous solvent For example, 10 to 90% by weight, preferably 30 to 80% by weight, more preferably 40 to 55% by weight.
  • the adhesion prevention material of the present invention when using a peptide mixture containing a peptide of another amino acid sequence together with the peptide having the amino acid sequence, it is preferable to make the peptide having the amino acid sequence to have the above mixing ratio.
  • the adhesion preventing material of the present invention may contain the adhesion preventing hydrogel itself.
  • adhesion preventing hydrogel may be prepared prior to administration or may be formed at the application target site.
  • adhesion preventing material for preparation at use a preparation in which the adhesion preventing hydrogel can be prepared or formed at a target site before administration.
  • adhesion prevention material for preparation at use specifically, a preparation containing the peptide and a gelatin gel in the same composition (hereinafter, one-component type), and the peptide and the gelatin gel as separate compositions Formulations (hereinafter referred to as two-agent type) can be mentioned.
  • the adhesion preventing material of the present invention will be described by dividing it into a one-agent type adhesion preventing material for in-use preparation and a two-agent type adhesion preventing material for in-use preparation.
  • One-agent type adhesion prevention material for preparation at use In the adhesion preparation material for one-agent type preparation, the tripeptide and the aerogel-like gelatin gel are contained in the same composition in the absence of water.
  • the solid formulation is used by adding an aqueous solvent at the time of use.
  • the gelatin gel is a powdery airgel, a mixture of the airgel and the peptide, or a support of the tripeptide on the airgel If it is
  • the peptide may be supported on the airgel.
  • the peptide and the gelatin gel may be contained so as to satisfy the ratio described above, but in the single-agent type preparation for anti-adhesion material
  • the following range is illustrated as content of a component.
  • the content of the peptide for example, 10 to 90% by weight, preferably 40 to 80% by weight, and more preferably 50 to 70% by weight.
  • Gelatin gel content for example, 10 to 90% by weight, preferably 20 to 60% by weight, more preferably 30 to 50% by weight in terms of dry weight (in terms of the weight of gelatin itself).
  • a method of using the adhesion preventing material of this embodiment for example, a method of preparing the adhesion preventing hydrogel after adding an aqueous solvent before administration, and administering to the application target site; or directly administered to the application target site Later, an aqueous solvent is added to form the adhesion preventing hydrogel on the application target site.
  • the amount of the aqueous solvent used at the time of administration may be appropriately set so as to finally form the adhesion-preventing hydrogel, but specifically, it is an airgel-like gelatin
  • the aqueous solvent used is preferably 10 to 90 parts by weight, preferably 30 to 80 parts by weight, more preferably 40 to 55 parts by weight, per 100 parts by weight of the gel.
  • Anti-adhesion agent for preparation when using 2-agent type In the anti-adhesion material for preparing when using 2-agent type, the agent I containing the tripeptide and the agent II containing gelatin gel are separated respectively Included. In the adhesion prevention material of this embodiment, the agent I, the agent II, and, if necessary, the aqueous solvent are used by mixing or impregnating at the time of use.
  • the first agent may be in the form of a liquid containing an aqueous solvent, or may be in the form of a powder not containing an aqueous solvent.
  • the agent II may be in the form of a hydrogel including an aqueous solvent, or may be in the form of an airgel free of an aqueous solvent. That is, as a combination embodiment of the first agent and the second agent in the adhesion preventing material for preparation when using two-agent type, (1) combination of liquid first agent and hydrogel second agent, (2) liquid Combination of the first agent of the present invention and the airgel-like second agent, (3) the combination of the first agent of the powdery and the second agent of the hydrogel-like, and (4) the first agent of the powdery and the airgel-like II A combination of agents.
  • these combination modes will be described.
  • liquid agent I contains the tripeptide and an aqueous solvent.
  • the hydrogel-form agent II contains a gelatin gel and an aqueous solvent.
  • a granular hydrogel hydrated in powdered airgel is used as the gelatin gel, the agent II exhibits a flowable gel.
  • the agent II becomes a sheet or film.
  • composition of the hydrogel for preventing adhesion may be appropriately set, but specifically, the following range is exemplified.
  • Compounding ratio of the above-mentioned peptide in the first agent for example, 1 to 80% by weight, preferably 3 to 50)% by weight.
  • Blending ratio of the aqueous solvent in the first agent for example, 20 to 99% by weight, preferably 50 to 97.
  • Compounding ratio of gelatin gel in the agent II for example, 1 to 80% by weight, preferably 10 to 50% by weight on a dry weight basis (converted to the weight of gelatin itself).
  • Blending ratio of the aqueous solvent in the agent II for example, 20 to 99% by weight, preferably 50 to 90% by weight.
  • the ratio of the agent I to the agent II to be administered may be appropriately adjusted to become the composition of the hydrogel for adhesion prevention after mixing the agent I and the agent II, for example, the agent I 100
  • the amount of the agent II is 75 to 125 parts by weight, preferably 90 to 120 parts by weight, more preferably 95 to 105 parts by weight, per part by weight.
  • the agent I and the agent II are mixed before administration, and an aqueous solvent is added as necessary to prepare the adhesion preventing hydrogel.
  • the method of mixing the agent I and the agent II prior to administration and adding an aqueous solvent as necessary to prepare the adhesion preventing hydrogel and then administering it to the application site is the simplicity of administration. It is preferable from the viewpoint of
  • liquid agent I contains the peptide and an aqueous solvent.
  • the airgel-like agent II contains an airgel-like gelatin gel.
  • the agent II is powdered.
  • the agent II becomes a sheet or film.
  • the blending ratio of the tripeptide and the aqueous solvent in the liquid agent I may be appropriately set so as to be the composition of the adhesion preventing hydrogel when the agent I and the agent II are mixed at the time of use. Specifically, the following range is exemplified. Blending ratio of the tripeptide in the first agent : for example, 1 to 80% by weight, preferably 3 to 50% by weight. Blending ratio of the aqueous solvent in the first agent : for example, 20 to 99% by weight, preferably 50 to 97.
  • the ratio of the agent I to the agent II to be administered may be appropriately adjusted to become the composition of the hydrogel for adhesion prevention after mixing the agent I and the agent II, for example, the agent I 100
  • the amount of the agent II is 75 to 125 parts by weight, preferably 90 to 110 parts by weight, more preferably 95 to 105 parts by weight, per part by weight.
  • the application target site Method of administering the agent I after administration of the agent I to the application site, further adding an aqueous solvent as necessary, to form the adhesion preventing hydrogel on the application site Or the method of administering the agent I after administering the agent II to the application site, and further adding an aqueous solvent as necessary to form the adhesion preventing hydrogel on the application site, etc.
  • the powdered first agent contains the tripeptide.
  • the hydrogel-like agent II contains a gelatin gel and an aqueous solvent.
  • a granular hydrogel hydrated in powdered airgel is used as the gelatin gel, the agent II exhibits a flowable gel.
  • the agent II becomes a sheet or film.
  • the mixing ratio of the gelatin gel and the aqueous solvent in the hydrogel-form agent II may be appropriately set so as to be the composition of the adhesion preventing hydrogel when the agent I and the agent II are mixed at the time of use. Although it is good, specifically, the following range is illustrated.
  • Blending ratio of gelatin gel in the agent II for example, 1 to 50% by weight, preferably 10 to 30% by weight.
  • Compounding ratio of the aqueous solvent in the agent II for example, 50 to 99% by weight, preferably 70 to 90.
  • the ratio of the agent I to the agent II to be administered may be appropriately adjusted so as to become the composition of the hydrogel for adhesion prevention after mixing the agent I and the agent II, for example, agent II 100
  • the amount of the first agent is 75 to 125 parts by weight, preferably 90 to 110 parts by weight, and more preferably 95 to 105 parts by weight.
  • the agent I and the agent II are mixed before administration, and an aqueous solvent is added as necessary to prepare the adhesion preventing hydrogel.
  • the method of mixing the agent I and the agent II prior to administration and adding an aqueous solvent as necessary to prepare the adhesion preventing hydrogel and then administering it to the application site is the simplicity of administration. It is preferable from the viewpoint of
  • the powdered first agent contains the tripeptide.
  • the airgel-like agent II contains an airgel-like gelatin gel.
  • the agent II is powdered.
  • the agent II becomes a sheet or film.
  • the ratio of the agent I to the agent II to be administered may be appropriately adjusted so as to become the composition of the adhesion preventing hydrogel after mixing the agent I, agent II and the aqueous solvent to be administered.
  • 75 to 125 parts by weight, preferably 90 to 110 parts by weight, more preferably 95 to 125 parts by weight of the agent II can be mentioned per 100 parts by weight of the agent I.
  • the agent for preventing adhesion, the agent II, and the aqueous solvent are mixed to prepare the hydrogel for preventing adhesion, and then the agent is administered to the application site.
  • Method of forming a gel Method II of administering an agent II to an application site, and then administering an agent I to which an aqueous solvent is added to form the adhesion preventing hydrogel on the application site; or Agent is administered to the application site, then an aqueous solvent is added to the second agent to form a hydrogel and administered to the application site to form the adhesion preventing hydrogel on the application site.
  • Agent is administered to the application site, then an aqueous solvent is added to the second agent to form a hydrogel and administered to the application site to form the adhesion preventing hydrogel on the application site.
  • the anti-adhesion agent of the said aspect can be used, without using an aqueous solvent.
  • a method of use for example, a method in which the agent I and the agent II are mixed before administration and then administered to the application site; the agent I is administered to the application site; A method of administering the agent II; or a method of administering the agent I after administering the agent II to the application site, and the like. It is preferred from the viewpoint of the convenience of administration that the method of mixing the agent I and the agent II prior to administration and then administer to the site of application.
  • blood or the like present at the application site is used as an aqueous solvent for producing the adhesion preventing hydrogel.
  • the composition of the adhesion-preventing hydrogel when the agent I, the agent II and the aqueous solvent are mixed at the time of use is 10 to 900 parts by weight, preferably 20 to 250 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total amount of the agent I and the agent II. And more preferably 80 to 150 parts by weight.
  • the adhesion-preventing material of the present invention comprises, in addition to the above-mentioned components, an antibacterial agent, an antibiotic agent, an anti-inflammatory agent, a blood circulation improving agent, a steroid agent, for the purpose of promoting therapeutic effect and preventing bacterial infection. It may contain pharmacological components such as enzyme inhibitors, growth factors, and various vitamins.
  • the adhesion preventing material of the present invention can be used as a kind of drug delivery system aiming at controlled release of a pharmacological component by containing the above-mentioned pharmacological component because it stays at a target site for a fixed period.
  • additives such as excipients, binders, lubricants, pH adjusters, buffers, preservatives, antioxidants, coloring agents, moisture proofing agents, etc. are added to the adhesion preventing material of the present invention, if necessary. May be included.
  • the anti-adhesion agent of the present invention is a two-agent type anti-adhesion agent for in-use preparation
  • these pharmacological components and additives may be contained in any one of the first agent and the second agent. It may well be included in both of these.
  • the adhesion preventing material of the present invention prevents adhesion of living tissue when performing surgery such as incision or endoscopic treatment in the surgical field such as intra-abdominal organs or in the field of orthopedics to tendons, nerves, and joints.
  • the tendon has fine and complex surrounding tissue, and therefore the adhesion prevention material is required to have excellent diffusibility so as to extend to the entire surrounding tissue of the tendon.
  • the anti-adhesion material of the present invention should sufficiently satisfy the requirements as an anti-adhesion material for tendon. it can.
  • a tendon is preferably mentioned as an application target of adhesion prevention.
  • the adhesion preventing material of the present invention When the adhesion preventing material of the present invention is administered in the form of a hydrogel, since it is excellent in diffusion after administration, it can be circulated around the entire target site if administered around the target site. In addition, when the adhesion preventing material of the present invention is administered in powder form, it may be administered to the entire target site.
  • the dose of the anti-adhesion agent of the present invention may be suitably set according to the state of the application site, but an effective amount for adhesion prevention may be appropriately set.
  • the anti-adhesion material of the present invention The amount may be set to an amount equivalent to about 20 to 120 mg in terms of the dry weight of gelatin gel (converted to the weight of gelatin itself) per 1 cm 2 of the site.
  • test materials 1-1 Preparation and preparation of test materials 1-1.
  • Preparation of Gelatin Sponge Gel Powder The crosslinked gelatin sponge gel powder used in the following test examples was prepared according to the following procedure.
  • Cross-Linked Gelatin Sponge Gel Powder (A) Cross-linked Gelatin Sponge Gel (trade name "Sponsel", Astellas Pharmaceuticals Co., Ltd.) is ground to a particle size of 500 ⁇ m or less using an ultracentrifuge mill, and a particle size of 250 using a sieve. Only powder of ⁇ 500 ⁇ m was recovered to obtain a crosslinked gelatin sponge gel powder (A).
  • Tripeptide mixture 1 A peptide mixture obtained by hydrolyzing collagen derived from pig skin (trade name “Tp-100”, Gelice Co., Ltd.). The peptide mixture contains 90% by weight of tripeptide. 33.3 parts by weight of Gly-Pro-Hyp, 3.7 parts by weight of Gly-Ala-Hyp, 14.8 parts by weight of Gly-Pro-Ala, and 100 parts by weight of the total amount of tripeptides contained The peptide is contained at 48.1 parts by weight.
  • Tripeptide 2 A synthesized tripeptide consisting of Gly-Ala-Hyp (Bachem AG, H-3260).
  • Tripeptide 3 A synthesized tripeptide consisting of Gly-Pro-Ala (Bachem AG, H-3615).
  • Tripeptide 4 A synthesized tripeptide consisting of Gly-Pro-Hyp (Bachem AG, H-3630).
  • Tripeptide 5 A synthesized tripeptide consisting of Ile-Pro-Hyp (consigned synthesis by Peptide Laboratories, Inc.).
  • Tripeptide 6 A synthesized tripeptide consisting of Asn-Pro-Hyp (consigned synthesis by Peptide Laboratories, Inc.).
  • Tripeptide 7 Synthesized tripeptide consisting of Arg-Pro-Hyp (consigned synthesis by Peptide Laboratories, Inc.).
  • Tripeptide 8 Synthesized tripeptide consisting of Tyr-Pro-Hyp (consigned synthesis by Peptide Institute, Inc.).
  • Oligopeptide 1 (Gly-Pro-Hyp) A synthesized oligopeptide consisting of 5 (amino acid residue number 15) (Peptide Research Institute, Inc., 4032).
  • Polypeptide 1 (Gly-Pro-Hyp) A synthesized polypeptide consisting of 10 (amino acid residue number 30) (Peptide Research Institute, Inc., 4033).
  • Dipeptide 1 Synthesized dipeptide consisting of Pro-Hyp (Bachem AG, G-3025).
  • Dipeptide 2 A synthesized dipeptide consisting of Gly-Pro (Peptide Research Institute, Inc., 3052).
  • Test Example 1 2-1. Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 1 were prepared.
  • buprenorphine (trade name "Lepetan indicament 0.2 mg” as an analgesic) was injected intramuscularly, and Enrofloxacin (Batoril 2.5% injection, Bayer drug) as an antibacterial agent Co., Ltd. 4 mg / kg body weight was injected subcutaneously.
  • the left hind leg of the anesthetized animal was removed.
  • the rabbit was fixed on a fixator (trade name "Kitajima Type Fixer", Natsume Seisakusho Co., Ltd.) and the area around the operation area was disinfected.
  • the skin on the upper part of the Achilles tendon of the left hind leg was cut longitudinally to expose the Achilles tendon.
  • the center of the exposed Achilles tendon was sharply cut with a scalpel.
  • the cut site of the Achilles tendon was sutured by a modified kessler method using a suture (trade name “5-0 Mersilene”, Ethicon Co., Ltd.), and after hemostasis and washing with a physiological saline solution, it was exposed.
  • Comparative Examples 1-1 and 1-2 a test is conducted with 6 rabbits each, and in Comparative Examples 1-3 and 1 each 5 rabbits, and the total score of 5 places is taken as the adhesion score of the individual. The average value of the adhesion score of the group was calculated. In addition, in the Achilles tendon two weeks after administration of the sample, the presence or absence of the remaining sample was visually confirmed.
  • Test example 2 3-1. Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 2 were prepared.
  • Test Example 3 4-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 3 were prepared.
  • the cut site of the deep flexor flexor tendon is sutured by a modified kessler method using a suture (trade name "6-0 prolene”, Ethicon Co., Ltd.), and after hemostasis and washing using a saline solution are performed.
  • the samples were administered to the exposed flexor flexor tendon and its surroundings.
  • 0.1 mL was administered in Comparative Example 3, and in Example 3-1, 0.08 mL of the first agent was administered on the second agent after administration of 0.02 g of the second agent, Example In 3-2, 0.1 mL was administered.
  • the incision is sewn with a suture thread (trade name “Success thread with medical thread 5-0”, Matsuda Medical Industry Co., Ltd.), and a collar is wound around the neck to prevent self-harm. Bred.
  • the rabbit was euthanized by excessive administration of somnopentyl (trade name "Pentobarbital sodium", Kyoritsu Pharmaceutical Co., Ltd.) from the auricle vein.
  • somnopentyl trade name "Pentobarbital sodium", Kyoritsu Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the operative site was incised again, and the degree of adhesion was evaluated according to the following evaluation criteria for the deep finger flexor tendon and the floor, the deep finger flexor tendon and the flexor flexor tendon, the deep finger flexor tendon and other surrounding tissues according to the following evaluation criteria.
  • the sum of the scores at three locations was taken as the individual value.
  • the measurement of the joint movement range was performed in the following procedures. Two weeks after sample administration, the left hind limb of the rabbit was cut between the talus and the tibia. The cut left hind limb was placed on the measurement table. Next, a thread was tied to the deep flexors tendon proximal to the MP joint, and the thread and tension tester were tied via the hook.
  • the tensile tester was composed of a load measuring device (trade name "Digital Force Gauge ZP-500N", Imada Co., Ltd.) and a measurement stand (trade name "Horizontal Motorized Measurement Stand MH2-500N", Imada Co., Ltd.). The tendon was then loaded (0.5, 1.0, 2.0 and 3.0 N) and photographs taken before and after loading were taken.
  • the joint movement range was calculated by the following formula.
  • FIG. 4 also shows a photograph of the flexor tendon observed at the end of the test.
  • adhesion can be prevented and joint movable range is expanded by administering collagen-derived tripeptide mixture 1 containing Gly-Pro-Hyp and the cross-linked gelatin sponge gel.
  • Test Example 4 5-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 4 were prepared.
  • Test Example 5 6-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 5 were prepared.
  • Test Example 6 7-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 6 were prepared.
  • the dipeptide 2 (Gly-Pro) had a reduced adhesion-preventing effect as compared to the case where the tripeptide 4 (Gly-Pro-Hyp) and the dipeptide 1 (Pro-Hyp) were used. That is, from this result, it has become clear that the amino acid sequence of Gly-Pro-Hyp and the amino acid sequence of Pro-Hyp contribute to the adhesion preventing effect.
  • Test Example 7 8-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 7 were prepared.
  • Test Example 8 9-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 8 were prepared.
  • the results of measurement of the range of motion of the joint are shown in FIG. 13, the results of measurement of the range of motion of the PIP joint and the DIP joint are shown in FIG. 14.
  • the results of adhesion score are shown in FIG. 15.
  • the results of observing the condition of flexor tendon at the end of the test are shown in FIG.
  • the result of analyzing the correlation between the area and the adhesion score is shown in FIG.
  • Example 8-1 the tripeptide 4 consisting of Gly-Pro-Hyp and the cross-linked gelatin sponge gel were simultaneously administered in the form of mixed powder (Example 8-1), and the powder-form agent I and the hydrogel-form agent II were separately prepared.
  • Example 8-2 and 8-3 the simultaneous administration in the hydrogel state
  • Example 8-3 the adhesion preventing effect was observed.
  • Example 8-1 administered as a mixed powder was smaller in DIP movable range than Examples 8-2 and 8-3.
  • Test Example 9 10-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 9 were prepared.
  • Test Example 10 11-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 10 were prepared.
  • Test Example 11 12-1 Preparation of Samples Samples of the compositions shown in Table 11 were prepared.

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Abstract

本発明の目的は、優れた癒着防止効果を奏する癒着防止材を提供することである。　（Ａ）(A-1)－（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示す。ｎは１～１０の整数］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)－（Ｐｒｏ－Ｙ）m－［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示す。ｍは１～１０の整数］のアミノ酸配列を含むペプチドと、（Ｂ）ゼラチンゲルを併用した癒着防止材は、これらの成分を単独で使用した場合に比して癒着防止効果が飛躍的に向上し、特に腱の癒着に対して格段に優れた防止効果を奏する。

Description

癒着防止材
　本発明は、癒着防止効果（特に、腱の癒着防止効果）に優れた癒着防止材に関する。
　癒着とは、本来互いに近接して存在するが、遊離している臓器間若しくは組織間に連続性が生ずる状態を言う。手術後の縫合部癒着は人工的に生じさせた炎症性癒着の一種であり、程度の差はあるにせよ手術により高い確率で引き起こされる合併症である。特に、腱損傷、腱断裂、骨折等の治療後に腱の癒着が生じると、関節が動かなくなったり、関節の可動域が低下したりすることも知られており、癒着防止材によって手術後の腱の癒着防止を講じることは、損傷組織の正常な回復のために重要である。
　癒着防止材には、癒着防止が求められる部位に投与され、当該部位に一定期間留まって物理的バリアとして機能することが求められる。特に、腱の癒着を防止する場合には、腱の周辺組織が微細で複雑であるため、投与時には対象部位全体に行き渡るように拡散性に優れた特性を有していることが要求され、また投与後には対象部位に一定期間留まって物理的バリアとして機能することが求められる。
　従来、癒着防止材について種々検討されている。例えば、特許文献１には、ゲル化剤、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩、並びにポリエチレングリコールを含有する固体状癒着防止材であって、用時に水と混合することにより、投与時には液状を呈し、投与後にはゲル状に変化する癒着防止材が提案されている（特許文献１参照）。このように投与時には液状で投与後にはゲル状を呈する癒着防止材は、微細で複雑な組織に適用しても、適用組織に拡散でき、物理的バリア機能を発揮できるため、腱の癒着防止に有効であると考えられている。
　また、コラーゲン様ペプチドやゼラチンを利用した癒着防止材についても提案されている。例えば、特許文献２には、－（Ｐｒｏ－Ｙ－Ｇｌｙ）n－［ＹはＰｒｏ又はＨｙｐ、ｎは１以上の整数］からなるコラーゲン様ペプチドオリゴマーと多糖類とを縮合させた重合体を癒着防止材として利用できることが開示されている。また、特許文献３には、ゼラチンをスクシンイミド化ポリ－Ｌ－グルタミン酸により架橋してなる医用材料を癒着防止材として使用できることが開示されている。
　しかしながら、癒着防止材に対する機能性や使用簡便性等の向上に対する要求は高まっており、新たな癒着防止材の開発が求められている。特に、対象部位への拡散性と一定期間の物理的バリア機能を高度に両立でき、腱に対して好適に適用される癒着防止材の新たな開発が求められている。
国際公開第２０１３／７７４１４号 特開２０１３－１１２６５３号公報 特開平９-１０３４７９号公報
　本発明の目的は、優れた癒着防止効果を奏する癒着防止材を提供することである。
　本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、（Ａ）(A-1)－（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)－（Ｐｒｏ－Ｙ）m－［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチドと、（Ｂ）ゼラチンゲルを併用した癒着防止材は、これらの成分を単独で使用した場合に比して癒着防止効果が飛躍的に向上し、特に腱の癒着に対して格段に優れた防止効果を奏することを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　（Ａ）(A-1)－（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)－（Ｐｒｏ－Ｙ）m－［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに
　（Ｂ）ゼラチンゲル
を含有する、癒着防止材。
項２．　前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘが疎水性アミノ酸、親水性塩基性アミノ酸、又は親水性中性アミノ酸である、項１に記載の癒着防止材。
項３．　前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、チロシン、アラニン、バリン、又はロイシンである、項１又は２に記載の癒着防止材。
項４．　前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｙがヒドロキシプロリンである項１～３のいずれかに記載の癒着防止材。
項５．　前記(A-1)アミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、又はチロシンであり、且つＹがヒドロキシプロリンである、項１～４のいずれかに記載の癒着防止材。
項６．　前記(A-1)のアミノ酸配列において、ｎが１～５の整数である、項１～５のいずれかに記載の癒着防止材。
項７．　前記(A-2)のアミノ酸配列において、ｍが１～５の整数である、項１に記載の癒着防止材。
項８．　前記ゼラチンゲルが架橋ゼラチンゲルである、項１～７のいずれかに記載の癒着防止材。
項９．　前記ゼラチンゲルが、ゼラチンスポンジゲルである、項１～８のいずれかに記載の癒着防止材。
項１０．　前記ゼラチンゲルが、粉末状のエアロゲル、又は粒状のヒドロゲルである、項１～９のいずれかに記載の癒着防止材。
項１１．　更に水性溶媒を含み、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含むヒドロゲル状である、項１～１０のいずれかに記載の癒着防止材。
項１２．　水性溶媒を含まず、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含む固体製剤からなる１剤タイプである、項１～１０のいずれかに記載の癒着防止材。
項１３．　前記ペプチドを含む第Ｉ剤と、前記ゼラチンゲルを含む第ＩＩ剤とを含む２剤タイプである、項１～１０のいずれかに記載の癒着防止材。
項１４．　前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１５．　前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１６．　前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１７．　前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１８．　癒着防止材の製造のための、（Ａ）(A-1)－（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)－（Ｐｒｏ－Ｙ）m－［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに（Ｂ）ゼラチンゲルを含有する製剤の使用。
項１９．　項１～１７のいずれかに記載の癒着防止材の癒着防止に有効な量を、生体組織の癒着の防止が求められる部位に投与する、癒着防止方法。
　本発明癒着防止材によれば、特定のアミノ酸配列を含むペプチドとゼラチンゲルの相互作用によって、格段に優れた癒着防止効果を奏することができる。また、本発明の癒着防止材の一態様によれば、対象部位への拡散性と物理的バリア機能を高度に両立できるので、周辺組織が微細で複雑な腱に対しても、優れた癒着防止効果を奏することができる。
試験例１及び２において、癒着の程度を評価したアキレス部位を示す図である。 試験例１において、アキレス腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例２において、アキレス腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例３において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例４において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例５において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例６において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例７において、関節可動域を測定した結果を示す図である。 試験例７において、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の関節可動域を測定した結果を示す図である。 試験例７において、癒着スコアを測定した結果を示す図である。 試験例７において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。 試験例７において、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を示す図である。 試験例８において、関節可動域を測定した結果を示す図である。 試験例８において、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の関節可動域を測定した結果を示す図である。 試験例８において、癒着スコアを測定した結果を示す図である。 試験例８において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。 試験例８において、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を示す図である。 試験例９において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例９において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。 試験例１０において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例１０において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。 試験例１１において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。 試験例１１において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。
　本発明の癒着防止材は、特定のアミノ酸配列を含むペプチドとゼラチンゲルを含むことを特徴とする、以下、本発明の癒着防止材について詳述する。
［定義］
　本明細書において、アミノ酸は下記三文字表記の略号を使用する。
Ａｌａ：アラニン
Ａｒｇ：アルギニン
Ａｓｎ：アスパラギン
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｃｙｓ：システイン
Ｇｌｎ：グルタミン
Ｇｌｕ：グルタミン酸
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｌｙｓ：リシン
Ｍｅｔ：メチオニン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｐｒｏ：プロリン
Ｓｅｒ：セリン
Ｔｈｒ：トレオニン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｖａｌ：バリン
　本発明において、ジペプチド及びトリペプチドの表記は、左端がＮ末端、右端がＣ末端に位置していることを示す。例えば、トリペプチドの表記「Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ」は、左側のアミノ酸残基（Ｘ）がＮ末端、右側のアミノ酸残基（Ｙ）がＣ末端に配されていることを指す。
［ペプチド］
　本発明の癒着防止材には、下記(A-1)のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は下記(A-2)のアミノ酸配列を含むペプチドが含まれる。
(A-1) －（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１～１０の整数である。］
(A-2) －（Ｐｒｏ－Ｙ）m－［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１～１０の整数である。］
　前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘは任意のアミノ酸である。前記(A-1)のアミノ酸配列におけるＸとしては、例えば、疎水性アミノ酸、親水性塩基性アミノ酸、親水性中性アミノ酸等が挙げられる。前記疎水性アミノ酸としては、具体的には、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓが挙げられる。前記親水性塩基性アミノ酸としては、具体的には、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓが挙げられる。前記親水性中性アミノ酸としては、具体的には、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒが挙げられる。Ｘを構成するアミノ酸の中でも、癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ；より好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ；更に好ましくは、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ；特に好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ；最も好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇが挙げられる。
　また、前記(A-1)のアミノ酸配列において、ＹはＨｙｐ又はＰｒｏである。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、Ｙを構成するアミノ酸として、好ましくはＨｙｐが挙げられる。
　前記(A-1)のアミノ酸配列においてトリペプチドユニット「Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ」の具体例としては、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｒａ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ａｒａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ等が挙げられる。これらの中でも、癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、好ましくは、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ、Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ；更に好ましくは、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ；特に好ましくは、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐが挙げられる。
　また、前記(A-1)のアミノ酸配列において、ｎは、トリペプチドユニット「Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ」の数であり、１～１０の整数である。即ち、ｎが２である場合には、前記(A-1)のアミノ酸配列は、「Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ－Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ」を有することになる。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、ｎとして、好ましくは１～７、より好ましくは１～５、更に好ましくは１～３、或は１又は２、特に好ましくは１である。
　また、前記(A-1)のアミノ酸配列を有するペプチドは、所望の癒着防止効果を奏することを限度として、－（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－に示すアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に１以上のアミノ酸が付加されていてもよい。Ｎ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１～４０個、好ましくは１～２０が挙げられる。また、Ｃ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１～４０個、好ましくは１～２０が挙げられる。
　前記(A-2)のアミノ酸配列において、ＹはＨｙｐ又はＰｒｏである。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、Ｙを構成するアミノ酸として、好ましくはＨｙｐが挙げられる。
　また、前記(A-2)のアミノ酸配列において、ｍは、ジペプチドユニット「Ｐｒｏ－Ｙ」の数であり、１～１０の整数である。即ち、ｍが２である場合には、前記(A-2)のアミノ酸配列は、「Ｐｒｏ－Ｙ－Ｐｒｏ－Ｙ」を有することになる。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、ｍとして、好ましくは１～７、より好ましくは１～５、更に好ましくは１～３、或は１又は２、特に好ましくは１である。
　また、前記(A-2)のアミノ酸配列を有するペプチドは、所望の癒着防止効果を奏することを限度として、－（Ｐｒｏ－Ｙ）m－に示すアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に１以上のアミノ酸が付加されていてもよい。Ｎ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１～４０個、好ましくは１～２０が挙げられる。また、Ｃ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１～４０個、好ましくは１～２０が挙げられる。
　本発明の癒着防止材において、前記(A-1)のアミノ酸配列を有するペプチド、及び前記(A-2)のアミノ酸配列を有するペプチドの中から、１種のペプチドを単独で使用してもよく、また２種以上のペプチドを組み合わせて使用してもよい。
　また、本発明の癒着防止材では、前記アミノ酸配列を有するペプチドと共に、他のアミノ酸配列のペプチドも含まれていてもよい。例えば、コラーゲンのアミノ酸配列には、トリペプチドユニット「Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ」及びジペプチドユニット「Ｐｒｏ－Ｈｙｐ」が含まれており、コラーゲンを加水分解することにより得られるトリペプチド混合物にはＧｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐが含まれており、コラーゲンを加水分解することにより得られるジペプチド混合物にはＰｒｏ－Ｈｙｐが含まれているので、本発明の癒着防止材では、このようなトリペプチド混合物やジペプチド混合物を使用することもできる。
　本発明で使用されるトリペプチド及びジペプチドは、天然由来のポリペプチド又は生物工学的手法を用いて得られたポリペプチドを加水分解することによって得ることができ、また、化学的に合成することによって得ることもできる。例えば、トリペプチド「Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ」及びジペプチド「Ｐｒｏ－Ｈｙｐ」は、化学的な合成手法の他、コラーゲン等を加水分解することによって得ることができる。具体的には、ウシ、ブタ等の哺乳動物や、サメ、ティラピア、サケ、パンガシウス等魚類のコラーゲンは、トリペプチドユニット「Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ」のアミノ酸配列、及びジペプチドユニット「Ｐｒｏ－Ｈｙｐ」のアミノ酸配列を含んでおり、これらのコラーゲンから、前記トリペプチド及びジペプチドを得ることができる。
［ゼラチンゲル］
　本発明の癒着防止材にはゼラチンゲルが含まれる。
　ゼラチンは、ウシ、ブタ等の哺乳動物や、サメ、ティラピア、サケ、パンガシウス等魚類のコラーゲンを、熱、酸、アルカリ、酵素等により変性させることにより得られる水溶性タンパク質であり、生体内で徐々に加水分解して消失するため生体適合性の高い素材である。
　本発明で使用されるゼラチンゲルは、未架橋ゼラチンゲル又は架橋ゼラチンゲルのいずれであってもよいが、癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、好ましくは架橋ゼラチンゲルが挙げられる。架橋ゼラチンゲルを使用することによって、ゼラチンの生体内における分解が抑えられ、癒着防止に必要な期間、本件発明の癒着防止材が投与部に残存することが可能になる。
　架橋ゼラチンゲルとは、ゼラチンを架橋させたゲルである。ゼラチンを架橋させる方法としては、特に制限されず、例えば、加熱によって架橋させる熱架橋；紫外線や遠赤外線等の電子線照射によって架橋させる電子線架橋；グルタールアルデヒド、タンニン、明バン、硫酸アルミニウム、スクシンイミド化ポリ－Ｌ－グルタミン酸等で処理する化学架橋；グルタミナーゼ等の酵素で処理する酵素架橋等のいずれであってもよい。本発明で使用される架橋ゼラチンとして、生体適合性、癒着防止効果等の観点からは、好ましくは、熱架橋によって得られた架橋ゼラチンゲルが挙げられる。
　また、本発明で使用されるゼラチンゲルは、多孔質体であることが好ましい。多孔質体のゼラチンゲルを使用することによって、癒着防止効果をより一層向上させることができる。多孔質体のゼラチンゲルの好適な例として、ゼラチンスポンジ（スポンジ様のゼラチンゲル）が挙げられる。多孔質体のゼラチンゲルは、公知の製造方法に従って得ることができる。また、ゼラチンスポンジとしては、例えば、スポンゼル（Ｓｐｏｎｇｅｌ）、ゲルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ）等として市販されており、本発明では、このような市販品を使用することもできる。
　また、本発明で使用されるゼラチンゲルとしては、ヒアルロン酸、トレハロース、ペクチン、シクロデキストリン、キトサン等を含有するものを使用することもできる。このようなゼラチンゲルは、公知の方法で製造することができる。
　本発明で使用されるゼラチンゲルの形態は、エアロゲル又はハイドロゲルのいずれであってもよい。本発明において、エアロゲルとは、分散媒体としての空気を含有するゲル（即ち、乾燥ゲル）を指し、超臨界乾燥法を用いて得られた乾燥ゲル（狭義のエアロゲル）、大気圧下での乾燥により得られた乾燥ゲル（キセロゲル）、凍結乾燥により得られた乾燥ゲル（クライオゲル）を包含する。また、本発明において、ハイドロゲルとは、分散媒体としての水性溶媒を含有するゲル（即ち、含水ゲル）を指す。本発明の癒着防止材において、ゼラチンゲルとしてエアロゲル又はハイドロゲルのいずれを使用するかについては、後述する製剤形態に応じて適宜設定される。
　本発明で使用されるゼラチンゲルの形状については、特に制限されず、適用対象部位の形状に適合するように成型されていればよいが、エアロゲルの場合には粉末状であり、ハイドロゲルの場合に粒状（粉末状のハイドロゲルを含水させた形状）であることが好ましい。このように粉末状のエアロゲル又は粒状ハイドロゲルを使用することによって、本発明の癒着防止材が、患部で流動性があるゲル状を呈するので、投与後に適用対象部位での拡散性が良好になり、腱に投与しても微細で複雑な組織にまで拡散して癒着防止材患部に行き渡らせることが可能になって、しかも適用対象部位で一定期間留まって物理的バリア機能を発揮することができる。特に、ゼラチンスポンジを粉末状にしたエアロゲル、及び当該エアロゲルを含水させたハイドロゲルは、格段に優れた癒着防止効果を奏し得るので、好適に使用される。なお、ゼラチンゲルは、必要に応じて、シート状又はフィルム状の形状に成形されたものであってもよい。
　本発明の癒着防止材において、ゼラチンゲルとして、粉末状のエアロゲルを使用する場合、その粒径については、特に制限されないが、例えば、粉末状のエアロゲル（吸水していない状態）の粒径が、２００～７５０μｍ、好ましくは２５０～７５０μｍ、更に好ましくは２５０～５００μｍの範囲内にあることが挙げられる。このような粒径への調整は、篩を用いて所望の粒径のものを分級することにより行うことができる。
［ペプチドとゼラチンゲルの比率］
　本発明の癒着防止材において、前記ペプチドとゼラチンゲルの比率については、所望の癒着防止効果が奏されることを限度として特に制限されないが、例えば、ゼラチンゲルの乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）１００重量部当たり、前記ペプチドが２～５００重量部、好ましくは５０～４００重量部、更に好ましくは１００～３００重量部が挙げられる。
［癒着防止用ハイドロゲル］
　本発明の癒着防止材による癒着防止効果は、前記ペプチド、ゼラチンゲル、及び水性溶媒を含むハイドロゲル（以下、「癒着防止用ハイドロゲル」と表記する）を、癒着防止が求められる対象部位に適用することによって奏される。
　前記癒着防止用ハイドロゲルに使用される水性溶媒としては、例えば、水、生理食塩液等が挙げられる。
　前記癒着防止用ハイドロゲルでは、前記ペプチドとゼラチンゲルが前述する比率を充足しつつ、ハイドロゲル状になる適量の水性溶媒が含まれていればよいが、前記癒着防止用ハイドロゲルにおける各成分の配合割合として、以下の範囲が例示される。
前記ペプチドの配合割合：例えば、１～５０重量％、好ましくは３～４０重量％、更に好ましくは１０～３０重量％。
ゼラチンゲルの配合割合：例えば、乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で５～５０重量％、好ましくは１０～４０重量％、更に好ましくは１５～３０重量％。
水性溶媒の配合割合：例えば、１０～９０重量％、好ましくは３０～８０重量％、更に好ましくは４０～５５重量％。
　本発明の癒着防止材において、前記アミノ酸配列を有するペプチドと共に、他のアミノ酸配列のペプチドを含むペプチド混合物を使用する場合、前記アミノ酸配列を有するペプチドが前記配合割合となるようにすることが好ましい。
［製剤形態及び使用方法］
　本発明の癒着防止材は、前記癒着防止用ハイドロゲルそのものを含むものであってもよい。
　また、前記癒着防止用ハイドロゲルを投与前に調製又は適用対象部位にて形成できるものであってもよい。以下、前記癒着防止用ハイドロゲルを投与前に調製又は適用対象部位にて形成できる態様の製剤を「用時調製用の癒着防止材」と表記する。
　用時調製用の癒着防止材として、具体的には、前記ペプチド及びゼラチンゲルを同一組成物中に含む製剤（以下、１剤タイプ）、及び前記ペプチドとゼラチンゲルとを別々の組成物として含む製剤（以下、２剤タイプ）が挙げられる。以下、本発明の癒着防止材について、１剤タイプの用時調製用の癒着防止材と２剤タイプの用時調製用の癒着防止材に分けて説明する。
・１剤タイプの用時調製用の癒着防止材
　１剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、同一組成物中で、前記トリペプチド及びエアロゲル状のゼラチンゲルが水非存在下で含まれている固形製剤であり、用時に水性溶媒を添加することによって使用される。
　１剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、例えば、ゼラチンゲルが粉末状のエアロゲルであれば、当該エアロゲルと前記ペプチドが混合されたもの、又は当該エアロゲルに前記トリペプチドが担持されたものであればよい。また、ゼラチンゲルがシート状又はフィルム状に成型されているエアロゲルであれば、当該エアロゲルに前記ペプチドが担持させていればよい。
　１剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、前記ペプチドとゼラチンゲルが前述する比率を充足するように含まれていればよいが、１剤タイプの用時調製用の癒着防止材における各成分の含有量として、以下の範囲が例示される。
前記ペプチドの含有量：例えば、１０～９０重量％、好ましくは４０～８０重量％、更に好ましくは５０～７０重量％。
ゼラチンゲルの含有量：例えば、乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で１０～９０重量％、好ましくは２０～６０重量％、更に好ましくは３０～５０重量％。
　当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製した後に適用対象部位に投与する方法；又はそのまま適用対象部位に投与した後に水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成させる方法等が挙げられる。
　当該態様の癒着防止材において、投与時に使用される水性溶媒の量については、最終的に前記癒着防止用ハイドロゲルを形成できるように適宜設定すればよいが、具体的には、エアロゲル状のゼラチンゲル１００重量部当たり、使用される水性溶媒が１０～９０重量部、好ましくは３０～８０重量部、更に好ましくは４０～５５重量部が挙げられる。
・２剤タイプの用時調製用の癒着防止材
　２剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、前記トリペプチドを含む第Ｉ剤と、ゼラチンゲルを含む第ＩＩ剤が、それぞれ分離した状態で含まれる。当該態様の癒着防止材では、第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び必要に応じて水性溶媒を、用時に混合又は含浸させることによって使用される。
　前記第Ｉ剤は、水性溶媒を含む液状であってもよく、また、水性溶媒を含まない粉末状であってもよい。また、前記第ＩＩ剤は、水性溶媒を含むハイドロゲル状であってもよく、また、水性溶媒を含まないエアロゲル状であってもよい。即ち、２剤タイプの用時調製用の癒着防止材における第Ｉ剤と第ＩＩ剤の組み合わせ態様として、(1)液状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ、(2)液状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ、(3)粉末状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ、及び(4)粉末状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせが挙げられる。以下、これらの組み合わせ態様毎に説明する。
（液状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
　液状の第Ｉ剤は、前記トリペプチド及び水性溶媒を含有する。
　また、ハイドロゲル状の第ＩＩ剤は、ゼラチンゲル及び水溶溶媒を含有する。ゼラチンゲルとして、粉末状のエアロゲルに含水させた粒状のハイドロゲルを使用する場合には、第ＩＩ剤は流動性があるゲル状を呈する。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
　液状の第Ｉ剤における前記ペプチド及び水性溶媒の配合割合、並びにハイドロゲル状の第ＩＩ剤におけるゼラチンゲル及び水性溶媒の配合割合については、用時に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、以下の範囲が例示される。
第Ｉ剤中の前記ペプチドの配合割合：例えば、１～８０重量％、好ましくは３～５０）重量％。
第Ｉ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、２０～９９重量％、好ましくは５０～９７。
第ＩＩ剤中のゼラチンゲルの配合割合：例えば、乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で１～８０重量％、好ましくは１０～５０重量％。
第ＩＩ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、２０～９９重量％、好ましくは５０～９０重量％。
　投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、第Ｉ剤と第ＩＩ剤の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第Ｉ剤１００重量部当たり、第ＩＩ剤が７５～１２５重量部、好ましくは９０～１２０重量部、更に好ましくは９５～１０５重量部が挙げられる。
　当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
（液状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
　液状の第Ｉ剤は、前記ペプチド及び水性溶媒を含有する。
　また、エアロゲル状の第ＩＩ剤は、エアロゲル状のゼラチンゲルを含有する。ゼラチンゲルとして粉末状のエアロゲルを使用する場合、第ＩＩ剤は粉末状になる。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
　液状の第Ｉ剤における前記トリペプチド及び水性溶媒の配合割合については、用時に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、以下の範囲が例示される。
第Ｉ剤中の前記トリペプチドの配合割合：例えば、１～８０重量％、好ましくは３～５０重量％。
第Ｉ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、２０～９９重量％、好ましくは５０～９７。
　投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、第Ｉ剤と第ＩＩ剤の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第Ｉ剤１００重量部当たり、第ＩＩ剤が７５～１２５重量部、好ましくは９０～１１０重量部、更に好ましくは９５～１０５重量部が挙げられる。
　当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
（粉末状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
　粉末状の第Ｉ剤は、前記トリペプチドを含有する。
　また、ハイドロゲル状の第ＩＩ剤は、ゼラチンゲル及び水性溶媒を含有する。ゼラチンゲルとして、粉末状のエアロゲルに含水させた粒状のハイドロゲルを使用する場合には、第ＩＩ剤は流動性があるゲル状を呈する。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
　ハイドロゲル状の第ＩＩ剤におけるゼラチンゲル及び水性溶媒の配合割合については、用時に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、以下の範囲が例示される。
第ＩＩ剤中のゼラチンゲルの配合割合：例えば、１～５０重量％、好ましくは１０～３０重量％。
第ＩＩ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、５０～９９重量％、好ましくは７０～９０。
　投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、第Ｉ剤と第ＩＩ剤の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第ＩＩ剤１００重量部当たり、第Ｉ剤が７５～１２５重量部、好ましくは９０～１１０重量部、更に好ましくは９５～１０５重量部が挙げられる。
　当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
（粉末状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
　粉末状の第Ｉ剤は、前記トリペプチドを含有する。
　また、エアロゲル状の第ＩＩ剤は、エアロゲル状のゼラチンゲルを含有する。ゼラチンゲルとして粉末状のエアロゲルを使用する場合、第ＩＩ剤は粉末状になる。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
　投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、投与される第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第Ｉ剤１００重量部当たり、第ＩＩ剤が７５～１２５重量部、好ましくは９０～１１０重量部、更に好ましくは９５～１２５重量部が挙げられる。
　当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒を混合して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；投与する前に第Ｉ剤及び第ＩＩ剤を混合し、得られた混合物を適用対象部位に投与し、更に当該混合物に水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；第ＩＩ剤を適用対象部位に投与し、次いで水性溶媒を加えた第Ｉ剤を投与して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は第Ｉ剤を適用対象部位に投与し、次いで第ＩＩ剤に水性溶媒を加えてハイドロゲル状にして適用対象部位に投与して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒を混合して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
　また、当該態様の癒着防止材は、水性溶媒を用いず使用することができる。具体的には、このような使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤及び第ＩＩ剤を混合した後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤及び第ＩＩ剤を混合した後に適用対象部位に投与する方法が投与の簡便性の観点から好ましい。これらの使用方法の場合、適用対象部位に存在する血液等が、癒着防止用ハイドロゲルを作成するための水性溶媒として使用される。
　当該態様の癒着防止材において、投与時に水性溶媒を使用する場合、その使用量については、用時に第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、第Ｉ剤及び第ＩＩ剤の合計量１００重量部当たり、使用される水性溶媒が１０～９００重量部、好ましくは２０～２５０重量部、更に好ましくは８０～１５０重量部が挙げられる。
［その他の成分］
　本発明の癒着防止材は、前記成分の他に、必要に応じて、治療効果の促進や細菌感染の防止等を目的として、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、血行改善剤、ステロイド剤、酵素阻害剤、増殖因子、各種ビタミン等の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の癒着防止材は、適用対象部位で一定期間留まることから、上記薬理成分を含有することによって、薬理成分の徐放を目的とするドラッグデリバリーシステムの一種として利用することもできる。
　更に、本発明の癒着防止材には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、防湿剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　本発明の癒着防止材が２剤タイプの用時調製用の癒着防止材である場合、これらの薬理成分及び添加剤は、前記第Ｉ剤及び第ＩＩ剤のいずれか一方に含まれていてもよく、またこれらの双方に含まれていてもよい。
［用途］
　本発明の癒着防止材は、腹腔内臓器等の外科分野や、腱、神経、関節への整形外科分野において、切開や内視鏡処理等の手術を行った際の生体組織の癒着を防止するために使用される。特に、癒着防止が求められる部位の中でも、腱は、周辺組織が微細で複雑なため、癒着防止材には、腱の周辺組織全体に行き渡るように優れた拡散性を有していることが求められるが、本発明の癒着防止材は、エアロゲル状のゼラチンゲル粉末又はこれを含水させた粒状のハイドロゲルを使用する場合には、腱の癒着防止材としての要求特性を十分に満足させることができる。このような本発明の効果を鑑みれば、癒着防止の適用対象として、好ましくは腱が挙げられる。
　本発明の癒着防止材がハイドロゲル状で投与される場合には、投与後の拡散性に優れているので、対象部位周辺に投与すれば、対象部位全体に行き巡らせることができる。また、本発明の癒着防止材が粉末状で投与される場合には、対象部位全体に投与すればよい。
　本発明の癒着防止材の投与量は、適用対象部位の状態に応じて癒着防止に有効な量を適宜設定すればよいが、例えば、本発明の癒着防止材を、癒着防止が求められる適用対象部位１ｃｍ2当たり、ゼラチンゲルの乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で２０～１２０ｍｇ程度に相当する量に設定すればよい。
　以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．試験材料の作製・準備
１－１．ゼラチンスポンジゲル粉末の作製
　以下の試験例に使用した架橋ゼラチンスポンジゲル粉末は、以下の手順で作製した。
１－１－１．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)の作製
　架橋ゼラチンスポンジゲル（商品名「スポンゼル」、アステラス製薬株式会社）を、超遠心ミルを用いて５００μｍ以下の粒子径に粉砕し、ふるいを用いて粒子径２５０～５００μｍの粉体のみを回収し、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)を得た。
１－１－２．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)の作製
　ゼラチン（商品名「ＲＭ－１００」、ゼライス株式会社）２．５重量％を蒸留水に溶解してゼラチン溶液を調製した。これを予備凍結（－４０℃、１２時間）した後に凍結乾燥（約－４５℃、４０時間）してゼラチンスポンジを得た。得られたゼラチンスポンジを定温乾燥機を用いて熱架橋（１４０℃、４８時間）した後、超遠心ミルを用いて５００μｍ以下の粒子径に粉砕し、ふるいを用いて粒子径２５０～５００μｍの粉体のみを回収し、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)を得た。
１－１－３．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(C)の作製
　ゼラチン溶液におけるゼラチン濃度を１０重量％としたこと以外は、前記架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)と同条件で製造を行い、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(C)を得た。
１－１－４．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(D)の作製
　ゼラチンとして、商品名「ＢｅＭａｔｒｉｘ　ゼラチンＬＳ－Ｈ」（新田ゼラチン株式会社）を使用したこと以外は、前記架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)と同条件で製造を行い、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(D)を得た。
１－２．ペプチドの準備
　下記の各種ペプチドを準備した。
・トリペプチド混合物１
　豚皮由来のコラーゲンを加水分解したペプチド混合物（商品名「Ｔｐ－１００」、ゼライス株式会社）。
　当該ペプチド混合物にはトリペプチドが９０重量％含まれている。
　含まれるトリペプチドの総量１００重量部当たり、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐが３３．３重量部、Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｈｙｐが３．７重量部、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｌａが１４．８重量部、その他のトリペプチドが４８．１重量部含まれている。
・トリペプチド２
　Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（Ｂａｃｈｅｍ　ＡＧ、Ｈ－３２６０）。
・トリペプチド３
　Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｌａからなる合成したトリペプチド（Ｂａｃｈｅｍ　ＡＧ、Ｈ－３６１５）。
・トリペプチド４
　Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（Ｂａｃｈｅｍ　ＡＧ、Ｈ－３６３０）。
・トリペプチド５
　Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。
・トリペプチド６
　Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。
・トリペプチド７
　Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。
・トリペプチド８
　Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。
・オリゴペプチド１
　（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）5からなる合成したオリゴペプチド（アミノ酸残基数１５）（株式会社ペプチド研究所、４０３２）。
・ポリペプチド１
　（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）10からなる合成したポリペプチド（アミノ酸残基数３０）（株式会社ペプチド研究所、４０３３）。
・ジペプチド１
　Ｐｒｏ－Ｈｙｐからなる合成したジペプチド（Ｂａｃｈｅｍ　ＡＧ、Ｇ－３０２５）。
・ジペプチド２
　Ｇｌｙ－Ｐｒｏからなる合成したジペプチド（株式会社ペプチド研究所、３０５２）。
２．試験例１
２－１．検体の準備
　表１に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
２－２．癒着防止効果の評価
　供給動物として１３週齢のウサギ（Kbl:JW、雄）を用いた。麻酔薬として、ケタミン（商品名「ケタラール筋注用５００ｍｇ」、第一三共プロファーマ株式会社）とキシラジン（商品名「セラクタール2%注射液」、）をケタミン１００液量あたりキシラジン２０液量の割合で混合し、ウサギに混合液１．４５ｍｌ／ｋｇ体重を筋肉内注射した。次いで、鎮痛薬としてブプレノルフィン（商品名「レペタン注０．２ｍｇ」、大塚製薬株式会社）２０μg／ｋｇ体重を筋肉内注射し、抗菌薬としてエンロフロキサシン（バイトリル２．５％注射液、バイエル薬品株式会社）４ｍｇ／ｋｇ体重を皮下注射した。
　麻酔下の動物の左後肢を除毛した。次いで、固定器（商品名「北島式固定器」、株式会社夏目製作所）にウサギを固定し、術部周辺を消毒した。左後肢のアキレス腱の上部の皮膚を縦切開し、アキレス腱を露出させた。露出したアキレス腱の中央をメスで鋭的に切断した。その後、アキレス腱の切断部位を、縫合糸（商品名「5-0 Mersilene」、Ethicon株式会社）を用いてmodified kessler法で縫合し、止血及び生理食塩液を用いた洗浄を行った後に、露出したアキレス腱とその周囲に検体０．５ｍＬを投与した。その後、切開部を縫合糸（商品名「医療用糸付き縫合糸３－０号」、松田医科工業株式会社）で縫合し、ウサギの左後肢をギブス（商品名「スコッチキャストTMプラス-Jキャスティング・テープ」、３Ｍ株式会社）を用いて固定して不動化した。
　検体投与から２週間後に、術部を再度切開し、アキレス腱の５カ所（図１に示すＡ～Ｅ）の癒着の程度を、下記に示す判定基準に従ってスコア化した。
＜癒着スコア＞
０：癒着なし
１：鈍的剥離により周囲組織から容易に剥離可能
２：鈍的剥離により周囲組織から剥離可能
３：周囲組織からの剥離には、わずかな鋭的剥離が必要
４：周囲組織からの剥離には、完全な鋭的剥離が必要
　比較例1-1及び1-2では各６匹のウサギ、比較例1-3及び実施例１では各５匹のウサギで試験を行い、５カ所のスコアの合計を個体の癒着スコアとし、各群の当該癒着スコアの平均値を算出した。また、検体投与から２週間後のアキレス腱において検体の残存の有無を目視にて確認した。
　得られた結果を図２に示す。この結果、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１（比較例1-2）又は架橋ゼラチンスポンジゲル(A)を含むハイドロゲル（比較例1-3）の単独投与では、癒着防止効果は限定的であった。Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルを含むハイドロゲル(A)（実施例１）では、これらを単独で使用した場合に比して、飛躍的に癒着防止効果が向上していた。
３．試験例２
３－１．検体の準備
　表２に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
３－２．癒着防止効果の評価
　１３週齢のウサギ（Kbl:JW、雄）を用いて、前記試験例１と同様の方法で、アキレス腱の切断及び縫合を行い、止血及び生理食塩水を用いた洗浄を行った後に、露出したアキレス腱とその周囲に検体を投与した。検体の投与は、比較例２では０．５ｍLを投与し、実施例２では、第ＩＩ剤０．１ｇの投与後に、第ＩＩ剤の上に第Ｉ剤０．４ｍＬを投与した。
　検体の投与後、切開部を縫合し、ウサギをギブス固定して不動化した。検体投与から４週間後に、前記試験例１と同様の方法でアキレス腱の癒着の程度を評価した。なお、比較例２では５匹のウサギ、実施例２では６匹のウサギで試験を行った。
　得られた結果を図３に示す。この結果、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)を投与することによって、術後４週間後でも、癒着防止効果が認められることが明らかとなった。
４．試験例３
４－１．検体の準備
　表３に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
４－２．癒着防止効果の評価
　供給動物として、１３週齢のウサギ（Kbl:JW、雄）を用いた。前記試験例１と同様の方法で、麻酔、除毛、固定及び消毒を実施した。次いで、麻酔下で、左後肢の中足指の上部の皮膚を縦切開し、屈筋腱を露出させた。露出した屈筋腱の内、深指屈筋腱をメスで鋭的に切断した。その後、深指屈筋腱の切断部位を、縫合糸（商品名「6-0 prolene」、Ethicon株式会社）を用いてmodified kessler法で縫合し、止血及び生理食塩液を用いた洗浄を行った後に、露出した深指屈筋腱とその周囲に検体を投与した。検体の投与は、比較例３では０．１ｍＬを投与し、実施例3-1では第ＩＩ剤０．０２ｇの投与後に、第ＩＩ剤の上に第Ｉ剤０．０８ｍＬを投与し、実施例3-2では０．１ｍＬを投与した。その後、切開部を縫合糸（商品名「医療用糸付き縫合糸５－０号」、松田医科工業株式会社）で縫合した、自傷行為の予防のために、首の周りにカラーを巻いて飼育した。
　検体投与から２週間後に、ウサギをソムノペンチル（商品名「ペントバルビタールナトリウム」、共立製薬株式会社）の耳介静脈からの過剰投与により安楽死した。術部を再度切開し、深指屈筋腱と滑走床、深指屈筋腱と浅指屈筋腱、深指屈筋腱とその他周囲組織の3箇所について、下記の評価基準に従い癒着の程度を評価した。３箇所のスコアの合計を個体値とした。
＜評価基準＞
0：癒着なし
1：鈍的剥離により周囲組織から容易に剥離可能
2：鈍的剥離により周囲組織から剥離可能
3：周囲組織からの剥離には、わずかな鋭的剥離が必要
4：周囲組織からの剥離には、完全な鋭的剥離が必要
　また、関節可動域の測定は以下の手順で行った。検体投与から２週後のウサギの左後肢を距骨と頸骨間で切断した。切断した左後肢を測定台に設置した。次に、ＭＰ関節近位の深指屈筋腱に糸を結びつけ、フックを介して糸と引っ張り試験機を結びつけた。なお、引っ張り試験機は荷重測定器（商品名「デジタルフォースゲージ ZP-500N」、イマダ株式会社）と計測スタンド（商品名「横型電動計測スタンドMH2-500N」、イマダ株式会社）から構成した。そして、腱に負荷（０．５、１．０、２．０、及び３．０Ｎ）をかけ、負荷前及び負荷後の写真を撮影した。下記計算式により、関節可動域を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　得られた結果を図４に示す。また、図４には、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した写真も示す。この結果、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルを投与することによって、癒着を防止でき、関節可動域が広がることが確認された。
５．試験例４
５－１．検体の準備
　表４に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
５－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．２ｍＬに設定した。また、比較例４では１２匹のウサギ、実施例4-1では８匹のウサギ、実施例4-2では９匹のウサギで試験を行った。
　得られた結果を図５に示す。この結果、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐを含むトリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルを投与することによって、癒着を防止でき、関節可動域が広がることが確認された。また、架橋ゼラチンスポンジゲル(B)又は(C)を使用した場合（実施例4-1及び4-2）には、架橋ゼラチンスポンジゲル(A)を使用した場合（前記試験例３の実施例3-1及び3-2）に比べて、投与２週間後において検体が患部に屈筋腱に残存している割合が高くなっており、癒着防止効果が向上していることが確認された。
６．試験例５
６－１．検体の準備
　表５に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
６－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、比較例5-1、実施例5-1及び5-2では６匹のウサギ、比較例5-2、5-3及び5-4では７匹のウサギで試験を行った。
　得られた結果を図６に示す。この結果、トリペプチド４（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）と架橋ゼラチンスポンジゲルの投与は、ペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルの投与の場合と同等の癒着防止効果が認められた。一方、トリペプチド２（Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｈｙｐ）及びトリペプチド３（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｌａ）を使用した場合には、癒着防止効果はペプチド混合物１を使用した場合に比べて劣っていた。
７．試験例６
７－１．検体の準備
　表６に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
７－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、比較例6-1、及び実施例6-1及び6-2では９匹のウサギ、比較例6-2では５匹のウサギで試験を行った。
　得られた結果を図７に示す。この結果、ジペプチド２（Ｇｌｙ-Ｐｒｏ）は、トリペプチド４（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）及びジペプチド１（Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）を使用した場合に比して癒着防止効果が低下していた。即ち、本結果から、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐのアミノ酸配列及びＰｒｏ－Ｈｙｐのアミノ酸配列が、癒着防止効果に寄与していることが明らかとなった。
８．試験例７
８－１．検体の準備
　表７に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
８－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、試験では、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域についても、下記算出式に従って算出した。なお、比較例７では１１匹のウサギ、実施例7-1及び7-2では７匹のウサギ、実施例7-3では８匹のウサギで試験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
　関節可動域の測定結果を図８、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域の測定結果を図９、癒着スコアの結果を図１０、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図１１、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を図１２に示す。
　この結果、ユニット[Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ]を有するトリペプチド４、オリゴペプチド１及びポリペプチド１を使用した場合でも、癒着防止効果が認められた。但し、ポリペプチド１は、トリペプチド４及びオリゴペプチド１に比べて、その効果が低下していた。これらの結果から、ユニット［Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ］を５ユニット以下含むペプチドを使用することによって、格段に優れた癒着防止効果が奏されることが明らかとなった。
　また、図１２から明らかなように、関節可動域と癒着スコアの間には相関関係が認められた。なお、縫合した深指屈筋腱の破断強度は、比較例７及び実施例7-1～7-3の間で有意な差は認められなかった。
９．試験例８
９－１．検体の準備
　表８に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
９－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体は、比較例８では０．１５ｍＬ投与、実施例8-1では７５ｍｇ投与、実施例8-2では第Ｉ剤４５ｍｇを投与後に第ＩＩ剤０．１５ｍＬを投与、実施例8-2では第Ｉ剤０．０７５ｍＬと第ＩＩ剤０．０７５ｍＬとを混合した後に投与した。また、試験では、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域についても、前記試験例７と同様の方法で求めた。
　関節可動域の測定結果を図１３、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域の測定結果を図１４、癒着スコアの結果を図１５、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図１６、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を図１７に示す。
　この結果、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐからなるトリペプチド４と架橋ゼラチンスポンジゲルは、混合粉末状で同時に投与（実施例8-1）、粉末状の第I剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤を別々に投与（実施例8-2）、ハイドロゲル状態で同時に投与（実施例8-3）の何れであっても、癒着防止効果が認められた。但し、混合粉末状で投与した実施例8-1は、実施例8-2及び8-3に比して、ＤＩＰ可動域が小さくなっていた。
１０．試験例９
１０－１．検体の準備
　表９に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
１０－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。なお、比較例９及び実施例9-3では９匹のウサギ、実施例9-1では６匹のウサギ、実施例9-2、9-4、及び9-5では８匹のウサギで試験を行った。
　関節可動域及び癒着スコアの測定結果を図１８、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図１９に示す。
　この結果、トリペプチド４（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）だけでなく、トリペプチド５（ｌｅ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）、６（Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）、７（Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）、及び８（Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）を使用した場合でも、癒着防止効果が認められた。即ち、本結果から、「Ｘ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ」（Ｘは任意のアミノ酸）のトリペプチドは、ゼラチンゲルとの併用によって、優れた癒着防止効果を奏することが確認された。
１１．試験例１０
１１－１．検体の準備
　表１０に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
１１－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。なお、比較例10-1では９匹のウサギ、実施例１０では７匹のウサギ、比較例10-2では６匹のウサギで試験を行った。
　関節可動域及び癒着スコアの測定結果を図２０、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図２１に示す。
　この結果、トリペプチド４（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）の構成アミノ酸であるグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンを遊離アミノ酸の状態でゼラチンゲルと併用すると、癒着防止効果は認められなかった。即ち、本結果から、癒着防止効果を奏する上では、特定の配列のペプチドの状態でゼラチンゲルと併用することが必要になることが明らかとなった。
１２．試験例１１
１２－１．検体の準備
　表１１に示す組成の検体を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
１２－２．癒着防止効果の評価
　前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、比較例１１では１０匹のウサギ、実施例11-1では９匹のウサギ、実施例11-2では６匹のウサギで試験を行った。
　関節可動域及び癒着スコアの測定結果を図２２、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図２３に示す。この結果、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)と(D)のいずれを用いても、トリペプチド４（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ）との併用投与によって、優れた癒着防止効果が奏されることが確認された。

Claims (19)

  1. 　（Ａ）(A-1)－（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)－（Ｐｒｏ－Ｙ）m－［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに
    　（Ｂ）ゼラチンゲル
    を含有する、癒着防止材。
  2. 　前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘが疎水性アミノ酸、親水性塩基性アミノ酸、又は親水性中性アミノ酸である、請求項１に記載の癒着防止材。
  3. 　前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、チロシン、アラニン、バリン、又はロイシンである、請求項１又は２に記載の癒着防止材。
  4. 　前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｙがヒドロキシプロリンである請求項１～３のいずれかに記載の癒着防止材。
  5. 　前記(A-1)アミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、又はチロシンであり、且つＹがヒドロキシプロリンである、請求項１～４のいずれかに記載の癒着防止材。
  6. 　前記(A-1)のアミノ酸配列において、ｎが１～５の整数である、請求項１～５のいずれかに記載の癒着防止材。
  7. 　前記(A-2)のアミノ酸配列において、ｍが１～５の整数である、請求項１に記載の癒着防止材。
  8. 　前記ゼラチンゲルが架橋ゼラチンゲルである、請求項１～７のいずれかに記載の癒着防止材。
  9. 　前記ゼラチンゲルが、ゼラチンスポンジゲルである、請求項１～８のいずれかに記載の癒着防止材。
  10. 　前記ゼラチンゲルが、粉末状のエアロゲル、又は粒状のヒドロゲルである、請求項１～９のいずれかに記載の癒着防止材。
  11. 　更に水性溶媒を含み、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含むヒドロゲル状である、請求項１～１０のいずれかに記載の癒着防止材。
  12. 　水性溶媒を含まず、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含む固体製剤からなる１剤タイプである、請求項１～１０のいずれかに記載の癒着防止材。
  13. 　前記ペプチドを含む第Ｉ剤と、前記ゼラチンゲルを含む第ＩＩ剤とを含む２剤タイプである、請求項１～１０のいずれかに記載の癒着防止材。
  14. 　前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
  15. 　前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
  16. 　前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
  17. 　前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
  18. 　癒着防止材の製造のための、（Ａ）(A-1)－（Ｘ－Ｐｒｏ－Ｙ）n－［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)－（Ｐｒｏ－Ｙ）m－［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１～１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに（Ｂ）ゼラチンゲルを含有する製剤の使用。
  19. 　請求項１～１７のいずれかに記載の癒着防止材の癒着防止に有効な量を、生体組織の癒着の防止が求められる部位に投与する、癒着防止方法。
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