CN111182798A - 水通道蛋白3表达促进用组合物及其使用 - Google Patents

水通道蛋白3表达促进用组合物及其使用 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供一种促进水通道蛋白3的表达的特定的组合物及其使用。本发明涉及一种水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，作为有效成分，含有：具有没食子酰基的黄烷‑3‑醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷‑3‑醇聚合物。

Description

水通道蛋白3表达促进用组合物及其使用
技术领域
本发明涉及一种水通道蛋白3表达促进用组合物及其使用。
背景技术
女性的肌肤的烦恼、与美容相关的期望大多有关肌肤的保湿和滋润，为了提高肌肤的滋润的技术的研究正在盛行。
作为这样的能够提高肌肤的滋润的蛋白质已知有水通道蛋白(Aquaporin，AQP)。
AQP为1992年发现的蛋白质，为迅速且大量通过水的通道，已确认在人类中存在13种(AQP0-AQP12)。这些AQP根据细胞或组织的种类而特异性地分布。AQP几乎分布于人类的所有脏器中，在肾脏等大量运送水的脏器中尤其多，各自协调作用，承担着包含尿的产生、消化液的分泌、防止干燥，进而细胞彼此之间的结合等各种各样的机能(非专利文献1)。
皮肤从表面依次由表皮、真皮及皮下组织的3层结构构成。表皮分为角质层、颗粒层、有棘层及基底层，角质层具有防止水分蒸散至大气中的机能，此外，具有吸收外部空气或肌肤内部的水的能力和保持该水分的能力。角质层中不存在作为水的供给源的血管，但是水通道蛋白3(AQP3)在细胞膜上进行表达并通过吸收细胞间隙的水分子成为水的通道，而将水广泛地输送至角质。实际上，从AQP3缺失的小鼠的皮肤与野生型小鼠的皮肤相比角质层水分量与皮肤的弹性显著降低的情况来看，也可认为在肌肤的滋润的维持中AQP3发挥着重要的作用(非专利文献2)。此外，由于对在遭受肌肤粗糙等创伤时的恢复能力也产生重大影响，从而认为通过增强AQP3的产生可改善各种各样的皮肤问题(非专利文献2)。
已知AQP3在皮肤上皮细胞中表达，当AQP3的表达量增加时，皮肤组织的含水量增加，皮肤看起来恢复年轻，皮肤弹性增加，创伤治愈能力提高(非专利文献3)。另一方面，报告指出当AQP3的表达缺失时，会引起皮肤组织的弹力的降低及干燥，且伤口的治愈变慢(非专利文献4)。
此外，AQP3还具有作为甘油的输送体的机能，认为可增加角质层的甘油(非专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2013-87058号公报
非专利文献
非专利文献1：水和水通道蛋白的生物学2008年，佐佐木诚编集，中山书店
非专利文献2：Roles of Aquaporin-3in the Epidermis.Hara-Chikuma M.andVerkman AS,J Invest Dermatol(2008)128:2145-2151
非专利文献3：Hydrating skin by stimulation biosynthesis ofaquaporins.Dumas M.,et al.,J Drugs Dermatol.(2007)6:s 20-4
非专利文献4：Aquaporin-3facilites epidermal cell migration andproliferation during wound healing.Hara-Chikuma M.and Verkman AS.,J Mol Med.(2008)86:221-231
非专利文献5：Expression and function of aquaporins in human skin:Isaquaporin-3just a glycerol transporter？Boury-Jamot M.,et al.,Biochim BiophysActa(2006)1758：1034-1042
发明内容
例如，专利文献1中是指出水通道蛋白的产生增强制剂，公开有含有葡萄叶等植物的萃取物作为有效成分。然而，并未具体确定增强水通道蛋白的产生的有效成分，仅公开单纯以植物萃取物作为有效成分。
在此，植物萃取物中含有各种各样的成分，为了使其含有于饮食品、化妆料、医药品或医药部外品等中，期望确定增强目标水通道蛋白的产生的成分。
本发明为了解决上述问题而进行的研究，本发明的目的在于提供促进水通道蛋白3的表达的特定的组合物及其使用。
本发明者们进行了深入研究，结果发现后述的特定的来自葡萄的原料能够提高肌肤的滋润。进一步，发现后述的特定的来自葡萄的原料能够增加皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量，且发现在来自葡萄的原料所含的成分中，具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物(低聚原花青素(OPC))尤其能够增加水通道蛋白3的表达量，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下(1)～(9)。
(1)一种水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，作为有效成分，含有：具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物。
(2)根据上述(1)所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物含有来自葡萄的原料。
(3)根据上述(2)所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述来自葡萄的原料包含选自：选自葡萄的果皮、果实及种子中的至少1种的未处理原料、所述未处理原料的发酵物、他们的萃取物及他们的加工物中的至少1种。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体为下述式(1)所示的化合物及/或下述式(2)所示的化合物：
Figure BDA0002428124690000031
Figure BDA0002428124690000041
(5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物为下述式(3)所示的化合物及/或下述式(4)所示的化合物：
Figure BDA0002428124690000042
Figure BDA0002428124690000051
(6)根据上述(1)～(5)中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，为饮食品、化妆料、医药品或医药部外品。
(7)根据上述(1)～(6)中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，用于选自肌肤的滋润的改善、肌肤的水分补给、肌肤的水分保持、肌肤的保湿、肌肤的干燥缓和、肌肤状态改善、提高肌肤的阻隔功能、肌肤粗糙预防、肌肤粗糙改善、肌肤机能保持、肌肤机能改善及促进伤口的治愈中的1种或2种以上的用途。
(8)具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物用于水通道蛋白3的表达促进的用途。
(9)具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物用于提高基于水通道蛋白3的表达促进的肌肤的滋润的用途。
具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物可促进水通道蛋白3的表达。从而，含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分的本发明的组合物可增加水通道蛋白3的表达量。进一步，含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分的本发明的组合物可通过促进水通道蛋白3的表达提高肌肤的滋润。
附图说明
图1(a)为表示肌肤的滋润评价试验中的被试验者的角质层的含水量的图表。图1(b)为表示肌肤的滋润评价试验中的被试验者的角质层的含水量的变化量的图表。
图2为表示使用本发明的实施例2-1～实施例2-8涉及的组合物的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
图3为表示使用实施例2-6涉及的组合物的级分的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
图4为表示使用本发明的实施例3-1～实施例3-4涉及的组合物的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
图5为表示使用本发明的实施例4-1～实施例4-4涉及的组合物的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
图6为表示使用本发明的实施例5-1～实施例5-2涉及的组合物的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。以下的实施方式为用于说明本发明的例示，并非将本发明仅限定于该实施方式的意思。只要不脱离该主旨，本发明可以各种各样的方式进行实施。
本发明的组合物含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分，“为了水通道蛋白3的表达促进”或“为了基于水通道蛋白3的表达促进的肌肤的滋润的提高”而使用。
肌肤的滋润提高用组合物为本发明的第1实施方式涉及的组合物。此外，水通道蛋白3表达促进用组合物为本发明的第2实施方式涉及的组合物。
以下，对本发明的第1实施方式涉及的组合物及第2实施方式涉及的组合物共通的构成等进行说明。
另外，在以下的说明中，也将本发明的第1实施方式涉及的组合物及第2实施方式涉及的组合物合并记载为“本发明涉及的组合物”。
上述所谓具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体为没食子酰基与以儿茶素或表儿茶素等为代表的黄烷-3-醇键合而得的化合物，但其键合位置并无特别限定，例如也可与黄烷骨架键合。在一种方式中，本发明的具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体可以为没食子酰基与黄烷骨架的3位的羟基键合而得的化合物，即，黄烷骨架的3位的羟基与没食子酸以酯键进行键合而得的化合物。
作为上述没食子酰基与黄烷-3-醇的3位的羟基键合而得的化合物，例如可列举上述式(1)所示的化合物及上述式(2)所示的化合物等。
即，可列举儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯等。其中优选表儿茶素没食子酸酯。
上述黄烷-3-醇聚合物以黄烷-3-醇为构成单元，为黄烷-3-醇在4-6位或4-8位上发生键合的二聚体以上的聚合物。黄烷-3-醇聚合物为多酚的一种，为也称做缩合单宁的化合物。
具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物，为至少含有1个以没食子酰基进行修饰的黄烷-3-醇作为构成单元的黄烷-3-醇聚合物。构成单元黄烷-3-醇中的没食子酰基的键合位置并无特别限定，例如本发明中的具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物，优选为具有在黄烷骨架的3位的羟基上键合没食子酰基而得的黄烷-3-醇(黄烷骨架的3位的羟基与没食子酸以酯键进行键合而得的黄烷-3-醇)作为构成单元的黄烷-3-醇聚合物。
具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物也可为聚合度不同的2种以上的聚合物的混合物。
另外，上述黄烷-3-醇聚合物优选为在作为构成单元的黄烷-3-醇的4-8位上键合而得的二聚体以上的聚合物。是由于例如，在4-6位上键合而得的黄烷-3-醇二聚体和在4-8位上键合而得的黄烷-3-醇二聚体之中，在4-8位上键合而得的黄烷-3-醇二聚体在葡萄等天然物中的含量高，可确保用于促进水通道蛋白3的表达的充分的量。
作为具有在黄烷骨架的3位的羟基上键合没食子酰基而得的黄烷-3-醇作为构成单元的黄烷-3-醇聚合物，例如可列举上述式(3)所示的化合物及上述式(4)所示的化合物。
本发明中使用的具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物，考虑其为适合用于饮食品、化妆料、医药品或医药部外品的组合物，优选为单体～三聚体。进一步，更优选为二聚体及/或三聚体，更加优选为二聚体。是由于口服摄取时黄烷-3-醇单体及二聚体的黄烷-3-醇聚合物，可被吸收至体内。此外，作为外用剂使用时，考虑向对水通道蛋白3进行表达的角质细胞中的吸收渗透时，优选黄烷-3-醇单体、二及/或三聚体的黄烷-3-醇聚合物。
虽然儿茶素、表儿茶素等黄烷-3-醇单体、二聚体及/或三聚体的黄烷-3-醇聚合物的“水通道蛋白3的表达促进”或“基于水通道蛋白3的表达促进的肌肤的滋润的提高”作用低，当具有没食子酰基时，其作用提高。尤其二聚体及/或三聚体的黄烷-3-醇聚合物，通过具有没食子酰基，上述作用显著提高。从而，选自具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体、二聚体及三聚体的具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物中的至少一种在血液中循环，能够被角质细胞吸收，可成为上述作用高的组合物。进一步，从水通道蛋白3的表达促进作用的观点出发，本发明涉及的组合物优选含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分。
本发明涉及的组合物中使用的具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物并无特别限定，例如优选(+)-catechin-(-)-epicatechin-3-O-gallate(以下也记载为C-ECG)、(-)-epicatechin-(-)-epicatechin-3-O-gallate(以下也记载为EC-ECG)等具有没食子酰基的黄烷-3-醇二聚体、(+)-catechin-(+)-catechin-(-)-epicatechin-3-O-gallate(以下也记载为C-C-ECG)等具有没食子酰基的黄烷-3-醇三聚体。
具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物并未根据其由来或制造方法而有特别限定。例如可使用从植物中萃取而来的来自植物的物质，也可使用根据合成法而得的物质。具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体例如可从葡萄、茶树等植物中获得。此外，具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物例如可从葡萄、西洋梨、荔枝等植物中获得。例如，在葡萄种子中含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物(参考文献1：“Comparative flavan-3-ol composition of seeds fromdifferent grape varieties”Food Chemistry 53(1995)197-201，参考文献2：“PROCYANIDIN DIMERS AND TRIMERS FROM GRAPE SEEDS”Phytochemistry Vol.30.No.4,pp 1259-12641991，参考文献3：《“葡萄种子多酚”功能性的应用》NEW FOOD INDUSTRYVol.43No.11(2001)别册)。
从用来提高肌肤的滋润及水通道蛋白3的表达量增加的观点出发，上述具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物更优选为来自葡萄的原料中含有的物质。来自葡萄的原料中含有的具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物从安全性的观点出发是适合的。
来自葡萄的原料含有选自：选自葡萄的果皮、果实及种子中的至少1种的未处理原料、上述未处理原料的发酵物、他们的萃取物及他们的加工物中的至少1种。来自葡萄的原料优选含有选自葡萄的果皮及/或种子、葡萄的果皮及/或种子的发酵物、他们的萃取物以及他们的加工物中的至少1种。来自葡萄的原料，作为葡萄的未处理原料，更优选含有葡萄的果皮及/或种子。
本发明涉及的组合物优选含有：含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的上述的来自葡萄的原料。
此外，本说明书中所谓“未处理原料的萃取物”是指从未处理原料中获得的一部分的成分。
作为未处理原料的萃取物，例如可列举果汁(鲜榨果汁及浓缩果汁)等。
作为未处理原料的发酵物，例如可列举葡萄酒等。
作为未处理原料的发酵物的萃取物，例如可列举以水或乙醇等溶剂对葡萄酒发酵残渣进行萃取的物质。
作为未处理原料的发酵物的加工物，例如可列举葡萄酒的浓缩物、稀释物或对特定的成分进行浓缩或去除后的物质，但优选从葡萄酒中将酒精成分蒸馏去除后的物质。
上述未处理原料的萃取物可通过植物成分的萃取中常用的萃取方法获得。萃取方法可适当设定，萃取条件也无特别限定。例如也可在常温、加温或低温下用溶剂对选自上述葡萄的果皮、果实及种子中的至少1种的未处理原料进行萃取。
另外，进行萃取时，也可对未处理原料进行粉碎。
作为粉碎的方法，可列举如日本专利第4892348号公报中记载的在液氮中对未处理原料进行粉碎的方法。
以萃取液的形态获得上述未处理原料的萃取物时，例如，也可将未处理原料加入到溶剂中，适当加热、搅拌对成分进行萃取获得未处理原料的萃取物。
作为萃取时使用的溶剂(萃取溶剂)，优选使用水、有机溶剂或他们的混合溶剂。作为有机溶剂，例如可列举乙醇、1,3-丁二醇(标示名称：BG)、1,2-戊二醇(标示名称：戊二醇)、丙烷-1,2-二醇(标示名称：丙二醇)、1,3-丙二醇(标示名称：戊二醇)、角鲨烷等。有机溶剂可单独使用，也可2种以上组合使用。
萃取时也可添加酸或碱对萃取溶剂的pH进行调整。
萃取时也可适当加压。萃取温度并无特别限定，例如优选0～130℃，更优选20～100℃，进一步优选50～100℃，更进一步优选70～95℃。此外，萃取温度优选设为溶剂的沸点以下。
萃取时间，可根据萃取温度等萃取条件进行适当设定。
萃取后，优选从获得的萃取物中去除萃取残渣。去除方法并无特别限定，可采用过滤、离心分离等公知的方法。
在本发明中，可将通过萃取获得的萃取液作为来自葡萄的原料使用。此外，也可用适当的溶剂对萃取液进行稀释而作为来自葡萄的原料，也可对该萃取液实施浓缩或干燥工序，制成浓缩物或干燥物。浓缩方法、干燥方法也无特别限定，可使用冷冻干燥、喷雾干燥等公知的方法。
萃取物的形态也无特别限定，可以液状、粉末状、膏状进行使用。此外，只要不损害本发明的效果，进一步也可通过适当的提纯方法或分离方法(例如，液液萃取(液液分配)、色谱法)对萃取物提纯或分级分离活性高的级分。
本发明中的来自葡萄的原料包含通过上述那样的萃取方法而获得的各种溶剂萃取液、其稀释液、其浓缩物、其干燥物、他们的提纯级分。
上述未处理原料的发酵物并无特别限定，例如，可使用基于酵母的发酵物。此外，作为酵母，例如，可使用Saccharomyces cerevisiae。
作为发酵的条件，优选根据酵母的种类适当决定。
在本发明涉及的组合物中，作为来自葡萄的原料的来源的葡萄的品种并无特别限定，优选为成为葡萄酒的原料的品种。作为成为葡萄酒的原料的品种，可列举成为红葡萄酒的原料的品种、成为白葡萄酒的原料的品种。
此外，作为成为红葡萄酒的原料的品种，优选为选自梅洛(Merlot)、紫北塞(Garnacha Tintorera)、安塞罗塔(Ancellotta)、莫纳斯特雷尔(Monastrell)、丹魄(Tempranillo)、卡本纳·苏维翁(Cabernet Sauvignon)、黑皮诺(Pinot Noir)、贝利A麝香(Muscat Bailey A)及康科德(Concord)中的至少1种。
此外，也可使用成为白葡萄酒的原料的霞多丽(Chardonnay)、夏布利(Chablis)、甲州(Koshu)，但是并不限定于此。
来自这些品种的来自葡萄的原料因含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物，所以表现出优异的肌肤的滋润提高效果且表现出优异的水通道蛋白3的表达量的增加效果。
作为本发明涉及的组合物的有效成分的具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物，优选为从上述来自葡萄的原料获得的物质。作为从来自葡萄的原料中获得具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的方法，可列举分级分离方法等，可使用本发明所属的技术领域中通常使用的方法。
例如，从葡萄种子中对具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物进行萃取及提纯时，可通过用含水酒精对葡萄种子进行萃取，然后对得到的萃取液进行过滤、浓缩去除酒精后，实施柱提纯等提纯，来获取含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的葡萄种子萃取物。可进一步对得到的葡萄种子萃取物进行提纯来提高具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的纯度。
另外，具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体，除葡萄以外，也可从来自茶树的原料中获得，例如通过从绿茶叶中进行萃取、提纯来获取。
黄烷-3-醇的单体及聚合物具有没食子酰基的情况可通过例如，当对该黄烷-3-醇的单体及聚合物进行单宁酶处理或酸水解处理时生成没食子酸来进行确认。通过上述处理生成没食子酸的黄烷-3-醇的单体及聚合物具有没食子酰基。
对于生成没食子酸的确认，可通过测定对黄烷-3-醇的单体及聚合物进行单宁酶处理或酸水解处理的处理前和处理后的没食子酸量来完成。上述处理后的黄烷-3-醇的单体及聚合物中的没食子酸量比处理前的黄烷-3-醇的单体及聚合物中的没食子酸量多时，可以说通过上述处理生成了没食子酸。
本发明涉及的组合物，优选为饮食品、化妆料、医药品或医药部外品。这样的饮食品、化妆料、医药品或医药部外品的制造方法并无特别限定，只要在这些中调配本发明的有效成分或含有该有效成分的上述来自葡萄的原料即可。另外，本发明涉及的组合物也可为作为这些饮食品、化妆料、医药品或医药部外品等的原料而使用的原料用组合物。
此外，本发明涉及的组合物，可用于选自肌肤的滋润的改善、肌肤的水分保持、肌肤的水分补给、肌肤的保湿、肌肤的干燥缓和、提高肌肤的阻隔功能、肌肤状态改善、肌肤粗糙预防、肌肤粗糙改善、肌肤机能保持、肌肤机能改善及促进伤口的治愈中的1种或2种以上的用途。
本说明书中，“饮食品”为固体、流体及液体以及他们的混合物，为可口服摄食的物质的总称。
作为饮食品的例子，可列举特定保健用食品、营养补充食品、健康食品、功能性标示食品、幼儿用食品、婴儿用配方奶、早产儿用配方奶、老人用食品等。
所谓特定保健用食品是指取得日本健康增进法第26条第1项的许可或同法第29条第1项的承认，并针对在饮食生活中以特定的保健为目的而进行摄取的对象，标示有通过该摄取可期待该保健目的的内容的食品。
所谓营养补充食品是指对特定的营养成分进行强化的食品。所谓健康食品是指健康的或者被认为对健康有益的食品，包含营养补充食品、自然食品、节食食品等。
所谓功能性标示食品是指作为以科学性依据为基础对其功能性进行标示的物品，向消费者厅申报的食品。
所谓幼儿用食品是指用于提供给约6岁以内的儿童的食品。
所谓婴儿用配方奶，是指用于提供给约1岁以内的儿童的配方奶。
所谓早产儿用配方奶，是指用于提供给出生后约6个月以内的早产儿的配方奶。
所谓老人用食品是指为使其比未处理的食品容易消化吸收而处理后的食品。
此外，饮食品的形态并无特别限定，可采用各种各样的形态。作为这样的形态的例子，例如可列举饮料、糕点类、补充剂等。
饮料为酒精饮料或无酒精饮料的任何一种皆可。
作为无酒精饮料，例如可列举茶类饮料、咖啡饮料、碳酸饮料、功能性饮料、果实及蔬菜类饮料、乳性饮料、豆乳饮料、风味水等但并不限定于此。
进一步，无酒精饮料中，也包含酒精低于1％的饮料，例如也包含无酒精啤酒、无酒精葡萄酒、无酒精鸡尾酒等。
作为茶类饮料，可列举红茶饮料、无糖茶饮料等。
此外，作为无糖茶饮料，可列举绿茶饮料、乌龙茶饮料、麦茶饮料、糙米茶饮料、薏米茶饮料、无糖的红茶饮料等。
作为咖啡饮料为容器装咖啡或液体咖啡的任何一种皆可。
作为碳酸饮料，可列举可乐风味饮料、透明碳酸饮料、姜味汽水、果汁类碳酸饮料、含奶类碳酸饮料、无糖碳酸饮料等。
作为功能性饮料，可列举美容饮料、运动饮料、能量饮料、保健饮料、袋装果冻饮料等。
作为果实及蔬菜类饮料，可列举果实饮料、含果实饮料、含少量果汁的清凉饮料、含果粒的果实饮料、果肉饮料等。
作为乳性饮料，可列举牛奶、饮用酸奶、乳酸菌饮料、含乳类的清凉饮料等。
作为豆乳饮料，包括豆乳、大豆饮料等。
饮料收容的形态并无特别限定，可制成容器装饮料。容器装饮料的容器无特别限定，可使用任意的形态及材质的容器，例如使用铝罐、钢罐等金属制容器；PET瓶等树脂制容器；纸盒等纸容器；玻璃瓶等玻璃制容器；木桶等木制容器等常用的容器中的任一种均可。通过向这样的容器中填充饮料及密封，可得到容器装饮料。
此外，本发明的容器装饮料不仅可由容器直接饮用，例如，也可通过将填充至盒中袋(Bag in box)等批量容器或定量包装容器等中的饮料在饮用时倒入其他容器中供于饮用。此外，将浓缩液供于饮用时可进行稀释。
作为酒精饮料，可列举啤酒、啤酒类饮料、葡萄酒、烧酒、碳酸烧酒、烈性甜酒(liqueur)、鸡尾酒、烈性酒、威士忌、白兰地等。
啤酒类饮料中包含发泡酒或第三啤酒、含果实或果汁的啤酒。
将本发明涉及的组合物作为饮食品使用时，在该饮食品中也可含有甜菊萃取物、乙酰磺氨酸钾或三氯蔗糖等甜味剂、蔗糖等糖质、苹果酸或无水柠檬酸等有机酸、难消化性精糊等食物纤维、香料、着色剂。
此外，本发明涉及的组合物为饮食品时，也可为以保持肌肤健康且调整肌肤本身为目的的皮肤保养用饮食品。作为这样的饮食品的形态，例如可列举饮料、补充剂等。
将本发明涉及的组合物作为化妆料使用时，优选作为皮肤外用组合物使用。
作为皮肤外用组合物使用时，本发明涉及的组合物可作为：贴剂、软膏剂、洁面乳(洁面用化妆料)、化妆水、面膜、按摩霜、乳状乳液、乳液、霜、精华液(美容液)等皮肤保养化妆料、肥皂、液体洗涤剂、入浴剂、防晒霜、防晒油、止汗喷雾、身体乳、身体霜、手霜等身体保养化妆料进行制备。
此外，化妆料可进一步含有可在化妆料中使用的载体或赋形剂。
将本发明涉及的组合物作为医药品或医药部外品使用时，作为医药品或医药部外品的投用路径可为口服或非口服投用中的任一种。
作为非口服投用的例子，可列举基于经皮肤、局部、经鼻、舌下、经肺、经肠、经粘膜、注射等的投用。
作为用于口服投用的制剂的剂型，可列举液剂、片剂、粉剂、丸剂、细粒剂、颗粒剂、糖衣片剂、胶囊、悬浊液、乳剂、糖浆剂、提取剂、乳浊液、微胶囊剂、含片、糖剂、口腔剂、咀嚼剂等
作为用于非口服投用的制剂的剂型，可列举气雾剂、注射剂、点滴、吸入剂、输液剂、栓剂、经皮吸収剂、点鼻剂、点眼剂、巴布膏剂、湿布、霜、凝胶、乳液等。
将本发明涉及的组合物作为医药品或医药部外品使用时，本发明涉及的组合物可单独使用，也可与其他的医药品或医药部外品并用。
进一步，将本发明涉及的组合物作为医药品或医药部外品使用时，该医药品或医药部外品也可含有选自医药允许的载体、赋形剂、缓冲剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂及着色剂中的任一种以上的添加剂。
此外，本发明涉及的组合物，作为一个例子，可以制剂的形态使用，但并不限定于本形态。可将该制剂直接作为组合物使用，也可作为含有该制剂的组合物使用。
本发明涉及的组合物中，如上所述，作为有效成分含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物。此外，具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物，优选为来自葡萄的原料中含有的物质。在一种方式中，本发明涉及的组合物，更优选含有：含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的来自葡萄的原料。
进一步，本发明涉及的组合物中的来自葡萄的原料的含量(干燥物换算)优选为1～30重量％。
此外，在本发明涉及的组合物中作为有效成分更优选含有来自葡萄的原料中含有的具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物。
以下将来自葡萄的原料中含有的黄烷-3-醇聚合物缩写为“来自葡萄的OPC”，将来自葡萄的原料中含有的具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物缩写为“具有没食子酰基的来自葡萄的OPC”。
本发明涉及的组合物为作为饮食品、化妆料、医药品、医药部外品等的原料而使用的原料用组合物时，上述原料用组合物中含有的来自葡萄的OPC的浓度可设置为100ppm以上、200ppm以上、500ppm以上、1,000ppm以上或2,000ppm以上。此外，上述原料用组合物中含有的来自葡萄的OPC的浓度优选50,000ppm以下，更优选25,000ppm以下，进一步优选20,000ppm以下。上述原料用组合物中含有的来自葡萄的OPC的浓度，例如，优选为100～50,000ppm，更优选为200～25,000ppm，进一步优选为500～20,000ppm。在其他的方式中，优选为500～50,000ppm，更优选为1,000～25,000ppm，进一步优选为2,000～20,000ppm。上述原料用组合物中含有的具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的浓度可设置为1.0ppm以上、2.0ppm以上、5.0ppm以上、10.0ppm以上或20.0ppm以上。此外，上述原料用组合物中含有的具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的浓度优选5,000ppm以下，更优选2,500ppm以下，进一步优选2,000ppm以下。上述原料用组合物中含有的具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的浓度，例如，可优选为1.0～5,000ppm，更优选为2.0～2,500ppm，进一步优选为5.0～2,000ppm。在其他的方式中，优选为5.0～5,000ppm，更优选为10.0～2,500ppm，进一步优选为20.0～2,000ppm。
此外，当本发明的组合物为饮食品、化妆料、医药品或医药部外品时，本发明涉及的组合物中含有的来自葡萄的OPC的浓度优选0.001mg/mL以上，更优选0.01mg/mL以上，进一步优选0.1mg/mL以上。此外，本发明涉及的组合物中含有的来自葡萄的OPC的浓度优选100.0mg/mL以下，更优选10.0mg/mL以下。本发明涉及的组合物中含有的来自葡萄的OPC的浓度，在组合物中优选为0.001～100.0mg/mL，更优选为0.01～10.0mg/mL。在其他的方式中，优选为0.01～100.0mg/mL，更优选为0.1～10.0mg/mL。另外，本发明涉及的组合物中含有的具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的浓度优选0.00001mg/mL以上，更优选0.0001mg/mL以上，进一步优选0.001mg/mL以上。此外，本发明涉及的组合物含有的具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的浓度优选10.0mg/mL以下，更优选1.0mg/mL以下。本发明涉及的组合物中含有的具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的浓度，在组合物中优选为0.00001～10.0mg/mL，更优选为0.0001～1.0mg/mL。在其他方式中，优选为0.0001～10.0mg/mL，更优选为0.001～1.0mg/mL。另外，来自葡萄的OPC的浓度可通过日本专利第4659407号公报中记载的方法进行测定。此外，该量可1次用完，也可分多次进行使用。此外，具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的含量可根据公知的方法进行测定，例如，可使用LC-MS法等。
此外，口服摄取本发明涉及的组合物时，来自葡萄的OPC的每天的摄取量优选为10～2000mg，更优选为100～400mg。另外，此时，具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的每天的摄取量优选为0.1～200mg，更优选为1.0～40.0mg。
此外，将本发明涉及的组合物作为皮肤外用组合物等外用剂使用时，来自葡萄的OPC的每天的使用量(干燥物换算)优选为0.01～100.0mg，更优选为0.1～10.0mg。另外，此时，具有没食子酰基的来自葡萄的OPC的每天的使用量(干燥物换算)优选为0.0001～10.0mg，更优选为0.001～1.0mg。
此外，上述量可1次用完，也可分多次进行使用。
本发明涉及的组合物适合用于人类。在一种方式中，适合用于希望或需要增加水通道蛋白3的表达的对象，或希望或需要提高肌肤的滋润的对象。
本发明涉及的组合物中也可含有来自葡萄的花青素。
本发明涉及的组合物中，在组合物中优选含有500～50000mg/mL来自葡萄的总多酚，更优选含有1000～20000mg/mL来自葡萄的总多酚。
来自葡萄的总多酚可根据福林酚(Folin-Ciocalteu)法进行测定。
本发明涉及的含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的组合物，例如，可根据以下的(1)～(3)的方法进行制造。
(1)将富含多酚的葡萄酒调整至适当的浓度制成含酒精的类葡萄酒饮料，以此作为含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的组合物的方法。
(2)对富含多酚的葡萄酒进行减压浓缩，通过蒸馏去除乙醇制造无酒精的加工物，将其调整至适当的浓度制成无酒精饮料，以此作为含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的组合物的方法。
(3)对葡萄的未处理原料进行粉碎(例如，在液氮中粉碎)，使用以含有0～100％乙醇的水溶液对粉碎物进行萃取而得的萃取物，将其调整至适当的浓度制成饮料，以此作为含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的组合物的方法。
另外，通过上述方法制造的组合物，由于除作为有效成分的具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物以外还含有各种成分，因此可通过进一步对得到的组合物进行分级分离等来制造来自葡萄的富含具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的组合物。
(第1实施方式)
接下来，针对本发明的第1实施方式涉及的组合物进行说明。第1实施方式涉及的组合物即为一种肌肤的滋润提高用组合物，其为作为有效成分含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的组合物，所述组合物通过增加水通道蛋白3的表达来提高肌肤的滋润。
作为本发明的第1实施方式涉及的组合物的使用方法，并无特别限定，可通过口服摄取吸收入体内，也可通过涂布等适用于皮肤上。
这些中，优选通过口服摄取吸收入体内的方法。
另外，本说明书中，所谓“肌肤的滋润”是指角质层保持有水分的状态。
此外，在本说明书中，所谓“提高肌肤的滋润”是指增加角质层的水分的含量、防止皮肤的水分的蒸散及/或通过增加向角质层的水分的吸收，来防止角质层的水分量的降低，维持角质层的水分得到适度保持的状态或增加角质层的含水量。
本发明的第1实施方式涉及的组合物优选用于通过增加水通道蛋白3的表达，来增加角质层的含水量、防止皮肤的水分的蒸散、增加向角质层的水分的吸收。
通过使用本发明的第1实施方式涉及的组合物，可提高摄取者的肌肤的滋润。
在此，针对角质层的含水量的测定方法的一个例子进行说明。在以下的例子中，展示对脸部的一部分的含水量进行测定的方法，但角质层的含水量的测定方法不限定于以下的例子，例如，也可测定腕部的角质层中的含水量。
(角质层的含水量的测定方法)
将完成卸妆及洁面的被试验者移动至恒温恒湿室(温度：21±1℃、湿度：50±5％)于安静状态下使其适应20分钟。
接着，将外眼角和鼻翼的交点部位设定为测定部位，每次对相同位置进行测定。测定中，使用Corneometer CM825(Courage+Khazaka公司制)测定5次上述测定部位(同一处)的角质层的含水量。
去除得到的数值的最大值及最小值，将剩余的3次的测定值的平均作为“角质层的含水量”。
此外，本发明的第1实施方式涉及的组合物，可用于选自肌肤的滋润的改善、肌肤的保湿、肌肤的干燥缓和、提高肌肤的阻隔功能、肌肤状态的改善、肌肤粗糙预防、肌肤粗糙改善、肌肤机能保持、肌肤机能改善及促进伤口的治愈中的1种或2种以上的用途。
这些为伴随角质层的含水量增加作为结果产生的效果。
角质层的含水量增加的效果的一个原因，被认为是因为本发明的组合物中含有的具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物能使皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量增加。
报告指出水通道蛋白3为水的输送体，通过增加皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量，向角质层中的水的吸收得到增加，角质层的含水量增加(非专利文献2)。
此外，还认为水通道蛋白3也具有作为甘油的输送体的机能，可增加角质层的甘油(非专利文献5)。角质层的甘油增加时可期待防止水分从角质层蒸散的效果。
肌肤的滋润改善、肌肤的保湿及肌肤的干燥缓和均可通过增加角质层的含水量来达成，因此这些效果可通过上述角质层的含水量的测定方法进行确认。或者，上述效果可通过本发明的第1实施方式涉及的组合物的使用者的实际感受，或皮肤科医生等皮肤组织的专家的判断进行确认。
肌肤状态改善、肌肤粗糙预防、肌肤粗糙改善、肌肤机能保持及肌肤机能改善均指肌肤粗糙的症状得到改善或预防肌肤粗糙的症状的效果。
肌肤粗糙的症状是指选自肌肤发红、痒、干燥、脓疱、皮脂的分泌过剩及皮脂分泌的降低中的任意一种以上。
肌肤粗糙的症状可通过提高肌肤的保湿力(阻隔机能)或保持肌肤的滋润来改善。
肌肤状态改善、肌肤粗糙预防、肌肤粗糙改善、肌肤机能保持及肌肤机能改善可通过本发明的第1实施方式涉及的组合物的使用者的实际感受，或皮肤科医生等皮肤组织的专家的判断进行确认。
伤口的愈合促进可通过提高伤口附近的角质层的皮肤上皮组织的弹性来达成，皮肤上皮组织的弹性可通过增加皮肤上皮组织的含水量来提高。该效果可通过观察伤口的治愈过程的快速进行来确认。伤口的治愈过程是指肉芽组织向疤痕组织变化的过程。伤口的治愈过程的快速进行可通过本发明的第1实施方式涉及的组合物的使用者的实际感受，或皮肤科医生等皮肤组织的专家的判断进行确认。
(第2实施方式)
接下来，针对本发明的第2实施方式涉及的组合物进行说明。第2实施方式涉及的组合物即为一种水通道蛋白3表达促进用组合物，其为作为有效成分含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的组合物。
具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物，具有增加水通道蛋白3的表达量，例如增加皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量的效果。因此，通过使用含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物的本发明的第2实施方式涉及的组合物，能够促进水通道蛋白3的表达。
本发明的第2实施方式涉及的组合物优选为了皮肤上皮细胞中的水通道蛋白3的表达促进而使用。
本说明书中，所谓“水通道蛋白3的表达量”是指作为蛋白质的水通道蛋白3的表达量及编码水通道蛋白3的基因的表达量的两者。从而，水通道蛋白3的表达量可通过蛋白质水平及基因水平(例如mRNA水平)的任一种进行测定。
报告指出水通道蛋白3为水的输送体，通过增加皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量，向角质层中的水的吸收得到增加，角质层的含水量增加(非专利文献2)。
此外，还认为水通道蛋白3也具有作为甘油的输送体的机能，可增加角质层的甘油(非专利文献5)。若角质层的甘油增加，则可期待防止水分从角质层蒸散的效果。
人类的水通道蛋白3的碱基序列或氨基酸序列(ORF)是公知的，其“GenbankAccession No.”如下。
mRNA序列：NM_004925
作为蛋白质的水通道蛋白3可通过质谱分析、各种色谱法或各种免疫化学检定等测定。这些中优选通过使用抗水通道蛋白3抗体的免疫化学检定进行检测。
作为免疫化学检定的具体例，可列举Enzyme Linked Immunosorbent Assay(ELISA)、蛋白质印迹法(Western Blot)、蛋白质芯片检定、流式细胞术等。
编码水通道蛋白3的基因可通过Northern印迹、PCR、微阵列、使用荧光探针的活细胞成像等进行测定。
通过PCR对编码水通道蛋白3的基因进行测定时，优选通过实时PCR(RT-PCR)进行测定。
作为本发明的第2实施方式涉及的组合物的使用方法并无特别限定，可通过口服摄取吸收入体内，也可通过涂布等适用于皮肤上。
(其他的实施方式)
本发明还包含以下方式。
为了促进皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达而使用上述具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物为本发明的一种方式。
此外，用于选自肌肤的滋润改善、肌肤的水分补给、肌肤的保湿、肌肤的干燥缓和、肌肤状态改善、提高肌肤的阻隔机能、肌肤粗糙预防、肌肤粗糙改善、肌肤机能保持、肌肤机能改善及伤口的治愈促进中的1种或2种以上的用途的本发明涉及的组合物也为本发明的一种方式。
此外，为了提高基于水通道蛋白3的表达促进的肌肤的滋润而使用上述具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物也为本发明的一种方式。上述使用可以为治疗性的使用也可为非治疗性的使用。上述使用优选为人类中的使用。
另外，具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物及其优选方式如上所述。
实施例
以下，通过展示实施例对本发明涉及的组合物进行具体地说明，然而本发明的范围并不限于下述实施例。
(实施例1)
(葡萄萃取物(来自葡萄的原料)的制造方法)
对红葡萄酒进行减压浓缩，将蒸馏去除乙醇的物质作为葡萄萃取物。该葡萄萃取物的OPC浓度为15,000ppm。
在此，葡萄酒等包含葡萄种子的来自葡萄的原料的萃取物中含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物(原花青素B2-3′-O-没食子酸酯(以下称EC-ECG)、原花青素B4-3′-O-没食子酸酯(以下称C-ECG)等)及具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体(表儿茶素没食子酸酯(以下称ECG)等)(参考文献1：“Comparative flavan-3-ol composition of seeds fromdifferent grape varieties”Food Chemistry 53(1995)197-201，参考文献2：“PROCYANIDIN DIMERS AND TRIMERS FROM GRAPE SEEDS”Phytochemistry Vol.30.No.4,pp 1259-1264 1991，参照文献3：《“葡萄种子多酚”功能性的应用》NEW FOOD INDUSTRYVol.43No.11(2001)别册)。
(试验饮料的制造方法)
以表1所示的配方，将上述葡萄萃取物及其他的物质加入水中混合，制造了实施例1涉及的组合物(试验食品)。
[表1]
Figure BDA0002428124690000221
(比较例1)
以表1所示的配方，将各物质混合，制造了比较例1涉及的组合物(对照食品)。
(肌肤的滋润评价)
通过以下方法进行人类试验，对实施例1及比较例1涉及的组合物对于肌肤的滋润的效果进行了评价。此外，本试验遵循赫尔辛基宣言的精神在充分的考量下实施。
(试验设计)
本试验以单中心安慰剂对照随机化双盲平行组间比较试验进行。
(UMIN试验ID：UMIN000024478)
(被试验者)
将由责任医师或分担医师诊断具有日光性斑且为可判定的脸颊斑的100名30岁以上、未满60岁的健康女性作为被试验者。
被试验者被随机分为2组，一组作为试验食品摄取组(50名)，另一组作为对照食品摄取组(50名)。
进行本试验的分析时，由于确认3例符合废除标准的被试验者，因此将这3例除外，以97例(试验食品摄取组50例，对照食品摄取组47例)为分析对象。
(试验食品的摄取方法)
试验食品摄取组的被试验者在12周中重复1日1次在任意的时期摄取试验食品(实施例1涉及的组合物)。
另外，从开始饮用试验食品到饮用结束的摄取时间设置为1小时以内。
对照食品摄取组的被试验者在12周中重复1日1次在任意的时期摄取对照食品(比较例1涉及的组合物)。
另外，从开始饮用对照食品到饮用结束的摄取时间设置为1小时以内。
(角质层的含水量的测定)
在0周、4周、8周及12周，用以下方法对被试验者的角质层的含水量(AU：arbitraryunit)进行测定。
将完成卸妆及洁面的被试验者移动至恒温恒湿室(温度：21±1℃、湿度：50±5％)于安静状态下使其适应20分钟。
接着，将外眼角和鼻翼的交点部位设定为测定部位，每次对相同位置进行测定。
接着，使用Corneometer CM825(Courage+Khazaka公司制)测定5次上述测定部位(同一处)的角质层的含水量。
去除得到的数值的最大值及最小值，将剩余的3次的测定值的平均作为“角质层的含水量”。
结果示于图1(a)及(b)以及表2。
图1(a)为表示肌肤的滋润评价试验中的被试验者的角质层的含水量的图表。图1(b)为表示肌肤的滋润评价试验中的被试验者的角质层的含水量的变化量的图表。
另外，在本试验中，使用IBM SPSS Statistics 24进行统计分析，统计学上显著性差异检验使用t检验，显著水平设置为5％(双侧)。
此外，图1(a)及(b)中的误差条表示标准误差(SE)，符号“*”表示p值小于0.05(p<0.05)。
[表2]
Figure BDA0002428124690000241
摄取后12周时，试验食品摄取组与对照食品摄取组相比角质层的含水量显著较高，在变化量的分析中，摄取后4周、8周、12周时试验食品摄取组与对照食品摄取组相比角质层的含水量显著较高。
此外，4周、8周、12周的试验食品摄取组的角质层的含水量与0周的试验食品摄取组的角质层的含水量相比显著较高。
(实施例2-1～实施例2-8)
将表3所示的品种、产地的葡萄酒作为实施例2-1～实施例2-8涉及的组合物。
[表3]
Figure BDA0002428124690000251
(总多酚及OPC的测定)
根据福林酚法对实施例2-1～实施例2-8涉及的组合物的总多酚量进行了测定，根据日本专利第4659407号公报中记载的方法对OPC的量进行了测定。
结果示于表3。
另外，如上所述，葡萄酒中含有具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物(EC-ECG、C-ECG等)及具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体(ECG)。
通过以下方法使实施例2-1～实施例2-8涉及的组合物作用于皮肤上皮细胞并对水通道蛋白3的表达量进行了测定。
(水通道蛋白3的表达量评价方法)
(1)试验用样本的调整
对实施例2-1～实施例2-8涉及的组合物进行冷冻干燥，然后，溶解于50％乙醇准备了试验用样本。
此外，作为对照组，准备了50％乙醇。
此外，作为阳性对照组，准备了视黄酸。已知视黄酸为增加皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量的物质。
(2)皮肤上皮细胞的培养
在21cm2培养皿中，用正常人表皮角质形成细胞增殖用无血清液体培养基(HuMedia-KG2；Kurabo公司制)于37℃、5％CO2条件下对正常人表皮角质形成细胞(HumanEpidermal Keratinocyte；NHEK(AD))进行预培养，培养至亚汇合(subconfluent)。
接着，将各试验用样本添加至培养液。以使培养液中葡萄酒的浓度成为与原各组合物(葡萄酒)的1/400相当的量的方式，向培养液中添加各试验用样本。
添加各试验用样本后，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。
此外，作为对照组，代替各试验用样本，向培养液5mL中添加0.0125mL的50％乙醇。
此外，作为阳性对照组，代替各试验用样本，以使培养液中的浓度成为2μM的方式向培养液中添加视黄酸。
添加作为各对照组的组合物后，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。
(3)水通道蛋白3的表达量的测定
在上述“(2)皮肤上皮细胞的培养”中皮肤上皮细胞的培养后，用ISOGEN(株式会社日本基因制)从各培养细胞中提取了RNA。
使用Superscript VILO Master Mix(Invitrogen公司制)，由得到的RNA 1μg合成了cDNA。
然后，用表4所示的引物(具有序列号1及序列号2的碱基序列的引物)，实施实时PCR对水通道蛋白3(Genbank Accession No.NM_004925)的表达进行了检测。
PCR中使用KOD SYBR qPCR Mix(TOYOBO公司制)，反应条件如下：热变性为98℃下10秒，退火为60℃下10秒，延伸反应为68℃下30秒。
对于扩增过程的荧光强度，利用定量PCR装置StepOnePlus(Applied Biosystems公司制)对获得一定的荧光强度为止的循环数进行监测，并使用标准法由水通道蛋白3的循环数计算了表达量。
此外，通过实时PCR检测水通道蛋白3的表达量的同时，用表4所示的引物(具有序列号3及序列号4的碱基序列的引物)对作为持家基因的glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase(GAPDH)(Genbank Accession No.NM-002046)的表达量也进行了测定。
[表4]
Figure BDA0002428124690000271
用GAPDH的表达量对各培养细胞的水通道蛋白3的表达量进行校正后，将对照组中水通道蛋白3的表达量作为1.0，计算了相对表达量。
另外，本试验中，最低标本数设置为3。
结果示于图2及表5。
图2为表示使用本发明的实施例2-1～实施例2-8涉及的组合物的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
另外，本试验中，使用Excel进行统计分析，统计学显著差异检验使用t检验，显著水平设置为5％(双侧)。
此外，图2中的误差条表示标准误差(SE)，符号“*”表示p值小于0.05(p<0.05)，符号“**”表示p值小于0.01(p<0.01)。
[表5]
Figure BDA0002428124690000281
如图2及表5所示，通过使用实施例2-1～实施例2-8涉及的组合物，皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量增加。
(实施例涉及的组合物的分级分离)
为了检索使水通道蛋白3的表达量增加的化合物，用以下方法对上述实施例2-6涉及的组合物进行了分级分离。
首先，通过减压浓缩12L的实施例2-6涉及的组合物，蒸馏去除乙醇。
之后，将蒸馏去除乙醇的组合物，装入用水进行平衡化后的10L的HP-2MG(Superlco公司制，USA)柱，用20L的蒸馏水进行清洗后，用30L的70％乙醇进行洗脱。
对70％乙醇洗脱级分进行减压浓缩，进行冷冻干燥。
将该干燥物500mg装入Sephadex LH-20(1L,GE healthcare)柱，分别用4L的含有1％甲酸的10％、20％、30％、40％、50％及60％甲醇/水进行洗脱，分级分离成6个级分。50％甲醇级分中存在含有没食子酰基的黄烷-3-醇二聚体(dimer)，60％甲醇级分中存在含有没食子酰基的黄烷-3-醇三聚体(trimer)。
除了代替各试验用样本向培养液5mL中添加0.0125mL的各级分以外，用与上述“水通道蛋白3的表达量评价方法”同样的方法，对皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量进行了测定。
另外，本试验中，标本数设置为3。
结果示于图3及表6。
图3为表示使用实施例2-6涉及的组合物的级分的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
另外，本试验中，使用Excel进行统计分析，统计学显著差异检验使用t检验，显著水平设置为5％(双侧)。
此外，图3中的误差条表示标准误差(SE)，符号“*”表示p值小于0.05(p<0.05)，符号“**”表示p值小于0.01(p<0.01)。
[表6]
Figure BDA0002428124690000301
如图3及表6所示，表明20％甲醇/水的级分及60％甲醇/水的级分中富含具有使皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量增加的作用的化合物。
＜制造例1＞
根据下述方法，准备了实施例及比较例中使用的黄烷-3-醇单体及/或聚合物。
EC-ECG、EC-CG的合成使用了根据论文(Food chem.,2018,Takahiro Fujimaki etal 248,P61-69)获得的物质。
原花青素B3(以下称C-C)、原花青素B4(以下称C-EC)、C-ECG及C-C-ECG的合成根据论文(Food chem.,2018,Takahiro Fujimaki et al 248,P61-69)，如以下所示方式进行。
C-C；将500mg的(+)-taxifolin(Extrasynthese公司制)溶解至50mL的乙醇中，加入200mg的NaBH4并在室温下搅拌45分钟。向该溶液中加入1g的(+)-Catechin(C)(SigmaAldrich公司制)进行溶解后，加入60mL的HCl(0.1N)并搅拌1小时。用逆相HPLC对反应物进行提纯，得到200mg的C-C和1mg的C-C-C三聚体。
C-EC；将500mg的(+)-taxifolin溶解至50mL的乙醇中，加入200mg的NaBH4并在室温下搅拌45分钟。向该溶液中加入1g的(-)-epicatechin(EC)(Sigma Aldrich公司制)进行溶解后，加入60mL的HCl(0.1N)并搅拌1小时。用逆相HPLC对反应物进行提纯，得到200mg的C-EC。
C-ECG及C-C-ECG；将350mg(1.15mmol)的(+)-taxifolin溶解至20mL的乙醇中，加入70mg的NaBH4并在室温下搅拌45分钟。向该溶液中加入420mg的(-)-epicatechin-3-O-gallate(ECG)(0.95mmol，富士胶片和光纯药株式会社制)进行溶解后，加入40mL的HCl(0.1N)并搅拌1小时。用逆相HPLC对反应物进行提纯，得到96mg的C-ECG、34mg的C-C-ECG。
Procyanidin B1(以下称EC-C)使用了Extrasynthese公司制，Procyanidin B2(以下称EC-EC)使用了Tront Research Chemicals Inc.公司制，procyanidin C1(PC1)使用了Sigma Aldrich公司制。
(参考例1及2、实施例3-1～3-4、比较例2-1～2-4)
针对表7中所示的儿茶素(C)(比较例2-1、2-2)、表儿茶素(EC)(比较例2-3、2-4)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)(实施例3-1、3-2)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)(实施例3-3、3-4)，对水通道蛋白3表达促进活性进行了测定。
EGCG使用富士胶片和光纯药株式会社制。
作为参考例1将细胞培养液作为对照组，作为参考例2(阳性对照组)使用了视黄酸(RA)(Sigma Aldrich公司制)。
(水通道蛋白3的表达量评价方法)
以正常人表皮角质形成细胞增殖用无血清液体培养基(HuMedia-KG2；Kurabo公司制)溶解各化合物准备了试验用样本。除上述以外，与上述实施例2-1～2-2同样，对参考例1及2、实施例3-1～3-4及比较例2-1～2-4涉及的水通道蛋白3的表达量进行了评价。另外，在实施例3-1～3-4及比较例2-1～2-4中，以使化合物的培养液中的浓度成为30μM或50μM的方式将各试验用样本添加至培养液中。对照组使用培养液。
结果示于表7及图4。
图4为表示使用参考例1及2、实施例3-1～实施例3-4及比较例2-1～2-4涉及的化合物的水通道蛋白3的表达量的测定结果的图表。
另外，本试验中，使用Excel进行统计分析，统计学显著差异检验使用t检验，显著水平设置为5％(双侧)。
此外，图4中的误差条表示标准误差(SE)，符号“*”表示p值小于0.05(p<0.05)，符号“**”表示p值小于0.01(p<0.01)。
[表7]
Figure BDA0002428124690000331
(参考例3及4、实施例4-1～4-4及比较例3-1～3-8)
除代替儿茶素等黄烷-3-醇单体使用了表8所示的EC-C(比较例3-1及3-2)、EC-EC(比较例3-3、3-4)、C-C(比较例3-5及3-6)及C-EC(比较例3-7及3-8)以外，与上述比较例2-1～2-4同样，对水通道蛋白3表达促进活性进行了测定。
此外，除作为具有没食子酰基的黄烷-3-醇二聚体使用表8所示的C-ECG(PB4-GA)(实施例4-1及4-2)、EC-CG(实施例4-3及4-4)以外，与实施例3-1～3-4同样，对水通道蛋白3表达促进活性进行了测定。
此外，作为参考例3将细胞培养液作为对照组，作为参考例4(阳性对照组)使用了视黄酸(RA)。测定结果示于表8及图5。
[表8]
Figure BDA0002428124690000351
(参考例5及6、实施例5-1～5-2及比较例4-1～4-4)
除代替儿茶素等黄烷-3-醇单体，如表9所示，使用了黄烷-3-醇三聚体(EC-EC-EC(PC1)(比较例4-1、4-2)、C-C-C(比较例4-3、4-4))作为比较例以外，与上述比较例2-1～2-4同样，对水通道蛋白3表达促进活性进行了测定。
此外，除作为具有没食子酰基的黄烷-3-醇三聚体使用表9所示的C-C-ECG(实施例5-1、5-2)以外，与实施例3-1～3-4同样，对水通道蛋白3表达促进活性进行了测定。
此外，作为参考例5将细胞培养液作为对照组，作为参考例6(阳性对照组)使用了视黄酸(RA)。测定结果示于表9及图6。
[表9]
Figure BDA0002428124690000371
从上述表6～9及图4～6的结果，确认了作为黄烷-3-醇单体及二聚体以上的黄烷-3-醇聚合物的具有没食子酰基的化合物(即，具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物)，具有增加水通道蛋白3的表达的效果。
工业实用性
本发明的组合物可用于提高肌肤的滋润及增加皮肤上皮细胞的水通道蛋白3的表达量。
序列表
<110> Suntory Holdings Limited
<120> 水通道蛋白3表达促进用组合物及其使用
<130> SP2018-0084
<150> JP2017-191860
<151> 2017-09-29
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hAQP3 正向引物
<400> 1
ctggggaccc tcatcctggt gatg 24
<210> 2
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hAQP3 反向引物
<400> 2
cacgataagg gaggctgtgc ctatg 25
<210> 3
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hGAPDH 正向引物
<400> 3
actggtgtct tcaccaccat ggagaaggc 29
<210> 4
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hGAPDH 反向引物
<400> 4
catgaggtcc accaccctgt tgctgtagc 29

Claims (9)

1.一种水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，作为有效成分，含有：具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物。
2.根据权利要求1所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物含有来自葡萄的原料。
3.根据权利要求2所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述来自葡萄的原料包含选自：选自葡萄的果皮、果实及种子中的至少1种的未处理原料、所述未处理原料的发酵物、他们的萃取物及他们的加工物中的至少1种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体为下述式(1)所示的化合物及/或下述式(2)所示的化合物：
Figure FDA0002428124680000011
Figure FDA0002428124680000021
5.根据权利要求1～4中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物为下述式(3)所示的化合物及/或下述式(4)所示的化合物：
Figure FDA0002428124680000022
Figure FDA0002428124680000031
6.根据权利要求1～5中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，为饮食品、化妆料、医药品或医药部外品。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的水通道蛋白3表达促进用组合物，其特征在于，用于选自肌肤的滋润的改善、肌肤的水分补给、肌肤的水分保持、肌肤的保湿、肌肤的干燥缓和、肌肤状态改善、提高肌肤的阻隔功能、肌肤粗糙预防、肌肤粗糙改善、肌肤机能保持、肌肤机能改善及促进伤口的治愈中的1种或2种以上的用途。
8.具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物用于水通道蛋白3的表达促进的用途。
9.具有没食子酰基的黄烷-3-醇单体及/或具有没食子酰基的黄烷-3-醇聚合物用于提高基于水通道蛋白3的表达促进的肌肤的滋润的用途。
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