WO2019059237A1 - ２剤型粘膜下注入用局注液 - Google Patents

２剤型粘膜下注入用局注液 Download PDF

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submucosal
carrageenan
polysaccharide
sodium
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亮平 廣瀬
隆明 中屋
義人 伊藤
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京都府公立大学法人
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Definitions

  • the present invention relates to a dual injection type submucosal injection for local injection and use for producing the local injection.
  • HA Sodium hyaluronate
  • G-LA gellan gum
  • SA Sodium alginate
  • Agar Carrageenan SEH: Submucosal bulge height
  • NS physiological saline “%” means “mass%”.
  • Endoscopic treatment for gastrointestinal cancer is currently practiced in Japan in two ways: endoscopic mucosal resection (EMR) and endoscopic submucosal dissection (ESD).
  • EMR endoscopic mucosal resection
  • ESD endoscopic submucosal dissection
  • EMR endoscopic mucosal resection
  • ESD endoscopic submucosal dissection
  • mucosal layer is used as a prevention of gastrointestinal perforation (which is caused by excision / injury of not only the mucosal layer where the tumor exists but also the muscular layer), which is a serious complication during endoscopic treatment. If it can be lifted by local injection, the muscle layer and the mucous layer can be separated to avoid damage to the muscle layer.
  • the mucous membrane protuberance is high, it is possible to perform appropriate tumor excision without residuals by facilitating snaring (squeezing) in EMR and mucous membrane incision / exfoliation in ESD, thereby enhancing accuracy.
  • HA sodium hyaluronate
  • mucoup a locally injected solution with high viscosity
  • Patent Document 1 polysaccharides exhibiting pseudoplastic viscosity
  • Patent Document 2 polyethylene glycol, highly viscous substances such as sodium alginate or hydrophilic polymers
  • Patent Document 3 biodegradable hydrogels
  • Patent document 3 a polymer that changes from liquid to gel in a temperature dependent manner
  • Patent document 3 a polymer that changes from liquid to gel in a temperature dependent manner
  • Photocrosslinkable chitosan a polymer that changes from liquid to gel in a temperature dependent manner
  • Non-patent document 3 photocrosslinkable chitosan
  • An object of the present invention is to provide a low cost local injection with high mucous membrane protuberance, long protuberance duration, low tissue damage, and low cost.
  • Another object of the present invention is to provide a local injection capable of correcting the orbit when the local injection fails.
  • the present invention provides the following local injection.
  • Item 1. The following (i) and (ii): (i) an aqueous polysaccharide solution containing at least one selected from the group consisting of sodium alginate, carrageenan and gellan gum; (ii) an aqueous salt solution comprising at least one cation selected from the group consisting of sodium ions and calcium ions; In the case where the polysaccharide is sodium alginate, the cation contains calcium ion, a dual injection for submucosal injection.
  • Item 2. Item 2. A dual injection type submucosal injection for regional injection according to item 1, wherein the polysaccharide concentration is 0.1 to 2% by mass.
  • Item 4 The dual injection type submucosal injection according to any one of Items 1 to 3, wherein the polysaccharide is sodium alginate and the aqueous salt solution contains calcium ions.
  • Item 5. The dual injection type submucosal injection according to any one of Items 1 to 3, wherein the polysaccharide is carrageenan or gellan gum, and the aqueous salt solution contains sodium ion or calcium ion.
  • Item 7. The dual injection type submucosal injection according to any one of items 1 to 6 for use in endoscopic mucosal resection (EMR) or endoscopic submucosal dissection (ESD) .
  • EMR endoscopic mucosal resection
  • ESD endoscopic submucosal dissection
  • Item 8 Use of an aqueous polysaccharide solution containing at least one member selected from the group consisting of sodium alginate, carrageenan and gellan gum for the preparation of a dual injection for submucosal injection.
  • Item 9. Use of a saline solution containing at least one cation selected from the group consisting of sodium ions and calcium ions, for the preparation of a local injection for dual-submucosal injection,
  • the high mucosal bulge by the local injection can raise the mucosal layer high, and the distance between the muscular layer and the mucosal layer increases, so damage to the muscular layer (digestive tract perforation) can be avoided.
  • the mucous membrane bulge is low, the distance between the muscle layer and the mucous layer is close, and the risk of damage to the muscular layer (digestive tract perforation) or a tumor in the mucous layer is increased. It is theoretically possible to raise the mucosal bulge by local injection by developing and using a higher viscosity local injection.
  • the viscosity of the local injection increases, the injection at the local injection needle for endoscopic treatment becomes practically difficult.
  • the current local injection solution is adjusted in concentration and viscosity so that it has the highest performance (mucosal protuberance) within the range where it can be injected without problems in actual endoscopic treatment. (This is one of the reasons why the current upper concentration limit of HA is 0.4%.)
  • the two-part type direct injection according to the present invention is composed of an aqueous solution of polysaccharide that gels with cations (Ca 2+ , Na + ) and an aqueous solution of salts containing cations, and two solutions are contained in the injected submucosal tissue.
  • the viscosity is greatly increased by mixing and gelation. This makes it possible to create a mucous membrane ridge with a local injection solution having a viscosity higher than the upper limit of the injectable viscosity.
  • two-part type direct injections can provide high mucous membrane bulge, long bulge duration, low cost and low tissue damage.
  • the two-component type direct injection according to the present invention can obtain a high mucous membrane elevation that can not be obtained with a single agent by injecting two agents, the first injection solution (polysaccharide aqueous solution or salts in the submucosal layer) If the mucosal site does not rise as expected when the aqueous solution is injected, waiting for several minutes without injecting the second injection solution (saline solution or polysaccharide solution) will reduce the rise height, so The first infusate injection followed by the second infusate injection can achieve the protuberance of the target mucosal site, so that trajectory correction can be made when the local injection fails.
  • HA is used after local injection of saline prior to current use of 0.4% sodium hyaluronate (HA), and after confirmation that mucous membrane protuberance can be created at an appropriate site.
  • concentration / viscosity of HA may be lowered due to the preceding local injection, but such a concern does not occur in the present invention.
  • the schematic diagram of the two-step system using the local injection of this invention a) local injection to an inappropriate site, b) local injection failure, c) natural withdrawal of a ridge, d) retry of local injection, e) local injection to an appropriate site, f) local ridge by an additional local injection Reinforcement (uplift height up and prolongation due to viscosity increase due to two-component mixing) g) local injection to appropriate site h) successful local injection h) reinforcement by additional local injection (two-component mixing J) placement of snare, k) continuation of treatment, x) first agent, y) second agent, p) mucosal layer, q) submucosa layer, r) A) muscle layer, s) serous membrane, t) several minutes elapsed.
  • An ex vivo model of the present invention in which a gastrointestinal sample is immobilized using a clip. Apply uniform tension (b) with the two clips (a).
  • the time-lapse SEH measurement result of sodium alginate is shown.
  • the time-lapse SEH measurement result of gellan gum is shown.
  • the time-lapse SEH measurement result of carrageenan is shown.
  • the two-drug type submucosal injection according to the present invention inflates the mucous layer by injecting it into the submucosal layer, strangles and conducts electricity with a snare, or excises a tumor or the like with an endoscopic treatment knife.
  • Used for Endoscopic treatment using the local injection according to the present invention includes endoscopic mucosal resection (EMR) and endoscopic submucosal dissection (ESD), but is not limited thereto Absent.
  • the two-drug type submucosal injection solution of the present invention is (i) an aqueous polysaccharide solution containing at least one selected from the group consisting of sodium alginate, carrageenan and gellan gum; (ii) an aqueous salt solution comprising at least one cation selected from the group consisting of sodium ions and calcium ions; These are injected into the submucosal layer.
  • the injection may be performed in any order, (i) the polysaccharide aqueous solution is injected first, and then (ii) the saline aqueous solution may be injected, (ii) the saline aqueous solution is injected first, and then (i) An aqueous polysaccharide solution may be injected.
  • the aqueous solution of (i) or (ii) injected first in the submucosa layer is described as "the first solution”, and then the aqueous solution of (ii) or (i) injected is described as the "second solution" Sometimes.
  • the local injection of the present invention can be injected, for example, into the submucosal layer of the digestive tract.
  • the digestive tract has 4 layers of p) mucosal layer, q) submucosa layer, r) muscular layer, s) serous membrane, and the first and second solutions of the local injection according to the present invention , Both q) injected into the submucosal layer.
  • the aqueous polysaccharide solution in particular the aqueous solution of gellan gum and carrageenan, is somewhat viscous, and the spontaneous clearance of the ridge takes some time if the injection of the first liquid containing polysaccharides fails.
  • the use of a saline solution for the first solution has the advantage that the natural withdrawal of the uplift can be carried out rapidly even if the local injection fails.
  • the carrageenan preferably contains iota carrageenan. Iota carrageenan gels with calcium ions.
  • a preferred carrageenan may be iota carrageenan alone, or a mixture of two or three carrageenans may be used, including kappa carrageenan and / or lambda carrageenan together with iota carrageenan.
  • carrageenan is obtained from the same red algae as agar (Agar), carrageenan may be described as "Agar" in the present specification and drawings.
  • the aqueous salt solution contains calcium ions.
  • Gellan gum gels with either sodium ion or calcium ion. Therefore, when gellan gum is used as a polysaccharide, the aqueous salt solution contains at least one of sodium ion and calcium ion.
  • salts for preparing aqueous salt solution containing sodium ion or calcium ion sodium chloride, calcium chloride, sodium lactate, calcium lactate, sodium citrate, calcium citrate, sodium malate, calcium malate, sodium gluconate, Calcium gluconate etc. are mentioned, These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the concentration of salts in the aqueous solution is, in the case of sodium chloride or calcium chloride, about 0.1 to 4 w / v%, preferably about 0.5 to 2 w / v%.
  • sodium gluconate and calcium gluconate it is about 1 to 34 w / v%, preferably about 4.0 to 17 w / v%.
  • sodium lactate and calcium lactate it is about 0.1 to 10.0 w / v%, preferably about 1.0 to 5.0 w / v%.
  • sodium malate and calcium malate it is about 0.1 to 15 w / v%, preferably about 2.0 to 8.0 w / v%.
  • sodium citrate and calcium citrate it is about 0.1 to 25 w / v%, preferably about 4.0 to 15.0 w / v%.
  • the concentration of sodium alginate in the aqueous solution is about 0.01 to 1.0 w / v%, preferably about 0.1 to 0.6 w / v%.
  • the concentration of gellan gum is about 0.01 to 1.0 w / v%, preferably about 0.1 to 0.6 w / v%.
  • the concentration of carrageenan is about 0.1 to 2.0 w / v%, preferably about 0.5 to 1.5 w / v%.
  • the concentration of the aqueous polysaccharide solution used for the local injection falls within the above range, since sufficient height of mucous membrane elevation and duration can be obtained, and local injection with appropriate local injection will be performed.
  • the injection amount of the aqueous polysaccharide solution into the submucosal layer is about 0.1 to 15 ml, preferably about 1.0 to 5.0 ml.
  • the injection amount of the saline solution to the submucosal layer is about 0.1 to 10 ml, preferably about 1.0 to 5.0 ml.
  • a novel ex vivo model (ex vivo digestive tract sample for screening a local injection for submucosal injection) for evaluating a local injection was created.
  • the periphery of a digestive tract sample such as a pig stomach section is fixed on a stage by a plurality of pins, and the height of the bulge when a fixed amount of local injection is injected into the submucosal layer is measured. It was evaluated by. Although this method appears to be a reasonable measurement method, the heights of the ridges vary widely even when the same local injection is injected.
  • the ex vivo model of the present invention has small data variation (small standard deviation), which enables detailed comparison between local injections.
  • stomach sample samples such as small intestine, large intestine, duodenum and stomach can be used, preferably stomach sample is preferable, and pig stomach section is particularly preferable.
  • a digestive tract sample such as a pig stomach section is placed on a stage and fixed with two or more fixtures.
  • the number of fasteners is preferably 2 to 4, more preferably 2 to 3, particularly preferably 2.
  • the position of the fixture is not particularly limited, but is preferably arranged in a symmetrical position, for example, in the case of two fixtures, it is preferred to be arranged in opposite positions (both sides) (FIG. 2).
  • tension can be applied by attaching weights to one or more fixtures and hanging the weights off the stage.
  • Sodium alginate trade name: sodium alginate; gellan gum manufactured by Nacalai Tesque, Inc .: trade name: KELCOGEL (CG-LA); tricrystal made by carrageenan: trade name: GENUVISCO (CF02); tricrystalline sodium hyaluronate: Product Name: Mucoup; manufactured by Seikagaku Corporation
  • Test Example 1 The local injection obtained in the above-mentioned Preparation Example 1 was injected into a new ex vivo model for evaluating the local injection using a pig stomach section shown in FIG.
  • the injection volume is -2.5 ml only for aqueous polysaccharide solution (SA, G-LA, Agar, HA), ⁇
  • SA + Ca, G-LA + Ca, Agar + Ca polysaccharide aqueous solution
  • SA 0.4%, G-LA 0.4%, Agar 1.0%) 2.0 ml + saline solution 0.5 ml, ⁇ Saline (NS) 2.5 ml Met.
  • the polysaccharide aqueous solution When combining the polysaccharide aqueous solution and the saline solution, the polysaccharide aqueous solution was locally injected first, and then the saline aqueous solution was locally injected.
  • Figure 3 is for local injection evaluation of sodium alginate (SA, 0.4%) + calcium chloride (2.0%), sodium alginate (SA, 0.4%), hyaluronic acid (HA, 0.4%), physiological saline (NS)
  • Figure 7 shows the results of measurement of submucosal bulge height (SEH) when injected locally into a new ex vivo model of
  • Fig. 4 shows a local injection of gellan gum (G-LA, 0.4%) + calcium chloride (2.0%), gellan gum (G-LA, 0.4%), hyaluronic acid (HA, 0.4%), physiological saline (NS)
  • SEH submucosal bulge height
  • Fig. 5 shows the evaluation of carrageenan (Agar, 1.0%) + calcium chloride (2.0%), carrageenan (Agar, 1.0%), hyaluronic acid (HA, 0.4%), and physiological saline (NS) for evaluation of local injection
  • the measurement results of submucosal bulge height (SEH) when injected locally into an ex vivo model are shown.

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Abstract

本発明は、下記の(i)及び(ii)： (i) アルギン酸ナトリウム、カラギーナン及びジェランガムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む多糖類水溶液；及び (ii) ナトリウムイオン及びカルシウムイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種のカチオンを含む塩類水溶液； を含み、多糖類がアルギン酸ナトリウムの場合、カチオンはカルシウムイオンを含む、２剤型粘膜下注入用局注液を提供するものである。

Description

２剤型粘膜下注入用局注液
　本発明は、２剤型粘膜下注入用局注液及び前記局注液製造のための使用に関する。
　なお、本明細書において、以下の略号を用いることがある。
HA：ヒアルロン酸ナトリウム
G-LA：ジェランガム
SA：アルギン酸ナトリウム
Agar：カラギーナン
SEH：粘膜下隆起高
NS：生理食塩水
　また、「％」は「質量％」を意味する。
　近年、消化管癌（胃癌・食道癌・大腸癌）に対する内視鏡治療件数は年々増加しているが、同時に高度な治療技術を要する内視鏡治療困難例（腫瘍径が大きい・粘膜下層に線維化がある・治療の難しい部位に腫瘍が存在する）も増加している。
　消化管癌に対する内視鏡治療は現在、内視鏡的粘膜切除術（EMR）・内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）の2つの手技が国内で施行されている。いずれの手技においても、粘膜下層に生理食塩水などの局注液を注入し粘膜を隆起させる「局注（local injection）」が非常に重要なステップとなる。
　局注による「十分な高さの粘膜隆起形成」「粘膜隆起の長時間持続」は安全及び確実な手技（腫瘍切除）を行う上で非常に重要な要素であり、特に内視鏡治療困難例に対しては治療の成否そのものを左右する。具体的には、内視鏡治療時の深刻な合併症である消化管穿孔（腫瘍の存在する粘膜層だけでなく筋層も切除/損傷してしまうことによって生じる）の予防として、粘膜層を局注によって高く持ち上げることができれば筋層と粘膜層の距離が離れ、筋層の損傷を回避することが可能である。また粘膜隆起が高ければ、EMRでのスネアリング（絞扼）やESDでの粘膜切開/剥離が容易になり精度が上がることによって、遺残のない適切な腫瘍切除が可能となる。
　現在、高い粘性を有する局注液である0.4%ヒアルロン酸ナトリウム（HA、商品名：ムコアップ）が開発され、臨床使用されている。
　さらに、ムコアップに代わる局注液として、シュードプラスチック粘性を示す多糖類(特許文献1)、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウムなどの高粘性物質もしくは親水性高分子（特許文献２）、生分解性ヒドロゲル（非特許文献１）、温度依存性に液体からゲルに変化するポリマー（非特許文献２）、光架橋性キトサン（非特許文献３）などが提案されているが、現段階ではHAに置き換わる優れた局注液は開発されていない。
WO2013/077357 特開2007-75569号公報
Tran, R. T., et al. Gastrointest Endosc 75(5): 1092-1097, 2012. Fernandez-Esparrach, G., et al. Gastrointest Endosc 69(6): 1135-1139, 2009. Hayashi, T., et al. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 71(2): 367-372, 2004.
　本発明は、高い粘膜隆起が得られ、隆起持続時間が長く、組織傷害性が低く、低コストな局注液を提供することを目的とする。
　また、本発明は、局注に失敗したときの軌道修正が可能な局注液を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の局注液を提供するものである。
項１． 下記の(i)及び(ii)：
(i) アルギン酸ナトリウム、カラギーナン及びジェランガムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む多糖類水溶液；及び
(ii) ナトリウムイオン及びカルシウムイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種のカチオンを含む塩類水溶液；
を含み、多糖類がアルギン酸ナトリウムの場合、カチオンはカルシウムイオンを含む、２剤型粘膜下注入用局注液。
項２．　多糖類濃度が0.1～2質量％である、項１に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
項３．　塩類濃度が0.1～4 w/v％である、項１又は２に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
項４．　多糖類がアルギン酸ナトリウムであり、塩類水溶液がカルシウムイオンを含む、項１～３のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
項５．　多糖類がカラギーナン又はジェランガムであり、塩類水溶液がナトリウムイオン又はカルシウムイオンを含む、項１～３のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
項６．　カラギーナンがκ-カラギーナン及び/又はι-カラギーナンを含む、項１～３及び５のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
項７．　内視鏡的粘膜切除術（EMR）又は内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）に使用するための、項１～６のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
項８．　アルギン酸ナトリウム、カラギーナン及びジェランガムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む多糖類水溶液の、２剤型粘膜下注入用局注液製造のための使用。
項９．　ナトリウムイオン及びカルシウムイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種のカチオンを含む塩類水溶液の２剤型粘膜下注入用局注液製造のための使用。
　局注による粘膜隆起が高いと粘膜層を高く持ち上げることができ、筋層と粘膜層の距離が離れるので、筋層の損傷(消化管穿孔)を回避できる。一方、粘膜隆起が低いと筋層と粘膜層の距離が近くなり、筋層の損傷(消化管穿孔)又は粘膜層の腫瘍の取り残しのリスクが高くなる。より高粘度の局注液を開発・使用することによって局注による粘膜隆起を高くすることは理論的には可能である。一方で局注液の粘度が高くなると内視鏡治療用の局注針での注入が現実的に困難となる。現行の局注液はこれらを加味し実際の内視鏡治療で問題無く注入できる範囲内で最も性能（粘膜隆起）が高くなるように濃度・粘度が調整されている。（現行のHAの濃度上限が0.4%である理由の一つである。）
　本発明の２剤型局注液は、カチオン(Ca2+, Na+)でゲル化する多糖類水溶液とカチオンを含む塩類水溶液から構成されており、注入された粘膜下組織内で２液が混合されゲル化することによって大幅に粘度が上昇する。これにより注入可能な粘度上限より高粘度の局注液で粘膜隆起を作成することが可能となる。
　これらの２剤型局注液は、高い粘膜隆起が得られ、隆起持続時間が長く、低コストかつ組織傷害性が低い。また、本発明の２剤型局注液は、２剤を注入することにより単剤では得ることの出来ない高い粘膜隆起が得られる一方で、粘膜下層に第１注入液（多糖類水溶液又は塩類水溶液）を注入したときに、想定通りの粘膜部位が隆起しなかった場合、第２注入液（塩類水溶液又は多糖類水溶液）を注入することなく数分間待つと隆起高さが縮小するので、再度の第１注入液の注入とそれに続く第２注入液の注入により目的とする粘膜部位の隆起が実現できるので、局注に失敗したときの軌道修正が可能である。
　現在の0.4%ヒアルロン酸ナトリウム（HA）使用においても先行して生食を局注して、適切な部位に粘膜隆起が作成できることを確認したのちにHAを局注する場合も多い。この方法だと先行局注の生食によりHAの濃度・粘度は下がり性能低下する恐れがあるが、本発明ではそのような懸念も生じない。
本発明の局注液を用いた2段階システムの模式図。a)不適切な部位への局注、b)局注失敗、c)隆起の自然消退、d)局注の再試行、e)適切な部位への局注、ｆ)追加局注による隆起の強化(２液混合による粘度上昇に起因する隆起高アップと持続時間の延長)、g)適切な部位への局注、h)局注成功、i)追加局注による隆起の強化(２液混合による粘度上昇に起因する隆起高アップと持続時間の延長)、j)スネアの設置、k)治療継続、x)第1剤、y)第2剤、p)粘膜層、q)粘膜下層、r)筋層、s)漿膜、t)数分経過。 消化管サンプルをクリップを用いて固定する本発明のex vivoモデル。２つのクリップ(a)により均一な張力(b)をかける。 アルギン酸ナトリウムの経時的なSEH測定結果を示す。 ジェランガムの経時的なSEH測定結果を示す。 カラギーナンの経時的なSEH測定結果を示す。
　本発明の２剤型粘膜下注入用局注液は、粘膜下層に注入することにより粘膜層を膨隆させ、スネアで絞扼・通電し、あるいは、内視鏡治療ナイフで腫瘍などを切除するために用いられる。本発明の局注液を用いた内視鏡治療としては、内視鏡的粘膜切除術（EMR）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
　本発明の２剤型粘膜下注入用局注液は、
(i) アルギン酸ナトリウム、カラギーナン及びジェランガムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む多糖類水溶液；及び
(ii) ナトリウムイオン及びカルシウムイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種のカチオンを含む塩類水溶液；
を含むものであり、これらを粘膜下層に注入する。注入する順序はいずれでもよく、(i)多糖類水溶液を先に注入し、その後に(ii)塩類水溶液を注入してもよく、(ii)塩類水溶液を先に注入し、その後に(i)多糖類水溶液を注入してもよい。
　以下において、粘膜下層最初に注入する(i)又は(ii)の水溶液を「第1液」と記載し、次に注入する(ii)又は(i)の水溶液を「第2液」と記載することがある。
　本発明の局注液は、例えば消化管の粘膜下層に注入することができる。図1に示すように、消化管はp)粘膜層、q)粘膜下層、r)筋層、s)漿膜の４層を有し、本発明の局注液の第1液と第2液は、ともにq)粘膜下層に注入される。
　図1において、第1液x)を不適切な部位に局注a)して局注を失敗b)した場合、 数分経過t)させて隆起の自然消退c)を促し、その後に局注を再試行d)して、第1液x)を適切な部位に局注e)する。次に、第2液y)を追加局注f)して隆起の強化（隆起高↑、持続時間↑）を図る。その後、スネアj)又はナイフにより隆起部位の腫瘍を切除して治療継続k)する。
　1つの好ましい実施形態において、多糖類水溶液、特にジェランガムとカラギーナンの水溶液は粘性がやや高く、多糖類を含む第1液の粘膜下層への注入が失敗した場合、隆起の自然消退にやや時間がかかる。第1液に塩類水溶液を用いると局注を失敗しても隆起の自然消退が速やかに行われる利点がある。
　カラギーナンは、イオタカラギーナンを含むものが好ましい。イオタカラギーナンはカルシウムイオンでゲル化する。好ましいカラギーナンは、イオタカラギーナン単品であってもよく、イオタカラギーナンとともにカッパカラギーナン及び／又はラムダカラギーナンを含む、２種又は３種のカラギーナン混合物を用いてもよい。カラギーナンはアガー(Agar)と同じ紅藻類から得られるので、本明細書及び図面においてカラギーナンを「Agar」と記載することがある。
　アルギン酸ナトリウムはカルシウムイオンでゲル化するので、多糖類としてアルギン酸ナトリウムを使用する場合には、塩類水溶液はカルシウムイオンを含む。
　ジェランガムは、ナトリウムイオン、カルシウムイオンのいずれでもゲル化する。したがって、ジェランガムを多糖類として使用する場合、塩類水溶液は、ナトリウムイオン、カルシウムイオンの少なくとも１種を含む。
　ナトリウムイオン又はカルシウムイオンを含む塩類水溶液を調製するための塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、乳酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムなどが挙げられ、これらを１種単独で、或いは２種以上を組み合わせて用いることができる。
　水溶液中の塩類濃度としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウムの場合、0.1～4 w/v％程度、好ましくは0.5～2 w/v％程度である。グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムの場合、1～34 w/v％程度、好ましくは4.0～17 w/v％程度である。乳酸ナトリウム、乳酸カルシウムの場合、0.1～10.0 w/v％程度、好ましくは1.0～5.0 w/v％程度である。リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カルシウムの場合、0.1～15 w/v％程度、好ましくは2.0～8.0 w/v％程度である。クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウムの場合、0.1～25 w/v％程度、好ましくは4.0～15.0 w/v％程度である。
　水溶液中のアルギン酸ナトリウムの濃度としては、0.01～1.0 w/v％程度、好ましくは0.1～0.6 w/v％程度である。ジェランガムの濃度としては、0.01～1.0 w/v％程度、好ましくは0.1～0.6 w/v％程度である。カラギーナンの濃度としては、0.1～2.0 w/v％程度、好ましくは0.5～1.5 w/v％程度である。
　局注液に使用する多糖類水溶液の濃度が上記の範囲であれば、十分な粘膜隆起高さと持続時間が得られ、かつ、適切な局注圧で局注することになるので好ましい。
　多糖類水溶液の粘膜下層への注入量は0.1～15 ml程度、好ましくは1.0～5.0 ml程度である。
　塩類水溶液の粘膜下層への注入量は0.1～10 ml程度、好ましくは1.0～5.0 ml程度である。
　本発明では、局注液を評価するための新規なex vivoモデル（粘膜下注入用局注液のスクリーニング用のex vivo消化管サンプル）を作成した。従来のex vivoモデルは、ブタ胃切片などの消化管サンプルの周囲をステージ上で複数のピンにより固定し、一定量の局注液を粘膜下層に注入したときの隆起の高さを測定することで評価していた。この方法は、合理的な測定法であるように見えるが、同じ局注液を注入した場合でも隆起の高さは大きくばらついていた。これに対し、本発明のex vivoモデルはデータのばらつきが小さく（標準偏差が小さく）、局注液間の詳細比較が可能になる。なお、消化管サンプルは、小腸、大腸、十二指腸、胃などのサンプルが使用でき、好ましくは、胃のサンプルが好ましく、ブタ胃切片が特に好ましい。本発明の粘膜下注入用局注液のスクリーニング用のex vivo消化管サンプルは、ブタ胃切片などの消化管サンプルをステージ上に載置し、２以上の固定具で固定する。固定具の数は、好ましくは２～４個、より好ましくは２～３個、特に好ましくは２個である。固定具の位置は特に限定されないが、対称的な位置に配置するのが好ましく、例えば固定具が２個の場合、対向する位置(両側)に配置するのが好ましい(図２)。固定具としては、例えば目玉クリップ(bulldog clip)、ターンクリップ(foldback clip)、山形クリップ、バインダークリップなどが挙げられ、図２に示すように、消化管サンプルの一端を全体的に挟めるものが好ましい。本発明の１つの実施形態では、１または２以上の固定具に重りを取り付け、この重りをステージ外にぶら下げることにより張力を加えることができる。
　以下、本発明を実施例及び比較例により詳細に説明する。
　本実施例では、以下の原料を用いた。
アルギン酸ナトリウム：商品名：アルギン酸ナトリウム；ナカライテスク株式会社製
ジェランガム：商品名：KELCOGEL(CG-LA)；三晶株式会社製
カラギーナン：商品名：GENUVISCO(CF02)；三晶株式会社製
ヒアルロン酸ナトリウム：商品名：ムコアップ；生化学工業株式会社製
製造例１
　局注液として、以下の多糖類水溶液と塩類水溶液を調製した。
・多糖類水溶液
ジェランガム（G-LA、0.4%)、ヒアルロン酸(HA、0.4%)、アルギン酸ナトリウム(SA、0.4%)、カラギーナン(Agar、1.0%)の各水溶液を常法に従い調製した。
・塩類水溶液
0.9%NaCl、2.0%CaCl2の各水溶液を常法に従い調製した。
　上記の多糖類水溶液と塩類水溶液を、以下の試験に供した。
試験例1
　図2に示すブタ胃切片を用いた局注液を評価するための新規なex vivoモデルに上記製造例1で得られた局注液を注入した。注入量は、
・多糖類水溶液（SA、G-LA、Agar、HA）のみの場合2.5ml、
・多糖類水溶液と塩類水溶液を組み合わせる場合（SA+Ca、G-LA+Ca、Agar+Ca）、多糖類水溶液（SA 0.4%、G-LA0.4%、Agar 1.0%）2.0ml＋塩類水溶液0.5ml、
・生理食塩水(NS)2.5ml
であった。
　多糖類水溶液と塩類水溶液を組み合わせる場合、多糖類水溶液を先に局注し、その後塩類水溶液を局注した。
　図3は、アルギン酸ナトリウム(SA、0.4％)＋塩化カルシウム（2.0％）、アルギン酸ナトリウム(SA、0.4％)、ヒアルロン酸(HA、0.4%)、生理食塩水(NS)を局注液評価用の新規ex vivoモデルに局注したときの粘膜下隆起高（SEH）の測定結果を示す。
　図4は、ジェランガム(G-LA、0.4％)＋塩化カルシウム（2.0％）、ジェランガム(G-LA、0.4％)、ヒアルロン酸(HA、0.4%)、生理食塩水(NS)を局注液評価用の新規ex vivoモデルに局注したときの粘膜下隆起高（SEH）の測定結果を示す。
　図5は、カラギーナン(Agar、1.0％)＋塩化カルシウム（2.0％）、カラギーナン(Agar、1.0％)、ヒアルロン酸(HA、0.4%)、生理食塩水(NS)を局注液評価用の新規ex vivoモデルに局注したときの粘膜下隆起高（SEH）の測定結果を示す。
　図3～5の結果から、本発明の２剤型粘膜下注入用局注液は、高い粘膜下隆起高（SEH）が十分な時間持続し、内視鏡治療用の局注液として優れていることが明らかになった。

Claims (9)

  1. 下記の(i)及び(ii)：
    (i) アルギン酸ナトリウム、カラギーナン及びジェランガムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む多糖類水溶液；及び
    (ii) ナトリウムイオン及びカルシウムイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種のカチオンを含む塩類水溶液；
    を含み、多糖類がアルギン酸ナトリウムの場合、カチオンはカルシウムイオンを含む、２剤型粘膜下注入用局注液。
  2. 多糖類濃度が0.1～2質量％である、請求項１に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
  3. 塩類濃度が0.1～4 w/v％である、請求項１又は２に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
  4. 多糖類がアルギン酸ナトリウムであり、塩類水溶液がカルシウムイオンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
  5. 多糖類がカラギーナン又はジェランガムであり、塩類水溶液がナトリウムイオン又はカルシウムイオンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
  6. カラギーナンがκ-カラギーナン及び/又はι-カラギーナンを含む、請求項１～３及び５のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
  7. 内視鏡的粘膜切除術（EMR）又は内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）に使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の２剤型粘膜下注入用局注液。
  8. アルギン酸ナトリウム、カラギーナン及びジェランガムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む多糖類水溶液の、２剤型粘膜下注入用局注液製造のための使用。
  9. ナトリウムイオン及びカルシウムイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種のカチオンを含む塩類水溶液の２剤型粘膜下注入用局注液製造のための使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021147634A1 (zh) * 2020-01-20 2021-07-29 山东威高药业股份有限公司 乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用
WO2023163202A1 (ja) * 2022-02-28 2023-08-31 国立大学法人北海道大学 処置部材形成剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11679076B2 (en) * 2020-08-06 2023-06-20 T-ACE Medical Co., Ltd. Composition for submucosal injection and preparation method thereof
CN114377214A (zh) * 2022-03-01 2022-04-22 南京工业大学 一种辅助emr或esd手术的可注射海藻酸钠水凝胶

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007075569A (ja) 2005-09-13 2007-03-29 Keiichiro Kume 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜下層剥離術及びそのシステム
WO2013077357A1 (ja) 2011-11-25 2013-05-30 日本製薬株式会社 粘膜下膨隆剤
JP2014188054A (ja) * 2013-03-26 2014-10-06 Oita Univ 医療用組成物
JP2014208299A (ja) * 2006-12-12 2014-11-06 シンササム，インコーポレイテッド 組織修復のための複合材料
US20160346430A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions and methods for treatment of tissue

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589199B1 (en) * 1997-08-28 2003-07-08 Boston Scientific Corporation System for implanting a cross-linked polysaccharide fiber and methods of forming and inserting the fiber
JP2001192336A (ja) 2000-01-11 2001-07-17 Hironori Yamamoto 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜切除術
UA82824C2 (uk) * 2000-06-21 2008-05-26 К'Юбіст Фармасьютікалз, Інк. Композиція і спосіб поліпшення перорального всмоктування протимікробних засобів
CN104689380A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 复旦大学 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用
WO2020010616A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 林锡璋 用于内镜手术的组合

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007075569A (ja) 2005-09-13 2007-03-29 Keiichiro Kume 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜下層剥離術及びそのシステム
JP2014208299A (ja) * 2006-12-12 2014-11-06 シンササム，インコーポレイテッド 組織修復のための複合材料
WO2013077357A1 (ja) 2011-11-25 2013-05-30 日本製薬株式会社 粘膜下膨隆剤
JP2014188054A (ja) * 2013-03-26 2014-10-06 Oita Univ 医療用組成物
US20160346430A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions and methods for treatment of tissue

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERNANDEZ-ESPARRACH, G. ET AL., GASTROINTEST. ENDOSC., vol. 69, no. 6, 2009, pages 1135 - 1139
HAYASHI, T. ET AL., J. BIOMED. MATER. RES. B. APPL. BIOMATER., vol. 71, no. 2, 2004, pages 367 - 372
KANG, K. J. ET AL.: "Alginate Hydrogel as a Potential Alternative to Hyaluronic Acid as Submucosal Injection Material", DIGESTIVE DISEASES & SCIENCES, vol. 58, 2013, pages 1491 - 1496, XP055584387 *
See also references of EP3689333A4
TRAN, R.T. ET AL., GASTROINTEST. ENDOSC., vol. 75, no. 5, 2012, pages 1092 - 1097

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021147634A1 (zh) * 2020-01-20 2021-07-29 山东威高药业股份有限公司 乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用
WO2023163202A1 (ja) * 2022-02-28 2023-08-31 国立大学法人北海道大学 処置部材形成剤

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