WO2006030898A1 - アルドース還元酵素阻害剤 - Google Patents

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WO2006030898A1
WO2006030898A1 PCT/JP2005/017153 JP2005017153W WO2006030898A1 WO 2006030898 A1 WO2006030898 A1 WO 2006030898A1 JP 2005017153 W JP2005017153 W JP 2005017153W WO 2006030898 A1 WO2006030898 A1 WO 2006030898A1
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Yoshihide Suwa
Hirofumi Koda
Hiroyuki Haraguchi
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Suntory Limited
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Definitions

  • the present invention relates to an aldose reductase inhibitor. More specifically, the present invention relates to a food / beverage product or pharmaceutical product having a aldose reductase inhibitory action containing a solvent extract of a beech family Quercus.
  • Nutritional satisfaction is the primary value of products in the food field, but in addition, taste-visual and olfactory impressions have also been pursued.
  • additional values such as biological function regulation and homeostasis disturbance prevention have been demanded. This tendency is strong in luxury products, especially for alcoholic beverages, and red wine's biooxidative stress-inhibiting effect and Japanese sake lees' cell growth promoting effect are well known.
  • the effect of red wine is derived from the grape seed coat, and grapes are also a product of the organism.
  • Whiskey has a unique taste and visual 'olfactory merit by aging in oak barrels due to its manufacturing method, but this aging is done by extracting oak with distilled alcohol.
  • this aging is done by extracting oak with distilled alcohol.
  • the unique ingredients of oaks and carp plants contribute greatly to their characteristics.
  • Aged whiskeys are therefore expected to have unique physiological effects derived from oak ingredients.
  • diabetes it is known that complications (typically diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and diabetic neuropathy) lead to serious disease states.
  • the enzyme involved in the exacerbation of this complication is aldose reductase.
  • This enzyme is involved in a process that causes abnormal metabolism of the polyol metabolic pathway, which is one of the intracellular glucose metabolism pathways, and causes diabetic complications such as neuropathy. More specifically, glucose uptake in peripheral nerve Schwann cells, renal mensagum cells, vascular endothelial cells, retinal vascular pericytes, and crystalline epithelial cells in tissues that cause diabetic complications is insulin-independent.
  • Intracellular glucose concentration rises in proportion to blood glucose level, and glycolytic initial enzyme becomes saturated under hyperglycemia, and glucose flows into the polyol pathway (Fig. 1).
  • This glucose Sorbitol produced by the action of ludoose reductase accumulates in cells because of its slow metabolism. This accumulation increases intracellular osmotic pressure, which damages systematically and functionally.
  • consumption of NADPH can cause oxidative stress because it makes it difficult to regenerate reduced dartathione.
  • aldose reductase inhibitors are expected to be used as therapeutic agents for diabetic complications.
  • the diabetic neuropathy treatment Epalrestat which is the only drug that has been put to practical use as this type of drug, may cause side effects of liver damage unless used under the control of a doctor. Or, there is a problem that it cannot be used on a daily basis.
  • Non-Patent Literature l Folia Pharmacol. Jpn. (1998) 111; 137-145
  • Non-Patent Document 2 Recent Res. Devel. In Agricultural & Biological Chem. (1997) 1; 147—1 60
  • the present inventors aim at the preventive effect of lifestyle-related diseases, and in particular, search for whiskey or oak components for functions and components effective for physiological reactions related to diabetes.
  • the subject of the present invention is derived from whiskey or a beech family Quercus genus plant (for example, oak) used for its production, and there is no problem with respect to stable supply with high safety and compliance.
  • a beech family Quercus genus plant for example, oak
  • a further subject of the present invention is the above-mentioned aldose reductase inhibitor, or diabetic complications, especially containing ellagic acid and Z or isoquercitrin found in the inhibitor as active ingredients.
  • diabetic complications especially containing ellagic acid and Z or isoquercitrin found in the inhibitor as active ingredients.
  • a further subject of the present invention is the aldose reductase inhibitor, or ellagic acid and Z Or to provide healthy foods and beverages and cosmetics suitable for the prevention and z or treatment of diabetic complications with the addition of isoquercitrin.
  • whiskey contains an aldose reductase inhibitor, and the amount of the inhibitor component increases with the aging period of the whiskey. Therefore, the aldose reductase inhibitor is considered to have been extracted from the power of oak wood that makes barrels for ripening whiskey.
  • the present invention is an aldose reductase inhibitor containing a solvent extract of a beech family Quercus.
  • oaks are particularly preferred.Oaks referred to in the present invention are used as raw materials for barrels for production and storage of whiskeys, brandies, etc., among the plants of the genus Quercus.
  • these oaks can be preferably used, and among these, white oak, common oak, triol oak and mizunara can be particularly preferably used.
  • the parts used as raw materials are not particularly limited, and trunks, leaves, branches, crusts, flowers, berries and the like can be used. In addition, they may be used immediately after collection or after drying. If necessary, it can be processed by crushing, cutting, chopping, molding and the like. Chips, wood flour, barrels, etc. that can be used as processed products are examples of processed products. It is preferable to heat the barrel, such as baking the inner surface, before using it for solvent extraction. That's right.
  • an aqueous solution of a lower alcohol can be preferably used.
  • the lower alcohol include linear or branched alcohols having 1 to 4 carbon atoms (for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.). It is important that the concentration of the lower alcohol in the aqueous solution is a concentration at which an extract having a strong aldose reductase inhibitory action can be obtained. Specifically, the concentration of the lower alcohol in the lower alcohol aqueous solution is usually about 10 to : LOO volume%, preferably about 30-99 volume%.
  • the extraction solvent may contain other components as long as the extraction efficiency is not significantly impaired.
  • water-soluble components such as saccharides, salts or amino acids and various other solvents (for example, ethyl acetate, acetone) may be contained as desired.
  • an aqueous ethanol solution obtained by mixing an industrial reagent with water may be used, or various alcohol products or work-in-process may be used.
  • Good For example, brandy, whiskey, shochu, sake, beer, sparkling liquor, spirits, vodka or work in progress thereof can be mentioned.
  • a product obtained by distilling an ethanol-containing material can be suitably used as the solvent.
  • a product obtained by distilling an ethanol-containing product refers to a distillate obtained by distilling a solution containing ethanol.
  • an ethanol-containing product obtained by saccharification and fermentation using malt, rice, grapes and the like as part of the raw material can be obtained by single distillation or double distillation.
  • whiskey pre-storage liquor malt whiskey's original liquor-you pot, Glen Whiskey's original liquor-you make
  • brandy pre-storage liquor nouvelle
  • whiskey pre-storage raw alcohol and brandy pre-storage raw alcohol can be suitably used.
  • the extraction conditions are preferably about half to 30 years at room temperature, but there is no substantial upper limit on the extraction time.
  • the extraction method using a plant solvent used as a raw material in the present invention is not particularly limited, and is carried out by bringing a solvent that is not in contact with the plant raw material.
  • a force for immersing the raw material in the solvent or a container such as a barrel may be formed using plant raw material and the solvent may be injected into the container. It may be stored at rest, or the extraction mode such as heating under reflux or immersion extraction may be appropriately set as desired according to known means. Extraction may be performed at room temperature or with warming.
  • the extraction temperature is not particularly limited, it is preferably not more than the boiling point of the solvent in operation.
  • the time required for extraction is usually about 30 minutes to 30 years, depending on temperature conditions and extraction method. However, there is no practical upper limit on the extraction time.
  • the extract containing the aldose reductase inhibitor component is separated from the beech family Quercus plant, its processed product or its processed product according to means known per se.
  • separation means include well-known means such as centrifugation and filtration.
  • the extract may be used as it is as an aldose reductase inhibitor, or a concentrate or dried product (concentrated and dried product) of the extract may be used as an aldose reductase inhibitor. Concentration is performed under normal pressure or reduced pressure. Concentration may reduce the volume of the concentrate to about 5-70% by volume, preferably about 10-50% by volume.
  • the dried product is obtained by evaporating the solvent from the extract containing the aldose reductase inhibitor component, preferably under reduced pressure.
  • the solvent extract of the present invention includes a product obtained by further fractionating and purifying the extract obtained by the extraction by, for example, column chromatography.
  • the solvent extract obtained in this way can be used as an extract after completion of the extraction operation, a concentrate obtained by partially removing the solvent of the extract, or a dry product obtained by removing all of the solvent. From the viewpoint of storage stability and ease of carrying, it is preferably used as a dried product.
  • the solvent extract referred to in the present invention refers to these extracts, concentrates and dried products.
  • the solvent extract may be used as an aldose reductase inhibitor as it is, and further, for example, an appropriate liquid such as acid titanium dioxide, calcium carbonate, distilled water, lactose, starch or the specific examples described in the following examples, or Solid excipients or bulking agents may be added to the aldose reductase inhibitor.
  • the mixing ratio of the solvent extract in the aldose reductase inhibitor is not particularly limited. However, depending on the nature of the extract (extract, concentrate, or dried product), for example, about 0.01 to: It can be appropriately set within a range of% by mass.
  • the aldose reductase inhibitor of the present invention may be prepared as it is in foods, beverages, cosmetics and pharmaceuticals, but is used as an additive or a compounding agent for foods, beverages, cosmetics and pharmaceuticals. May be.
  • the additive or compounding agent for foods and beverages, cosmetics or pharmaceuticals referred to in the present invention is an additive or a compound usually used for foods, beverages, cosmetics or pharmaceuticals such as fragrances, pigments and antioxidants. This refers to a compounding agent mixed with a solvent extract. What is necessary is just to set a mixing ratio suitably.
  • the mixing ratio is, for example, about 0.01 to: LOO wt%, preferably 0.1 to 80 wt%.
  • additives or compounding agents for foods, beverages, cosmetics or pharmaceuticals used here include various additives described below.
  • the amount to be added to foods and drinks, cosmetics, and pharmaceuticals when used as an additive or a compounding agent is not particularly limited, but is, for example, about 0.01 to: LOO wt% based on the solvent extract, preferably Can be appropriately set in the range of about 0.1 to 80% by weight.
  • LOO wt% based on the solvent extract
  • the properties of the extract are also considered.
  • Foods and beverages produced using or blending with the aldose reductase inhibitor of the present invention include salmon, troches, gum, yogurt, ice cream, pudding, jelly, mizuyokan, alcoholic beverages, and coffee beverages.
  • Juice, fruit juice beverages, carbonated beverages, soft drinks, milk, whey beverages, lactic acid bacteria beverages, etc. can be provided as foods and drinks with appropriate amounts of solvent extracts. These foods and drinks can be obtained according to conventional methods by blending various additives as necessary.
  • the cosmetics referred to in the present invention include products called cosmetics and perfume products. When these products are provided, they are used in lotions, cosmetic creams, emulsions, foundations, lipsticks, hair styling products, hairdressing products. A suitable amount of solvent extract is added to non-oral cosmetics such as cosmetics, hair restorers, shampoos, rinses, and bath preparations, and oral cosmetics such as toothpastes, mouthwashes, mouthwashes, and oral fragrances. Cosmetic products can be prepared.
  • These cosmetics include, for example, fats and oils such as vegetable oils, waxes such as lanolin and beeswax, hydrocarbons, fatty acids, higher alcohols, esters, various surfactants, pigments, fragrances, Vitamins, plant, animal extract ingredients, UV absorbers, antioxidants, antiseptics, bactericides, moisturizers (eg urea, hyaluronic acid), etc.
  • fats and oils such as vegetable oils, waxes such as lanolin and beeswax
  • hydrocarbons such as lanolin and beeswax
  • fatty acids such as fatty acids, higher alcohols, esters
  • various surfactants such as fatty acids, higher alcohols, esters
  • pigments such as fatty acids, higher alcohols, esters
  • various surfactants such as pigments, fragrances
  • Vitamins such as plant, animal extract ingredients
  • UV absorbers such as antioxidants, antiseptics, bactericides
  • moisturizers eg urea,
  • the aldose reductase inhibitor of the present invention is prepared or formulated into a pharmaceutical product, various additives are added as necessary, and an appropriate amount of a solvent extract is added to prepare the pharmaceutical product in various dosage forms.
  • oral medicine such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, extracts, etc., or ointments, eye ointments, lotions, creams, patches, suppositories, eye drops, nasal drops, injections, etc. It can be provided as a parenteral drug.
  • These pharmaceuticals may be produced according to conventional methods using various additives. There are no particular restrictions on the additives used, and those commonly used can be used.
  • Examples include solid carriers such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts, distillation Water, physiological saline, aqueous glucose solution, alcohol such as ethanol, liquid carriers such as propylene glycol and polyethylene glycol, various animal and vegetable oils, oily carriers such as white petrolatum, paraffin and waxes.
  • solid carriers such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts, distillation Water, physiological saline, aqueous glucose solution, alcohol such as ethanol, liquid carriers such as propylene glycol and polyethylene glycol, various animal and vegetable oils, oily carriers such as white petrolatum, paraffin and waxes.
  • aldose reductase inhibitor of the present invention when preparing foods, drinks, cosmetics or pharmaceuticals using the aldose reductase inhibitor of the present invention, other aldose reductase inhibitors, melanin production inhibitors such as ascorbic acid, hydroquinone, etc. , Kojic acid, placenta extract, arbutin, or extract components of plants such as fire spines, quinonine, quince, cypress, jasmine, and cay pilpy.
  • plant extract components and the solvent extraction of the present invention The blending ratio of the product is not generally defined, but is usually about 1: 9 to 9: 1 by weight.
  • the active ingredient of the aldose reductase inhibitor in the solvent extract of the beech family Quercus belongs to the following formula:
  • the isoquercitrin represented by these is contained.
  • the fact that ellagic acid has an aldose reductase inhibitory action is a new finding.
  • Ellagic acid and isoquercitrin are aldose reductase inhibitory active ingredients that have been found so far, and there may be other inhibitory active ingredients in the solvent extract of the beech family Quercus. It will remain.
  • the ellagic acid represented by the above formula, optionally isoquercitrin represented by the above formula, and optionally further aldose reductase inhibitory components are activated.
  • an aldose reductase inhibitor contained as a component. Any of the compounds of the above formula may be present in the aldose reductase inhibitor of the present invention as a precursor that decomposes in vivo to produce the compound of the above formula! /.
  • the aldose reductase inhibitor of the second aspect of the present invention can also be used for the preparation of foods, beverages, cosmetics or pharmaceuticals, just like the aldose reductase inhibitor of the first aspect. .
  • an aldose reduction that can be used on a daily basis for the prevention or treatment of diabetic complications, with which there is no problem with a stable supply with high safety and sufficient compliance.
  • Enzyme inhibitors were provided.
  • the aldose reductase inhibitor of the present invention can be used at the time of oral administration when an aqueous ethanol solution is used as a solvent, or when an oak with abundant experience in eating and drinking with an extract is used as a raw material plant. Since it is excellent in safety, it can be suitably used as a food / beverage product, oral medicine, or oral cosmetic for the prevention or treatment of diabetic complications. Therefore, whiskey and brandy, or concentrates and dried products thereof can be suitably prepared as food / beverage products, oral medicines and oral cosmetics as solvent extracts.
  • FIG. 1 shows the relationship between aldose reductase and a polyol metabolic pathway.
  • FIG. 2 is a list of various compounds contained in whiskeys and oaks whose aldose reductase inhibitory action was examined in the present invention.
  • FIG. 3 is a graph comparing the aldose reductase inhibitory action of various luxury products.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of examining the action of aldose reductase inhibitors by alcohol.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the aging period of whiskey and the inhibition rate of aldose reductase.
  • Aldose reductase is a method already published in the paper by pig eyes (Recent Res. Devel. In Agricultural & Biological Chem. (1997) 1; 147-160, p. 148, see “Preparation of Lens Aldose Reductase” Recombinant human aldose reductase was purchased from Wako Pure Chemicals, reacted with substrate (Dariceraldehyde) and coenzyme (NADPH), and measured NAD PH consumption (oxidation rate) at 340 nm (For details on the method for measuring aldose reductase activity, see Recent Res. Devel. In Agricultural & Biological Chem. (1997) 1; pp. 149, pp. 149, “Assay of Reductase Activity J”).
  • a single castus whiskey (one barrel strength whiskey stock solution) with different ripening periods was added to the reaction solution of aldose reductase, and the relationship between the ripening period and aldose reductase inhibition was investigated.
  • Single castus was prepared so as to be 1% of the total reaction solution.
  • 60% EtOH was used at 1%.
  • the control AR inhibition% was zero.
  • Figure 5 shows the relationship between the ripening period and the inhibition rate.
  • Example 3 Aldose reductase inhibitory component in whiskey Spanish oak is also called common oak and its scientific name is Quercus robur L. American oak is also called white 'oak and its scientific name is Quercus alba and Mizunara 's scientific name is Quercus crispula BLUME.
  • American oak is also called white 'oak and its scientific name is Quercus alba and Mizunara 's scientific name is Quercus crispula BLUME.
  • the compounds represented by the structural formula in Fig. 2 were obtained, and the aldose reductase inhibitory action was examined.
  • ellagic acid showed an inhibitory action
  • test system described immediately before Example 1 showed an inhibitory activity of 65% at a concentration of 100 M.
  • the Quercus genus plant contains tannin having many complicated structures. Since these are adsorbed to proteins, aldose reductase inhibition is also considered. In addition, isoquercitrin has been found in Q. ro bur, and such flavonoid glycosides have an aldose reductase inhibitory action. Considering the presence or absence of flavonoids and coumarins Example 4
  • a pharmaceutical product containing the solvent extract of the present invention was produced by the following method.
  • the ethanol concentration is added to 60 volume 0/0 aqueous 30L, and stirred for 3 hours at 60 ° C.
  • the solvent of the obtained extract was also removed, and 15 g of white oak extract (dried product) was obtained.
  • the above tablets were pulverized, sized, and sieved to obtain 20-50 mesh granules.
  • a white oak extract was prepared in the same manner as in Example 4, and various foods and drinks containing the solvent extract of the present invention were produced with the following composition.
  • the white oak extract (dried product) in the following composition was obtained in Example 4.
  • composition (Parts by weight) Alavia gum 6 Glucose 73 White oak extract (Dried product) 0.05 Dipotassium phosphate 0.2 Dipotassium phosphate 0.1 Lactose 17 Fragrance 0.1 Magnesium stearate 3.55 Total amount 100
  • composition (Parts by weight) Gum base 20 Calcium carbonate 2 Stepioside 0. 1 White oak extract (Dry product) 0.05 Lactose 76. 85 Fragrance 1 Total 100 [0047] [Table 5]
  • composition Parts by weight Granulated sugar 32. 0 Minamata 20. 0 Powdered milk 40. 0 Hardened oil 4. 0 Salt 0. 6 Fragrance 0. 02 Water 3. 22 White oak extract (Dry product) 0. 16 Total 100
  • composition Parts by weight Milk 47. 51 Whole egg 3 1. 9 White sugar 1 7. 1 Water 3.4 White oak extract (Dry product) 0.09 Total 100
  • composition (Parts by weight) Akafangan 24.8 Powder agar 0. 3 Salt 0. 1 White sugar 24.9 White oak extract (Dry product) 0. 1 Water '49. 8 Total 100
  • composition Parts by weight Frozen Condensed Satsuma Orange Juice 5 Fructose Glucose Liquid Sugar 1 1 Quenic Acid 0.2 2 Monoascorbic Acid 0.02 White Oak Extract (Dry) 0. 05 Fragrance 0. 2 Dye 0. 1 Water 83. 43 Total 100
  • Lactic acid bacteria beverage
  • composition (Parts by weight) Granulated sugar 8.0 Skim milk powder 5. 0 Caramel 0. 2 Coffee extract 2. 0 Fragrance 0. 1 Polyglycerin 0. 05 Fatty acid ester
  • a white oak extract was prepared in the same manner as in Example 4, and various cosmetics containing the solvent extract of the present invention were produced with the following composition.
  • the white oak extract (dried product) in the following composition was obtained in Example 4.
  • composition (Parts by weight) Beeswax 2.0 Stearino alcohol 5. 0 Stearic acid 8. 0 Squalane 10. 0 Self-emulsifying propylene glycol 3.0 Mono stearate
  • composition (Parts by weight) Stearic acid 2. 0 Cetanol 1.5 Petrolatum 3. 0 Lanolin ananolol 2. 0 Liquid paraffin 10. 0 Polyoxyethylene monooleic acid 2. 0 ester (10 E. O.)
  • composition (Parts by weight) Stearic acid 2.4 Propylene monostearate 2.0 Glycol
  • composition (Parts by weight) Ethanonore 70.0 Senpri extract 0.2 Vitamin E 0.2
  • Makoto (Fine heavy fine 4 o 81 parts) Amount s I Alkyl ether sulfuric acid 16. o09 o 1 Sodium (AES— Na) Diethanolamide lauric acid Propylene dallicol
  • composition (Parts by weight) Stearyldimethyl chloride 4 Benzenoreammonium

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Abstract

  本発明は、糖尿病合併症の予防または治療のために、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的に継続して使用できるアルドース還元酵素阻害剤を提供する。 　オーク類などブナ科コナラ属植物の溶媒抽出物に含まれる、エラグ酸およびその他の天然由来の物質を有効成分として含有するアルドース還元酵素阻害剤。                                                                                 

Description

明 細 書
アルドース還元酵素阻害剤
技術分野
[0001] 本発明はアルドース還元酵素阻害剤に関する。さらに詳しくは本発明はブナ科コナ ラ属植物の溶媒抽出物を含有するアルドース還元酵素阻害作用を有する飲食品ま たは医薬品に関する。
背景技術
[0002] 食品分野における製品の価値は栄養的充足が第一義であるが、それに加えて味 覚-視覚 ·嗅覚的な印象も従来より追求されてきた。近年、従来型のエネルギー充足- 生体構築 ·生体機能維持たる栄養価値に加えて、生体機能調節 ·恒常性攪乱阻止 等の付カ卩的価値が求められている。この傾向は嗜好品に強ぐ特に酒類については 、赤ワインの生体酸化ストレス抑制効果、 日本酒麹の細胞増殖促進作用等は周知で ある。赤ワインの効果はブドウ種皮の成分に由来し、麹も生物の産物である。
[0003] ウィスキーはその製法上オーク樽にて熟成させることにより独特の味覚 ·視覚 '嗅覚 的なメリットを得て 、るが、この熟成はオーク材を蒸留されたアルコールで抽出して ヽ ることに他ならず、オークと 、う植物の独特の成分がその特徴を表わすことに大きく貢 献している。それゆえ、熟成ウィスキーにはオーク材成分に由来する独特の生理作 用が期待される。
[0004] 一方、糖尿病では、合併症 (典型的には、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および 糖尿病性神経症）が病状の深刻化をもたらすことが知られている。この合併症の憎悪 に係わる酵素がアルドース還元酵素である。この酵素は、細胞内の糖代謝経路の一 つであるポリオール代謝経路が異常亢進して、神経障害などの糖尿病合併症をひき 起こすプロセスに関与する。より詳細には、糖尿病性合併症を引き起こす組織にある 末梢神経 Schwann細胞 ·腎メンサギゥム細胞 ·血管内皮細胞 ·網膜血管周皮細胞 ·水 晶体上皮細胞等におけるグルコースの取り込みはインスリン非依存性であるため、血 糖値に比例して細胞内グルコース濃度が上昇し、高血糖下では解糖系初発酵素が 飽和状態となりポリオール経路（図 1)にグルコースが流入する。このグルコースにァ ルドース還元酵素が作用して生成するソルビトールは、代謝が遅いため細胞内に蓄 積する。この蓄積は細胞内浸透圧を上昇させるため、組織的 ·機能的にダメージを与 える。また、 NADPHの消費は還元型ダルタチオンの再生を困難にするため、酸化ス トレスの原因ともなる。
[0005] したがって、アルドース還元酵素の阻害剤は、糖尿病合併症の治療薬としての用 途が期待されている。しかしながら、この種の薬として実用化されている唯一の医薬 品である糖尿病性神経症治療剤ェパルレスタツトは、医師による管理の下で使用し なければ肝臓障害の副作用が生じる可能性もあり、継続的または日常的に使用する ことはできな 、と 、う問題がある。
非特許文献 l : Folia Pharmacol. Jpn. (1998) 111; 137-145
非特許文献 2 : Recent Res. Devel. in Agricultural & Biological Chem. (1997)1; 147—1 60
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者らは、生活習慣病の予防的効果をねらい、特にその中で糖尿病に関係す る生理反応に効果的な機能及び成分をウィスキーあるいはオーク材成分中に探索 することを目的とし、特に、糖尿病合併症の成因として高血糖状態に続発するポリオ ール経路の亢進を抑制する機能を求め、この経路の中心的触媒であるアルドース還 元酵素阻害活性物質を検討した。
[0007] したがって、本発明の課題は、ウィスキーまたはその製造に用いられるブナ科コナ ラ属植物 (例えば、オーク類)などに由来し、安全性が高ぐ安定供給についても問 題がなぐ且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的または継続的に飲食品、香 粧品、医薬品として使用可能なアルドース還元酵素阻害剤を提供することである。
[0008] 本発明のさらなる課題は、上記アルドース還元酵素阻害剤、または該阻害剤中に 見 、だされたエラグ酸及び Z又はイソケルシトリンを有効成分として含有する、糖尿 病合併症、特に、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性神経症の予防ま たは治療剤を提供することである。
[0009] 本発明のさらなる課題は、上記アルドース還元酵素阻害剤、またはエラグ酸及び Z 又はイソケルシトリンを添加した、糖尿病合併症の予防及び z又は治療に適する健 康飲食品および香粧品を提供することである。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明によれば、ウィスキーにはアルドース還元酵素阻害剤が含まれ、この阻害剤 成分の量は、ウィスキーの熟成期間とともに増加することが見いだされた。したがって 、アルドース還元酵素阻害剤は、ウィスキー熟成用の樽を作るオーク類木材力 抽 出されたものであると考えられる。
[0011] したがって、本発明は第一の態様において、ブナ科コナラ属植物の溶媒抽出物を 含有するアルドース還元酵素阻害剤である。
[0012] 本発明のアルドース還元酵素阻害剤を製造するための原料として用いられるブナ 科（Fagaceae)コナラ属（Quercus sp)植物としては、例えば、 ミズナラ（学名： Q.mongo lica Fisch. ex Turcz. var. grosseserrata (BL; Rehd. et Wils. )、カンヮ (ギ名： Quercu s dentata Thunb )、コナフ (学名： Quercus serrata Thunb j、クヌ3 r ('子名： Quercus ac utissima Carruth)、シフカシ (学名： Quercus myrsinaefolia Bl. )、ホワイト才ーク (学名 ： Quercus albaし）、コモンオーク（リムーザンオーク、フレンチオークまたはスパニツ シュオークとも呼ばれる。学名： Quercus robur L.)、セシルオーク（学名： Quercus pet raea (Mattuschka) Lieblein )、コノレクォーク (学名： Quercus suber L.)等を挙げること ができる。古来、ウィスキーやブランデー等の製造、貯蔵用の樽の原料として用いら れてきた植物の多くはこの属に属される。特にオーク類と称される植物が好ましい。 本発明でいうオーク類とは、ブナ科コナラ属の植物のうち、ウィスキーやブランデー等 の製造、貯蔵用の樽の原料として用いられた植物群を言う。本発明においてはこの オーク類を好適に用いることができる。中でも、ホワイトオーク、コモンオーク、セシル オークやミズナラを特に好適に用いることができる。
[0013] これらの植物について、原料として用いる部位は特に制限されるものではなぐ幹、 葉、枝、榭皮、花、実などを用いることができる。また、それらは採取直後でもよいし、 乾燥させた後に用いてもよい。必要により粉砕、切断、細切、成形等の加工をして用 いることもできる。力かる植物の木材力 得られるチップ、木粉、樽等が加工品として 挙げられる。樽は溶媒抽出に使用する前に内面を焼く等の加熱処理をするのが好ま しい。
[0014] アルドース還元酵素阻害成分の抽出に用いる溶媒としては、好ましくは低級アルコ ールの水溶液を用いることができる。ここで低級アルコールとしては、炭素数が 1ない し 4の直鎖または分岐鎖アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ タノール等）を挙げることができる。水溶液中の低級アルコールの濃度は、アルドース 還元酵素阻害作用の強い抽出物が得られる濃度とすることが肝要であり、具体的に は、低級アルコール水溶液中の低級アルコールの濃度が、通常約 10〜： LOO容量％ 、好ましくは約 30〜99容量％である。最終的に飲食品等にも配合できることを考慮 すると、抽出溶媒としては、安全性の観点力 エタノール水溶液を用いることが好まし い。またここでいう抽出溶媒には、低級アルコールと水のほか、抽出効率を大きく損 わない範囲で他の成分が含まれていてもよい。例えば、所望により糖類、塩類または アミノ酸などの水溶性成分や各種他の溶媒 (例えば酢酸ェチル、アセトン）が含まれ ていてもよい。
[0015] 従って、低級アルコールとして、例えばエタノールを用いる場合、エタノール水溶液 として、工業的な試薬を水と混合したものを用いてもよいし、あるいは、各種アルコー ル製品やその仕掛品を用いてもよい。例えばブランデー、ウィスキー、焼酎、日本酒 、ビール、発泡酒、スピリッツ、ウォッカまたはそれらの仕掛品が挙げられる。これらの 製造方法は常法に従えばよい。植物原料で樽を成形し、その中に溶媒を注入して抽 出を行う場合には、溶媒として、エタノール含有物を蒸留したものを好適に用いること ができる。ここでいう、エタノール含有物を蒸留したものとは、エタノールを含有する液 を蒸留して得られる蒸留物をいう。具体的には、麦芽、米、ブドウ等を原料の一部とし てとして糖化、醱酵させて得られるエタノール含有物を、単式蒸留または複式蒸留し て得ることができる。例えば、 焼酎、ウォッカ、ウィスキー貯蔵前原酒（モルトウィスキ 一の原酒の-ユーポット、グレンウィスキーの原酒の-ユーメイク）、ブランデー貯蔵前 原酒 (ヌーベル）、を用いるのが好ましい。中でも、ウィスキー貯蔵前原酒、ブランデ 一貯蔵前原酒を好適に用いることができる。これらの製造方法は常法に従えばよい。 この場合には、抽出条件は室温で約半年〜 30年程度とすることが好ましいが、抽出 時間に実質的上限は存在しな 、。 [0016] 本発明で原料として用いられる植物の溶媒による抽出方法としては、特に限定され るものではなぐ溶媒を上記植物原料と接触させることにより行われる。溶媒中に原料 を浸漬させる力、あるいは、植物原料を用いて樽等の容器を成形しその中に溶媒を 注入してもよい。静置保存してもよいし、加熱還流ゃ浸漬抽出など、抽出様式は公知 手段に従い所望に応じて適宜設定することができる。抽出は常温で行われても加温 で行われてもよい。抽出温度は特に限定されないが、操作上、溶媒の沸点以下であ ることが好ましい。抽出に要する時間は、温度条件や抽出方法にもよるが、通常約 30 分〜 30年程度である。しかし、抽出時間に実質的上限は存在しない。
[0017] 本発明によれば、上記抽出後、自体公知の手段に従って、アルドース還元酵素阻 害成分を含有する抽出液をブナ科コナラ属植物、その処理物またはその加工品と分 離する。分離手段としては、公知手段に従ってよぐ例えば遠心分離、ろ過などが挙 げられる。抽出液はそのままアルドース還元酵素阻害剤として使用してもよいし、抽 出液の濃縮物または乾燥物 (濃縮乾固物)をアルドース還元酵素阻害剤として使用 してもよい。濃縮は常圧または減圧下に行われる。濃縮によって濃縮液の容積を約 5 〜70容量％、好ましくは約 10〜50容量％に減少させるのがよい。乾固物は、アルド ース還元酵素阻害成分を含む抽出液から溶媒を好ましくは減圧下に蒸発させること によって得られる。
[0018] さらに、本発明の溶媒抽出物は、抽出によって得られた抽出物を更に例えばカラム クロマトグラフィー等で分画精製したものが含まれる。このようにして得られた溶媒抽 出物は、抽出操作の完了した抽出液、抽出液の溶媒を部分的に除去した濃縮物ま たは溶媒を全部除去した乾燥物として用いることができる。保存安定性や持ち運び が容易である点から、乾燥物として用いることが好ましい。本発明でいう溶媒抽出物と は、これら抽出液、濃縮物および乾燥物を指す。溶媒抽出物はそのままアルドース 還元酵素阻害剤として使用してもよいし、さらに例えば酸ィ匕チタン、炭酸カルシウム、 蒸留水、乳糖、デンプンまたは下記実施例で記載する具体例等の適当な液体また は固体の賦形剤または増量剤を加えてアルドース還元酵素阻害剤に使用してもよい 。アルドース還元酵素阻害剤中の溶媒抽出物の混合割合は、特に限定されないが、 抽出物の性状 (抽出液、濃縮物、または乾燥物）により、例えば、約 0. 01〜： LOO重 量％の範囲で適宜設定できる。
[0019] 本発明のアルドース還元酵素阻害剤は、そのままで、飲食品、香粧品および医薬 品などに調製してもよいが、飲食品、香粧品および医薬品などの添加剤もしくは配合 剤として使用してもよい。本発明でいう、飲食品用、香粧品用または医薬品用の添加 剤または配合剤とは、香料、色素、酸化防止剤などの、飲食品、香粧品または医薬 品用として通常用いられる添加剤または配合剤に、溶媒抽出物を混合したものを言う 。混合比率は適宜設定すればよい。混合比率としては、例えば約 0. 01〜： LOO重量 %、好ましくは 0. 1〜80重量％である。ここで用いる飲食品、香粧品または医薬品用 の添加剤または配合剤としては、以下で述べる各種添加剤が挙げられる。
[0020] 添加剤もしくは配合剤として用いる場合の飲食品、香粧品および医薬品などへの 配合量は、特に限定されないが、溶媒抽出物を基準として例えば、約 0. 01〜： LOO 重量％、好ましくは約 0. 1〜80重量％の範囲で適宜設定できる。溶媒抽出物そのも のをアルドース還元酵素阻害剤として配合する場合の配合量の設定には、抽出物の 性状 (抽出液、濃縮物、または乾燥物)も考慮される。
[0021] 本発明のアルドース還元酵素阻害剤を用いてまたは配合して製造する飲食品とし ては、飴、トローチ、ガム、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン、ゼリー、水ようかん、ァ ルコール飲料、コーヒー飲料、ジュース、果汁飲料、炭酸飲料、清涼飲料水、牛乳、 乳清飲料、乳酸菌飲料等に対して、溶媒抽出物を適量含有させて、飲食品として提 供することができる。これらの飲食品は、必要により各種添加剤を配合し、常法に従つ て得ることができる。
[0022] これらの飲食品を調製する場合には、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、 ソルビトール、ステピオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、クェン酸、酒石酸 、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、 L—ァスコルビン酸、 dl- a—トコフエノール、エリソルビ ン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリダリ セリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレ ングリコール脂肪酸エステルアラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ぺクチ ン、寒天、ビタミン B類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カル シゥム塩類、色素、香料、保存剤等、通常の食品原料として使用されている添加剤を 適宜配合して、常法に従って製造することができる。
[0023] 本発明でいう香粧品とは、化粧品や香料製品と称される製品を含むが、これらを提 供する場合、化粧水、化粧クリーム、乳液、ファンデーション、口紅、整髪料、へアト- ック、育毛料、シャンプー、リンス、入浴剤といった非口中用の香粧品や、歯磨き類、 洗口液、うがい薬、口腔香料といった口中用の香粧品に対して、溶媒抽出物を適量 含有させて、香粧品を調製することができる。
[0024] これらの香粧品は、例えば、植物油等の油脂類、ラノリンやミツロウ等のロウ類、炭 化水素類、脂肪酸、高級アルコール類、エステル類、種々の界面活性剤、色素、香 料、ビタミン類、植物，動物抽出成分、紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐，殺菌剤、保 湿剤（例えば尿素、ヒアルロン酸)等、通常の香粧品原料として使用されている添カロ 剤を適宜配合して、常法に従って得ることができる。
[0025] 本発明のアルドース還元酵素阻害剤を医薬品に調製するまたは配合する場合に は、必要により各種添加剤を配合し、溶媒抽出物を適量含有させて、各種剤形の医 薬品として調製することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロッ プ剤、エキス剤等の経口医薬品として、あるいは、軟膏、眼軟膏、ローション、クリーム 、貼付剤、坐剤、点眼薬、点鼻薬、注射剤といった非経口医薬品として、提供するこ とができる。これらの医薬品は、各種添加剤を用いて常法に従って製造すればよい。 使用する添加剤には特に制限はなぐ通常用いられているものを使用することができ 、その例としてはデンプン、乳糖、白糖、マン-トール、カルボキシメチルセルロース、 コーンスターチ、無機塩等の固形担体、蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタ ノール等のアルコール、またはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の液 体担体、各種の動植物油、白色ワセリン、パラフィン、ロウ類等の油性担体等が挙げ られる。
[0026] また、本発明のアルドース還元酵素阻害剤を用いて飲食品、香粧品または医薬品 を調製する場合には、他のアルドース還元酵素阻害剤やメラニン産生抑制剤、例え ば、ァスコルビン酸、ハイドロキノン、コウジ酸、プラセンタエキス、アルブチンや、ある いは、火棘、キヨウニン、カリン、ヒノキ、ジャスミン、ャヮーピリーピリなどの植物の抽出 成分などとあわせて用いることができる。このような植物抽出成分と本発明の溶媒抽 出物配合割合は、一概には云えないが、重量割合で通常約 1 : 9〜9 : 1である。
[0027] 本発明によれば、ブナ科コナラ属植物の溶媒抽出物中のアルドース還元酵素阻害 剤の有効成分には、次式：
[0028] [化 3]
Figure imgf000009_0001
[0029] で表されるエラグ酸、および次式:
[0030] [化 4]
Figure imgf000009_0002
[0031] (式中、 Rhamはラムノース残基を表す）
で表されるイソケルシトリンが含まれる。ェラグ酸がアルドース還元酵素阻害作用を有 する事実は新知見である。なお、エラグ酸およびイソケルシトリンは、現在までに見つ 力つたアルドース還元酵素阻害活性成分であり、ブナ科コナラ属植物の溶媒抽出物 中には他にも阻害活性成分が存在する可能性は残って 、る。
[0032] したがって、本発明の第二の態様では、上記式で表されるエラグ酸及び、場合によ り上記式で表されるイソケルシトリン、さらに場合によりさらなるアルドース還元酵素阻 害成分を活性成分として含有するアルドース還元酵素阻害剤も提供する。上記式の 化合物はいずれも、生体で分解して上記式の化合物を生じる前駆体として、本発明 のアルドース還元酵素阻害剤中に存在してもよ!/、。 [0033] 本発明の第二の態様のアルドース還元酵素阻害剤も、前記第一の態様のアルド一 ス還元酵素阻害剤と全く同様に、飲食品、香粧品または医薬品を調製に用いること ができる。
発明の効果
[0034] 本発明により、安全性が高ぐ安定供給についても問題がなぐ且つコンプライアン スの点でも十分な、糖尿病合併症の予防または治療のために日常的に継続して使 用できるアルドース還元酵素阻害剤が提供された。
[0035] 本発明のアルドース還元酵素阻害剤は、溶媒としてエタノール水溶液を用いた場 合や、原料の植物として、抽出液での飲食経験の豊富なオーク類を用いた場合、経 口服用時の安全性にもすぐれていることから、糖尿病合併症の予防または治療のた めに、飲食品、経口医薬品、口中用の香粧品として好適に用いることができる。従つ て、溶媒抽出物として、ウィスキーやブランデー、あるいはそれらの濃縮物ならびに 乾燥物を用いて、飲食品、経口医薬品、 口中用の香粧品に好適に調製することがで きる。
図面の簡単な説明
[0036] [図 1]図 1は、アルドース還元酵素とポリオール代謝経路との関係を示す。
[図 2]図 2は、本発明でアルドース還元酵素阻害作用を調べたウィスキー及びオーク 材に含まれる種々の化合物の一覧である。
[図 3]図 3は、各種嗜好品のアルドース還元酵素阻害作用を比較したグラフである。
[図 4]図 4は、酒類別にアルドース還元酵素阻害剤作用を調べた結果を示すグラフで ある。
[図 5]図 5は、ウィスキーの熟成期間とアルドース還元酵素阻害率の関係を示すダラ フである。
実施例
[0037] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の範 囲を限定するものではな 、。
実,験方法，試料
各年代のシングルカスタス及びオーク材チップは、出願人のウィスキー製造現場か ら調達した。ウィスキー及びオーク材に含まれる種々の化合物（図 2)は Sigma、和光 純薬、東京化成より購入した。ブタ眼球は日本ノヽム、 Wister系ォスラットは清水実験 材料より購入した。
[0038] アルドース還元酵素はブタ眼球より既に論文にて公表した方法（Recent Res. Devel . in Agricultural & Biological Chem. (1997) 1; 147— 160の 148頁、「Preparation of Len s Aldose Reductase を参照）により調製し、組換えヒト型アルドース還元酵素は和光 純薬より購入し、基質 (ダリセルアルデヒド)および補酵素 (NADPH)と反応させ、 NAD PHの消費量 (酸化速度）を 340nmにて測定した (アルドース還元酵素活性の測定法 の詳細については、 Recent Res. Devel. in Agricultural & Biological Chem. (1997) 1; 147- 160の 149頁、「Assay of Reductase ActivityJを参照)。
実施例 1 ウィスキーのアルドース還元酵素阻害作用
18年熟成したウィスキー、ウーロン茶、ビールおよび緑茶のコンジェナー（これらか ら水を除去し、酒類ではアルコールも除いた粉末物）を、 Zmlの量で反応液に 加え、コンジェナ一の代わりに緩衝液をカ卩えたコントロールに対する、アルドース還元 酵素 (AR)阻害活性を調べた。その結果、ウィスキーでは 80〜90%の AR阻害活性 が認められ、ウーロン茶では約 40%程度の阻害活性が認められたが、ビールおよび 緑茶では阻害活性は認められな力つた（図 3)。
[0039] 次に、ウィスキー、焼酎、ビール、赤ワイン、 日本酒につき、ウイスキ一'コンジェナ 一の AR阻害作用を 100とした時の各酒コンジ ナ一の阻害作用を比較した。結果を 図 4に示す。ウィスキーのアルドース還元酵素阻害作用は、他の酒類に比べて圧倒 的に強力つた。
実施例 2 アルドース還元酵素阻害作用とウィスキー樽熟成年数との相関
熟成期間の異なるウィスキーのシングルカスタス（一つの樽力ものウィスキー原液） を、アルドース還元酵素の反応液に添加し、熟成期間とアルドース還元酵素阻害作 用の関係を調べた。全反応液に対して 1%になるようにシングルカスタスをカ卩えた。コン トロールには 60% EtOHを 1%になるように用いた。コントロールの AR阻害％は 0であつ た。熟成期間と阻害率の関係を図 5に示す。
実施例 3 ウィスキー中のアルドース還元酵素阻害作用成分 スパニッシュ.オークはコモン.オークとも呼ばれその学名は Quercus robur L.であり 、アメリカン ·オークはホワイト 'オークとも呼ばれその学名は Quercus albaであり、ミズ ナラの学名 Quercus crispula BLUMEである。ウィスキー及び Q. robur, Q. albaに認 められる化合物からアルドース還元酵素阻害物質を検索した。文献的にこれらに含 まれることが知られている化合物中から図 2の構造式で示されるものを入手して、アル ドース還元酵素阻害作用を調べた。
[0040] 現在までに判明した結果では、ェラグ酸に阻害作用が認められ、実施例 1の直前 に記載した試験系で、 100 M濃度のとき 65%の阻害活性を示した。
[0041] なお、 Quercus属植物には多くの複雑な構造を有するタンニンが含まれる。これら はタンパク質との吸着があるためアルドース還元酵素阻害も考えられる。また、 Q. ro burにはイソケルシトリンが見い出されており、このようなフラボノイド配糖体はアルド ース還元酵素阻害作用を有する。フラボノイドやクマリンの有無の検討も必要であろう 例 4
以下に示す方法で、本発明の溶媒抽出物を含む医薬品を製造した。
錄
ホワイトオークのチップ lkgをステンレス容器に入れ、エタノール濃度が 60容量0 /0 の水溶液 30Lを加え、 60°Cで 3時間攪拌した。得られた抽出液力も溶媒を除去し、 1 5gのホワイトオーク抽出物（乾燥品）を得た。
[0042] この乾燥品 5gに、乳糖 490g及びステアリン酸マグネシウム 5gを混合し、単発式打 錠機にて打錠し、直径 10mm、重量 300mgの錠剤を製造した。
顆粒剤：
上述の錠剤を粉砕、整粒し、篩別して 20— 50メッシュの顆粒剤を得た。
実施例 5
実施例 4と同様の方法でホワイトオーク抽出物を調製し、以下に示す組成にて、本 発明の溶媒抽出物入りの、各種飲食品を製造した。下記組成中のホワイトオーク抽 出物（乾燥品）は実施例 4で得たものである。
[0043] [表 1] (組成） （重量部） 粉末ソルビトール 99. 7 水香砂香 ί料 0. 2 ホ組糖飴料ワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 05 ソノレビト一ルシード 0. 05 全量 100
[0044] [表 2]
キャンデー：
成） (重量部)
47. 0 49. 76
0 水 2. 0 ホワイ トォ- -ク抽出物 （乾燥品) 0. 24
00
[0045] [表 3]
(組成) (重量部） ァラビアゴム 6 ブドウ糖 73 ホワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 05 リン酸第二カリウム 0. 2 リン酸第一カリウム 0. 1 乳糖 17 香料 0. 1 ステアリン酸マグネシウム 3. 55 全量 100
[0046] [表 4]
ガム
(組成） (重量部） ガムべ一ス 20 炭酸カルシウム 2 ステピオサイド 0. 1 ホワイ トオーク抽出物 (乾燥品） 0. 05 乳糖 76. 85 香料 1 全量 100 [0047] [表 5] キヤラメノレ ：
(組成） (重量部） グラニュー糖 32. 0 水飴 20. 0 粉乳 40. 0 硬化油 4. 0 食塩 0. 6 香料 0. 02 水 3. 22 ホワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 16 全量 100
[0048] [表 6]
ゼリー （コーヒーゼリー） ：.
賺） (重量部） グラエユー糖 15. 0 ゼラチン 0 コーヒーエキス 5. 0 水 78. 93 ホワイトオーク抽出物 （乾燥品) 0. 07 全量 00
[0049] [表 7]
アイスクリーム：
(組成） （重量部） 生クリ一ム （45%脂肪） 33. 8 脱脂粉乳 1 1. 0 グラニュー糖 14. 8 加糖卵黄 0. 3 二ラエッセンス 0. 1 水 39. 93 ホワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 07 全量 100
[0050] [表 8」 カスタードプリン：
(組成） （重量部） 牛乳 47. 51 全卵 3 1. 9 上白糖 1 7. 1 水 3. 4 ホワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 09 全量 100
[0051] [表 9]
水よう力ん：
(組成） (重量部） 赤生あん 24. 8 粉末寒天 0. 3 食塩 0. 1 上白糖 24. 9 ホワイ トオーク抽出物 (乾燥品） 0. 1 水 ' 49. 8 全量 100
[0052] [表 10]
ジュース ：
(組成） （重量部） 冷凍濃縮温州みかん果汁 5 果糖ブドウ糖液糖 1 1 クェン酸 0. 2 し一ァスコルビン酸 0. 02 ホワイ トオーク抽出物 （乾燥品） 0. 05 香料 0. 2 色素 0. 1 水 83. 43 全量 100
[0053] [表 11] 炭酸飲料：
(m (重量部) グラニュー糖 8. 溏縮レモン果汁
L—ァスコルビン酸 0. クェン酸 0. クェン酸ナトリウム 0. 着色料 0. 香料 0. 炭酸水 90. ホワイ トォ一ク抽出物 0. 全量
[0054] [表 12]
乳酸菌飲料：
, (組成） (重量部） 轧固形分 21 %発酵乳 14. 76 果糖プドウ糖液糖 1 3 31 ぺクチン 0 5 クェン酸 0 08 香料 0 1 5 水 71 14 ホワイ トオーク抽出物 （ 0 06 全量 00
[0055] [表 13]
コーヒー飲料：
(組成） （重量部） グラニュー糖 8. 0 脱脂粉乳 5. 0 カラメル 0. 2 コーヒー抽出物 2. 0 香料 0. 1 ポリグリセリン 0. 05 脂肪酸エステル
食塩 0. 05 水 84. 56 ホワイ トオーク抽出物 （乾燥品） 0. 04 全量 100
[0056] [表 14] アルコール飲料：
(組成） (重量部）
50容量％エタノール 32
砂糖 8. 4
果汁 2. 4
ホワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 2
精製水 57. 0
[0057] 実施例 6
実施例 4と同様の方法でホワイトオーク抽出物を調製し、以下に示す組成にて、本 発明の溶媒抽出物入りの、各種香粧品を製造した。下記組成中のホワイトオーク抽 出物（乾燥品）は実施例 4で得たものである。
[0058] [表 15] 歯磨剤：
(組成) (重量部）
第二リン酸カルシウム 42
グリセリン 1 8
カラギ一ナン 0. 9
ラウリル硫酸ナトリゥム 1. 2
サッカリンナトリゥム 0. 0 9
パラォキシ安息香酸ブチル 0. 0 05
ホワイ トオーク抽出物 （乾燥品） 0. 0 5
香料 1
水 36. 7 55
全量 1 00
[0059] [表 16] 选ロ
(組成) (重量部)
ラウリル硫酸ナトリゥム 0. 8
グリセリン 7
ソルビトール 5
エチルアルコール 1 5
ホワイ トオーク抽出物 （乾燥品） 0. 0 5
1—メントール 0. 0 5
香料 0. 0 4
サッカリンナトリゥム 0. 1
水 7 1. 9 6
全量 1 00
[0060] [表 17] 柔軟香粧品 （弱酸性） ：
(組成）
グリセリン
プロピレングリコーノレ
ヒアルロン酸ナトリウム
ホワイ トォ一ク抽出物 （乾燥品) ポリォキシエチレンソルビタン モノラウリン酸エステル
(20 E. O. )
ポリオキシエチレンラウリル
エーテル （20 E. O. )
エタノーノレ
香料
染料
防腐剤
紫外線吸収剤
微微微 o o 8 精製水 量量量
Figure imgf000018_0001
[0061] [表 18]
ェモリエントクリ -ム
(組成) (重量部) ミツロウ 2. 0 ステアリノレアルコ—ル 5. 0 ステアリン酸 8. 0 スクァラン 10. 0 自己乳化型プロピレングリコ一ル 3. 0 モノステアレ一ト
ポリォキシェチレンセチノレエ一テーノレ 1. 0
(20 E. O. )
香料 0. 5 酸化防止剤 微量 防腐剤 微量 プロピレンダリクール 4. 8 グリセリン 3. 0 ヒアルロン酸ナトリウム 0. 1 ホワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 1 トリエタノールァミン 1. 0 精製水 5
[0062] [表 19] ェモリエントローション ：
(組成） （重量部） ステアリン酸 2. 0 セタノール 1. 5 ワセリン 3. 0 ラノリンァノレコール 2. 0 流動パラフィン 10. 0 ポリオキシエチレンモノォレイン酸 2. 0 エステル （10 E. O. )
香料 0. 5 酸化防止剤 微量 防腐剤 微量 プロピレングリクール 4. 8 グリセリン 3. 0 ヒアノレロン酸ナトリウム 0. 1 ホワイ トオーク抽出物 （乾燥品） 0. 1 トリェタノ一ルァミン 1. 0 微微微 4 1 精製水 70. 0 量量量 o o 1
[表 20] 乳液状ファンデーション：
(組成） （重量部) ステアリン酸 2. 4 モノステアリン酸プロピレン 2. 0 グリコール
セトステアリルアルコール 0..2 液状ラノリン 2. 0 流動パラフィン 3. 0 ミリスチン酸イソプロピル 8. 5 パラオキシ安息香酸プ口ピル 微量 精製水 64. 1 カルボキシメチルセルロースナトリウム 0. 2 ペントナイ ト 0. 5 プロピレングリコール 3. 8 ヒアノレロン酸ナトリウム 0. 1 ホワイ トオーク抽出物 （乾燥品） 0. 1 トリエタノールァミン
パラ才キシ安息香酸メチル
酸化チタン
タルク
着色含量
香料 [表 21] 育毛ヘアトニック ：
(組成） （重量部) ェタノ一ノレ 70. 0 センプリエキス 0. 2 ビタミン E 0. 2
L—メント—ル 0. 4 グリチルリチン 0. 1 ホワイトォ一ク抽出物 （乾燥品） 0. 1 サリチル酸 0. 5 グリセリン 0. 5 香料 微量 精製水 28. 0
[0065] [表 22] シャンプ一：
誠） (微重微微 4 o 81量部) 量量s I アルキルエーテル硫酸 16. o09 o 1 ナトリウム （AES— Na) ラウリン酸ジエタノ一ルァミ ド プロピレンダリコール
ホワイトォ一ク抽出物 （乾燥品) 防腐剤
色素
香料
精製水
[0066] [表 23]
リンス ：
(組成） (重量部) 塩化ステアリルジメチル 4 ベンジノレアンモニゥム
ステアリ レアルコール 0. 6 グリセリンモノステアレ一ト 1. 5 食塩 0. 1 ホワイトオーク抽出物 （乾燥品） 0. 1 精製水 96. 3

Claims

請求の範囲
[I] ブナ科コナラ属植物の溶媒抽出物を含有するアルドース還元酵素阻害剤。
[2] 抽出物が抽出液、抽出液の濃縮物または抽出液の乾燥物であることを特徴とする請 求項 1に記載のアルドース還元酵素阻害剤。
[3] ブナ科コナラ属植物がオーク類であることを特徴とする請求項 1または 2に記載のァ ルドース還元酵素阻害剤。
[4] ブナ科コナラ属植物がオーク類木材力もなるチップまたはウィスキーもしくはブランデ 一熟成用樽の形態であることを特徴とする請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載のアル ドース還元酵素阻害剤。
[5] 溶媒が低級アルコールを含む水溶液であることを特徴とする請求項 1〜4のいずれ 力 1項に記載のアルドース還元酵素阻害剤。
[6] 低級アルコールがエタノールであることを特徴とする請求項 5に記載のアルドース還 元酵素阻害剤。
[7] 抽出時の溶媒のエタノールの濃度が 10〜： LOO容量％であることを特徴とする請求項
6に記載のアルドース還元酵素阻害剤。
[8] 溶媒が、エタノール含有物を蒸留したものであることを特徴とする請求項 6または 7に 記載のアルドース還元酵素阻害剤。
[9] 溶媒質物がエタノール含有物を蒸留したものをオーク樽中でオーク樽材と接触させ ることにより得られることを特徴とする請求項 1〜8のいずれ力 1項に記載のアルドース 還元酵素阻害剤。
[10] 接触が、 0. 5〜30年間で行われたものであることを特徴とする請求項 9に記載のァ ルドース還元酵素阻害剤。
[II] ウィスキー、ブランデーまたはそれらの濃縮物あるいは乾燥物のいずれかである請求 項 1に記載のアルドース還元酵素阻害剤。
[12] 次式：
[化 1] HO CO O
で表されるエラグ酸またはその低級カルボン酸エステルまたはそれらの塩、および所 望により次式：
[化 2]
Figure imgf000022_0001
(式中、 Rhamはラムノース残基を表す）
で表されるイソケルシトリンまたはその低級アルコールエステルまたはそれらの塩を有 効成分として含有するアルドース還元酵素阻害剤。
[13] 飲食品、香粧品または医薬品である請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のアルド一 ス還元酵素阻害剤。
[14] 口中用の香粧品または経口医薬品である請求項 13に記載のアルドース還元酵素阻 害剤。
[15] 経口医薬品が糖尿病合併症の予防または治療剤である請求項 14に記載のアルド一 ス還元酵素阻害剤。
[16] 糖尿病合併症が、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性神経症からなる 群力 選択される請求項 15記載のアルドース還元酵素阻害剤。
[17] 飲食品または香粧品への添加剤である請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のアル ドース還元酵素阻害剤。
[18] 請求項 17のアルドース還元酵素阻害剤を添加した、糖尿病合併症予防用の健康飲 食品、または香粧品。
[19] ブナ科コナラ属植物の溶媒抽出物のアルドース還元酵素阻害剤製造のための使用
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