WO2019066031A1 - アクアポリン3発現促進用組成物及びその使用 - Google Patents
アクアポリン3発現促進用組成物及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
AQPは水を速く大量に通すチャネルとして1992年に発見されたタンパク質であり、ヒトでは13種類(AQP0-AQP12)の存在が確認されている。これらのAQPは細胞や組織の種類に応じて特異的に分布する。AQPはヒトのほぼ全ての臓器に分布し、腎臓などの水輸送が盛んな臓器には特に多く、それぞれが協調して働き、尿の産生、消化液の分泌、乾燥からの保護、さらには細胞同士の結合を含む多彩な機能を担っている(非特許文献1)。
また、AQP3は、グリセロールの輸送体としての機能も有し、角層のグリセロールを増やすことができると考えられている(非特許文献5)。
ここで、植物の抽出物には、様々な成分が含まれており、飲食品、化粧料、医薬品又は医薬部外品等に含有させるには、ターゲットとするアクアポリンの産生を増強する成分を特定することが望まれていた。
(1)有効成分として、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含むアクアポリン3発現促進用組成物。
(2)上記ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又は上記ガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体は、ブドウ由来原料に含まれるものである上記(1)に記載の組成物。
(3)上記ブドウ由来原料は、ブドウの果皮、果実及び種子からなる群から選択される少なくとも1種の生原料、上記生原料の発酵物、これらの抽出物及びこれらの加工物からなる群から選択される少なくとも1種を含む上記(2)に記載の組成物。
(4)上記ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマーは、下記式(1)で示される化合物及び/又は下記式(2)で示される化合物である上記(1)~(3)のいずれかに記載の組成物。
(7)肌の潤いの改善、肌の水分補給、肌の水分保持、肌の保湿、肌の乾燥緩和、肌状態改善、肌のバリア機能を高める、肌荒れ予防、肌荒れ改善、肌機能保持、肌機能改善及び傷口の治癒促進からなる群より選択される1又は2以上の用途に用いられる上記(1)~(6)のいずれかに記載の組成物。
(8)ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体の、アクアポリン3発現促進のための使用。
(9)ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体の、アクアポリン3の発現促進による肌の潤いを向上させるための使用。
肌の潤い向上用組成物は、本発明の第1実施形態に係る組成物である。また、アクアポリン3発現促進用組成物は、本発明の第2実施形態に係る組成物である。
以下、本発明の第1実施形態に係る組成物及び第2実施形態に係る組成物に共通する構成等を説明する。
なお、以下の説明において、本発明の第1実施形態に係る組成物及び第2実施形態に係る組成物を合わせて「本発明に係る組成物」とも記載する。
すなわち、カテキンガレート、エピカテキンガレートや、エピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレート等が挙げられる。なかでもエピカテキンガレートが好ましい。
ガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体は、ガロイル基で修飾されたフラバン-3-オールを少なくとも1つの構成単位として含むフラバン-3-オール重合体である。構成単位のフラバン-3-オールにおけるガロイル基の結合位置は特に限定されないが、例えば、本発明におけるガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体は、フラバン骨格の3位の水酸基にガロイル基が結合したフラバン-3-オール(フラバン骨格の3位の水酸基が没食子酸とエステル結合したフラバン-3-オール)を構成単位に有するフラバン-3-オール重合体であることが好ましい。
ガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体は、重合度等が異なる2種以上の重合体の混合物であってよい。
肌の潤い向上用及びアクアポリン3の発現量増加の観点から、上記ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体は、ブドウ由来原料に含まれるものであることがより好ましい。ブドウ由来原料に含まれるガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及びガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体は、安全性の観点から好適である。
本発明に係る組成物は、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含む上記のブドウ由来原料を含有することが好ましい。
生原料の抽出物としては、例えば、果汁(ストレート果汁及び濃縮果汁)等が挙げられる。
生原料の発酵物としては、例えば、ワイン等が挙げられる。
生原料の発酵物の抽出物としては、例えば、ワイン醗酵残渣の水又はエタノールなどの溶媒で抽出した物が挙げられる。
生原料の発酵物の加工物としては、例えば、ワインの濃縮物、希釈物や、特定の成分を濃縮又は除去したものが挙げられ、ワインからアルコール分を留去したもの等が好ましい。
なお、抽出を行う場合、生原料を粉砕してもよい。
粉砕の方法としては、特許第4892348号公報に記載のように生原料を液体窒素中で粉砕する方法が挙げられる。
抽出時間は、抽出温度等の抽出条件に応じて適宜設定することができる。
抽出物の形態も特に限定されず、液状、粉末状、ペースト状として用いることができる。また、本発明の効果を損なわない限り、抽出物を、さらに適当な精製方法又は分離方法(例えば、液液抽出(液液分配)、クロマトグラフィー)により、活性の高い画分を精製又は分画して用いることもできる。
本発明におけるブドウ由来原料は、上記のような抽出方法で得られた各種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮物、その乾燥物、これらの精製画分を含む。
発酵の条件としては、酵母の種類に応じ適宜決定することが望ましい。
また、赤ワインの原料となる品種としては、メルロー(Merlot)、ガルナチャ・ティントレラ(Garnacha Tintorera)、アンチェロッタ(Ancellotta)、モナストレル(Monastrell)、テンプラニーリョ(Tempranillo)、カベルネ・ソーヴィニヨン(Cabernet Sauvignon)、ピノ・ノワール(Pinot Noir)、マスカットベーリーA(Muscat Bailey A)及びコンコード(Concord)からなる群から選択される少なくとも1種であることが望ましい。
また、白ワインの原料となるシャルドネ(Chardonnay)、シャブリ(Chablis)、甲州(Koshu)を用いることもできるが、これに限定されるものではない。
これらの品種からのブドウ由来原料は、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及びガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含むため、優れた肌の潤い向上効果を示し、優れたアクアポリン3の発現量の増加効果を示す。
なお、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマーは、ブドウの他にチャノキ由来原料から得られ、例えば、緑茶葉から抽出し、精製を行うことにより得ることができる。
没食子酸が生成したことの確認は、フラバン-3-オールのモノマー及び重合体について、タンナーゼ処理又は酸加水分解処理の処理前と後の没食子酸量を測定することにより行うことができる。上記処理後のフラバン-3-オールのモノマー及び重合体における没食子酸量が、処理前のフラバン-3-オールのモノマー及び重合体における没食子酸量と比較して多い場合は、上記処理により没食子酸が生成したといえる。
また、本発明に係る組成物は、肌の潤い改善、肌の水分保持、肌の水分補給、肌の保湿、肌の乾燥緩和、肌のバリア機能を高める、肌状態改善、肌荒れ予防、肌荒れ改善、肌機能保持、肌機能改善及び傷口の治癒促進からなる群より選択される1又は2以上の用途に用いられてもよい。
飲食品の例としては、特定保健用食品、栄養補助食品、健康食品、機能性表示食品、幼児用食品、乳児用調製乳、未熟児用調製乳、老人用食品等が挙げられる。
栄養補助食品とは、特定の栄養成分が強化されている食品をいう。健康食品とは、健康的な又は健康によいとされる食品をいい、栄養補助食品、自然食品、ダイエット食品等を含む。
機能性表示食品とは、科学的根拠を基に機能性を表示するものとして、消費者庁に届け出られた食品をいう。
幼児用食品とは、約6歳までの子供に与えるための食品をいう。
乳児用調製乳とは、約1歳までの子供に与えるための調製乳をいう。
未熟児用調製乳とは、未熟児が生後約6ヶ月になるまで与えるための調製乳をいう。
老人用食品とは、無処理の食品と比較して消化及び吸収が容易であるように処理された食品をいう。
さらに、ノンアルコール飲料には、アルコール1%未満の飲料も含まれ、例えば、ノンアルコールビール、ノンアルコールワイン、ノンアルコールカクテル等も含まれる。
また、無糖茶飲料としては、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
また、本発明の容器詰飲料は容器から直接飲用するものだけではなく、たとえばバックインボックスなどのバルク容器、あるいはポーション容器などに充填したものを飲用時に別容器に注ぐことによって飲用に供することもできる。また、濃縮液を飲用に供する際に希釈することもできる。
ビール系飲料には発泡酒又は第三のビール、果実や果汁入りビールが含まれる。
皮膚外用組成物として使用する場合、本発明に係る組成物は、テープ剤、軟膏剤、洗顔料(洗顔用化粧料)、化粧水、パック、マッサージクリーム、ミルキーローション、乳液、クリーム、エッセンス(美容液)等のスキンケア化粧料、石鹸、液体洗浄料、入浴剤、日焼け止めクリーム、サンオイル、デオドラントスプレー、ボディローション、ボディクリーム、ハンドクリーム等のボディケア化粧料として調製することができる。
また、化粧料は、さらに化粧料に使用可能な担体や賦形剤を含んでいてもよい。
非経口投与の例としては経皮、局所、経鼻、舌下、経肺、経腸、経粘膜、注射等による投与が挙げられる。
経口投与のための製剤の剤型としては、液剤、錠剤、散剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、シロップ剤、エキス剤、エマルジョン、マイクロカプセル剤、トローチ剤、飴剤、バッカル剤、チュアブル剤等が挙げられる。
非経口投与のための製剤の剤型としては、エアロゾール剤、注射剤、点滴、吸入剤、輸液剤、坐薬、経皮吸収剤、点鼻剤、点眼剤、バップ剤、湿布、クリーム、ゲル、ローション等が挙げられる。
さらに、本発明に係る組成物を医薬品又は医薬部外品として使用する場合、当該医薬品又は医薬部外品は、医薬的に許容可能な担体、賦形剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤から成る群より選択されるいずれか一つ以上の添加剤を含んでいてもよい。
さらに、本発明に係る組成物におけるブドウ由来原料の含有量(乾燥物換算)は、1~30重量%であることが望ましい。
以下、ブドウ由来原料に含まれるフラバン-3-オール重合体を「ブドウ由来OPC」、ブドウ由来原料に含まれるガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を「ガロイル基を有するブドウ由来OPC」と略記する。
また、本発明の組成物が、飲食品、化粧料、医薬品、又は、医薬部外品である場合には、本発明に係る組成物に含まれるブドウ由来OPCの濃度は、0.001mg/mL以上が望ましく、0.01mg/mL以上がより望ましく、0.1mg/mL以上がさらに望ましい。また、本発明に係る組成物に含まれるブドウ由来OPCの濃度は、100.0mg/mL以下が望ましく、10.0mg/mL以下がより望ましい。本発明に係る組成物に含まれるブドウ由来OPCの濃度は、組成物中に0.001~100.0mg/mLであることが望ましく、0.01~10.0mg/mLであることがより望ましい。別の態様において、0.01~100.0mg/mLであることが望ましく、0.1~10.0mg/mLであることがより望ましい。なお、本発明に係る組成物に含まれるガロイル基を有するブドウ由来OPCの濃度は、0.00001mg/mL以上が望ましく、0.0001mg/mL以上がより望ましく、0.001mg/mL以上がさらに望ましい。また、本発明に係る組成物に含まれるガロイル基を有するブドウ由来OPCの濃度は、10.0mg/mL以下が望ましく、1.0mg/mL以下がより望ましい。本発明に係る組成物に含まれるガロイル基を有するブドウ由来OPCの濃度は、組成物中に0.00001~10.0mg/mLであることが望ましく、0.0001~1.0mg/mLであることがより望ましい。別の態様において、0.0001~10.0mg/mLであることが望ましく、0.001~1.0mg/mLであることがより望ましい。なお、ブドウ由来OPCの濃度は、特許第4659407号公報に記載の方法で測定することができる。また、この量を1回で使用してもよく、数回に分けて使用してもよい。また、ガロイル基を有するブドウ由来OPCの含量は、公知の方法に従って測定することができ、例えば、LC-MS法等を用いることができる。
また、本発明に係る組成物を、皮膚外用組成物等の外用剤として使用する場合、1日当たりのブドウ由来OPCの使用量(乾燥物換算)は、0.01~100.0mgであることが望ましく、0.1~10.0mgであることがより望ましい。なお、この場合、1日当たりのガロイル基を有するブドウ由来OPCの使用量(乾燥物換算)は、0.0001~10.0mgであることが望ましく、0.001~1.0mgであることがより望ましい。
また、上記量を1回で使用してもよく、数回に分けて使用してもよい。
ブドウ由来の総ポリフェノールは、フォーリンチオカルト法により測定することができる。
(1)ポリフェノールを多く含むワインを適当な濃度に調整してアルコールを含むワイン様飲料とし、これをガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含む組成物とする方法。
(2)ポリフェノールを多く含むワインを減圧濃縮して、エタノールを留去させることによりノンアルコールの加工物を製造し、これを適当な濃度に調整してノンアルコール飲料とし、これをガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含む組成物とする方法。
(3)ブドウの生原料を粉砕(例えば、液体窒素中で粉砕)し、粉砕物を、エタノールを0~100%含む水溶液で抽出した抽出物を用い、これを適当な濃度に調整して飲料とし、これをガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含む組成物とする方法。
次に、本発明の第1実施形態に係る組成物、すなわち、有効成分として、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含む組成物であって、上記組成物は、アクアポリン3の発現を増加させることにより肌の潤いを向上させるものである肌の潤い向上用組成物について説明する。
これらの中では、経口摂取により体内に取り込む方法が望ましい。
また、本明細書において、「肌の潤いを向上させる」とは、角層の水分の含水量を増加させること、皮膚の水分の蒸散を防ぐこと、及び/又は、角層への水分取り込みを増加させることによって、角層の水分量の低下を防ぎ、角層の水分が適度に保持されている状態を維持し、又は、角層の含水量を増加させることを意味する。
本発明の第1実施形態に係る組成物を使用することにより、摂取者の肌の潤いを向上させることができる。
化粧料のクレンジング及び洗顔を終えた被験者を、恒温恒湿室(温度:21±1℃、湿度:50±5%)に移し、安静な状態で20分馴化させる。
次に、目尻及び小鼻の交点となる部位を測定部位として定め、毎回同じ位置を測定する。測定は、Corneometer CM825(Courage+Khazaka社製)を用いて上記測定部位(同一箇所)の角層の含水量を5回測定する。
得られた数値の最上値及び最下値を削除し、残りの3回の測定値の平均を「角層の含水量」とする。
これらは、角層の含水量が増加することに伴い、結果として生じる効果である。
角層の含水量が増加する効果の一因は、本発明の組成物に含まれるガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体が、皮膚上皮細胞のアクアポリン3の発現量を増加させることによるものであると考えられる。
アクアポリン3は水の輸送体であり、皮膚上皮細胞のアクアポリン3の発現量を増加させることで、角層への水の取込が増加し、角層の含水量が増加することが報告されている(非特許文献2)。
また、アクアポリン3は、グリセロールの輸送体としての機能も有し、角層のグリセロールを増やすことができると考えられている(非特許文献5)。角層のグリセロールが増加すると、水分が角層から蒸散することを防ぐ効果が期待できる。
肌荒れの症状は、肌の赤み、痒み、乾燥、吹き出物、皮脂の過剰分泌及び皮脂分泌の低下からなる群より選択されるいずれか一つ以上を指す。
肌荒れ症状は、肌の保湿力(バリア機能)を高めることや、肌の潤いを保つことにより改善することができる。
肌状態改善、肌荒れ予防、肌荒れ改善、肌機能保持及び肌機能改善は、本発明の第1実施形態に係る組成物の使用者が実感すること、又は、皮膚科医等の皮膚組織の専門家の判断によって確認することができる。
次に、本発明の第2実施形態に係る組成物、すなわち、有効成分として、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含む組成物であって、アクアポリン3発現促進用組成物について説明する。
本発明の第2実施形態に係る組成物は、好ましくは、皮膚上皮細胞におけるアクアポリン3の発現促進のために使用される。
また、アクアポリン3は、グリセロールの輸送体としての機能も有し、角層のグリセロールを増やすことができると考えられている(非特許文献5)。角層のグリセロールが増加すると、水分が角層から蒸散することを防ぐ効果が期待できる。
mRNA配列:NM_004925
免疫化学アッセイの具体例としては、Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA)、ウェスタンブロッティング、プロテインチップアッセイ、フローサイトメトリー等が挙げられる。
PCRによりアクアポリン3をコードする遺伝子を測定する場合、リアルタイムPCR(RT-PCR)により測定することがより望ましい。
本発明は、以下の態様も包含する。
皮膚上皮細胞のアクアポリン3の発現を促進するための上記ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体の使用は、本発明の一態様である。
また、肌の潤い改善、肌の水分補給、肌の保湿、肌の乾燥緩和、肌状態改善、肌のバリア機能を高める、肌荒れ予防、肌荒れ改善、肌機能保持、肌機能改善及び傷口の治癒促進からなる群より選択される1又は2以上の用途に用いる、本発明に係る組成物も、本発明の一態様である。
また、上記ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体の、アクアポリン3発現促進による肌の潤いを向上させるための使用も、本発明の一態様である。上記使用は、治療的使用であってもよく、非治療的使用であってもよい。上記使用は、ヒトにおける使用であることが好ましい。
なお、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体及びその望ましい態様は、上述した通りである。
以下、実施例を示し、本発明に係る組成物をより具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって限定されるものではない。
(ブドウ抽出物(ブドウ由来原料)の製造方法)
赤ワインを減圧濃縮し、エタノールを留去した物をブドウ抽出物とする。このブドウ抽出物のOPC濃度は15,000ppmであった。
ここで、ワイン等のブドウ種子を含むブドウ由来原料の抽出物には、ガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体(プロシアニジンB2-3´-O-ガレート(以下、EC-ECG)、プロシアニジンB4-3´-O-ガレート(以下、C-ECG)等)、及び、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー(エピカテキンガレート(以下、ECG)等)が含まれる(参照文献1:“Comparative flavan-3-ol composition of seeds from different grape varieties” Food Chemistry 53 (1995) 197-201、参照文献2:“PROCYANIDIN DIMERS AND TRIMERS FROM GRAPE SEEDS” Phytochemistry Vol. 30. No. 4, pp 1259-1264 1991、参照文献3:“「ブドウ種子ポリフェノール」機能性の応用”NEW FOOD INDUSTRY Vol. 43 No. 11 (2001) 別冊))。
表1に示す配合で、上記ブドウ抽出物及びその他の物質を水に加え混合し、実施例1に係る組成物(試験食品)を製造した。
表1に示す配合で、各物質を混合し、比較例1に係る組成物(対照食品)を製造した。
以下の方法によりヒト試験を行い、実施例1及び比較例1に係る組成物の肌の潤いに関する効果を評価した。また、本試験は、ヘルシンキ宣言の精神に則り十分な配慮の下に実施した。
本試験は、単施設、プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験により行った。
(UMIN試験ID:UMIN000024478)
30歳以上、60歳未満の健常女性であり、日光性のシミでかつ判定可能な頬のシミがあると責任医師又は分担医師により診断された者100名を被験者とした。
被験者を無作為に2群に分け、一方を試験食品摂取群(50名)とし、もう一方を対照食品摂取群(50名)とした。
本試験の解析を行うにあたって、棄却基準に該当する被験者が3例認められたため、この3例は除外し、97例(試験食品摂取群50例、対照食品摂取群47例)を解析対象とした。
試験食品摂取群の被験者は、1日1回、任意の時期に試験食品(実施例1に係る組成物)を摂取することを12週間繰り返した。
なお、試験食品を飲み始めてから飲み終わるまでの摂取時間は1時間以内とした。
対照食品摂取群の被験者は、1日1回、任意の時期に対照食品(比較例1に係る組成物)を摂取することを12週間繰り返した。
なお、対照食品を飲み始めてから飲み終わるまでの摂取時間は1時間以内とした。
0週、4週、8週及び12週に、以下の方法で被験者の角層の含水量(AU:arbitrary unit)を測定した。
化粧料のクレンジング及び洗顔を終えた被験者を、恒温恒湿室(温度:21±1℃、湿度:50±5%)に移し、安静な状態で20分馴化させた。
次に、目尻及び小鼻の交点となる部位を測定部位として定め、毎回同じ位置を測定した。
次に、Corneometer CM825(Courage+Khazaka社製)を用いて上記測定部位(同一箇所)の角層の含水量を5回測定した。
得られた数値の最上値及び最下値を削除し、残り3回の測定値の平均を「角層の含水量」とした。
結果を図1(a)及び(b)、並びに、表2に示す。
図1(a)は、肌の潤い評価試験における被験者の角層の含水量を示すグラフである。図1(b)は、肌の潤い評価試験における被験者の角層の含水量の変化量を示すグラフである。
なお、本試験では、IBM SPSS Statistics 24を用いて統計解析を行い、統計学的有意差検定にt検定を用いて、有意水準は5%(両側)とした。
また、図1(a)及び(b)中のエラーバーは、標準誤差(SE)を示し、符号「*」は、p値が0.05未満であること(p<0.05)を示している。
また、4週、8週、12週の試験食品摂取群の角層の含水量は、0週の試験食品摂取群の角層の含水量より有意に多かった。
表3に示す、品種、生産地のワインを実施例2-1~実施例2-8に係る組成物とした。
実施例2-1~実施例2-8に係る組成物のトータルポリフェノールの量を、フォーリンチオカルト法で測定し、OPCの量を特許第4659407号公報に記載の方法で測定した。
結果を表3に示す。
なお、上述したように、ワインにはガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体(EC-ECG、C-ECG等)及びガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー(ECG)が含まれる。
(1)試験用サンプルの調整
実施例2-1~実施例2-8に係る組成物を凍結乾燥し、その後、50%エタノールで溶解し試験用サンプルを準備した。
また、コントロールとして、50%エタノールを準備した。
また、ポジティブコントロールとして、レチノイン酸を準備した。レチノイン酸は、皮膚上皮細胞のアクアポリン3の発現量を増加させる物質として公知である。
正常ヒト表皮角化細胞(Human Epidermal Keratinocyte; NHEK(AD))を21cm2ディッシュにおいて正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清液体培地(HuMedia-KG2;Kurabo社製)で37℃、5%CO2条件下で前培養し、サブコンフルエントになるまで培養した。
次に、各試験用サンプルを培養液に添加した。ワインは、培養液中での濃度が元の各組成物(ワイン)の1/400相当量となるように、各試験用サンプルを培養液に添加した。
各試験用サンプルを添加後、37℃、5%CO2条件下で24時間培養した。
また、ポジティブコントロールとして、各試験用サンプルの代わりに、培養液中での濃度が、2μMとなるようにレチノイン酸を培養液に添加した。
各コントロールとなる組成物を添加した後、37℃、5%CO2条件下で24時間培養した。
上記「(2)皮膚上皮細胞の培養」における皮膚上皮細胞の培養後、ISOGEN(株式会社ニッポンジーン製)を用いて各培養細胞からRNAを抽出した。
得られたRNA 1μgからSuperscript VILO Master Mix(Invitrogen社製)を用いてcDNA合成をした。
その後、表4に示すプライマー(配列番号1及び配列番号2の塩基配列を有するプライマー)を用いて、リアルタイムPCRを行いアクアポリン3(Genbank Accession No.NM_004925)の発現を検出した。
PCRにはKOD SYBR qPCR Mix(TOYOBO社製)を用い、反応条件は、熱変性は98℃で10秒、アニーリングは60℃で10秒、伸長反応は68℃で30秒とした。
増幅過程の蛍光強度を定量PCR装置StepOnePlus(Applied Biosystems社製)により一定の蛍光強度が得られるまでのサイクル数をモニタリングし、アクアポリン3のサイクル数からスタンダード法を用いて発現量を算出した。
また、リアルタイムPCRによりアクアポリン3の発現量を検出すると同時に、表4に示すプライマー(配列番号3及び配列番号4の塩基配列を有するプライマー)を用いて、ハウスキーピングジーンであるglyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH)(Genbank Accession No.NM_002046)の発現量も測定した。
なお、本試験では、最低標本数を3とした。
結果を図2及び表5に示す。
図2は、本発明の実施例2-1~実施例2-8に係る組成物を用いたアクアポリン3の発現量の測定結果を示すグラフである。
なお、本試験では、Excelを用いて統計解析を行い、統計学的有意差検定にt検定を用いて、有意水準は5%(両側)とした。
また、図2中のエラーバーは、標準誤差(SE)を示し、符号「*」は、p値が0.05未満であること(p<0.05)を示し、符号「**」は、p値が0.01未満(p<0.01)を示している。
アクアポリン3の発現量を増加させる化合物を検索するため、上記実施例2-6に係る組成物を以下の方法により分画した。
まず、12Lの実施例2-6に係る組成物を減圧濃縮によりエタノールを溜去した。
その後、エタノール溜去した組成物を、水で平衡化した10LのHP-2MG(Supelco社製,USA)カラムに負荷し、20Lの蒸留水で洗浄後、30Lの70%エタノールで溶出した。
70%エタノール溶出画分を減圧濃縮、凍結乾燥を行った。
この乾燥物500mgをSephadex LH-20(1L, GE healthcare)カラムに負荷し、各々4Lの1%ギ酸を含む10%、20%、30%、40%、50%及び60%メタノール/水で溶出し、6つの画分に分画した。50%メタノール画分にはガロイル基を含むフラバン-3-オール2量体(ダイマー)が、60%メタノール画分にはガロイル基を含むフラバン-3-オール3量体(トリマー)が存在していた。
各試験用サンプルの代わりに、各分画を培養液5mLに対し0.0125mL添加した以外は、上記「アクアポリン3の発現量評価方法」と同じ方法で、皮膚上皮細胞のアクアポリン3の発現量を測定した。
なお、本試験では、標本数を3とした。
結果を図3及び表6に示す。
図3は、実施例2-6に係る組成物の画分を用いたアクアポリン3の発現量の測定結果を示すグラフである。
なお、本試験では、Excelを用いて統計解析を行い、統計学的有意差検定にt検定を用いて、有意水準は5%(両側)とした。
また、図3中のエラーバーは、標準誤差(SE)を示し、符号「*」は、p値が0.05未満であること(p<0.05)を示し、符号「**」は、p値が0.01未満(p<0.01)を示している。
下記方法により、実施例及び比較例で用いるフラバン-3-オールモノマー及び/又は重合体を準備した。
EC-ECG、EC-CGの合成は論文(Food chem., 2018, Takahiro Fujimaki et. al 248, P61-69)に従い得られた物を用いた。
プロシアニジンB3(以下、C-C)、プロシアニジンB4(以下、C-EC)、C-ECG及びC-C-ECGの合成は論文(Food chem., 2018, Takahiro Fujimaki et. al 248, P61-69)に準じ、以下のように行った。
C-C ;(+)-taxifolin(Extrasynthese社製)500mgをエタノール50mlに溶解し、NaBH4を200mg加えて45分間室温で撹拌した。この溶液に(+)-catechin(C)(Sigma Aldrich社製)、1gを加え溶解後、HCl(0.1N)を60ml加え1時間撹拌した。反応物を逆相のHPLCで精製し、C-Cを200mgと、C-C-Cトリマーを1mg得た。
C-EC;(+)-taxifolin500mgを、エタノール50mlに溶解し、NaBH4を200mg加えて45分間室温で撹拌した。この溶液に(-)-epicatechin(EC)(Sigma Aldrich社製)1gを加え溶解後、HCl(0.1N)を60ml加え1時間撹拌した。反応物を逆相のHPLCで精製し、C-EC 200mgを得た。
C-ECG及びC-C-ECG;(+)-taxifolin、350mg(1.15mmol)をエタノール20mlに溶解し、NaBH4を70mg加えて45分間室温で撹拌した。この溶液に(-)-epicatechin-3-O-gallate(ECG)、420mg(0.95mmol,富士フイルム和光純薬株式会社製)を加え溶解後、HCl(0.1N)を40ml加え1時間撹拌した。反応物を逆相のHPLCで精製し、C-ECGを96mg、C-C-ECGを34mg得た。
Procyanidin B1(以下、EC-C)はExtrasynthese社製、Procyanidin B2(以下、EC-EC)は Tront Research Chemicals Inc.社製、procyanidin C1(PC1)は、Sigma Aldrich社製を用いた。
表7に示すカテキン(C)(比較例2-1、2-2)、エピカテキン(EC)(比較例2-3、2-4)、エピカテキンガレート(ECG)(実施例3-1、3-2)、エピガロカテキンガレート(EGCG)(実施例3-3、3-4)について、アクアポリン3発現促進活性を測定した。
EGCGは、富士フイルム和光純薬株式会社製を用いた。
参考例1として細胞培養液をコントロールとし、参考例2(ポジティブコントロール)としてレチノイン酸(RA)(Sigma Aldrich社製)を用いた。
各化合物を正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清液体培地(HuMedia-KG2;Kurabo社製)で溶解し試験用サンプルを準備した。上記以外は、上述の実施例2-1~2-2と同様にして、参考例1及び2、実施例3-1~3-4及び比較例2-1~2-4に係るアクアポリン3の発現量を評価した。なお、実施例3-1~3-4及び比較例2-1~2-4では、化合物の培養液中の濃度が、30μM又は50μMになるように各試験用サンプルを培養液に添加した。コントロールは、培養液とした。
結果を表7及び図4に示す。
図4は、参考例1及び2、実施例3-1~3-4及び比較例2-1~2-4に係る化合物を用いたアクアポリン3の発現量の測定結果を示すグラフである。
なお、本試験では、Excelを用いて統計解析を行い、統計学的有意差検定にt検定を用いて、有意水準は5%(両側)とした。
また、図4中のエラーバーは、標準誤差(SE)を示し、符号「*」は、p値が0.05未満であること(p<0.05)を示し、符号「**」は、p値が0.01未満(p<0.01)を示している。
カテキンなどのフラバン-3-オールモノマーの代わりに、表8に示すEC-C(比較例3-1及び3-2)、EC-EC(比較例3-3、3-4)、C-C(比較例3-5及び3-6)及びC-EC(比較例3-7及び3-8)を使用した以外は、上記比較例2-1~2-4と同様にしてアクアポリン3発現促進活性を測定した。
また、ガロイル基を有するフラバン-3-オール2量体として、表8に示すC-ECG(PB4-GA)(実施例4-1及び4-2)、EC-CG(実施例4-3及び4-4)を用いた以外は、実施例3-1~3-4と同様にしてアクアポリン3発現促進活性を測定した。
また、参考例3として細胞培養液をコントロールとし、参考例4(ポジティブコントロール)としてレチノイン酸(RA)を用いた。測定結果を表8及び図5に示す。
カテキンなどのフラバン-3-オールモノマーの代わりに、表9に示すように、フラバン-3-オール3量体(EC-EC-EC(PC1)(比較例4-1、4-2)、C-C-C(比較例4-3、4-4))を比較例として使用した以外は、上記比較例2-1~2-4と同様にしてアクアポリン3発現促進活性を測定した。
また、ガロイル基を有するフラバン-3-オール3量体として、表9に示す、C-C-ECG(実施例5-1、5-2)を用いた以外は、実施例3-1~3-4と同様にしてアクアポリン3発現促進活性を測定した。
また、参考例5として細胞培養液をコントロールとし、参考例6(ポジティブコントロール)としてレチノイン酸(RA)を用いた。測定結果を表9及び図6に示す。
Claims (9)
- 有効成分として、ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体を含むアクアポリン3発現促進用組成物。
- 前記ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又は前記ガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体は、ブドウ由来原料に含まれるものである請求項1に記載の組成物。
- 前記ブドウ由来原料は、ブドウの果皮、果実及び種子からなる群から選択される少なくとも1種の生原料、前記生原料の発酵物、これらの抽出物及びこれらの加工物からなる群から選択される少なくとも1種を含むものである請求項2に記載の組成物。
- 飲食品、化粧料、医薬品又は医薬部外品である請求項1~5のいずれかに記載の組成物。
- 肌の潤いの改善、肌の水分補給、肌の水分保持、肌の保湿、肌の乾燥緩和、肌状態改善、肌のバリア機能を高める、肌荒れ予防、肌荒れ改善、肌機能保持、肌機能改善及び傷口の治癒促進からなる群より選択される1又は2以上の用途に用いられる請求項1~6のいずれかに記載の組成物。
- ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体の、アクアポリン3発現促進のための使用。
- ガロイル基を有するフラバン-3-オールモノマー及び/又はガロイル基を有するフラバン-3-オール重合体の、アクアポリン3発現促進による肌の潤いを向上させるための使用。
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