TWI821204B - 沾黏防止材 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的是提供一種會起到優良的沾黏防止效果的沾黏防止材。 一種併用了下述的沾黏防止材：(A)(A-1)包含-(X-Pro-Y)n -[X表示任意的胺基酸，Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸。n為1~10的整數]之胺基酸序列的胜肽，及/或(A-2)包含-(Pro-Y)m -[Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸。m為1~10的整數]之胺基酸序列的胜肽，與(B)明膠凝膠；與單獨使用該等成分的情況相比，前述沾黏防止材之沾黏防止效果飛躍性地提升，特別是對於腱的沾黏起到格外優良的防止效果。

Description

沾黏防止材
發明領域 本發明關於沾黏防止效果(特別是腱沾黏的防止效果)優良的沾黏防止材。
發明背景 沾黏指的是在本來相互挨得近地存在但在游離的臟器間或者組織間，產生連續性的狀態。手術後縫合部的沾黏是人為產生的炎症性沾黏的一種，儘管程度有別，卻是因手術而有高機率會引起的併發症。特別是亦已知：治療腱損傷、腱斷裂、骨折等後，若發生腱的沾黏，則關節會變得無法動，或關節的可動區域會降低，因此透過沾黏防止材而防止手術後腱的對策，對於損傷組織的正常恢復是重要的。
在沾黏防止材來說是要求：被投予至需求防止沾黏的部位，且於該部位停留一定期間並作為物理性障壁發揮機能。尤其是要防止腱的沾黏的情況來說，由於腱的周邊組織微細且複雜，因此要求具有在投予時是會遍及對象部位整體般之擴散性優良的特性，又，要求在投予後是會在對象部位停留一定期間並作為物理性障壁發揮機能。
迄今，針對沾黏防止材進行過種種探討。例如，在專利文獻1而言，提案有一種沾黏防止材，該沾黏防止材是含有膠化劑、有機酸及/或無機酸與2價金屬的鹽，還有聚乙二醇的固體狀沾黏防止材，透過在要使用時與水混合，而投予時是呈液狀，投予後是會變化為凝膠狀(參照專利文獻1)。如此一來，在投予時呈液狀且在投予後呈凝膠狀的沾黏防止材，即便應用至微細且複雜的組織，亦因能夠擴散至應用組織，並能夠發揮物理性障壁機能的緣故，認為對於防止腱的沾黏是有效的。
又，針對利用有類膠原蛋白的胜肽(collagen-like peptide)及明膠的沾黏防止材亦進行有提案。例如，在專利文獻2揭示能夠利用一種聚合物來作為沾黏防止材；該聚合物是使由-(Pro-Y-Gly)n -[Y為Pro或Hyp，n為1以上的整數]構成的類膠原蛋白的胜肽寡聚物與多醣類縮合而成者。又，專利文獻3揭示能夠把一種醫用材料作為沾黏防止材使用，該醫用材料是利用琥珀醯亞胺化聚-L-麩胺酸將明膠進行交聯而成。
惟，對於提升沾黏防止材的機能性及使用簡便性等，對於前述的要求高漲，尋求開發新的沾黏防止材。特別是尋求新開發一種能夠高度兼顧往對象部位的擴散性與一定期間的物理性障壁機能，並且對於腱會是合適地適用的沾黏防止材。 [先行技術文獻]
[專利文獻] 專利文獻1：國際公開第2013/77414號 專利文獻2：日本特開2013-112653號公報 專利文獻3：日本特開平9-103479號公報
發明概要 發明欲解決之課題 本發明目的是提供一種會起到優良的沾黏防止效果的沾黏防止材。 用以解決課題之手段
本發明人等為了解決前述課題，進行了深入探討，發現到：併用了下述的沾黏防止材：(A)(A-1)包含-(X-Pro-Y)n -[X表示任意的胺基酸，Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，n為1~10的整數。]之胺基酸序列的胜肽，及/或(A-2)包含-(Pro-Y)m -[Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，m為1~10的整數。]之胺基酸序列的胜肽，與(B)明膠凝膠，與單獨使用該等成分的情況相比，沾黏防止效果飛躍性地提升，特別是對於腱的沾黏起到格外優良的防止效果。本發明是基於這樣的見解並進一步反覆探討而完成者。
即，本發明提供刊載於下述之態樣的發明。 項1.一種沾黏防止材，含有：(A)(A-1)包含-(X-Pro-Y)n -[X表示任意的胺基酸，Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，n為1~10的整數。]之胺基酸序列的胜肽，及/或(A-2)包含-(Pro-Y)m -[Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，m為1~10的整數。]之胺基酸序列的胜肽，還有 (B)明膠凝膠。 項2.如項1之沾黏防止材，其中在前述(A-1)的胺基酸序列中，X為疏水性胺基酸、親水性鹼性胺基酸，或親水性中性胺基酸。 項3.如項1或2之沾黏防止材，其中在前述(A-1)的胺基酸序列中，X為甘胺酸、異白胺酸、天冬醯胺、精胺酸、酪胺酸、丙胺酸、纈胺酸，或白胺酸。 項4.如項1或2之沾黏防止材，其中在前述(A-1)的胺基酸序列中，Y為羥基脯胺酸。 項5.如項1或2之沾黏防止材，其中在前述(A-1)胺基酸序列中，X為甘胺酸、異白胺酸、天冬醯胺、精胺酸，或酪胺酸，且Y為羥基脯胺酸。 項6.如項1或2之沾黏防止材，其中在前述(A-1)的胺基酸序列中，n為1~5的整數。 項7.如項1之沾黏防止材，其中在前述(A-2)的胺基酸序列中，m為1~5的整數。 項8.如項1或2之沾黏防止材，其中前述明膠凝膠為交聯的明膠凝膠(crosslinked gelatin gel)。 項9.如項1或2之沾黏防止材，其中前述明膠凝膠為明膠海綿凝膠。 項10.如項1或2之沾黏防止材，其中前述明膠凝膠為粉末狀的氣凝膠，或粒狀的水凝膠。 項11.如項1或2之沾黏防止材，其係進一步包含水性溶劑，且係包含前述胜肽及前述明膠凝膠的水凝膠狀。 項12.如項1或2之沾黏防止材，其係1劑型，該1劑型是不含水性溶劑，且由包含前述胜肽及前述明膠凝膠的固體製劑構成。 項13.如項1或2之沾黏防止材，其係2劑型，該2劑型是包含：含有前述胜肽的第I劑，與含有前述明膠凝膠的第II劑。 項14.如項13之沾黏防止材，其中前述第I劑是包含水性溶劑的液狀，且前述第II製劑是包含水性溶劑的水凝膠狀。 項15.如項13之沾黏防止材，其中前述第I劑是包含水性溶劑的液狀，且前述第II製劑是氣凝膠狀。 項16.如項13之沾黏防止材，其中前述第I劑是粉末狀，且前述第II製劑是包含水性溶劑的水凝膠狀。 項17.如項13之沾黏防止材，其中前述第I劑是粉末狀，且前述第II製劑是氣凝膠狀。 項18.一種製劑用以製造沾黏防止材之用途，該製劑含有下述：(A)(A-1)包含-(X-Pro-Y)n -[X表示任意的胺基酸，Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，n為1~10的整數。]之胺基酸序列的胜肽，及/或(A-2)包含-(Pro-Y)m -[Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，m為1~10的整數。]之胺基酸序列的胜肽，還有(B)明膠凝膠。 發明效果
依據本發明沾黏防止材，透過包含特定胺基酸序列的胜肽，與明膠凝膠的相互作用，能夠起到格外優良的沾黏防止效果。又，依據本發明沾黏防止材之一態樣，能夠高度兼顧往對象部位的擴散性與物理性障壁機能，因此即便對於周邊組織是微細且複雜的腱，亦能夠起到優良的沾黏防止效果。
較佳實施例之詳細說明 用以實施發明之形態 本發明之沾黏防止材特徵係在於包含：含有特定胺基酸序列的胜肽，與明膠凝膠，以下，針對本發明之沾黏防止材進行詳述。
[定義] 在本說明書中，胺基酸是使用下述三字母標示的縮語。 Ala：丙胺酸 Arg：精胺酸 Asn：天冬醯胺 Asp：天冬醯胺酸 Cys：半胱胺酸 Gln：麩醯胺 Glu：麩胺酸 Gly：甘胺酸 His：組胺酸 Hyp：羥基脯胺酸 Ile：異白胺酸 Leu：白胺酸 Lys：離胺酸 Met：甲硫胺酸 Phe：苯丙胺酸 Pro：脯胺酸 Ser：絲胺酸 Thr：蘇胺酸 Trp：色胺酸 Tyr：酪胺酸 Val：纈胺酸
在本發明中，雙肽及三肽的標示是表示左端是位置於N末端，右端位置於C末端。例如，三肽之標示「X-Pro-Y」是指左側的胺基酸殘基(X)分配到N末端，右側的胺基酸殘基(Y)分配到C末端。
[胜肽] 本發明之沾黏防止材而言，包含：含有下述(A-1)的胺基酸序列的胜肽，及/或含有下述(A-2)的胺基酸序列的胜肽。 (A-1) -(X-Pro-Y)n -[X表示任意的胺基酸，Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，n為1~10的整數。] (A-2) -(Pro-Y)m -[Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，m為1~10的整數。]
在前述(A-1)的胺基酸序列中，X為任意的胺基酸。就前述(A-1)的胺基酸序列中之X而言，例如，可舉：疏水性胺基酸、親水性鹼性胺基酸、親水性中性胺基酸等。就前述疏水性胺基酸而言，具體而言，可舉：Gly、Ala、Val、Leu、Tyr、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Cys。就前述親水性鹼性胺基酸而言，具體而言，可舉：Arg，Lys，His。就前述親水性中性胺基酸而言，具體而言，可舉：Asn、Gln、Ser、Thr。構成X的胺基酸中，從使得沾黏防止效果更進一步提升這樣的觀點來看，較佳可舉：Gly、Ile、Asn、Arg、Tyr、Ala、Val、Leu、Met、Pro、Phe；更佳可舉：Gly、Ile、Asn、Arg、Tyr、Ala、Val、Leu、Phe；進一步較佳可舉：Gly、Ile、Asn、Arg、Tyr、Ala、Val、Leu；特佳可舉：Gly、Ile、Asn、Arg、Tyr；最佳可舉：Gly、Ile、Asn、Arg。
又，在前述(A-1)的胺基酸序列中，Y為Hyp或Pro。從使得沾黏防止效果更進一步提升這樣的觀點來看，作為構成Y的胺基酸較佳可舉：Hyp。
作為前述(A-1)的胺基酸序列中三肽單元「X-Pro-Y」的具體例，可舉：Gly-Pro-Hyp、Ile-Pro-Hyp、Asn-Pro-Hyp、Arg-Pro-Hyp、Tyr-Pro-Hyp、Ara-Pro-Hyp、Leu-Pro-Hyp、Val-Pro-Hyp、Phe-Pro-Hyp、Gly-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro、Asn-Pro-Pro、Arg-Pro-Pro、Tyr-Pro-Pro、Ara-Pro-Pro、Leu-Pro-Pro、Val-Pro-Pro、Phe-Pro-Pro等。該等之中，從使得沾黏防止效果更進一步提升這樣的觀點來看，較佳可舉：Gly-Pro-Hyp、Ile-Pro-Hyp、Asn-Pro-Hyp、Arg-Pro-Hyp、Tyr-Pro-Hyp、Gly-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro、Asn-Pro-Pro、Arg-Pro-Pro、Tyr-Pro-Pro；進一步較佳可舉：Gly-Pro-Hyp、Ile-Pro-Hyp、Asn-Pro-Hyp、Arg-Pro-Hyp、Tyr-Pro-Hyp；特佳可舉：Gly-Pro-Hyp、Ile-Pro-Hyp、Asn-Pro-Hyp、Arg-Pro-Hyp。
又，在前述(A-1)的胺基酸序列中，n為三肽單元「X-Pro-Y」的數量，且為1~10的整數。即，當n為2的情況而言，前述(A-1)的胺基酸序列則是具有「X-Pro-Y-X-Pro-Y」。從使得沾黏防止效果更進一步提升這樣的觀點來看，就n而言較佳為1~7，更佳為1~5，進一步較佳為1~3，或者1或2，特佳為1。
又，具有前述(A-1)的胺基酸序列的胜肽，只要會起到所期望的沾黏防止效果，在顯示於-(X-Pro-Y)n -之胺基酸序列之N末端及/或C末端亦可附加1個以上的胺基酸。作為能夠附加於N末端的胺基酸的數量，例如可舉：1~40個，較佳為1~20。又，作為能夠附加於C末端的胺基酸的數量，例如可舉：1~40個，較佳為1~20。
在前述(A-2)的胺基酸序列中，Y為Hyp或Pro。從使得沾黏防止效果更進一步提升這樣的觀點來看，作為構成Y的胺基酸，較佳為可舉：Hyp。
又，在前述(A-2)的胺基酸序列中，m為雙肽單元「Pro-Y」的數量，且為1~10的整數。即，當m為2的情況而言，前述(A-2)的胺基酸序列則是具有「Pro-Y-Pro-Y」。從使得沾黏防止效果更進一步提升這樣的觀點來看，就m而言較佳為1~7，更佳為1~5，進一步較佳為1~3，或者1或2，特佳為1。
又，具有前述(A-2)的胺基酸序列之胜肽，只要起到所期望的沾黏防止效果，在顯示於-(Pro-Y)m -之胺基酸序列的N末端及/或C末端亦可附加1個以上的胺基酸。作為能夠附加於N末端的胺基酸的數量，例如可舉：1~40個，較佳為1~20。又，作為能夠附加於C末端的胺基酸的數量，例如可舉：1~40個，較佳為1~20。
就本發明之沾黏防止材而言，從具有前述(A-1)的胺基酸序列的胜肽，及具有前述(A-2)的胺基酸序列的胜肽之中，可單獨使用1種胜肽，又亦可組合2種以上的胜肽而使用。
又，本發明之沾黏防止材是具有前述胺基酸序列的胜肽，同時亦可也含有其它胺基酸序列的胜肽。例如，在膠原蛋白的胺基酸序列而言含有著三肽單元「Gly-Pro-Hyp」及雙肽單元「Pro-Hyp」，藉由將膠原蛋白予以水解所獲得之三肽混合物而言含有著Gly-Pro-Hyp，藉由將膠原蛋白予以水解所獲得之雙肽混合物而言含有著Pro-Hyp，因此本發明之沾黏防止材，是亦能夠使用這般的三肽混合物及雙肽混合物。
在本發明所使用之三肽及雙肽，可藉由把源於天然的多肽或使用生物工程手法所獲得的多肽予以水解而獲得，又，亦可藉由化學合成而獲得。例如，三肽「Gly-Pro-Hyp」及雙肽「Pro-Hyp」，在化學性合成手法之外，可藉由將膠原蛋白等予以水解而獲得。具體而言，牛、豬等哺乳動物，或鯊魚、吳郭魚、鮭、𩷶鯰科(Pangasiidae)等魚類的膠原蛋白是含有三肽單元「Gly-Pro-Hyp」的胺基酸序列，及雙肽單元「Pro-Hyp」的胺基酸序列，能夠從該等膠原蛋白獲得前述三肽及雙肽。
[明膠凝膠] 本發明之沾黏防止材包含明膠凝膠。
明膠是透過利用熱、酸、鹼、酵素等使牛、豬等哺乳動物，或鯊魚、吳郭魚、鮭、𩷶鯰科等魚類的膠原蛋白變性所獲得的水溶性蛋白質，因會在生體內慢慢地水解而消失，因此是生體相容性高的素材。
本發明所使用之明膠凝膠可為未交聯的明膠凝膠或交聯的明膠凝膠之任一者，不過，從使得沾黏防止效果更進一步提升這樣的觀點來看，較佳可舉：交聯的明膠凝膠。藉由使用交聯的明膠凝膠，明膠在生體內的分解受到抑制，而在需要防止沾黏的期間，本案發明之沾黏防止材變得能夠殘存於投予部。
所謂交聯的明膠凝膠，是使明膠交聯而成的凝膠。作為使明膠交聯的方法，未被特別限制，例如，可為下述之任一者：藉由加熱使之交聯的熱交聯；藉由紫外線或遠紅外線等電子束照射使之交聯的電子束交聯；利用戊二醛、單寧、明礬、硫酸鋁、琥珀醯亞胺化聚-L-麩胺酸等進行處理的化學交聯；利用麩醯胺酸酶(glutaminase)等酵素進行處理的酵素交聯等。作為在本發明所使用之交聯的明膠，從生體相容性、沾黏防止效果等之觀點來看，較佳可舉：藉由熱交聯所獲得之交聯的明膠凝膠。
又，在本發明所使用之明膠凝膠，較佳為多孔質體。藉由使用多孔質體之明膠凝膠，能夠使沾黏防止效果更進一步提升。作為多孔質體之明膠凝膠的合適之例，可舉：明膠海綿(類海綿(sponge-like)的明膠凝膠)。多孔質體之明膠凝膠可按照公知的製造方法而獲得。又，作為明膠海綿，例如，市售有Spongel、 Gelfoam等，在本發明亦能夠使用這般的市售品。
又，作為在本發明所使用之明膠凝膠，亦能夠使用含有：玻尿酸、海藻糖、果膠、環糊精、聚殼糖(chitosan)等者。這般的明膠凝膠能夠利用公知的方法製造。
在本發明所使用之明膠凝膠的形態可為氣凝膠或水凝膠之任一者。在本發明中，所謂氣凝膠，是指含有作為分散介質之空氣的凝膠(即，乾燥凝膠)，包含：使用超臨界乾燥法所獲得之乾燥凝膠(狹義的氣凝膠)、藉由在大氣壓下的乾燥所獲得之乾燥凝膠(乾凝膠(xerogel))、藉由冷凍乾燥所獲得之乾燥凝膠(凍凝膠(cryogel))。又，在本發明中，所謂水凝膠是指含有作為分散介質之水性溶劑的凝膠(即，含水凝膠)。在本發明之沾黏防止材中，有關使用氣凝膠或水凝膠之任一者作為明膠凝膠，是因應後述之製劑形態而適宜設定。
針對在本發明所使用之明膠凝膠的形狀而言，未被特別限制，是成型為適合於應用對象部位的形狀即可，不過為氣凝膠的情況較佳為粉末狀，為水凝膠的情況較佳為粒狀(使粉末狀的水凝膠含水而成的形狀)。如此藉由使用粉末狀的氣凝膠或粒狀的水凝膠，本發明之沾黏防止材是在患部呈具流動性的凝膠狀，因此在投予後於應用對象部位的擴散性變得良好，即便是投予於腱亦變得能夠擴散至微細且複雜的組織而沾黏防止材會遍及患部，此外還能夠在應用對象部位停留一定期間並發揮物理性障壁機能。尤其是將明膠海綿作成粉末狀而得的氣凝膠，以及使該氣凝膠含水而成的水凝膠，可起到格外優良的沾黏防止效果，因此被合適地使用。再者，因應需要，明膠凝膠亦可為被成形為片狀或薄膜狀之形狀者。
在本發明之沾黏防止材中，作為明膠凝膠，當使用粉末狀的氣凝膠的情況，就其粒徑而言，未被特別限制，例如，粉末狀的氣凝膠(未吸水的狀態)之粒徑，可舉：在200~750μm，較佳可舉：在250~750μm，進一步較佳可舉：在250~500μm的範圍內。對這般的粒徑進行調整，是可透過使用篩而分級所期望之粒徑者而進行。
[胜肽與明膠凝膠的比率] 在本發明之沾黏防止材中，就前述胜肽與明膠凝膠的比率，只要會起到所期望的沾黏防止效果，未被特別限制，例如，可舉：相對於100重量份明膠凝膠的乾燥重量換算(換算為明膠本身的重量)，前述胜肽為2~500重量份，較佳為50~400重量份，進一步較佳為100~300重量份。
[沾黏防止用水凝膠] 由本發明之沾黏防止材所致之沾黏防止效果是藉由把包含前述胜肽、明膠凝膠，及水性溶劑的水凝膠(以下標示為「沾黏防止用水凝膠」)，應用至於需求防止沾黏的對象部位而達成。
作為於前述沾黏防止用水凝膠所使用之水性溶劑，例如，可舉：水、生理食鹽液等。
在前述沾黏防止用水凝膠而言，前述胜肽與明膠凝膠滿足前述之比率的同時，並含有會成為水凝膠狀之適量的水性溶劑即可，但作為前述沾黏防止用水凝膠中各成分的摻合比例，可例示以下範圍。 前述胜肽的摻合比例：例如為1~50重量%，較佳為3~40重量%，進一步較佳為10~30重量%。 明膠凝膠的摻合比例：例如，以乾燥重量換算(換算為明膠本身的重量)計，是5~50重量%，較佳為10~40重量%，進一步較佳為15~30重量%。 水性溶劑的摻合比例：例如為10~90重量%，較佳為30~80重量%，進一步較佳為40~55重量%。
在本發明之沾黏防止材中，當與具有前述胺基酸序列之胜肽一起同時使用包含其它胺基酸序列之胜肽的胜肽混合物時，具有前述胺基酸序列之胜肽較佳為作成為會成為前述摻合比例。
[製劑形態及使用方法] 本發明之沾黏防止材亦可為包含前述沾黏防止用水凝膠其本身者。
又，可將前述沾黏防止用水凝膠在投予前調製，或可在應用對象部位形成。以下，把可將前述沾黏防止用水凝膠在投予前調製，或可在應用對象部位形成之態樣的製劑標示為「要使用時調製用的沾黏防止材」。
作為要使用時調製用的沾黏防止材，具體而言，可舉：在同一組成物中含有前述胜肽及明膠凝膠的製劑(以下稱1劑型)，以及以分別的組成物的形式含有前述胜肽與明膠凝膠的製劑(以下稱2劑型)。以下，針對本發明之沾黏防止材，分為1劑型之要使用時調製用的沾黏防止材與2劑型之要使用時調製用的沾黏防止材進行說明。
・1劑型之要使用時調製用的沾黏防止材 在1劑型之要使用時調製用的沾黏防止材而言，是在同一組成物中，在水不存在下含有著前述三肽及氣凝膠狀的明膠凝膠的固形製劑，並且要使用時是藉由添加水性溶劑而使用。
1劑型之要使用時調製用的沾黏防止材而言，例如，明膠凝膠為粉末狀的氣凝膠的話，是混合有該氣凝膠與前述胜肽而成者，或在該氣凝膠擔載有前述三肽而成者即可。又，明膠凝膠是成型為片狀或薄膜狀的氣凝膠的話，使在該氣凝膠擔載有前述胜肽即可。
1劑型之要使用時調製用的沾黏防止材是包含前述胜肽與明膠凝膠是滿足前述之比率即可，作為1劑型之要使用時調製用的沾黏防止材中各成分的含量，例示有以下的範圍。 前述胜肽的含量：例如為10~90重量%，較佳為40~80重量%，進一步較佳為50~70重量%。 明膠凝膠的含量：例如，以乾燥重量換算(換算為明膠本身的重量)計，為10~90重量%，較佳為20~60重量%，進一步較佳為30~50重量%。
作為該態樣之沾黏防止材的使用方法，例如，可舉：在進行投予之前添加水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠之後，投予至應用對象部位的方法；或照原樣投予至應用對象部位之後，添加水性溶劑而使得前述沾黏防止用水凝膠形成在應用對象部位上的方法等。
在該態樣的沾黏防止材中，有關投予時所使用的水性溶劑的量，是適宜設定使得最終能夠形成前述沾黏防止用水凝膠的話即可，具體而言，可舉：相對於100重量份氣凝膠狀的明膠凝膠，所使用之水性溶劑是10~90重量份，較佳為30~80重量份，進一步較佳為40~55重量份。
・2劑型之要使用時調製用的沾黏防止材 在2劑型之要使用時調製用的沾黏防止材而言，是以，以各自分離的狀態包含：含有前述三肽的第I劑，與含有明膠凝膠的第II劑。在該態樣的沾黏防止材而言，是藉由將第I劑、第II劑，及因應需要將水性溶劑，在要使用時使之混合或含浸而使用。
前述第I劑可為包含水性溶劑的液狀，又，亦可為不包含水性溶劑的粉末狀。又，前述第II劑可為包含水性溶劑的水凝膠狀，又，亦可為不包含水性溶劑的氣凝膠狀。即，作為在2劑型之要使用時調製用的沾黏防止材中第I劑與第II劑之組合態樣，可舉：(1)液狀之第I劑與水凝膠狀之第II劑的組合、(2)液狀之第I劑與氣凝膠狀之第II劑的組合、(3)粉末狀之第I劑與水凝膠狀之第II劑的組合，及 (4)粉末狀之第I劑與氣凝膠狀之第II劑的組合。以下，對該等每一組合的態樣進行說明。
(液狀之第I劑與水凝膠狀之第II劑的組合) 液狀之第I劑是含有前述三肽及水性溶劑。
又，水凝膠狀之第II劑是含有明膠凝膠及水溶溶劑。當使用使得粉末狀的氣凝膠含水而成之粒狀之水凝膠作為明膠凝膠的情況而言，第II劑是呈具流動性的凝膠狀。又，當使用成型為片狀或薄膜狀者作為明膠凝膠的情況，第II劑成為片狀或薄膜狀。
有關在液狀之第I劑中前述胜肽及水性溶劑的摻合比例，還有在水凝膠狀之第II劑中明膠凝膠及水性溶劑的摻合比例，是適宜設定使得在要使用時混合了第I劑與第II劑之際，會成為前述沾黏防止用水凝膠的組成即可，具體而言，例示有以下的範圍。 第I劑中前述胜肽的摻合比例：例如為1~80重量%，較佳為3~50)重量%。 第I劑中水性溶劑的摻合比例：例如為20~99重量%，較佳為50~97。 第II劑中明膠凝膠的摻合比例：例如，以乾燥重量換算(換算為明膠本身的重量)計為1~80重量%，較佳為10~50重量%。 第II劑中水性溶劑的摻合比例：例如為20~99重量%，較佳為50~90重量%。
有關所投予之第I劑與第II劑的比率，是適宜調整使得在混合第I劑與第II劑後，會成為前述沾黏防止用水凝膠之組成即可，例如，可舉：相對於100重量份第I劑，第II劑為75~125重量份，較佳為90~120重量份，進一步較佳為95~105重量份。
就該態樣之沾黏防止材的使用方法而言，例如，可舉：在進行投予之前混合第I劑與第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠之後，投予至應用對象部位的方法；在已將第I劑投予至應用對象部位後，投予第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法；或在已將第II劑投予至應用對象部位後，投予第I劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法等。從投予簡便性的觀點來看，較佳為：在進行投予之前混合第I劑與第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠之後，投予至應用對象部位的方法。
(液狀之第I劑與氣凝膠狀之第II劑的組合) 液狀之第I劑是含有前述胜肽及水性溶劑。
又，氣凝膠狀之第II劑是含有氣凝膠狀的明膠凝膠。當使用粉末狀的氣凝膠作為明膠凝膠的情況，第II劑是成為粉末狀。又，當使用成型為片狀或薄膜狀者作為明膠凝膠的情況，第II劑是成為片狀或薄膜狀。
有關在液狀之第I劑中前述三肽及水性溶劑的摻合比例，是適宜設定使得在要使用時混合了第I劑與第II劑之際，會成為前述沾黏防止用水凝膠的組成即可，具體而言，例示有以下的範圍。 第I劑中之前述三肽的摻合比例：例如為1~80重量%，較佳為3~50重量%。 第I劑中之水性溶劑的摻合比例：例如為20~99重量%，較佳為50~97。
有關所投予之第I劑與第II劑的比率，是適宜調整使得混合第I劑與第II劑後會成為前述沾黏防止用水凝膠的組成即可，例如，可舉：相對於100重量份第I劑，第II劑為75~125重量份，較佳為90~110重量份，進一步較佳為95~105重量份。
就該態樣之沾黏防止材的使用方法而言，例如，可舉：混合第I劑與第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠後，投予至應用對象部位的方法；在已將第I劑投予至應用對象部位後，投予第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法；或在已將第II劑投予至應用對象部位後，投予第I劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法等。從投予簡便性之觀點來看，較佳為混合第I劑與第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠後，投予至應用對象部位的方法。
(粉末狀之第I劑與水凝膠狀之第II劑的組合) 粉末狀之第I劑是含有前述三肽。
又，水凝膠狀之第II劑是含有明膠凝膠及水性溶劑。當使用使得粉末狀的氣凝膠含水而成之粒狀之水凝膠作為明膠凝膠的情況，第II劑是呈具流動性的凝膠狀。又，當使用成型為片狀或薄膜狀者作為明膠凝膠的情況，第II劑是成為片狀或薄膜狀。
有關在水凝膠狀之第II劑中明膠凝膠及水性溶劑的摻合比例，是適宜設定使得在要使用時混合了第I劑與第II劑之際，會成為前述沾黏防止用水凝膠的組成即可，具體而言，例示有以下的範圍。 第II劑中之明膠凝膠的摻合比例：例如為1~50重量%，較佳為10~30重量%。 第II劑中之水性溶劑的摻合比例：例如為50~99重量%，較佳為70~90。
有關所投予之第I劑與第II劑的比率，是適宜調整使得在混合第I劑與第II劑後，會成為前述沾黏防止用水凝膠的組成即可，例如，可舉：相對於100重量份第II劑，第I劑為75~125重量份，較佳為90~110重量份，進一步較佳為95~105重量份。
作為該態樣之沾黏防止材的使用方法，例如，可舉：在進行投予之前混合第I劑與第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠之後，投予至應用對象部位的方法；在己將第I劑投予至應用對象部位後，投予第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法；或在已將第II劑投予至應用對象部位之後，投予第I劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法等。從投予簡便性之觀點來看，較佳為：在進行投予之前混合第I劑與第II劑，並進一步因應需要添加水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠之後，投予至應用對象部位的方法。
(粉末狀之第I劑與氣凝膠狀之第II劑的組合) 粉末狀之第I劑是含有前述三肽。
又，氣凝膠狀是第II劑是含有氣凝膠狀的明膠凝膠。當使用粉末狀的氣凝膠作為明膠凝膠的情況，第II劑是成為粉末狀。又，當使用成型為片狀或薄膜狀者作為明膠凝膠的情況場合，第II劑是成為片狀或薄膜狀。
有關所投予之第I劑與第II劑的比率，是適宜調整使得所投予之第I劑、第II劑，及水性溶劑在混合後會成為前述沾黏防止用水凝膠的組成即可，例如，可舉：相對於100重量份第I劑，第II劑為75~125重量份，較佳為90~110重量份，進一步較佳為95~125重量份。
作為該態樣之沾黏防止材的使用方法，例如，可舉：在進行投予之前混合第I劑、第II劑，及水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠後，投予至應用對象部位的方法；在進行投予之前混合第I劑及第II劑，並把所獲得之混合物投予至應用對象部位，進一步將水性溶劑添加至該混合物，而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法；將第II劑投予至應用對象部位，接著投予加入有水性溶劑的第I劑，而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法；或將第I劑投予至應用對象部位，接著將水性溶劑加入至第II劑而作成水凝膠狀並投予至應用對象部位，而在應用對象部位上形成前述沾黏防止用水凝膠的方法等。從投予簡便性之觀點來看，較佳為：在進行投予之前混合第I劑、第II劑，及水性溶劑而調製出前述沾黏防止用水凝膠後，投予至應用對象部位的方法，。
又，該態樣的沾黏防止材，能夠不使用水性溶劑而使用。具體而言，就這般的使用方法而言，例如，可舉：在進行投予之前混合了第I劑及第II劑之後，投予至應用對象部位的方法；在已將第I劑投予至應用對象部位後，投予第II劑的方法；或在已將第II劑投予至應用對象部位後，投予第I劑的方法等。從投予簡便性的觀點來看，較佳為：在進行投予之前混合了第I劑及第II劑後，投予至應用對象部位的方法。該等使用方法的情況，存在於應用對象部位的血液等，是被使用來作為用以作成沾黏防止用水凝膠的水性溶劑。
在該態樣之沾黏防止材而言，當在投予時使用水性溶劑的情況，有關其使用量，是適宜設定使得在要使用時混合了第I劑、第II劑，及水性溶劑之際會成為前述沾黏防止用水凝膠的組成即可，具體而言，可舉：相對於100重量份第I劑及第II劑之合計量，所使用之水性溶劑為10~900重量份，較佳為20~250重量份，進一步較佳為80~150重量份。
[其它成分] 本發明之沾黏防止材，因應需要，在前述成分之外，出於促進治療效果及防止細菌感染等目的，亦可含有：抗菌劑、抗生素、消炎劑、血液循環改善劑、類固醇劑、酵素抑制劑、生長因子、各種維生素等藥理成分。本發明之沾黏防止材，因為會在在應用對象部位停留一定期間，透過含有上述藥理成分，而也能夠利用來作為出於緩釋藥理成分之目的的藥物傳遞系統的一種。
進一步，在本發明之沾黏防止材來說，因應需要亦可含有：賦形劑、結合劑、潤滑劑、pH值調整劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、乾燥劑等添加劑。
本發明之沾黏防止材是2劑型之要使用時調製用的沾黏防止材的情況，該等的藥理成分及添加劑，可包含於前述第I劑及第II劑中之其中任一者，又亦可包含於該等雙方。
[用途] 本發明之沾黏防止材在腹腔內臟器官等外科領域，以及在腱、神經、關節的整形外科領域中，是使用來用以防止在進行過切開或內視鏡處理等手術之際之生體組織的沾黏。特別是在需求沾黏防止的部位中，腱，由於周邊組織是微細且複雜的，因此在沾黏防止材而言需求具有著會遍及腱的周邊組織整體般優良的擴散性，本發明之沾黏防止材，當使用氣凝膠狀的明膠凝膠粉末或使其含水而成之粒狀的水凝膠的情況來說，能夠充分地滿足作為腱的沾黏防止材的需求特性。有鑑於這般的本發明的效果，作為沾黏防止的應用對象，較佳可舉：腱。
當本發明之沾黏防止材是以水凝膠狀被投予的情況而言，投予後的擴散性優良，因此投予至對象部位周邊的話，能夠繞經對象部位整體。又，當本發明之沾黏防止材是以粉末狀被投予的情況而言，投予至對象部位整體即可。
本發明之沾黏防止材的投予量，是因應應用對象部位的狀態適宜設定對沾黏防止是有效的量即可，例如：相對於1cm2 需求沾黏防止的應用對象部位，以明膠凝膠的乾燥重量換算(換算為明膠本身的重量)計，將本發明之沾黏防止材設定為相當於20~120mg左右之量即可。 [實施例]
於以下，基於實施例等詳細地說明本發明，但本發明並非受該等所限定。
1.製作/準備試驗材料 1-1.製作明膠海綿凝膠粉末 使用於以下試驗例之交聯的明膠海綿凝膠粉末是利用以下程序進行製作。
1-1-1.製作交聯的明膠海綿凝膠粉末(A) 使用超離心磨機(ultracentrifugation mill)將交聯的明膠海綿凝膠(商品名「spongel」，Astellas製藥股份有限公司)粉碎為500μm以下的粒徑，使用篩子而只回收粒徑250~500μm的粉體，獲得了交聯的明膠海綿凝膠粉末(A)。
1-1-2.製作交聯的明膠海綿凝膠粉末(B) 將2.5重量%明膠(商品名「RM-100」，Jellice股份有限公司)溶解於蒸餾水而調製出明膠溶液。將其進行了預備冷凍(-40℃、12小時)後進行冷凍乾燥(約-45℃、40小時)而獲得了明膠海綿。使用恆溫乾燥機把所獲得之明膠海綿進行了熱交聯(140℃、48小時)之後，使用超離心磨機粉碎為500μm以下的粒徑，並使用篩子只回收粒徑250~500μm的粉體，獲得了交聯的明膠海綿凝膠粉末(B)。
1-1-3.製作交聯的明膠海綿凝膠粉末(C) 除了將明膠溶液中的明膠濃度令為10重量%以外，係以與前述交聯的明膠海綿凝膠粉末(B)相同條件進行製造，獲得了交聯的明膠海綿凝膠粉末(C)。
1-1-4.製作交聯的明膠海綿凝膠粉末(D) 除了使用了商品名「BeMatrix 明膠LS-H」(新田明膠股份有限公司)作為明膠以外，係以與前述交聯的明膠海綿凝膠粉末(A)相同條件進行製造，獲得了交聯的明膠海綿凝膠粉末(D)。
1-2.準備胜肽 準備好下述各種胜肽。 ・三肽混合物1 把源於豬皮的膠原蛋白進行水解而得之胜肽混合物(商品名「Tp-100」，Jellice股份有限公司)。 於該胜肽混合物含有90重量%三肽。 相對於100重量份所含有之三肽的總量，含有33.3重量份Gly-Pro-Hyp，含有3.7重量份Gly-Ala-Hyp，含有14.8重量份Gly-Pro-Ala，以及含有48.1重量份其它的三肽。
・三肽2 由Gly-Ala-Hyp構成的合成出的三肽(Bachem AG，H-3260)。
・三肽3 由Gly-Pro-Ala構成的合成出的三肽(Bachem AG，H-3615)。
・三肽4 由Gly-Pro-Hyp構成的合成出的三肽(Bachem AG，H-3630)。
・三肽5 由Ile-Pro-Hyp構成的合成出的三肽(由胜肽研究所股份有限公司進行委託合成)。
・三肽6 由Asn-Pro-Hyp構成的合成出的三肽(由胜肽研究所股份有限公司進行委託合成)。
・三肽7 由Arg-Pro-Hyp構成的合成出的三肽(由胜肽研究所股份有限公司進行委託合成)。
・三肽8 由Tyr-Pro-Hyp構成的合成出的三肽(由胜肽研究所股份有限公司進行委託合成)。
・寡肽1 由(Gly-Pro-Hyp)5 構成的合成出的寡肽(胺基酸殘基數15)(胜肽研究所股份有限公司，4032)。
・多肽1 由(Gly-Pro-Hyp)10 構成的合成出的多肽(胺基酸殘基數30)(胜肽研究所股份有限公司，4033)。
・雙肽1 由Pro-Hyp構成的合成出的雙肽(Bachem AG，G-3025)。
・雙肽2 由Gly-Pro構成的合成出的雙肽(胜肽研究所股份有限公司，3052)。
2.試驗例1 2-1.準備檢體 調製好表1所示之組成的檢體。 [表1]
2-2.評價沾黏防止效果 使用了13週齡的兔子(Kbl:JW，雄)作為來源動物(source animal)。以相對於100液量K他命是20液量甲苯噻嗪的比例來混合K他命(商品名「Ketalar肌肉注射用500mg」、第一三共PROPHARMA股份有限公司(DAIICHI SANKYO PROPHARMA CO.,LTD.))與甲苯噻嗪(商品名「Selactar 2%注射液」，)將混合液以1.45ml/kg體重對兔子進行肌內注射作為麻醉藥。接著，將似普羅啡(buprenorphine)(商品名「Lepetan注0.2mg」、大塚製藥股份有限公司)以20μg/kg體重進行肌內注射作為止痛藥，並將恩氟奎琳羧酸(Enrofloxacin)(Baytril 2.5%注射液，拜耳藥品股份有限公司)以4mg/kg體重進行皮下注射作為抗菌藥。
將麻醉下之動物的左後肢予以除毛。接著，將兔子固定於固定器(商品名「北島式固定器」，夏目製作所股份有限公司)，並消毒手術部位周邊。縱切開左後肢阿基裏斯腱上部的皮膚，使阿基裏斯腱露出。將露出之阿基裏斯腱的中央以手術刀銳性地切斷。其後，使用縫合線(商品名「5-0 Mersilene」，Ethicon股份有限公司)以modified kessler法縫合阿基裏斯腱的切斷部位，並進行止血及使用了生理食鹽液的洗淨之後，將0.5mL檢體投予至露出之阿基裏斯腱與其周圍。其後，利用縫合線(商品名「附醫療用線之縫合線3-0號」，松田醫科工業股份有限公司)縫合切開部，並使用石膏(商品名「 Scotch Cast TM Plus-J casting tape」，3M股份有限公司)來固定兔子的左後肢而予以不動化。
在投予檢體2週後，再度切開手術部位，按照下述所示之判定基準將阿基裏斯腱5處(圖1所示之A~E)之沾黏的程度予以分數化。 ＜沾黏分數＞ 0：無沾黏 1：能夠透過鈍性剝離容易地從周圍組織剝離 2：能夠透過鈍性剝離從周圍組織剝離 3：從周圍組織剝離是需要些微的銳性剝離 4：從周圍組織剝離是需要完全的銳性剝離
比較例1-1及1-2是以各6隻兔子，比較例1-3及實施例1是以各5隻兔子進行試驗，將5處分數的合計令為個體的沾黏分數，並算出了各組的該沾黏分數的平均值。又，以目視確認了自投予檢體經過2週後在阿基裏斯腱中有無檢體殘存。
將所獲得之結果顯示於圖2。該結果是：包含Gly-Pro-Hyp之源於膠原蛋白的三肽混合物1(比較例1-2)或包含交聯的明膠海綿凝膠(A)之水凝膠(比較例1-3)在單獨投予來說，沾黏防止效果有限。與單獨使用了該等的情況相比，包含Gly-Pro-Hyp之源於膠原蛋白的三肽混合物1與包含交聯的明膠海綿凝膠之水凝膠(A)(實施例1)是沾黏防止效果有飛躍性地提升。
3.試驗例2 3-1.準備檢體 調製了表2所示之組成的檢體。 [表2]
3-2.評價沾黏防止效果 使用13週齡的兔子(Kbl:JW，雄)，以與前述試驗例1同樣的方法，進行阿基裏斯腱的切斷及縫合，在進行止血及使用了生理食鹽水的洗淨之後，將檢體投予至露出之阿基裏斯腱與其周圍。檢體的投予，比較例2是投予0.5mL，實施例2是在投予0.1g第II劑後，第II劑後還投予0.4mL第I劑。
投予檢體後，縫合切開部，將兔子進行石膏固定予以不動化。自檢體投予經過4週後，以與前述試驗例1同樣的方法評價阿基裏斯腱沾黏的程度。再者，比較例2是以5隻兔子，實施例2是以6隻兔子進行了試驗。
將所獲得之結果顯示於圖3。此結果明確的係：藉由投予包含Gly-Pro-Hyp之源於膠原蛋白的三肽混合物1與交聯的明膠海綿凝膠粉末(A)，在術後4週後亦可確認到沾黏防止效果。
4.試驗例3 4-1.準備檢體 調製了表3所示之組成的檢體。 [表3]
4-2.評價沾黏防止效果 使用了13週齡的兔子(Kbl:JW，雄)作為來源動物。以與前述試驗例1同樣的方法，實施了麻醉、除毛、固定及消毒。接著，在麻醉下縱切開左後肢中趾上部的皮膚，使屈肌腱露出。在露出之屈肌腱之內，以手術刀銳性地切斷了屈指深肌腱(flexor digitorum profundus)。其後，使用縫合線(商品名「6-0 prolene」，Ethicon股份有限公司)以modified kessler法縫合屈指深肌腱的切斷部位，並在進行了止血及使用了生理食鹽液的洗淨之後，將檢體投予至露出之屈指深肌腱與其周圍。檢體的投予，比較例3是投予0.1mL，實施例3-1是投予0.02g第II劑後，在第II劑後還投予0.08mL第I劑，實施例3-2是投予0.1mL。其後，以縫合線(商品名「附醫療用線之縫合線5-0號」，松田醫科工業股份有限公司)縫合了切開部，為了預防自殘行為，在脖子周圍捲繞頸圈而飼養。
自投予檢體經過2週後，藉由從耳廓靜脈(auricular veins)過量投予戊巴比妥(somnopentyl)(商品名「戊巴比妥鈉」，共立製藥股份有限公司)將兔子予以安樂死。再度切開手術部位，針對屈指深肌腱與腱鞘(滑走床)、屈指深肌腱與屈指淺肌腱(flexor digitorum superficialis)、屈指深肌腱與其它周圍組織之3處，按照下述評價基準評價了沾黏的程度。將3處分數的合計令為個體值。 ＜評價基準＞ 0：無沾黏 1：能夠透過鈍性剝離容易地從周圍組織剝離 2：能夠透過鈍性剝離從周圍組織剝離 3：從周圍組織剝離是需要些微的銳性剝離 4：從周圍組織剝離是需要完全的銳性剝離
又，關節可動區域的測定係以以下程序進行。自投予檢體經過2週後之兔子的左後肢在距骨與頸骨間進行切斷。將經切斷之左後肢設置於測定台。接著，將線綁在MP關節近端的屈指深肌腱，透過鉤將線與拉伸試驗機結合。再者，拉伸試驗機是由負重測定器(商品名「數位測力器(digital force gauge) ZP-500N」，IMADA股份有限公司)與測量台(商品名「横型電動測量台(motorized test stand)MH2-500N」，IMADA股份有限公司)構成。然後，對腱施加負載(0.5、1.0、2.0，及3.0N)，攝影負載前及負載後的照片。藉由下述計算式算出了關節可動區域。 [數學式1] 關節可動區域(°)=負載前(PIP關節的彎曲角度+DIP關節的彎曲角度)-負載後(PIP關節的彎曲角度+DIP關節的彎曲角度)
將所獲得之結果顯示於圖4。又，在圖4亦顯示了在試驗結束時觀察屈肌腱之狀態的照片。該結果，確認到：藉由投予包含Gly-Pro-Hyp之源於膠原蛋白的三肽混合物1與交聯的明膠海綿凝膠，能夠防止沾黏，並且關節可動區域擴大。
5.試驗例4 5-1.準備檢體 調製了表4所示之組成的檢體。 [表4]
5-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體的投予量是設定為0.2mL。又，比較例4是以12隻兔子，實施例4-1是以8隻兔子，實施例4-2是以9隻兔子進行了試驗。
將所獲得之結果顯示於圖5。該結果是確認到：藉由投予包含Gly-Pro-Hyp之三肽混合物1與交聯的明膠海綿凝膠，能夠防止沾黏，並且關節可動區域擴大。又，確認到：與使用了交聯的明膠海綿凝膠(A)的情況(前述試驗例3之實施例3-1及3-2)相比，使用了交聯的明膠海綿凝膠(B)或(C)時的情況(實施例4-1及4-2)來說，在投予2週後檢體在患部殘存於屈肌腱的比例變高，沾黏防止效果有著提升。
6.試驗例5 6-1.準備檢體 調製了表5所示之組成的檢體。 [表5]
6-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體的投予量是設定為0.15mL。又，比較例5-1、實施例5-1及5-2是以6隻兔子，比較例5-2、5-3及5-4是以7隻兔子進行了試驗。
所獲得之結果顯示於圖6。此結果確認到：投予三肽4(Gly-Pro-Hyp)與交聯的明膠海綿凝膠，是與投予胜肽混合物1與交聯的明膠海綿凝膠的情況同等的沾黏防止效果。另一方面，使用了三肽2(Gly-Ala-Hyp)及三肽3(Gly-Pro-Ala)的情況來說，沾黏防止效果比使用了胜肽混合物1的情況來得差。
7.試驗例6 7-1.準備檢體 調製了表6所示之組成的檢體。 [表6]
7-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體的投予量是設定為0.15mL。又，比較例6-1，及實施例6-1及6-2是以9隻兔子，比較例6-2是以5隻兔子進行了試驗。
所獲得之結果顯示於圖7。此結果：與使用了三肽4(Gly-Pro-Hyp)及雙肽1(Pro-Hyp)的情況相比，雙肽2(Gly-Pro)的沾黏防止效果降低。即，由本結果來看，明確的係：Gly-Pro-Hyp的胺基酸序列及Pro-Hyp的胺基酸序列有助於沾黏防止效果。
8.試驗例7 8-1.準備檢體 調製了表7所示之組成的檢體。 [表7]
8-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體的投予量是設定為0.15mL。又，在試驗來說，有關PIP關節及DIP關節的可動區域亦是按照下述算出式算出。再者，比較例7是以11隻兔子，實施例7-1及7-2是以7隻兔子，實施例7-3是以8隻兔子進行了試驗。 [數學式2] PIP關節的可動區域(°)=負載前PIP關節的彎曲角度)-負載後PIP關節的彎曲角度) DIP關節的可動區域(°)=負載前DIP關節的彎曲角度)-負載後DIP關節的彎曲角度)
將關節可動區域的測定結果顯示於圖8，將PIP關節及DIP關節的可動區域的測定結果顯示於圖9，將沾黏分數的結果顯示於圖10，將試驗結束時觀察了屈肌腱之狀態的結果顯示於圖11，將關節可動區域與沾黏分數的相關性予以分析之結果顯示於圖12。
此結果是：使用了具有單元[Gly-Pro-Hyp]之三肽4、寡肽1及多肽1的情況，亦可確認到沾黏防止效果。但是，與三肽4及寡肽1相比，多肽1其之效果是降低的。從該等結果來看，明確的係：藉由使用包含5單元以下之單元[Gly-Pro-Hyp]的胜肽，會起到格外優良的沾黏防止效果。
又，從圖12很明確的是：關節可動區域與沾黏分數之間是可確認到相關關係。再者，經縫合之屈指深肌腱的斷裂強度，在比較例7及實施例7-1~7-3之間未確認到有意義的差異。
9.試驗例8 9-1.準備檢體 調製了表8所示之組成的檢體。 [表8]
9-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體在比較例8是投予0.15mL，在實施例8-1是投予75mg，在實施例8-2是在投予45mg第I劑後還投予0.15mL第II劑，在實施例8-2是在混合了0.075mL第I劑與0.075mL第II劑之後進行了投予。又，在試驗來說，有關PIP關節及DIP關節的可動區域亦是以與前述試驗例7同樣的方法求得。
將關節可動區域的測定結果顯示於圖13，將PIP關節及DIP關節的可動區域的測定結果顯示於圖14，將沾黏分數的結果顯示於圖15，在試驗結束時觀察了屈肌腱之狀態的結果顯示於圖16，將關節可動區域與沾黏分數的相關性予以分析而得之結果顯示於圖17。
此結果是：由Gly-Pro-Hyp構成的三肽4與交聯的明膠海綿凝膠是下述之任一者，皆可確認到沾黏防止效果：以混合粉末狀同時地投予(實施例8-1)、各別投予粉末狀的第I劑與水凝膠狀的第II劑(實施例8-2)、以水凝膠狀態同時地投予(實施例8-3)。但是與實施例8-2及8-3相比，以混合粉末狀進行了投予之實施例8-1之DIP可動區域有變小。
10.試驗例9 10-1.準備檢體 調製了表9所示之組成的檢體。 [表9]
10-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體的投予量是設定為0.15mL。再者，比較例9及實施例9-3是以9隻兔子，實施例9-1是以6隻兔子，實施例9-2、9-4，及9-5是以8隻兔子進行了試驗。
將關節可動區域及沾黏分數的測定結果顯示於圖18，將在試驗結束時觀察了屈肌腱之狀態的結果顯示於圖19。
此結果是：不僅是三肽4(Gly-Pro-Hyp)，即使是使用了三肽5(le-Pro-Hyp)、6(Asn-Pro-Hyp)、7(Arg-Pro-Hyp)，及8(Tyr-Pro-Hyp)的情況，亦可確認到沾黏防止效果。即，從本結果來看，確認了：「X-Pro-Hyp」(X為任意的胺基酸)之三肽，透過與明膠凝膠併用，會起到優良的沾黏防止效果。
11.試驗例10 11-1.準備檢體 調製了表10所示之組成的檢體。 [表10]
11-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體的投予量是設定為0.15mL。再者，比較例10-1是以9隻兔子，實施例10是以7隻兔子，比較例10-2是以6隻兔子進行了試驗。
將關節可動區域及沾黏分數的測定結果顯示於圖20，將在試驗結束時觀察了屈肌腱之狀態的結果顯示於圖21。
此結果是：若以游離胺基酸的狀態把三肽4(Gly-Pro-Hyp)之構成胺基酸的甘胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸與明膠凝膠併用，則是未確認到沾黏防止效果。即，從本結果來看，明確的係：在要起到沾黏防止效果來說，是需要以特定序列之胜肽的狀態與明膠凝膠併用。
12.試驗例11 12-1.準備檢體 調製了表11所示之組成的檢體。 [表11]
12-2.評價沾黏防止效果 以與前述試驗例3同樣的方法評價了沾黏防止效果。再者，檢體的投予量是設定為0.15mL。又，比較例11是以10隻兔子，實施例11-1是以9隻兔子，實施例11-2是以6隻兔子進行了試驗。
將關節可動區域及沾黏分數的測定結果顯示於圖22，將在試驗結束時觀察了屈肌腱之狀態的結果顯示於圖23。此結果，確認到：即使使用交聯的明膠海綿凝膠粉末(B)與(D)之任一者，透過與三肽4(Gly-Pro-Hyp)的併用投予，皆會起到優良的沾黏防止效果。
圖1是顯示在試驗例1及2中，評價沾黏之程度之阿基裏斯部位的圖。 圖2是顯示在試驗例1中，評價阿基裏斯腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖3是顯示在試驗例2中，評價阿基裏斯腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖4是顯示在試驗例3中，評價屈肌腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖5是顯示在試驗例4中，評價屈肌腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖6是顯示在試驗例5中，評價屈肌腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖7是顯示在試驗例6中，評價屈肌腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖8是顯示在試驗例7中，測定關節可動區域之結果的圖。 圖9是顯示在試驗例7中，測定PIP關節及DIP關節之關節可動區域之結果的圖。 圖10是顯示在試驗例7中，測定沾黏分數之結果的圖。 圖11是顯示在試驗例7中，在試驗結束時觀察屈肌腱狀態之結果的圖。 圖12是顯示在試驗例7中，分析關節可動區域與沾黏分數之相關性之結果的圖。 圖13是顯示在試驗例8中，測定關節可動區域之結果的圖。 圖14是顯示在試驗例8中，測定PIP關節及DIP關節之關節可動區域之結果的圖。 圖15是顯示在試驗例8中，測定沾黏分數之結果的圖。 圖16是顯示在試驗例8中，在試驗結束時觀察屈肌腱狀態之結果的圖。 圖17是顯示在試驗例8中，分析關節可動區域與沾黏分數之相關性之結果的圖。 圖18是顯示在試驗例9中，評價屈肌腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖19是顯示在試驗例9中，在試驗結束時觀察屈肌腱狀態之結果的圖。 圖20是顯示在試驗例10中，評價屈肌腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖21是顯示在試驗例10中，在試驗結束時觀察屈肌腱狀態之結果的圖。 圖22是顯示在試驗例11中，評價屈肌腱沾黏防止效果之結果的圖。 圖23是顯示在試驗例11中，在試驗結束時觀察屈肌腱狀態之結果的圖。

Claims (16)

  1. 一種沾黏防止材，含有：(A)(A-1)由(X-Pro-Y)n[X表示任意的胺基酸，Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，n為1]之胺基酸序列組成的三肽，及/或(A-2)由(Pro-Y)m[Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，m為1]之胺基酸序列組成的雙肽，還有(B)明膠凝膠。
  2. 如請求項1之沾黏防止材，其中在前述(A-1)的胺基酸序列中，X為疏水性胺基酸、親水性鹼性胺基酸，或親水性中性胺基酸。
  3. 如請求項1或2之沾黏防止材，其中在前述(A-1)的胺基酸序列中，X為甘胺酸、異白胺酸、天冬醯胺、精胺酸、酪胺酸、丙胺酸、纈胺酸，或白胺酸。
  4. 如請求項1或2之沾黏防止材，其中在前述(A-1)的胺基酸序列中，Y為羥基脯胺酸。
  5. 如請求項1或2之沾黏防止材，其中在前述(A-1)胺基酸序列中，X為甘胺酸、異白胺酸、天冬醯胺、精胺酸，或酪胺酸，且Y為羥基脯胺酸。
  6. 如請求項1或2之沾黏防止材，其中前述明膠凝膠為交聯的明膠凝膠。
  7. 如請求項1或2之沾黏防止材，其中前述明膠凝膠為明膠海綿凝膠。
  8. 如請求項1或2之沾黏防止材，其中前述明 膠凝膠為粉末狀的氣凝膠，或粒狀的水凝膠。
  9. 如請求項1或2之沾黏防止材，其係進一步包含水性溶劑，且係包含前述胜肽及前述明膠凝膠的水凝膠狀。
  10. 如請求項1或2之沾黏防止材，其係1劑型，該1劑型是不含水性溶劑，且由包含前述胜肽及前述明膠凝膠的固體製劑構成。
  11. 如請求項1或2之沾黏防止材，其係2劑型，該2劑型是包含：含有前述胜肽的第I劑，與含有前述明膠凝膠的第II劑。
  12. 如請求項11之沾黏防止材，其中前述第I劑是包含水性溶劑的液狀，且前述第II製劑是包含水性溶劑的水凝膠狀。
  13. 如請求項11之沾黏防止材，其中前述第I劑是包含水性溶劑的液狀，且前述第II製劑是氣凝膠狀。
  14. 如請求項11之沾黏防止材，其中前述第I劑是粉末狀，且前述第II製劑是包含水性溶劑的水凝膠狀。
  15. 如請求項11之沾黏防止材，其中前述第I劑是粉末狀，且前述第II製劑是氣凝膠狀。
  16. 一種製劑用以製造沾黏防止材之用途，該製劑含有：(A)(A-1)由(X-Pro-Y)n[X表示任意的胺基酸，Pro表示脯胺酸，Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，n為1]之胺基酸序列組成的三肽，及/或(A-2)由(Pro-Y)m[Pro表示脯胺酸， Y表示羥基脯胺酸或脯胺酸，m為1]之胺基酸序列組成的雙肽，還有(B)明膠凝膠。
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