WO2018230329A1 - レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物 - Google Patents

レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2018230329A1
WO2018230329A1 PCT/JP2018/020563 JP2018020563W WO2018230329A1 WO 2018230329 A1 WO2018230329 A1 WO 2018230329A1 JP 2018020563 W JP2018020563 W JP 2018020563W WO 2018230329 A1 WO2018230329 A1 WO 2018230329A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
composition according
present
levetiracetam
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/020563
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
真健 大樂
一毅 岡本
仁 松瀬
Original Assignee
丸石製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丸石製薬株式会社 filed Critical 丸石製薬株式会社
Priority to JP2019525283A priority Critical patent/JP6653931B2/ja
Publication of WO2018230329A1 publication Critical patent/WO2018230329A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration of a gel comprising levetiracetam as an active ingredient.
  • Such a problem is also a problem for pharmaceutical companies that have provided formulations that are difficult to take. It is an era when it is required to provide a dosage form that is easy for any patient to take, rather than making it “good” if the majority of patients can take it.
  • levetiracetam is known as an active ingredient of antiepileptic drugs (Non-patent Document 1). Although various dosage forms are known as preparations containing levetiracetam (Patent Documents 1 to 4), they were not always satisfactory. Moreover, the gelatinous formulation containing levetiracetam has not been known so far.
  • JP 2010-024156 A Special table 2011-507829 gazette Special table 2016-514680 gazette Special table 2009-542748 gazette
  • the object of the present invention is to provide an oral pharmaceutical composition in which (1) the bitter taste of levetiracetam with a large single dose is reduced, (2) good dosing feeling, and / or (3) good dissolution properties. That is.
  • the present inventors have found that the following problem solving means can solve the problems of the present invention, and have further intensively studied to complete the present invention.
  • the present invention relates to the following [1] to [15].
  • [5] The composition according to [1], [2] or [4], wherein the gel breaking strength is 1000 to 30000 N / m 2 .
  • the sweetener is sucralose or acesulfame potassium.
  • the pH adjuster is disodium hydrogen phosphate and / or citric acid.
  • the bitterness of levetiracetam is reduced despite the large single dose, (2) the mouthfeel is soft and viscous, easy to swallow, and can be taken as a food-like sensation, (3) It is ideal because it can provide an oral pharmaceutical composition that is rich, drinkable, drinkable, and / or (4) has good dissolution properties.
  • Levetiracetam which reduces epileptic seizures, has some bitterness and high doses, so some patients are taking patience that is difficult to take.
  • a gel preparation in a dosage form that has a good taste and texture and is easy to take
  • Providing pharmaceutical preparations that can be taken as if they were foods or drinks also leads to improvements in patient compliance and QOL.
  • the double suffering of illness and long-term (in some cases lifetime), or the triple suffering that is difficult to take can be greatly reduced.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention is a preparation that can be taken as a food-like sensation, a child, an elderly person, or a person with difficulty in swallowing can easily swallow the levetiracetam-containing preparation.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention having moderate elasticity has a crunchy texture, a good texture, and differentiates from other preparations and accents of medication, so that tablets and capsules can be used not only for children who do not like drugs. Even adults who can take it are effective in preventing forgetting to drink. As a result, not only improved adherence adherence to patients, but also a formulation-like device that reduces drug rejection and residual drugs reduces the amount of waste that has been estimated to be about 100 billion yen per year. It helps to solve social problems of medicine.
  • FIG. 1 shows the results of the dissolution test of each example.
  • FIG. 2 shows the results of the viscosity test of each example.
  • the present invention includes levetiracetam, which is an active ingredient, and a gel oral pharmaceutical composition (hereinafter also referred to as the composition of the present invention) having a pH of about 6 to 7 and containing a gelling agent, a sweetening agent, and a pH adjusting agent. ) Can be provided.
  • levetiracetam Active ingredient levetiracetam
  • the structural formula of levetiracetam, which is an active ingredient, is shown below.
  • Levetiracetam usually has a chemical formula: (2S) -2- (2-Oxopyrrolidene-1-yl) butyramide, molecular formula: C 8 H 14 N 2 O 2 , molecular weight: 170.21, melting point: 115-119 ° C. white ⁇ Light grayish white crystalline powder.
  • Levetiracetam is used, for example, in combination therapy with antiepileptic drugs for partial seizures in epilepsy patients (including secondary generalized seizures) and tonic-clonic seizures in patients with epilepsy who are not fully effective with other antiepileptic drugs May be.
  • the content (concentration) of levetiracetam in the composition of the present invention is not particularly limited, but for example, 0.1 to 50.0% by mass, 0.1 to 35.0% by mass with respect to the entire composition %, Or 0.3 to 20.0% by mass.
  • Levetiracetam is, for example, any of a free base, a crystalline polymorph (for example, an anhydrous crystal, an anhydrous B-form crystal, etc.), a hydrate, a pharmacologically acceptable salt (for example, an acid addition salt, etc.) Form may be sufficient.
  • Levetiracetam can be produced by a known method, and Levetiracetam can be obtained by purchasing a commercial product such as Ekepra (registered trademark).
  • levetiracetam is usually administered orally in two divided doses per day.
  • it may be appropriately increased or decreased within a range not exceeding 3000 mg per day depending on the symptoms, it is preferable to increase the dose by 1000 mg or less as a daily dose with an interval of 2 weeks or more.
  • 20 mg / kg per day may be taken twice a day.
  • it may be appropriately increased or decreased within a range not exceeding 60 mg / kg per day depending on symptoms, it is preferable to increase the dose by 20 mg / kg or less as a daily dose with an interval of 2 weeks or more.
  • the same dosage as an adult may be used.
  • Examples of the gelling agent in the composition of the present invention include carrageenan ( ⁇ carrageenan, ⁇ carrageenan, etc.), carob bean gum, xanthan gum, glycerin, or propylene glycol, or a mixture of two or more thereof.
  • carrageenan ⁇ carrageenan, ⁇ carrageenan, etc.
  • carob bean gum xanthan gum
  • xanthan gum ⁇ carrageenan, ⁇ carrageenan, etc.
  • carob bean gum glycerin and propylene glycol
  • xanthan gum, glycerin and propylene Combinations such as glycol are preferred.
  • gum arabic for example, gum arabic, gum arabic powder, alginic acid, sodium alginate, propylene glycol ester alginate, caraya gum powder, carmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, curdlan, canten, agar powder, Guar gum, psyllium seed gum, gellan gum, purified gelatin, gelatin, tamarind seed gum, tara gum, tragacanth, tragacanth powder, farcellulan, pullulan, pectin and the like may be used.
  • the mixing ratio of the gelling agent in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • the blending ratio of glycerin in the composition of the present invention is preferably 5 to 30% by mass, more preferably 15 to 30% by mass with respect to the entire composition.
  • the proportion of propylene glycol in the composition of the present invention is preferably 5 to 30% by mass, and more preferably 10 to 25% by mass, based on the entire composition.
  • the blending ratio By setting the blending ratio, a particularly excellent effect of the present invention (in particular, an effect that the dissolution property is good) can be obtained.
  • the mass ratio thereof glycerin: propylene glycol
  • the mass ratio thereof is preferably 1: (0.1-1), and 1: (0.3- 1) is more preferable, and 1: (0.5 to 1) is more preferable.
  • the composition of the present invention contains carrageenan and carob bean gum as gelling agents, and is preferably jelly-like.
  • a composition of the present invention is also referred to as a jelly-gel oral pharmaceutical composition of the present invention.
  • the jelly-like gel oral pharmaceutical composition of the present invention has a good mouthfeel, is soft and viscous to be swallowed, and can be taken as a food-like sensation.
  • the mixing ratio of carrageenan ( ⁇ carrageenan, ⁇ carrageenan, etc.) in the jelly-form gel oral pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.1 to 1% by mass relative to the whole composition.
  • a particularly excellent effect of the present invention in particular, an effect of being soft and viscous to be swallowed
  • the carrageenan a combination of ⁇ carrageenan and ⁇ carrageenan is preferable.
  • the blending ratio of carrageenan is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • ⁇ carrageenan for example, 0.01 to 1% by mass, 0.1 to 0.7% by mass, 0%
  • the kappa carrageenan is, for example, 0.01 to 1% by mass, 0.1 to 1% by mass, 0.1 to 0.5% by mass with respect to the entire composition. %.
  • the mass ratio ( ⁇ carrageenan: ⁇ carrageenan) is preferably 1: (0.1-1), and 1: (0. 3 to 1) is preferred.
  • the blending ratio of carob bean gum in the jelly-like gel oral pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.1 to 0.5% by mass, more preferably 0.1 to 0.2% by mass with respect to the whole composition. .
  • the jelly gel oral pharmaceutical composition of the present invention preferably has a gel breaking strength or a maximum value of 1000 to 30000 N / m 2 .
  • the gel breaking strength may be measured using a gel breaking strength measuring instrument under the condition of a plunger speed of 60 mm / min made of stainless steel having a diameter of 5 mm.
  • EZTest manufactured by Shimadzu Corporation may be used as the gel breaking strength measuring instrument.
  • the composition of the present invention contains xanthan gum as a gelling agent and is preferably viscous.
  • a composition of the present invention is also referred to as a viscous gel oral pharmaceutical composition of the present invention.
  • the blending ratio of xanthan gum in the viscous gel oral pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.01 to 1% by mass with respect to the whole composition. By setting the blending ratio, a particularly excellent effect of the present invention (in particular, an effect of thickening) can be obtained.
  • the viscous gel oral pharmaceutical composition of the present invention is, for example, thick, rich, drinkable, and can be taken as a drink.
  • the viscous gel oral pharmaceutical composition of the present invention is preferably a non-Newtonian fluid.
  • the shear rate is D150 at a measurement temperature of 20 ° C. Sometimes it is preferably 10 to 100 mPa ⁇ S.
  • an E type (cone plate type) viscometer for example, TV20 manufactured by Tokimec may be used.
  • sweetener examples include sucralose, acesulfame potassium, aspartame, fructose glucose liquid sugar, reduced maltose water candy, powdered reduced maltose water candy, saccharin, saccharin sodium, stevia, thaumatin, erythritol, sorbitol, sorbitol liquid.
  • the blending ratio of the sweetening agent in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not hindered. For example, 0.01 to 30% by mass, 0.1 to 1% by mass, or It may be 0.1 to 0.5% by mass. By setting the blending ratio, a particularly excellent effect of the present invention (in particular, an effect that bitterness is reduced) is obtained.
  • the blending ratio of sucralose in the composition of the present invention is preferably 0.01 to 2% by mass with respect to the whole composition. By setting the blending ratio, a particularly excellent effect of the present invention (in particular, an effect that bitterness is reduced) is obtained.
  • the blending ratio of acesulfame potassium in the composition of the present invention is preferably 0.1 to 1% by mass relative to the entire composition. By setting the blending ratio, a particularly excellent effect of the present invention (in particular, an effect that bitterness is reduced) is obtained.
  • the composition of the present invention preferably has a pH of about 6-7.
  • the pH value of about 6 to 7 is rounded off to a pH value of 6 to 7, that is, a pH value of 5.5 to less than 7.5, and rounded up to a pH value of 6 to 7, that is, a pH value of more than 5.0. 0.0 or less, and a pH value that is truncated to pH 6-7, that is, a pH value of 6.0 or more and less than 8.0. That is, the composition of the present invention preferably has a pH of more than 5.0 and less than 8.0.
  • the pH of about 6 to 7 is preferably a pH value that is rounded off to a pH of 6 to 7, that is, a pH of 5.5 or more and less than 7.5.
  • the pH value is remarkably far from the range, the problem of the present invention cannot be solved.
  • composition of the present invention can adjust its pH by containing a pH adjuster.
  • pH adjusters citrate or hydrate thereof, malate or hydrate thereof, phosphate or hydrate thereof, edetate salt or hydrate thereof, lactate salt or hydrate thereof, etc.
  • Basic buffers and / or organic acids eg acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, D-tartaric acid, citric acid, DL-malic acid, lactic acid, shu Acid, benzoic acid, besylic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, edetic acid, etc.), inorganic acid (eg hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide) Acid, nitric acid, sulfuric acid and the like) or salts thereof.
  • organic acids eg acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, D-tartaric acid, citric acid,
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and examples thereof include pharmacologically acceptable metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • the pharmacologically acceptable metal salt is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and zinc salt Etc.
  • the pharmacologically acceptable organic amine addition salt is not particularly limited, and examples thereof include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • the pharmacologically acceptable amino acid addition salt is not particularly limited, and examples thereof include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine. These salts may be either anhydrides or hydrates.
  • the citrate or hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include sodium citrate and disodium citrate.
  • the malate or hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include DL-sodium malate. It does not specifically limit as phosphate or its hydrate, For example, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc. are mentioned.
  • the edetate or hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include edetate tetrasodium.
  • Lactate or a hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include sodium lactate. Particularly preferred is disodium hydrogen phosphate.
  • These basic buffering agents may be used singly or in combination of two or more.
  • hydrochloric acid citric acid, DL-malic acid, phosphoric acid, edetic acid, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and disodium edetate are preferred, and citric acid is particularly preferred.
  • citric acid is particularly preferred.
  • These acids may be used individually by 1 type, and 2 or more types may be mixed and used for them.
  • the basic buffer and acids sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, DL-sodium malate, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • at least one basic buffer selected from the group consisting of tetrasodium edetate, hydrochloric acid, citric acid, DL-malic acid, phosphoric acid, edetic acid, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and edetic acid
  • a combination with one or more acids selected from the group consisting of disodium is preferable, and a combination of disodium hydrogen phosphate and citric acid is more preferable.
  • the molar concentration of the basic buffer in the composition of the present invention is preferably about 0.0001M to 0.03M from the viewpoint of good elution.
  • the molar concentration of acids in the composition of the present invention is preferably a ratio of about 0.001 to 0.95M, assuming that the basic buffer is 1M.
  • the ratio of levetiracetam, gelling agent, sweetener and pH adjuster is 1: (0.01-5) :( 0.01-5) ): (0.01-0.03), 1: (0.03-4.5): (0.05-2.5): (0.01-0.03) May be.
  • the sugar content (Brix) of the preparation is preferably about 1 to 50%, more preferably about 10 to 45%. If it is the said range, favorable elution property will be maintained and a patient can feel flavor (especially sweetness).
  • fragrance Although the composition of the present invention does not feel bitterness without adding a fragrance, for example, a fragrance preferred by children may be added as a flavor. As such a fragrance
  • flavor in the composition of this invention is not specifically limited unless the effect of this invention is prevented.
  • Preservative You may mix
  • the preservative is not limited as long as it is usually used for pharmaceuticals.
  • preservatives are added to improve the storage stability, long-term product deterioration (microorganism contamination) can be prevented.
  • the compounding quantity of the preservative in the composition of this invention is not specifically limited unless the effect of this invention is prevented.
  • the pharmaceutical additive described in the pharmaceutical additive dictionary “2016” is added to the composition of the present invention, which can be administered orally, and further softness, viscosity, flavor, It is also possible to improve the texture.
  • any additive that can be administered orally can be used without limitation. Thickeners, thickeners, solvents, stabilizers, stabilizers, isotonic agents, isotonic agents, plasticizers, A solubilizer and other additives can be added to improve and improve the product quality.
  • the compounding ratio of sodium chloride in the composition of the present invention may be 0.1 to 0.2% by mass relative to the whole composition.
  • Particularly excellent effects of the present invention in particular, an effect that bitterness is reduced
  • each component is weighed in a desired amount, heated and dissolved while stirring, and then charged with a mixture of each component heated and dissolved in a desired container and allowed to cool and solidify.
  • the dissolution temperature may be, for example, 75 to 90 ° C.
  • the stirring time may be 1 to 2 hours including the sterilization step, for example.
  • Subsequent filling temperatures may be 60-90 ° C.
  • the composition of the present invention is, for example, a paddle method (50 rpm, 37 ⁇ 0.5 ° C., 900 mL (water), measurement wavelength ⁇ 250 nm), and an elution rate (%) after 15 minutes is 75% or more, 80% or more, It may be 85% or more, 90% or more, or 95% or more, or the elution rate (%) after 30 minutes may be 90% or more, 95% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • NTR-6200AC22 manufactured by Toyama Sangyo may be used as a dissolution tester, and UV1800 manufactured by Shimadzu Corporation may be used as a UV measurement device.
  • the present invention includes embodiments in which the above configurations are combined in various ways within the technical scope of the present invention as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • each of the examples shown in Tables 1 to 3 is weighed and dissolved by heating at 80 to 85 ° C. for 1 hour while stirring. Then, each Example 3g, 5g, or 10g melted by heating in a container (a stick container or a potion container) was weighed, filled and allowed to cool and solidify to obtain a gel preparation. (PH measurement) The pH of the formulation was measured with an HPRIBA pH meter B-212.
  • Dissolution Test Examples 1 to 10 were subjected to dissolution tests under the following conditions. The average elution rate of 3 vessels of each Example 15 minutes or 30 minutes after the start of the test was determined, and the relationship between the test time and the dissolution rate is shown in Tables 4 and 5 and FIG. In addition, the unit was shown by the elution rate (%) with respect to the indicated amount of levetiracetam.
  • Dissolution tester NTR-6200AC manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.
  • Dissolution test conditions paddle method, 50 rpm Test temperature: 37 ⁇ 0.5 ° C
  • Dissolution test solution volume 900 mL (water)
  • UV measuring device UV1800 manufactured by Shimadzu Corporation Measurement wavelength: ⁇ 250nm
  • the dissolution test of the examples is conducted according to the guidelines for bioequivalence testing of generic drugs (“partial revision of guidelines for bioequivalence testing of generic drugs” ( Good dissolution properties that conform to the standard shown in the February 29, 2012 medicinal diet review No. 0229 No. 10)) as “15% value is 85% or more and / or 30 minute value is 85% or more” Indicated.
  • the maximum peak strength of the gel break was 1000 to 30000 N / m 2 , and jelly agents having different strengths could be produced. That is, it has been confirmed that the softness can be set as desired from a gel having a high breaking strength and a crunchy texture to a gel having a soft texture.
  • Viscosity Test For Example 11 and Comparative Example 1 which are viscous gels, the viscosity test was performed under the following conditions, and the relationship of the viscosity to the shear rate D is shown in Table 8 and FIG. Since the unit is a non-Newtonian fluid, the apparent viscosity ⁇ with respect to the shear rate D is represented by mPa ⁇ s. Viscometer: TV20 manufactured by Tokimec Rotor: 0.8 ° x R24 Test temperature: 20 ° C Rotor rotation speed: 2.5, 5, 10, 20, 50, 100 rpm
  • Example 11 showed good physical properties of a non-Newtonian fluid having a higher viscosity than Comparative Example 1. In other words, it was confirmed that the physical properties of the composition were rich and responsive to drinking.
  • the jelly-form preparation of oral administration of levetiracetam with a large single dose obtained in these Examples and Test Examples is palatable, easy to swallow and soft and viscous, and the viscous preparation is There is a rich body and a drinkable response. All are oral pharmaceutical compositions of gel preparations that can be taken as if they were foods or drinks. These preparations are difficult to remain in the mouth and throat even in elderly people, children, patients with reduced swallowing function, patients with low saliva and difficult to swallow, and do not feel uncomfortable after taking.
  • the gel oral pharmaceutical composition of the present invention is useful for the production of a drug containing levetiracetam.

Abstract

本発明は、（１）一回の服用量が多いレベチラセタムの苦味が低減され、（２）服用感が良く、及び／又は（３）溶出性が良好な、経口医薬組成物を提供することを課題とする。　本発明は、有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６～７程度であるゲル経口医薬組成物を提供する。

Description

レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物
　本発明は、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）を有効成分として含有するゲル経口投与用医薬組成物に関する。
　一回服用量が多い有効成分を製剤化すると、錠剤やカプセル剤では容量が大きくなり、ドライシロップ、散剤又は細粒剤等においても服用量が多くなり服薬し難いという問題が生じる。錠剤の硬度は一般的に５ｋｇｆ以上もあるので非常に硬く、服用時に咽頭上部で反射的な拒否反応が起こる。大多数の患者は、錠剤やカプセル剤の服用に慣れてこれらを飲み込むことができるが、小児や嚥下力が低下した患者にとっては大変飲み込み難い。また、カプセル剤は剤皮が硬く異物感もあり、大きいものは錠剤と同様に飲み込み難い。カプセル剤の問題として、唾液の少ないお年寄りが喉に詰まらせたり、食道に付着したりして薬物による炎症を起こすことも報告されている。散剤等においても用量の増加と共に、口腔内に残留するなど服薬し難くなり、腎障害などにより水分摂取を制限されている患者には服用し難い製剤である。ドライシロップにおいては、用時調製が必要となり煩雑である。
　元来、医薬品は食べ物とは異なり、異物感のある医薬品を我慢して服用してきた時代があったが、服用しやすい医薬品の開発が進められてきた。
　近年、錠剤の服用しづらさの改良として、口腔内崩壊錠の開発が盛んに行われている。この錠剤は口中で１０～２０秒で崩壊させて飲み込むものである。しかし、口中で崩壊させると薬物が溶解して、薬物の苦味が出ると飲み難い。そのため苦味のマスクを物理的に行う原薬コーティングや、造粒コーティングで苦味を抑える技術も発展した。しかし、口中でのザラツキや広がりを嫌う患者も居る。
　一方、医師の指示通りに服薬しない患者の実態が報告されており、残薬が社会問題にもなっている。その調査では処方される薬の種類が多いことから服薬回数を間違えたり、副作用を避けたい患者は服薬量を自らの判断で減らしたり、容量が大きく飲み難い製剤の服薬回数を間引いていることも報告されている。
　このような問題は、服薬し難い製剤を提供してきた製薬企業の問題でもある。大多数の患者が服用できれば「それで良し」とすることより、どのような患者でも服用しやすい剤形を提供することが求められる時代になった。
　一方、抗てんかん薬の有効成分として、レベチラセタムが知られている（非特許文献１）。レベチラセタムを含有する製剤として様々な剤形が知られているが（特許文献１～４）、必ずしも満足すべきものでなかった。また、レベチラセタムを含有するゲル状の製剤はこれまでに知られていなかった。
特開２０１０－０２４１５６号公報 特表２０１１－５０７８２９号公報 特表２０１６－５１４６８０号公報 特表２００９－５４２７４８号公報
「イーケプラ錠２５０ｍｇ、イーケプラ錠５００ｍｇ、イーケプラドライシロップ５０％」、医薬品インタビューフォーム、２０１６年１１月改訂（第１５版）
　本発明の課題は、（１）一回の服用量が多いレベチラセタムの苦味が低減され、（２）服用感が良く、及び／又は（３）溶出性が良好な、経口医薬組成物を提供することである。
　本発明者らは、下記課題解決手段が本発明の課題を解決しうることを見出し、さらに鋭意検討を重ねて本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の[１]～[１５]に関する。
[１]有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６～７程度であるゲル経口医薬組成物。
[２]ゲル化剤としてカラギーナン及びカロブビーンガムを含み、ゼリー状であることを特徴とする、前記[１]に記載の組成物。
[３]ゲル化剤としてキサンタンガムを含み、粘稠状であることを特徴とする、前記[１]に記載の組成物。
[４]ゲル化剤としてグリセリン及びプロピレングリコールを含む、前記[１]～[３]のいずれかに記載の組成物。
[５]ゲル破断強度が１０００～３００００Ｎ／ｍ２である、前記[１]、[２]又は[４]に記載の組成物。
[６]カラギーナンが、組成物全体に対して０．１～１質量％である、前記[２]、[４]又は[５]に記載の組成物。
[７]カロブビーンガムが、組成物全体に対して０．１～０．５質量％である、前記[２]、[４]、[５]又は[６]に記載の組成物。
[８]ずり速度Ｄ１５０のときの粘度が１０～１００ｍＰａ・Ｓである、前記[１]、[３]又は[４]に記載の組成物。
[９]キサンタンガムが、組成物全体に対して０．０１～１質量％である、前記[３]、[４]又は[８]に記載の組成物。
[１０]グリセリンが、組成物全体に対して５～３０質量％である、前記[４]～[９]のいずれかに記載の組成物。
[１１]プロピレングリコールが、組成物全体に対して５～３０質量％である、前記[４]～[１０]のいずれかに記載の組成物。
[１２]甘味剤が、スクラロース又はアセスルファムカリウムである、前記[１]～[１１]のいずれかに記載の組成物。
[１３]スクラロースが、組成物全体に対して０．０１～２質量％である、前記[１２]に記載の組成物。
[１４]アセスルファムカリウムが、組成物全体に対して０．１～１質量％である、前記[１２]又は[１３]に記載の組成物。
[１５]ｐＨ調整剤がリン酸水素二ナトリウム及び／又はクエン酸である、前記[１]～[１４]のいずれかに記載の組成物。
　本発明によれば、（１）一回の服用量が多いにもかかわらずレベチラセタムの苦味が低減され、（２）口当たりが良く、飲み込みやすい柔らかさや粘性で、食べ物のような感覚で服用でき、（３）コクがあり、飲み応えがあり、飲み物のような感覚で服用でき、及び／又は（４）溶出性が良好な、経口医薬組成物を提供することができ、理想的である。
　てんかん発作を抑えるレベチラセタムは特有の苦みがある上に服用量が多いことから、服用し難い製剤を我慢して服用している患者も居る。このような患者に、味や食感が良く、服用しやすい剤形（ゼリー状又は粘稠状）のゲル製剤を提供すれば、患者は風味、旨味、コク、歯ごたえ、又は舌ざわりを感じながら、安心して楽にレベチラセタムを服用できる。食べ物や飲み物のような感覚で服用できる薬学的製剤の提供は、患者の服薬遵守率やＱＯＬの向上にも繋がる。特に、病気と長期間（場合によっては生涯）服用の二重の苦しみ、又は、更に服用し難いという三重の苦しみを格段に低減することができる。本発明の経口医薬組成物は、食べ物のような感覚で服用できる製剤であるので、子供、老人又は嚥下困難者もレベチラセタム含有製剤を飲み込みやすい。適度な弾力を有する本発明の経口医薬組成物は歯ごたえを有し、食感が良く、他の製剤との差別化や服薬のアクセントになるので、薬の嫌いな小児はもとより、錠剤やカプセルが服用できる成人でも、飲み忘れを防ぐ効果がある。
　また、その結果、患者に対する服薬アドヒアランスの向上だけでなく、拒薬や残薬を減らす製剤的な工夫が、残薬が年間約１０００億円とも試算されている大変な無駄を少しでも減らし、残薬の社会問題に対しても解決の一助となる。
図１は、各実施例の溶出試験の結果を示す。 図２は、各実施例の粘度試験の結果を示す。
〔レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物〕
　本発明は、有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６～７程度であるゲル経口医薬組成物（以下、本発明の組成物ともいう。）を提供することができる。
（有効成分レベチラセタム）
　有効成分であるレベチラセタムの構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　レベチラセタムは、通常、化学式：（２Ｓ）－２－（２－Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－１－ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ、分子式：Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２、分子量：１７０．２１で、融点：１１５～１１９℃の白色～淡灰白色の結晶性の粉末である。
　レベチラセタムは、例えばてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法に用いられてもよい。
　本発明の組成物におけるレベチラセタムの含有量（濃度）は、特に限定されるものではないが、例えば、組成物全体に対して０．１～５０．０質量％、０．１～３５．０質量％、又は０．３～２０．０質量％であってもよい。レベチラセタムは、例えば、遊離塩基、結晶多形体（例えば、無水物結晶、無水物Ｂ形結晶等）、水和物、薬理学的に許容される塩（例えば、酸付加塩等）等のいずれの形態であってもよい。公知の方法によって、レベチラセタムを製造することができ、また、例えばイーケプラ（登録商標）等の市販品を購入することでレベチラセタムを入手することができる。
　成人に対して、通常１日１０００ｍｇのレベチラセタムを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日３０００ｍｇを超えない範囲で適宜増減してもよいが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として１０００ｍｇ以下ずつ行うことが好ましい。また、４歳以上の小児に対しては、通常１日２０ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて服用してもよい。なお、症状により１日６０ｍｇ／ｋｇを超えない範囲で適宜増減してもよいが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として２０ｍｇ/ｋｇ以下ずつ行うことが好ましい。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法用量を用いてよい。
（ゲル化剤）
　本発明の組成物におけるゲル化剤として、カラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）、カロブビーンガム、キサンタンガム、グリセリン、若しくはプロピレングリコール、又はこれらの２種以上の混合物が挙げられる。中でも、（１）カラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）及びカロブビーンガム、（２）キサンタンガム、（３）カラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）、カロブビーンガム、グリセリン及びプロピレングリコール、（４）キサンタンガム、グリセリン及びプロピレングリコール等の組み合わせが好ましい。
　追加のゲル化剤として、さらに、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラヤガム末、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カードラン、カンテン、カンテン末、グァーガム、サイリウムシードガム、ジェランガム、精製ゼラチン、ゼラチン、タマリンド種子ガム、タラガム、トラガント、トラガント末、ファーセルラン、プルラン、ペクチン等を使用してもよい。
　本発明の組成物におけるゲル化剤の配合割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば組成物全体に対して０．０１～３０質量％、０．１～１質量％、０．１～０．５質量％、又は５～３０質量％であってもよい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、溶出性が良好であるという効果）が得られる。
　本発明の組成物におけるグリセリンの配合割合は、組成物全体に対して５～３０質量％であることが好ましく、１５～３０質量％であることがさらに好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、溶出性が良好であるという効果）が得られる。
　本発明の組成物におけるプロピレングリコールの配合割合は、組成物全体に対して５～３０質量％であることが好ましく、１０～２５質量％であることがさらに好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、溶出性が良好であるという効果）が得られる。
　本発明の組成物が、グリセリン及びプロピレングリコールを含有する場合、それらの質量比（グリセリン：プロピレングリコール）は、１：（０．１～１）であることが好ましく、１：（０．３～１）であることがさらに好ましく、１：（０．５～１）であることがより好ましい。当該比率に設定することで、特に優れた本発明の効果が得られる。
（ゼリー状）
　本発明の組成物の一態様において、本発明の組成物はゲル化剤としてカラギーナン及びカロブビーンガムを含み、ゼリー状であることが好ましい。このような本発明の組成物を、以下、本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物ともいう。本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物は、口当たりが良く、飲み込みやすい柔らかさや粘性で、食べ物のような感覚で服用することが可能である。
　本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物におけるカラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）の配合割合は、組成物全体に対して０．１～１質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、飲み込みやすい柔らかさや粘性であるという効果）が得られる。また、カラギーナンとしては、ιカラギーナン及びκカラギーナンの組み合わせが好ましい。カラギーナンの配合割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ιカラギーナンについては、例えば組成物全体に対して０．０１～１質量％、０．１～０．７質量％、０．１～０．６質量％であってもよく、κカラギーナンについては、例えば組成物全体に対して０．０１～１質量％、０．１～１質量％、０．１～０．５質量％であってもよい。このような組み合わせ又は当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、飲み込みやすい柔らかさや粘性であるという効果）が得られる。
　本発明の組成物が、ιカラギーナン及びκカラギーナンを含有する場合、それらの質量比（ιカラギーナン：κカラギーナン）は、１：（０．１～１）であることが好ましく、１：（０．３～１）であることが好ましい。当該比率に設定することで、特に優れた本発明の効果が得られる。
　本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物におけるカロブビーンガムの配合割合は、組成物全体に対して０．１～０．５質量％であることが好ましく、０．１～０．２質量％がさらに好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、飲み込みやすい柔らかさや粘性であるという効果）が得られる。
　本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物は、そのゲル破断強度又はその最大値が１０００～３００００Ｎ／ｍ２であることが好ましい。ゲル破断強度の測定は、ゲル破断強度測定機器を用いて、直径５ｍｍステンレス製のプランジャ速度６０ｍｍ／ｍｉｎの条件下で、行ってもよい。ゲル破断強度測定機器として、例えば島津製作所社製ＥＺＴｅｓｔを用いてもよい。
（粘稠状）
　本発明の組成物の一態様において、本発明の組成物はゲル化剤としてキサンタンガムを含み、粘稠状であることが好ましい。このような本発明の組成物を、以下、本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物ともいう。
　本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物におけるキサンタンガムの配合割合は、組成物全体に対して０．０１～１質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、とろみがあるという効果）が得られる。
　本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物は、例えばとろみがあり、コクがあり、飲み応えがあり、飲み物のような感覚で服用することが可能である。
　本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物は、非ニュートン流体であることが好ましく、例えば、Ｅ形（コーン・プレートタイプ）粘度計を用いて、測定温度２０℃条件下で、ずり速度Ｄ１５０のとき１０～１００ｍＰａ・Ｓであることが好ましい。Ｅ形（コーン・プレートタイプ）粘度計として、例えばＴｏｋｉｍｅｃ社製ＴＶ２０を用いてもよい。
（甘味剤）
　本発明の組成物における甘味剤としては、例えば、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、果糖ブドウ糖液糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチン、エリスリトール、ソルビトール、ソルビトール液、乳糖、ハチミツ、キシリトール、グリセリン、濃グリセリン、マルチトール、若しくはマルチトール液等又はこれらの２種以上の混合物が挙げられ、好ましくは、スクラロース、アセスルファムカリウム、若しくは還元麦芽糖水アメ又はこれらの２種以上の混合物が挙げられる。
　本発明の組成物における甘味剤の配合割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば組成物全体に対して０．０１～３０質量％、０．１～１質量％、又は０．１～０．５質量％であってもよい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られる。
　本発明の組成物におけるスクラロースの配合割合は、組成物全体に対して０．０１～２質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られる。
　本発明の組成物におけるアセスルファムカリウムの配合割合は、組成物全体に対して０．１～１質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られる。
（ｐＨ）
　本発明の組成物は、ｐＨ約６～７程度であることが好ましい。ｐＨ約６～７程度とは、四捨五入してｐＨ６～７となるｐＨ値、すなわちｐＨ値５．５以上７．５未満、切り上げてｐＨ６～７となるｐＨ値、すなわちｐＨ値５．０超７.０以下、及び切り捨ててｐＨ６～７となるｐＨ値、すなわちｐＨ値６．０以上８．０未満のいずれかのことをいう。すなわち、本発明の組成物は、ｐＨ５.０超８．０未満であることが好ましい。中でもｐＨ約６～７程度とは、四捨五入してｐＨ６～７となるｐＨ値、すなわちｐＨ５．５以上７．５未満であることが好ましい。当該範囲から著しく離れたｐＨ値である場合には、本発明の課題が解決できない。
　本発明の組成物は、ｐＨ調整剤を含有することにより、そのｐＨを調整することができる。ｐＨ調整剤として、クエン酸塩若しくはその水和物、リンゴ酸塩若しくはその水和物、リン酸塩若しくはその水和物及びエデト酸塩若しくはその水和物、乳酸塩若しくはその水和物等の塩基性緩衝剤、並びに／又は有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、Ｄ－酒石酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、乳酸、シュウ酸、安息香酸、ベシル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エデト酸等）、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸等）等の酸類若しくはその塩が挙げられる。
　前記塩は、薬理学的に許容される塩であれば、特に限定されず、例えば、薬理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。前記薬理学的に許容される金属塩としては、特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、特に限定されず、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、特に限定されず、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩等が挙げられる。これらの塩は、無水物又は水和物のいずれであってもよい。
　前記クエン酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられる。前記リンゴ酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。リン酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。エデト酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。乳酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、乳酸ナトリウム等が挙げられる。特に好適には、リン酸水素二ナトリウムが挙げられる。これらの塩基性緩衝剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
　前記した酸類のうち、塩酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、リン酸、エデト酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムが好適に挙げられ、特に好適にはクエン酸が挙げられる。これらの酸類は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
　前記塩基性緩衝剤と酸類とを組み合わせて用いる場合、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びエデト酸四ナトリウムからなる群より選ばれる１以上の塩基性緩衝剤と、塩酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、リン酸、エデト酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる１以上の酸類との組み合わせが好ましく、リン酸水素二ナトリウムとクエン酸との組み合わせがより好ましい。
　本発明の組成物における塩基性緩衝剤のモル濃度は、溶出性良好の点から、約０．０００１Ｍ～０．０３Ｍ程度が好ましい。本発明の組成物における酸類のモル濃度は、塩基性緩衝剤を１Ｍと仮定した場合、約０．００１～０．９５Ｍ程度の比率が好ましい。
（比率）
　本発明における、レベチラセタム、ゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤の比率（レベチラセタム：ゲル化剤：甘味剤：ｐＨ調整剤）は、１：（０．０１～５）：（０．０１～５）：（０．０１～０．０３）であってもよく、１：（０．０３～４．５）：（０．０５～２．５）：（０．０１～０．０３）であってもよい。
　上記比率の設定によって、特に優れた本発明の効果が得られる。
（糖度）
　製剤としての糖度（Ｂｒｉｘ）は、約１～５０％程度が好ましく、より好ましくは約１０～４５％程度である。前記範囲であれば良好な溶出性を維持し、患者は風味（中でも甘味）を感じることができる。
（香料）
　本発明の組成物は、香料を加えなくても苦みを感じないが、必要に応じて、例えば小児が好む香料を風味付けとして行ってもよい。このような香料としては、例えば、オレンジフレーバー、バナナフレーバー、イチゴフレーバー、バニラフレーバーや各エッセンス類を加えてもよい。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。本発明の組成物における香料の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
（防腐剤）
　本発明の組成物には、必要に応じて、防腐剤を配合してもよい。前記防腐剤としては、通常医薬用として用いられるものであれば制限するものではないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸エチル（エチルパラベン）、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、パラオキシ安息香酸イソプロピル（イソプロピルパラベン）、パラオキシ安息香酸ブチル（ブチルパラベン）、パラオキシ安息香酸イソブチル（イソブチルパラベン）、パラオキシ安息香酸ベンジル（ベンジルパラベン）、安息香酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、アミノエチルスルホン酸、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸塩等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。防腐剤を配合して保存性を高めておけば、長期間の製品劣化（微生物汚染）を防ぐことができる。本発明の組成物における防腐剤の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
（その他の添加剤）
　本発明を実施する上で、本発明の組成物中に医薬品添加物辞典「２０１６」に記載されている医薬品添加物のうち経口投与が可能なものを添加して、さらに柔らかさや粘性、風味や食感を整えることも可能である。
　具体的には経口投与可能な添加剤であれば制限するものではなく、増粘剤、粘稠化剤、溶剤、安定剤、安定化剤、等張剤、等張化剤、可塑剤、可溶化剤、その他の添加剤を加えて、製品性を整え向上させることができる。例えば、本発明の組成物に、食塩を添加することが好ましい。本発明の組成物における食塩の配合割合は、組成物全体に対して０．１～０．２質量％であってもよい。食塩の配合、又は当該食塩の配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られ、より好ましくは味に深みが増し、又はコクが増大する。
（製造方法）
　本発明の組成物は、各成分を所望の分量を秤取り、撹拌しながら加温溶解し、その後、所望の容器に加温溶解した各成分の混合物を充填して、放冷固化させることにより製造することができる。溶解温度は例えば７５～９０℃であってもよい。また撹拌時間は殺菌工程を含めて例えば１～２時間であってもよい。その後の充填温度は、６０～９０℃であってもよい。
（溶出性）
　本発明の組成物は、例えば、パドル法（５０ｒｐｍ、３７±０．５℃、９００ｍＬ（水）、測定波長λ２５０ｎｍ）で、１５分後の溶出率（％）が７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、又は９５％以上であってもよく、または３０分後の溶出率（％）が９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上であってもよい。溶出率の測定には、溶出試験器として、富山産業社製ＮＴＲ－６２００ＡＣ２２を用いてもよく、また、ＵＶ測定器として、島津製作所社製ＵＶ１８００を用いてもよい。
　本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。なお、実施例の濃度において「％」は、特に限定がない場合「質量％」を示す。
　表１～３に示す実施例の各分量を秤取り、攪拌しながら８０～８５℃で１時間、加温溶解する。その後、容器（スティック容器又はポーション容器）に加温溶解した各実施例３ｇ、５ｇ又は１０ｇを秤取り充填して放冷固化させて、ゲル製剤を得た。
（ｐＨ測定）
　製剤のｐＨは、ＨＰＲＩＢＡ ｐＨメーター Ｂ－２１２で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
〔試験例〕
１．溶出試験
　実施例１～１０について、溶出試験を以下の条件で行った。試験開始後１５分又は３０分の各実施例の３ベッセルの溶出率平均値を求め、試験時間と溶出率との関係を、表４及び５並びに図１に示した。なお、単位はレベチラセタムの表示量に対する溶出率（％）で示した。
　溶出試験器：富山産業社製ＮＴＲ－６２００ＡＣ
　溶出試験条件：パドル法、５０ｒｐｍ
　試験温度：３７±０．５℃
　溶出試験液量：９００ｍＬ（水）

　ＵＶ測定器：島津製作所社製ＵＶ１８００
　測定波長：λ２５０ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表４及び５並びに図１から明らかなように、実施例の溶出試験は、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成２４年２月２９日薬食審査発０２２９第１０号））に「１５分値で８５％以上、及び／又は３０分値で８５％以上」として示される規格に適合する良好な溶出性が示された。
２．ゲル破断強度試験
　実施例１～１０について、ゲル破断強度試験を以下の条件で行った。各実施例のゼリー破断の最大強度を表６及び７に示した。なお、ゲル強度の単位はプランジャ直径５ｍｍの面積より、Ｎ／ｍ２の面積単位に換算して示した。
　測定機器：島津製作所社製ＥＺＴｅｓｔ
　プランジャ：直径５ｍｍステンレス製
　プランジャ速度：６０ｍｍ／ｍｉｎ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表６及び７から明らかなように、ゲル破断の最大ピークの強度は１０００～３００００Ｎ／ｍ２で、強度が異なるゼリー剤を作製することができた。すなわち、破断強度が高く歯応えがあるゲルから、舌触りが柔らかい食感のゲルまで所望に応じて柔らかさを設定できることが確認できた。
３．粘度試験
　粘稠性のゲルである実施例１１及び比較例１について、粘度試験を以下の条件で行い、ずり速度Ｄに対する粘度の関係を表８及び図２に示した。なお、単位は非ニュートン流体であるために、ずり速度Ｄに対する見かけの粘度ηをｍＰa・ｓで示した。
　粘度計：Ｔｏｋｉｍｅｃ社製ＴＶ２０
　ロータ：０．８°×Ｒ２４
　試験温度：２０℃
　ロータ回転数：２．５、５、１０、２０、５０、１００ｒｐｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　実施例１１は比較例１に比べて粘性が高い非ニュートン流体の良好な物性を示した。すなわち、コクがあり、飲み応えがある組成物の物性であることを確認できた。
　これらの実施例及び試験例で得られた一回の服用量が多いレベチラセタムの経口投与用製剤のゼリー状製剤は口当たりが良く、飲み込みやすい柔らかさ乃至粘性で食べ応えがあり、粘稠状製剤はコクがあり、飲み応えがある。何れも食べ物や飲み物のような感覚で服用できるゲル状製剤の経口医薬組成物である。これらの製剤は高齢者や小児、あるいは嚥下機能が低下した患者、唾液が少なく飲み込み難い患者でも、口中や喉に残り難く、服用後の違和感もない製剤である。
　本発明のゲル経口医薬組成物は、レベチラセタム含有医薬の製造に有用である。

Claims (15)

  1. 　有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６～７程度であるゲル経口医薬組成物。
  2. 　ゲル化剤としてカラギーナン及びカロブビーンガムを含み、ゼリー状であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 　ゲル化剤としてキサンタンガムを含み、粘稠状であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 　ゲル化剤としてグリセリン及びプロピレングリコールを含む、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
  5. 　ゲル破断強度が１０００～３００００Ｎ／ｍ２である、請求項１、２又は４に記載の組成物。
  6. 　カラギーナンが、組成物全体に対して０．１～１質量％である、請求項２、４又は５に記載の組成物。
  7. 　カロブビーンガムが、組成物全体に対して０．１～０．５質量％である、請求項２、４、５又は６に記載の組成物。
  8. 　ずり速度Ｄ１５０のときの粘度が１０～１００ｍＰａ・Ｓである、請求項１、３又は４に記載の組成物。
  9. 　キサンタンガムが、組成物全体に対して０．０１～１質量％である、請求項３、４又は８に記載の組成物。
  10. 　グリセリンが、組成物全体に対して５～３０質量％である、請求項４～９のいずれかに記載の組成物。
  11. 　プロピレングリコールが、組成物全体に対して５～３０質量％である、請求項４～１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 　甘味剤が、スクラロース又はアセスルファムカリウムである、請求項１～１１のいずれかに記載の組成物。
  13. 　スクラロースが、組成物全体に対して０．０１～２質量％である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 　アセスルファムカリウムが、組成物全体に対して０．１～１質量％である、請求項１２又は１３に記載の組成物。
  15. 　ｐＨ調整剤がリン酸水素二ナトリウム及び／又はクエン酸である、請求項１～１４のいずれかに記載の組成物。
PCT/JP2018/020563 2017-06-16 2018-05-29 レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物 WO2018230329A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019525283A JP6653931B2 (ja) 2017-06-16 2018-05-29 レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-118545 2017-06-16
JP2017118545 2017-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018230329A1 true WO2018230329A1 (ja) 2018-12-20

Family

ID=64660600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/020563 WO2018230329A1 (ja) 2017-06-16 2018-05-29 レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP6653931B2 (ja)
WO (1) WO2018230329A1 (ja)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09194346A (ja) * 1996-01-12 1997-07-29 Ota Seiyaku Kk ゼリー状経口医薬組成物
JP2008528571A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 アレムビック・リミテッド レベチラセタムの徐放性製剤
JP2008260708A (ja) * 2007-04-11 2008-10-30 Ohkura Pharmaceutical Co Ltd ベンズイソキサゾール誘導体の経口ゼリー状医薬組成物
JP2009542748A (ja) * 2006-07-13 2009-12-03 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム レベチラセタムを含む医薬組成物
JP2010024156A (ja) * 2008-07-16 2010-02-04 Ucb Pharma Sa レベチラセタムを含む医薬組成物
WO2010150400A1 (ja) * 2009-06-26 2010-12-29 日医工株式会社 イソソルビドを含有するゼリー製剤
CN104922057A (zh) * 2015-05-31 2015-09-23 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种儿童型口服抗癫痫药用凝胶单元及其制备方法
JP2016037502A (ja) * 2014-08-08 2016-03-22 日医工株式会社 ヨウ化カリウムゼリー状医薬組成物
JP2017071626A (ja) * 2013-03-15 2017-04-13 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー レベチラセタムを含む急速に分散する剤形

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09194346A (ja) * 1996-01-12 1997-07-29 Ota Seiyaku Kk ゼリー状経口医薬組成物
JP2008528571A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 アレムビック・リミテッド レベチラセタムの徐放性製剤
JP2009542748A (ja) * 2006-07-13 2009-12-03 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム レベチラセタムを含む医薬組成物
JP2008260708A (ja) * 2007-04-11 2008-10-30 Ohkura Pharmaceutical Co Ltd ベンズイソキサゾール誘導体の経口ゼリー状医薬組成物
JP2010024156A (ja) * 2008-07-16 2010-02-04 Ucb Pharma Sa レベチラセタムを含む医薬組成物
WO2010150400A1 (ja) * 2009-06-26 2010-12-29 日医工株式会社 イソソルビドを含有するゼリー製剤
JP2017071626A (ja) * 2013-03-15 2017-04-13 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー レベチラセタムを含む急速に分散する剤形
JP2016037502A (ja) * 2014-08-08 2016-03-22 日医工株式会社 ヨウ化カリウムゼリー状医薬組成物
CN104922057A (zh) * 2015-05-31 2015-09-23 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种儿童型口服抗癫痫药用凝胶单元及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6653931B2 (ja) 2020-02-26
JPWO2018230329A1 (ja) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4987261B2 (ja) ゲル状経口製剤
JP2012505172A (ja) パラセタモールを有する液体医薬製剤
EP3003384B1 (en) Oral solution comprising atomoxetine hydrochloride
JP4264105B2 (ja) イソソルビド含有ゼリー製剤
US20190388341A1 (en) Chewable gel dosage form and associated methods
EP1067934B1 (en) Oral liquid solution comprising the antidepressant mirtazapine
JP2009067790A (ja) エカベトナトリウムの不快な味をマスキングしてなるゼリー状製剤
JP2009256216A (ja) 溶液状態で安定なアムロジピンベシル酸塩内服用液剤
TW200930355A (en) Oral composition comprising a cooling agent
JP2006028028A (ja) 経口医薬組成物
JP2002193839A (ja) ココア製剤
GB2577363A (en) Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate
WO2018230329A1 (ja) レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物
WO2014002553A1 (ja) アリピプラゾールの経口医薬製剤
JP4373649B2 (ja) 経口用液剤
JP5611672B2 (ja) 経口ゼリー剤
EP3599892A1 (en) Chewable gel products for active pharmaceutical ingredients
Mahdi Oral jellies for improving oral drug delivery in dysphagia
JP4195218B2 (ja) 弱アルカリで安定化される薬剤を含む医薬用液剤
EP3095466B1 (en) Pharmaceutical formulations with improved solubility and stability
EP1894557A1 (en) Liquid composition for prevention and/or treatment of different bone metabolic diseases, uses thereof, and preparation process therefore
JP5341282B1 (ja) アリピプラゾールの経口医薬製剤
KR101624049B1 (ko) 사카린을 이용한 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물
CN114828829A (zh) 包含布洛芬和去氧肾上腺素的液体组合物
JP5433508B2 (ja) ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18817131

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019525283

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18817131

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1