WO2018101128A1 - 試料に対応付けられた推定対象値を推定する方法及び装置 - Google Patents

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chemical sensor
chemical
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弘太 柴
田村　亮
岳 今村
元起 吉川
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Definitions

  • the present invention relates to a method and apparatus for estimating an estimation target value associated with a sample, and more particularly, to a method and apparatus for realizing this using machine learning.
  • the estimation target value may be a physical quantity of the sample such as a concentration of a specific component contained in the sample, or may be an amount obtained by combining several physical quantities and other quantities, not a simple physical quantity. Alternatively, it may be some abstract or sensory amount associated with the sample.
  • the signal is a signal in which signals based on a plurality of components are superimposed as a result of the chemical sensor responding to each of the plurality of components in the measured sample.
  • odors are made up of thousands of chemicals with different concentrations, so it is still possible to extract specific information from odors, even though various analyzes based on odors have been conducted since ancient times. Have difficulty.
  • Quantification is an important process in most analyses, and many methods have been developed over the centuries to accurately determine the values that are characteristic of the object being measured. Typical values to be obtained are, for example, volume, weight, density, concentration, etc., and many methods for measuring these values are currently available. However, many of these methods require that the measurement target component be a single component, and at least the measurement target component needs to be analyzed independently of other components. Therefore, it is possible to quantify each component by separating individual components from a complex mixture, usually using chromatography or the like.
  • An object of the present invention is to perform quantitative analysis on a specific chemical substance from a measurement target sample that may contain a plurality of chemical substances even when a sensor that responds to the plurality of chemical substances is used. It is to make it easy to implement. More generally speaking, the subject of the present invention is to be able to estimate from the output of a chemical sensor an estimation object that may be a complex, abstract, or other indirect quantity that cannot be directly obtained from measurement of a sample. Is to make it.
  • machine learning is performed on the relationship between the value of the estimation target and the corresponding output from the output from the chemical sensor for a plurality of samples whose specific estimation target values are known.
  • a method for estimating an estimation target value associated with a sample is provided that estimates a specific estimation target value using the machine learning result based on an output from the chemical sensor for the unknown sample.
  • the output to be the learning target may be a value at a time point selected from among all the outputs.
  • the output to be learned may be a group of values obtained by performing a predetermined calculation using the output.
  • you may use the some chemical sensor from which the response with respect to at least one part of the component which can be contained in the said unknown sample mutually differs as said chemical sensor.
  • the amount of the sample given to the chemical sensor may be varied over time.
  • the temporal variation may be a periodic variation.
  • the estimation target may be a physical quantity of the sample.
  • the physical quantity may be a concentration of a specific component in the sample.
  • various samples to be estimated from chemical sensor output can be obtained, for example, by analyzing a sample that may contain a plurality of chemical substances and easily measuring and estimating the amount of a specific component contained therein. Can be estimated.
  • FIG. 11A to 11D It is a figure which shows the FT-IR spectrum of four types of nanoparticles (Aminopropyl-STNPs, (Vinyl-STNPs), (C18-STNPs), (Phenyl-STNPs)) used in the Example of this invention. It is a SEM image of four types of nanoparticles used in the example of the present invention. It is a figure which shows the tendency of the affinity of four types of nanoparticles used in the Example of this invention. In the figure, the normalized output was defined based on the signal strength of the third response cycle in FIGS. 11A to 11D. The reason why the first and second responses are omitted is that a certain amount of time needs to elapse to obtain a stable and reproducible response. FIG.
  • FIG. 6 shows a Principal Component Analysis (PCA) plot that identifies 15 chemicals using a nanoparticle-coated MSS.
  • PCA Principal Component Analysis
  • Numerical values indicating the combination of parameters are expressed in decimal numbers from 1 to 15, but each bit position when this numerical value is expressed in 4-bit binary numbers It indicates whether or not each parameter is used in the combination. That is, if the bit position of the first digit is 0, parameter 1 is not used and if it is 1, it is used. With respect to the bit positions of the second digit to the fourth digit, whether or not parameters 2 to 4 are used is similarly expressed. Since no parameter 1 to 4 is used, no numerical value indicating a combination of parameters will be 0. For example, if the numerical value indicating the combination of parameters is 10, this is represented as 1010 in binary. Therefore, only parameter 2 and parameter 4 are used in this combination.
  • the lower diagram shows a parity plot of the predicted alcohol concentration (vertical axis, expressed as Prediction%) vs. actual alcohol concentration (horizontal axis, expressed as Real%) in an atmospheric environment.
  • the small gray circle represents the known sake used to train the machine learning model. Black small circles represent unknown liquors (red wine (12%), potato shochu (25%), whiskey (40%)). Predicted alcohol concentration (Prediction%) vs. actual alcohol concentration (Real%) in the atmospheric environment when using Phenyl-STNPs parameter 3, polysulfone parameter 4 and polycaprolactone parameters 1 and 3 It is a figure which shows the parity plot of.
  • the small gray circle represents the known sake used to train the machine learning model.
  • Black small circles represent unknown liquors (red wine (12%), potato shochu (25%), whiskey (40%)). It is the optical microscope image of MSS each coat
  • each graph in the figure is 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120 on the horizontal axis, and the numerical values on the vertical axis are -1, 0, 1, 2, 3, 4, 5. It is a figure which shows the response of Phenyl-STNPs nanoparticle coating
  • the horizontal axis of each graph in the figure is 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120 on the horizontal axis, and the numerical values on the vertical axis are -0.5, 0, 0.5, 1.. 0, 1.5, and 2.0.
  • FIG. 13 is a diagram showing a liquid sample corresponding to each of the 35 graphs in FIGS. 12A to 12D.
  • Water is a diagram showing the response of an N 2 environment of aqueous EtOH, Aminopropyl-STNPs nanoparticles coated MSS for 21 kinds of liquid samples of liquor and the like.
  • Water is a diagram showing the response of an N 2 environment of 21 kinds of Vinyl-STNPs nanoparticles coated MSS for liquid samples such as aqueous EtOH, liquor.
  • Water is a diagram showing the response of an N 2 environment of C18-STNPs nanoparticles coated MSS for 21 kinds of liquid samples, such as aqueous EtOH, liquor.
  • Water is a diagram showing the response of an N 2 environment of aqueous EtOH, Phenyl-STNPs nanoparticles coated MSS for 21 kinds of liquid samples of liquor and the like.
  • FIG. 14 is a view showing a liquid sample corresponding to each of the 21 graphs in FIGS. 13A to 13D.
  • Water is a diagram showing the response of an N 2 environment of Polysulfone coating MSS for 21 kinds of liquid samples, such as aqueous EtOH, liquor.
  • Water is a diagram showing the response of an N 2 environment of Polycaprolactone-coated MSS for 21 kinds of liquid samples, such as aqueous EtOH, liquor. It is a figure which shows the liquid sample corresponding to each of 21 graphs in FIG. 14A and 14B. It is a figure which shows the response of Polysulfone coating
  • FIG. 16A and 16B It is a figure which shows the response of Polycaprolactone coating
  • the upper diagram shows the dependence of the prediction error on the combination of the four parameters extracted from the signal in the atmospheric environment. The definition of the decimal number indicating the combination of parameters is the same as in FIG.
  • the lower diagram shows a parity plot of predicted alcohol concentration versus actual alcohol concentration in an atmospheric environment.
  • the small gray circle represents the known sake used to train the machine learning model.
  • Black small circles represent unknown liquors (red wine (12%), potato shochu (25%), whiskey (40%)).
  • the notation of the vertical axis and the horizontal axis is the same as in FIG. Is a diagram showing an alcohol concentration dependence of parameters extracted from the measured signal under conditions in N 2.
  • the upper figure is a diagram showing the dependence of the prediction errors to a combination of the four parameters extracted from the signal in an environment in N 2.
  • the definition of the decimal number indicating the combination of parameters is the same as in FIG.
  • the lower diagram shows a parity plot of predicted alcohol concentration versus actual alcohol concentration in an N 2 environment.
  • the small gray circle represents the known sake used to train the machine learning model.
  • Black small circles represent unknown liquors (red wine (12%), potato shochu (25%), whiskey (40%)).
  • the upper figure is a diagram showing the dependence of the prediction errors to a combination of the four parameters extracted from the signal in an environment in N 2.
  • the definition of the decimal number indicating the combination of parameters is the same as in FIG.
  • the lower diagram shows a parity plot of predicted alcohol concentration versus actual alcohol concentration in an N 2 environment.
  • the small gray circle represents the known sake used to train the machine learning model.
  • Black small circles represent unknown liquors (red wine (12%), potato shochu (25%), whiskey (40%)).
  • the notation of the vertical axis and the horizontal axis is the same as in FIG.
  • the concentration of the chemical substance and the sample based on response signals from the chemical sensor to a plurality of samples whose estimation targets are known such as the concentration of a specific component (hereinafter also referred to as a chemical substance).
  • Machine learning is performed on the relationship between the response signal and the response signal.
  • a sample (unknown sample) for which the concentration of a specific chemical substance is desired is given to the chemical sensor, and the concentration of the unknown sample is estimated from the response signal to the chemical sensor based on the result of the machine learning.
  • the present invention is not limited to the estimation of concentration, but can be used for estimation of an arbitrary estimation target value correlated with the output of the chemical sensor.
  • This estimation target may be a physical quantity other than the concentration of a specific component, or may be any estimation target that is more complex, abstract, or sensory.
  • a substance such as gas or liquid released from a living body with a chemical sensor and taking in an evaluation value of the health state of the living body and performing machine learning
  • the health state from the substance released by an unknown living body Can be estimated. Even if it is not a living body, it can automatically estimate and evaluate the state of the machine comprehensively by machine learning of the measurement output of chemical emissions from machines such as internal combustion engines and the normality of the operating state of the machine. You can also.
  • the above-mentioned known and unknown samples are given to a plurality of chemical sensors having different responses to various chemical substances, and learning is performed based on the response signals from them to perform a more accurate estimation. You can also.
  • machine learning may be performed on the entire response signal from the chemical sensor.
  • the amount of data to be processed becomes enormous. Therefore, instead of subjecting the entire response signal to machine learning, only the portion of the response signal with a large amount of information (characteristic in the sense that it varies greatly depending on the difference in the sample), or in addition to these, If machine learning is performed by selecting a reference part for obtaining a value, the amount of calculation can be greatly reduced without substantially reducing the accuracy of machine learning.
  • machine learning may be performed based on a group of values obtained by performing a predetermined calculation between them instead of the selected portion itself as described above. As used herein, “a group of values obtained by performing a predetermined calculation” is not limited to this.
  • the signal slope, differential value, integral value, response time, or a specific function is used for fitting.
  • Values, values obtained through various transformations such as Fourier transform, or values calculated using signals from different channels, signals from other sensors, and the like can be mentioned.
  • values features / explanatory variables
  • a sample to be measured and a carrier gas (of course, the sample is a liquid instead of a gas)
  • the case of gas is used, but the following explanation is given for the case of gas, but the generality is switched alternately in the form of a rectangular wave, and based on the machine learning and the result based on the response signal Estimation was performed.
  • the response signal in this case is basically a periodic signal, several points can be selected by selecting characteristic points within each period and combining the values of those points and their occurrence times as necessary. Parameters were obtained and machine learning was performed based on these parameters.
  • the selection method is not intended to be limited to those described in the embodiments, and a suitable location is appropriately selected according to the sample supply mode to the chemical sensor, the characteristics of the chemical sensor used, and the like. be able to.
  • the flow rate of the sample applied to the chemical sensor is changed over time.
  • the dynamic behavior of the chemical sensor with respect to the chemical substance to be detected in the sample can be detected.
  • sufficient information can be obtained only by detecting a relatively static behavior of the chemical sensor, it is not always necessary to perform alternate switching or the like.
  • a chemical sensor is a kind of nanomechanical sensor, and a sensitive film (also referred to as a receptor layer) applied on a film-like portion on the surface of the sensor element and supported at a plurality of surrounding positions is supplied.
  • a sensitive film also referred to as a receptor layer
  • MESF Membrane-type MSSurface ⁇ ⁇ ⁇ Stress Sensor
  • Patent Document 1 Non-Patent Document 2
  • the MSS is used here because it has useful features such as high sensitivity and high stability compared to the cantilever-like sensor element that has been proposed before.
  • MSS response is determined by the interaction between the sample (various chemical substances in the sample) and the receptor layer (adsorption / desorption of the sample, and associated expansion / contraction of the receptor layer).
  • this expansion / contraction differs depending on the chemical substance adsorbed / desorbed to / from the receptor layer, and that this difference varies depending on the material / structure, etc. of the receptor layer.
  • a sample containing many kinds of (and often unknown) chemical substances by using a collection of a plurality of MSSs (hereinafter sometimes referred to as sensor arrays) and combining it with machine learning.
  • concentration of a specific chemical substance can be quantitatively measured.
  • concentration of alcohol in liquor is taken, and from the gas obtained by evaporation from these liquid samples (hereinafter often referred to as “odor”), Estimate alcohol concentration.
  • these samples and chemical substances to be measured are merely examples, and it is obvious that various other types of samples and chemical substances can be arbitrarily selected.
  • silica / titania composite nanoparticles with various surface functionalization Hydrolysis and co-condensation of two alkoxides, titanium tetraisopropoxide (TTIP) and various silane coupling reagents combined with a multi-step microfluidic approach. reaction) (detailed later), silica / titania composite nanoparticles (NPs) (hereinafter also simply referred to as nanoparticles) having various surface functionalizations were produced.
  • TTIP titanium tetraisopropoxide
  • NPs silica / titania composite nanoparticles having various surface functionalizations
  • FT-IR spectra of two characteristic absorption in 1406Cm -1 and 1600 cm -1 of the nanoparticles modified with vinyl groups (Vinyl-STNPs) Indicates a band.
  • the FT-IR spectrum of nanoparticles modified with octadecyl groups (C18-STNPs) showed very strong absorption at 2848 cm ⁇ 1 and 2916 cm ⁇ 1 . These can be attributed to the C—H stretching vibration of the octadecyl group.
  • one absorption band appearing at 1430 cm -1 and 738cm -1 is due phenyl group that is covalently bonded to Si, 1954nm -1, 1571nm -1, 1490cm -1, 1067cm -1, 1027cm -
  • the absorption bands appearing at 1 and 694 cm ⁇ 1 are due to the various vibration modes of the phenyl group itself.
  • the FT-IR spectrum shown in FIG. 1 is in good agreement with that previously reported in Non-Patent Document 2, and the aminopropyl groups are appropriately It shows that it has become functional.
  • nanoparticles From the SEM image shown in FIG. 2, it can be seen that the average size of these four types of nanoparticles is several tens of nanometers, and therefore it is legitimate to call them nanoparticles (NPs). Their size distribution is sufficiently narrow and it can be concluded that by-products are not formed by uniform nucleation and subsequent growth associated with the reaction of TTIP with the silane coupling reagent. This indicates that functionalized NPs were formed by coprecipitation of silane-based functional groups with titania.
  • the nanoparticles functionalized with functional groups used here are expressed as [functional group name] -STNPs (Aminopropyl-STNPs etc.) as mentioned above.
  • the detection performance of nanoparticle-coated MSS under atmospheric environment was examined by measuring 15 types of chemical substances.
  • the sensor array used here was composed of four MSSs.
  • the MSS in the sensor array may be referred to as a channel.
  • These chemicals can be roughly classified into the following six categories: water-based substances (ultra pure water, formalin (represented as Ultrapure water (or Water) and Formaline in the figure)), alkanes (hexane, heptane, respectively) , Octane (represented as Hexane, Heptane, Octane in the figure), alcohol (methanol, ethanol, isopropanol (represented as Methanol (or MeOH), Ethanol (or EtOH), Isopropanol (or IPA), respectively)) , Aromatic (benzene, toluene, xylene (represented as Benzene, Toluene, Xylene in the figure)), ketone (acetone, 2-butanone (represented as Acetone
  • the four channels responded to these chemicals in different ways.
  • These response signal trends can be interpreted based on the expected properties of the nanoparticles used in each channel.
  • Aminopropyl-STNPs and Phenyl-STNPs responded well to water-based substances and alcohol, while C18-STNPs and Pheni--STNPs responded well to aromatic compounds.
  • C18-STNPs showed the highest affinity for alkanes, as can be imagined from their structural similarities.
  • PCA principal component analysis
  • a sensor array with various functionalized channels can identify a large number of chemicals simply by extracting simple parameters from the measured response signal (details will be described later with reference to FIG. 6). I was able to. This is because a sensor array having a plurality of channels that exhibit different responses to a plurality of types of chemical substances as described above can derive quantitative information from a sample having a complex composition such as an odor. It means that it can be a good tool.
  • the odors of various alcoholic beverages that is, the steam generated from them is taken up as an example of a machine learning (ML) model. Specifically, a large number of training data was collected and machine learning was performed, and based on this, the alcohol concentration of an unknown liquor was estimated.
  • ML machine learning
  • the odors of 35 kinds of liquid samples are measured, and the responses of the sensor array having channels with the four kinds of nanoparticles coated thereon are obtained. As shown in FIGS. 12A to 12D, these responses are It was confirmed that the shape and strength were different from each other.
  • liquids of 35 types commercially available alcoholic beverages, non-alcoholic beverages, and those obtained by simply mixing water and ethyl alcohol (EtOH) were used.
  • EtOH ethyl alcohol
  • the response waveforms do not become the same even when liquid samples having the same alcohol concentration (for example, 40%) are compared. From these results, it can be seen that it is almost impossible to determine the alcohol concentration directly from these measurement signals.
  • Non-patent Document 3 when the system to be measured contains more than three components, it has been reported that it is actually difficult to determine the concentration of the components (Non-patent Document 3). Therefore, instead of analytically obtaining the concentration of the specific component from the response signal, the machine learning technique is used to learn the phase between the response signals with respect to the alcohol concentration. Thus, a machine learning model for estimating the alcohol concentration of the liquor from the signal measured by the sensor array was constructed.
  • KRR kernel ridge regression
  • a, b, c, d, e, t a , t b , t c and t d are sensors that switch between odor (steam) and a reference gas (air or N 2 ) at a predetermined cycle.
  • there are multiple peaks within each signal the different values of t a of the respective peaks.
  • parameter 1 relates to the adsorption process of the substance to be measured, while parameter 3 includes information on the desorption process.
  • Parameter 2 was defined as the slope during the adsorption / desorption process, which is considered the quasi-equilibrium state that adsorption is trying to stabilize. That is, depending on the combination of the receptor and the analyte molecule, this cannot be said to be an equilibrium, but in associating the adsorption parameter 3 with desorption, the state of a gradual change between the parameter 1 and the parameter 3 is defined as a quasi-equilibrium.
  • Parameter 4 was defined as the maximum height obtained from the curve of each response signal cycle, which reflects the adsorption capacity of the receptor layer.
  • FIG. 7 shows the dependency of parameters extracted from 35 types of liquor signals (details of the measurement method will be described later) on the alcohol concentration measured by the sensor array using the above four types of nanoparticles. Specific names of these 35 kinds of liquors will be described later.
  • alcoholic beverages liquids such as tap water that do not contain alcohol, or liquids that contain alcohol but are not normally considered alcoholic beverages (specifically, Note that it also includes alcohol that is simply diluted with water.
  • KRR KRR was performed using these extracted parameters. Training a machine learning model to predict the alcohol concentration of alcoholic beverages for all combinations of four parameters when using each receptor layer material (in this application, “predict” means “estimate”) Went.
  • the upper four graphs in FIG. 8 show the prediction error ⁇ depending on the combination of parameters when the 24-division cross-validation is performed. Table 1 below summarizes the optimum value of the prediction error and the optimum combination of parameters (shown as optimum in the graph for each upper receptor layer material in FIG. 8) for each receptor layer material.
  • a parity plot of predicted alcohol concentration versus actual alcohol concentration using the optimal combination of parameters is shown in the lower graph of FIG.
  • a small gray circle represents a known liquor used for training the machine learning model
  • a small black circle is an unknown liquor (here, red wine, shochu liquor, and whiskey).
  • C18-STNPs or Phenyl-STPNs were used as the receptor layer material, but the prediction error was much larger for Aminopropyl-STNPs and Vinyl-STNPs. It was. Judging from these results, it is considered important to use a hydrophobic receptor layer material in order to predict the alcohol concentration of alcoholic beverages.
  • the receptor layer material can be selected according to the object of prediction by using machine learning and evaluating the prediction error. As described below with reference to FIGS. 13A-13D (when nanoparticle receptor layer is used) and FIGS. 14A and 14B (when polymer receptor layer is used), the same results under N 2 environment Please note that I confirmed.
  • FIG. 9 shows a parity plot of predicted alcohol concentration versus actual alcohol concentration when using the optimal combination.
  • gray small circles indicate known liquors used for machine learning
  • black small circles indicate unknown liquors. From this, it can be seen that the prediction by the machine learning model was successfully performed with high accuracy not only for known liquors but also for unknown liquors. This fact indicates that machine learning is one of powerful tools for deriving the amount of an object to be measured from a plurality of signals obtained by measurement using a chemical sensor represented by MSS.
  • Table 2 Appearance rate of each parameter in the top 100 parameter combinations when using 4 channels
  • the prediction error ⁇ due to the combination of the top 100 was distributed between 0.4315 and 0.5735. From this table, it can be seen that the appearance rate of parameter 2 is small except in the case of polysulfone. The correlation of parameter 2 to the alcohol concentration was shown only for polysulfone, as will be described later. Furthermore, the appearance rate of parameter 3 is larger than the appearance rate of parameter 1 in the case of C18-STNPs and Phenyl-STNPs, but the opposite result is obtained in the case of polysulfone and polycaprolactone. These results suggest that the nanoparticle coating here draws more information from the desorption process than the adsorption process, whereas these polymers show the opposite trend.
  • delayed desorption should provide more information in the form of parameter 3.
  • a polymer since it has a dense structure as compared with a polymer nanoparticle-based porous structure, both sorption and desorption require a longer time. Therefore, useful information for prediction was obtained from both parameter 1 and parameter 3.
  • the interaction between the receptor layer coating and the adsorbate also affects the results in question.
  • * 1 to * 3 in the table are as follows: * 1 Aminopropyl-STNPs-> APTES Vinyl-STNPs-> TEVS C18-STNPs-> ODTES Phenyl-STNPs-> TMPS
  • solution A to solution D are individually perfluoroalkoxyalkane (PFA) tubes (inner diameter 1.0 mm, outer diameter 1/16 inch, YMC Corporation product) ) At 10 mL / min.
  • PFA perfluoroalkoxyalkane
  • PTFE Polytetrafluoroethylene
  • KeyChem mixer product of YMC Co., Ltd., whose cross-sectional area of the flow path is about 1 mm 2
  • the resulting two reaction solutions, solution A + B and solution C + D were mixed in the second fluid path immediately after these two fluid paths.
  • the first and second fluid paths were connected by a 10 cm PFA tube.
  • the four mixed solutions A to D were added to solution E under magnetic stirring by flowing through a 70 cm long PFA tube. After the addition, the final reaction was aged at room temperature for 24 hours. Finally, a slightly turbid dispersion was obtained.
  • FT-IR Fourier transform infrared spectra
  • Scanning electron microscope (SEM) images were obtained at an acceleration voltage of 10 kV using a Hitachi Ultra-high Resolution Scanning Electron Microscope SU8000. Prior to each measurement, the sample was coated with a few nm thick platinum.
  • the dispersion was taken into a syringe, and was passed through a PTFE tube at a flow rate of 3 mL / min using a syringe pump (YSP-201, a product of YMC Co., Ltd.).
  • the dispersion was introduced into the spray nozzle to form uniform microdroplets using two types of carrier air (atomizing air: 0.030 MPa, patterning air: 0.030 MPa).
  • a sensor array having four MSSs was mounted on the stage. This stage was heated to about 100 ° C. to quickly evaporate the microdroplets.
  • the stage was moved back and forth, while the spray nozzle was also moved from left to right at a pitch of 0.3 mm at 15 mm / min.
  • the distance between the spray nozzle and the stage was set to 100 mm.
  • This coating process was repeated to obtain a coating thickness of approximately 1 ⁇ m.
  • a mask was used to cover the other three channels while coating one channel.
  • n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, n-undecane, n-dodecane Nacalai Tesque Purchased from Co., Ltd.
  • ⁇ 1,2-dichlorobenzene, acetone Sigma Purchased from Aldrich Japan
  • GK ⁇ 1,3-dichlorobenzene d Purchased from Aldrich Inc. All of these were used as purchased.
  • alcohol content meaning ethanol volume concentration
  • a mixture of water and ethyl alcohol having various concentrations are 95: 5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40). And 55:45) (95/5 Water / EtOH, 90/10 Water / EtOH, 85/15 Water / EtOH, 80/20 Water / EtOH, 75/25 Water / EtOH, 70/30 Water / EtOH, 65/35 Water / EtOH, 60/40 Water / EtOH, and 55/45 Water / EtOH) were used.
  • the other end of the PTFE tube was connected to a piezoelectric pump so that the sample vapor could be drawn from the head space.
  • the other hollow needle connected with another PTFE tube having the other end opened in the air was pierced into the head space so that the fluid flowed smoothly.
  • the sample introduction-purging cycle was repeated. This cycle was repeated 5 times.
  • -1V was supplied to the MSS as a bridge voltage and output was obtained from the MSS (as is well known, four piezoresistive elements were provided to detect surface stress on the MSS, and these The elements are bridge-connected, and a bridge voltage is supplied between two opposing terminals of the bridge, and a voltage generated between the remaining two terminals is used as a detection output. (See 1 etc.). The output voltage from the MSS was sampled at 20 Hz. All experiments were conducted under atmospheric conditions where temperature and humidity were not controlled.
  • Kernel Gilley Regression Kernel Ridge Regression is a powerful machine learning technique for predicting unknown data from a known data set. Since KRR itself is a matter well known to those skilled in the art, a detailed description thereof will be omitted, but the process of machine learning in the present embodiment using KRR will be described below.
  • Alcohol concentration of an unknown liquor with (this parameter is determined from a signal measuring the smell of an unknown liquor)
  • ⁇ and ⁇ are hyperparameters that should be given before analysis.
  • the prediction ability depends strongly on the value of the hyperparameter.
  • Cross validation Cross validation is used here to determine the values of the hyperparameters ⁇ and ⁇ in the KRR. Since cross-validation is also a matter well known to those skilled in the art, details thereof will not be described here, but simply put, some data is removed from the data set before training and the removed data is referred to as test data. It is considered to be used for verification of prediction. The cross-validation error is estimated as representing the prediction error, and the hyperparameter value is evaluated so as to minimize the cross-validation error. Below, the procedure of S division
  • a data set D consisting of N data is randomly divided into S data subsets.
  • D s 1,..., S
  • N / S the number of data in each data subset
  • One of the S data subsets is considered as test data and the remaining S-1 data subsets are used as training data.
  • KRR is performed by giving various ⁇ and ⁇ , and parameters
  • Polymer receptor layer material As the receptor layer material, as described above, a polymer and other materials can be used as well as materials other than nanoparticles. Here, additional data is shown for the case of using two previously mentioned polymers, namely polysulfone and polycaprolactone.
  • FIG. 17A shows the alcohol concentration dependency of parameters extracted from signals obtained by measuring 35 kinds of alcohol by MSS when polysulfone and polycaprolactone are used as the receptor layer material. In this case, a certain degree of correlation was confirmed between all parameters 1 to 4 and the alcohol concentration.
  • FIG. 17B and Table 4 show the training results under atmospheric conditions when polysulfone and polycaprolactone are used as the receptor layer material. Here, all the various settings were completely the same as in the case of nanoparticles. For known alcoholic beverages, the machine learning model gave good results with any receptor layer.
  • N 2 environment The description so far has been based on the behavior of the receptor layer in the atmosphere, but here, the results of prediction by machine learning when an experiment is performed in N 2 instead of the atmosphere are shown.
  • FIG. 18A shows 21 types of sake by MSS using the four types of nanoparticle receptor layer materials used in the above examples, namely Aminopropyl-STNPs, Vinyl-STNPs, C18-STNPs, and Pheni-STNPs.
  • the dependence of the parameter extracted from the measured signal on the alcohol concentration is shown.
  • FIG. 18A A certain degree of correlation with the alcohol concentration was confirmed for all parameters other than parameter 2.
  • FIG. 18B and Table 5 show training in an N 2 environment when Aminopropyl-STNPs, Vinyl-STNPs, C18-STNPs, and Pheni-STNPs are used as receptor layer materials. The settings here were exactly the same as those under atmospheric conditions. For known liquors, machine learning models gave good results when the receptor layer material was C18-STNPs or Pheni-STNPs, but in the case of Aminopropyl-STNPs or Vinyl-STNPs As in the case of, a considerably large prediction error was shown.
  • FIG. 18C shows the alcohol concentration dependency of parameters extracted from signals obtained by measuring 21 kinds of alcohol by MSS when polysulfone and polycaprolactone are used as the receptor layer material. In this case as well, a certain degree of correlation was confirmed between all parameters 1 to 4 and the alcohol concentration.
  • FIG. 18D and Table 6 show the training results under N 2 conditions when polysulfone and polycaprolactone are used as the receptor layer material. Here, all the various settings were completely the same as in the atmosphere. For known liquors, the machine learning model gave good results with any receptor layer.
  • the application field of the present invention is of course not limited to odor quantitative analysis, and a specific component is quantitatively analyzed from a gas or liquid in which a plurality of components are mixed or possibly mixed. It can be used anywhere that is useful to detect. For example, by using the present invention for a device that quantitatively analyzes exhaled breath, sweat, saliva, tears, any other body fluid, gas emitted from the body, smell, etc., it can be used for diagnosis and screening of diseases. .
  • the present invention is expected to be widely used in all fields in which the above-described quantitative detection / analysis is useful, such as food production, storage, distribution, security, and pharmaceutical fields.

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Abstract

特定の推定対象の値が既知の複数の試料に対する化学センサからの出力から、推定対象の値とそれに対応する出力との関係を機械学習し、与えられた未知の試料に対する化学センサからの出力に基づいて、この機械学習結果を使用して特定の推定対象の値を推定することにより、試料に対応付けられた推定対象値を推定する方法及び装置を提供する。

Description

試料に対応付けられた推定対象値を推定する方法及び装置
　本発明は試料に対応付けられた推定対象値を推定する方法及び装置に関し、特に機械学習を利用してこれを実現する方法及び装置に関する。ここで、推定対象値とは試料中に含まれる特定の成分の濃度等の試料の物理量でもよいし、あるいは単純な物理量ではなく、いくつかの物理量その他の量を複合させた量でもよい。あるいは、試料に対応付けられる何らかの抽象的であったり感覚的であったりする量であってもよい。
　膜型表面応力センサ（ＭＳＳ）（特許文献１）等の化学センサ及び各種の化学物質を吸着することなどによりその物理量が変化する受容体の開発の進展によって、多様な化学物質の検出等が容易に実現できるようになってきた。
　しかし、自然界に存在するか人工的につくられたものであるかを問わず、大部分の分析対象は複数の、またしばしば非常に多くの種類の成分を含んでおり、従って化学センサから得られる信号は、多くの場合は、測定された試料中の複数の成分のそれぞれに化学センサが応答したことにより、複数の成分に基づいた信号が重畳したものになっている。例えば、においはそれぞれ濃度が異なる数千もの化学物質からなり、従って古代から今に至るまでにおいに基づく様々な解析が行なわれてきたにもかかわらず、においから特定の情報を抽出することは依然として困難である。
　定量化は大部分の分析において重要なプロセスであり、測定対象の特徴である値を正確に求めるための多くの方法が数世紀にわたって開発されてきた。求められる値としては例えば体積、重量、密度、濃度等が代表的なものであり、現在、これらの値を測定するための多数の手法が利用可能である。しかし、それらの手法の多くは、測定対象が単一の成分である必要があるなど、少なくとも測定対象成分は他の成分とは独立して分析できる必要がある。そのため、通常はクロマトグラフィーなどを使用して、複雑な混合物から個々の成分を分離することで、各成分の定量化ができるようにしている。
　しかしながら、このような方法では、複数の種類の化学物質に対して応答する特性を有するセンサを使用して、多数の成分を含有する試料の分析を行うには、先ず検出すべき成分を試料から単離し、次にそれをセンサに供給するという複数段階の処理が必要となり、分析に長時間を要する上に、単離のためのクロマトグラフィー装置等の高価な機器が必要となり、更には試料の得られる現場やその近くで分析を行うという要求に対応するのが困難な場合が多いなどの問題がある。
国際公開２０１１／１４８７７４号公報
G. Yoshikawa, T. Akiyama, S. Gautsch, P. Vettiger, and H. Rohrer, "Nanomechanical Membrane-type Surface Stress Sensor" Nano Letters 11, 1044-1048 (2011). Shiba, K., Sugiyama, T., Takei, T. & Yoshikawa, G. Controlled growth of silica-titania hybrid functional nanoparticles through a multistep microfluidic approach. Chem. Commun. 51, 15854-15857, doi:10.1039/C5CC07230A (2015). Hsieh, M.-D. & Zellers, E. T. Limits of Recognition for Simple Vapor Mixtures Determined with a Microsensor Array. Anal. Chem. 76, 1885-1895, doi:10.1021/ac035294w (2004). Wang Yongwei, Jun Wang, Bo Zhou, Qiujun Lu, "Monitoring storage time and quality attribute of egg based on electronic nose" Analytica Chimica Acta 650 (2009) 183-188. N. El Barbri, J. Mirhisse, R. Ionescu, N. El Bari, X. Correig, B. Bouchikhi, E. Llobet, "An electronic nose system based on a micro-machined gas sensor array to assess the freshness of sardines" Sensors and Actuators B 141 (2009) 538-543.
　本発明の課題は、複数の化学物質に対して応答するセンサを使用した場合であっても、複数の化学物質を含有する可能性のある測定対象試料から特定の化学物質に対して定量分析を簡単に実現できるようにすることにある。本発明の課題は、更に一般的に言えば、試料の測定から直接的に得られない複合的、抽象的、その他の間接的な量であってよい推定対象を化学センサの出力から推定できるようにすることにある。
　本発明の一側面によれば、特定の推定対象の値が既知の複数の試料に対する化学センサからの出力から、前記推定対象の値とそれに対応する前記出力との関係を機械学習し、与えられた未知の試料に対する前記化学センサからの出力に基づいて、前記機械学習結果を使用して特定の推定対象の値を推定する、試料に対応付けられた推定対象値を推定する方法が与えられる。
　ここで、前記学習の対象となる前記出力は、前記出力全体のうちから選択された時点の値であってよい。
　また、前記学習の対象となる前記出力は、前記出力を用いて所定の演算を行って得られた一群の値であってよい。
　また、前記化学センサとして、前記未知の試料に含まれ得る成分の少なくとも一部に対する応答が互いに異なる複数の化学センサを使用してよい。
　また、前記試料が前記化学センサに対して与えられる量を時間的に変動させてよい。
　また、前記時間的な変動は周期的な変動であってよい。
　また、前記推定対象は前記試料の物理量であってよい。
　また、前記物理量は前記試料中の特定成分の濃度であってよい。
　本発明の他の側面によれば、試料が導入される化学センサを備え、上記いずれかの方法を用いて前記化学センサの応答から前記試料の推定対象の値を推定する、試料に対応付けられた推定対象値を推定する装置が与えられる。
　本発明によれば、複数の化学物質を含む可能性のある試料を分析してそこに含まれる特定の成分の量の測定・推定を簡単に行う等、化学センサ出力から試料の多様な推定対象の値を推定することができる。
本発明の実施例で使用した４種類のナノ粒子（Aminopropyl-STNPs, Vinyl-STNPs, C18-STNPs, Phenyl-STNPs）のＦＴ－ＩＲスペクトルを示す図である。 本発明の実施例で使用した４種類のナノ粒子のＳＥＭ像である。 本発明の実施例で使用した４種類のナノ粒子の親和性の傾向を示す図である。図中、正規化された出力は、図１１Ａ～図１１Ｄ中の３番目の応答サイクルの信号強度に基づいて定義した。１番目及び２番目の応答を省いたのは、安定で再現性のある応答を得るにはある程度の時間が経過する必要があるためである。 ナノ粒子被覆されたＭＳＳを使用して１５種類の化学物質を識別する主成分分析（ＰＣＡ）プロットを示す図である。３つの主成分の可能な組み合わせのプロットが、３つの主成分に基づいた３Ｄプロットとともに示されている。ここに示すＰＣＡは、図１１Ａ～図１１Ｄに示されている、測定された応答のうちの最後の３つの応答サイクルから抽出した４つのパラメータを使用して行った。１番目及び２番目の応答を省いたのは、安定で再現性のある応答を得るにはある程度の時間が経過する必要があるためである。このパラメータ抽出の詳細は図６に示す。 アルコール濃度の同じ（４０％）７種類の酒類から測定された信号を示す図である。同じ受容体被覆を使用しても、酒類の種類が異なると応答波形／強度が異なる。 ＭＳＳによって測定された信号からの特徴抽出を図式的に説明する図である。４つのパラメータは、測定信号の値ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅ、並びにこれらの値の正規時刻ｔａ、ｔｂ、ｔｃ及びｔｄを使用した特徴として定義される。 大気中の環境下で測定された信号から抽出したパラメータのアルコール濃度依存性を示す図である。 上側の図は、大気中の環境下で測定された信号から抽出した４つのパラメータの組み合わせへの予測誤差の依存性を示す図である。パラメータの組み合わせを示す数値（各グラフの横軸、Combination of parametersと表記）は１～１５の１０進数で表記しているが、この数値を４ビットの二進数で表した時の各ビット位置が各パラメータの当該組み合わせ中での使用の有無を示している。つまり、１桁目のビット位置が０ならパラメータ１は使用されず、１なら使用されている。２桁目～４桁目のビット位置については夫々パラメータ２～パラメータ４の使用の有無が同様に表現される。なお、パラメータ１～４を一つも使用しない場合は考えないので、パラメータの組み合わせを示す数値が０となることはない。例えば、パラメータの組み合わせを示す数値が１０であれば、これは２進数では１０１０と表される。従って、この組み合わせにおいてはパラメータ２及びパラメータ４だけが使用される。下側の図は、大気中の環境下での予測されたアルコール濃度（縦軸、Prediction %と表記）対実際のアルコール濃度（横軸、Real %と表記）のパリティプロットを示す図である。灰色の小円は機械学習モデルのトレーニングに使用した既知の酒を表す。黒色の小円は未知の酒（赤ワイン（１２％）、芋焼酎（２５％）、ウイスキー（４０％））を表す。 Phenyl-STNPsのパラメータ３、polysulfoneのパラメータ４、並びにpolycaprolactoneのパラメータ１及び３を使用した場合の、大気中の環境下での予測されたアルコール濃度（Prediction %）対実際のアルコール濃度（Real %）のパリティプロットを示す図である。灰色の小円は機械学習モデルのトレーニングに使用した既知の酒を表す。黒色の小円は未知の酒（赤ワイン（１２％）、芋焼酎（２５％）、ウイスキー（４０％））を表す。 ４種類のナノ粒子（Aminopropyl-STNPs, Vinyl-STNPs, C18-STNPs, Phenyl-STNPs）で夫々被覆したＭＳＳの光学顕微鏡像である。 １５種類の化学物質に対するAminopropyl-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。化学物質名は図中の各グラフ内上部に記載されている。図中の各グラフの横軸は横軸上の数値は０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０であり、縦軸上の数値は０、２、４、６、８、１０である。 １５種類の化学物質に対するVinyl-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。化学物質名は図中の各グラフ内上部に記載されている。図中の各グラフの横軸は横軸上の数値は０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０であり、縦軸上の数値は－１、０、１、２、３、４、５である。 １５種類の化学物質に対するＣ１８－ＳＴＮＰｓナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。化学物質名は図中の各グラフ内上部に記載されている。図中の各グラフの横軸は横軸上の数値は０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０であり、縦軸上の数値は－１、０、１、２、３、４、５である。 １５種類の化学物質に対するＰｈｅｎｙｌ－ＳＴＮＰｓナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。化学物質名は図中の各グラフ内上部に記載されている。図中の各グラフの横軸は横軸上の数値は０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０であり、縦軸上の数値は－０．５、０、０．５、１．０、１．５、２．０である。 各種組成の水、お茶、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の３５種類の液体試料に対するAminopropyl-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。 各種組成の水、お茶、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の３５種類の液体試料に対するVinyl-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。 各種組成の水、お茶、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の３５種類の液体試料に対するC18-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。 各種組成の水、お茶、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の３５種類の液体試料に対するPhenyl-STNPs ナノ粒子被覆ＭＳＳの応答を示す図である。 図１２Ａ～図１２Ｄ中の３５枚のグラフのそれぞれに対応する液体試料を示す図である。 水、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の２１種類の液体試料に対するAminopropyl-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳのＮ２環境下での応答を示す図である。 水、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の２１種類の液体試料に対するVinyl-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳのＮ２環境下での応答を示す図である。 水、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の２１種類の液体試料に対するC18-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳのＮ２環境下での応答を示す図である。 水、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の２１種類の液体試料に対するPhenyl-STNPsナノ粒子被覆ＭＳＳのＮ２環境下での応答を示す図である。 図１３Ａ～図１３Ｄ中の２１枚のグラフのそれぞれに対応する液体試料を示す図である。 水、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の２１種類の液体試料に対するPolysulfone被覆ＭＳＳのＮ２環境下での応答を示す図である。 水、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の２１種類の液体試料に対するPolycaprolactone被覆ＭＳＳのＮ２環境下での応答を示す図である。 図１４Ａ及び図１４Ｂ中の２１枚のグラフのそれぞれに対応する液体試料を示す図である。 １５種類の化学物質に対するPolysulfone被覆ＭＳＳの応答を示す図である。化学物質名は図中の各グラフ内上部に記載されている。図中の各グラフの横軸は横軸上の数値は０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０であり、縦軸上の数値は－１、０、１、２、３、４である。 １５種類の化学物質に対するPolycaprolactone被覆ＭＳＳの応答を示す図である。化学物質名は図中の各グラフ内上部に記載されている。図中の各グラフの横軸は横軸上の数値は０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０であり、縦軸上の数値は－１．０、－０．５、０、０．５、１．０、１．５、２．０、２である。 各種組成の水、お茶、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の３５種類の液体試料に対するPolysulfone被覆ＭＳＳの応答を示す図である。 各種組成の水、お茶、ＥｔＯＨ水溶液、酒類等の３５種類の液体試料に対するPolycaprolactone被覆ＭＳＳの応答を示す図である。 図１６Ａ及び図１６Ｂ中の３５枚のグラフのそれぞれに対応する液体試料を示す図である。 大気中の環境下で測定された信号から抽出したパラメータのアルコール濃度依存性を示す図である。図中の各グラフにつき、１０５個のデータが存在する。 上側の図は、大気中の環境下での信号から抽出された４つのパラメータの組み合わせへの予測誤差の依存性を示す図である。パラメータの組み合わせを示す１０進数の数値の定義は図８の場合と同じである。下側の図は、大気中の環境下での予測されたアルコール濃度対実際のアルコール濃度のパリティプロットを示す図である。灰色の小円は機械学習モデルのトレーニングに使用した既知の酒を表す。黒色の小円は未知の酒（赤ワイン（１２％）、芋焼酎（２５％）、ウイスキー（４０％））を表す。縦軸及び横軸の表記は図８と同じである。 Ｎ２中の条件下での測定信号から抽出されたパラメータのアルコール濃度依存性を示す図である。図中の各グラフにつき、６３個のデータが存在する。 上側の図は、Ｎ２中の環境下での信号から抽出された４つのパラメータの組み合わせへの予測誤差の依存性を示す図である。パラメータの組み合わせを示す１０進数の数値の定義は図８の場合と同じである。下側の図は、Ｎ２中の環境下での予測されたアルコール濃度対実際のアルコール濃度のパリティプロットを示す図である。灰色の小円は機械学習モデルのトレーニングに使用した既知の酒を表す。黒色の小円は未知の酒（赤ワイン（１２％）、芋焼酎（２５％）、ウイスキー（４０％））を表す。 Ｎ２中の条件下での測定信号から抽出されたパラメータのアルコール濃度依存性を示す図である。図中の各グラフにつき、６３個のデータが存在する。 上側の図は、Ｎ２中の環境下での信号から抽出された４つのパラメータの組み合わせへの予測誤差の依存性を示す図である。パラメータの組み合わせを示す１０進数の数値の定義は図８の場合と同じである。下側の図は、Ｎ２中の環境下での予測されたアルコール濃度対実際のアルコール濃度のパリティプロットを示す図である。灰色の小円は機械学習モデルのトレーニングに使用した既知の酒を表す。黒色の小円は未知の酒（赤ワイン（１２％）、芋焼酎（２５％）、ウイスキー（４０％））を表す。縦軸及び横軸の表記は図８と同じである。
　本発明の一形態では、例えば特定の成分（以下、化学物質とも称する）の濃度等の推定対象が既知の複数の試料に対する化学センサからの応答信号に基づいて、上記化学物質の濃度と当該試料に対する応答信号との間の関係について機械学習を行う。次に、特定の化学物質の濃度を求めたい試料（未知試料）を上記化学センサに与え、これに対する応答信号から、前記機械学習の結果に基づいて未知試料の濃度を推定する。また、本発明は濃度の推定に限定されるものではなく、化学センサの出力と相関する任意の推定対象の値の推定に利用できる。この推定対象としては特定の成分の濃度以外の物理量であってもよいし、さらにはより複合的、抽象的、感覚的である任意の推定対象であってよい。例えば、生体から放出される気体、液体等の物質を化学センサで測定する一方で当該生体の健康状態の評価値を取り込んで機械学習を行うことで、未知の生体が放出する物質からその健康状態を推定することができる。生体でなくとも、内燃機関等の機械の排出物の化学センサによる測定出力と、当該機械の動作状態の正常度とを機械学習すれば、機械の状態を総合的に自動的に推定・評価することもできる。感覚的な推定対象としては、においとその不快度を機械学習することで、におい評価のために訓練された人間なしで、各種の状況での悪臭の自動計測・評価を行うことも可能となる。以下では推定対象としてもっぱら試料中の特定成分の濃度に例を取って説明を行うが、これによって一般性を失うものでないことは当業者にとっては自明なことであろう。なお、機械学習一般の理論は情報処理分野、統計学分野で従来から多様な研究がおこなわれ、その成果も広く知られている。本願実施例では多様な機械学習についての非限定的な例としてカーネルリッジ回帰法（Kernel ridge regression）を使用して説明するが、当然ながら他の機械学習手法も適宜使用できる。
　ここで、上述した既知及び未知の試料を、各種の化学物質に対する応答が互いに異なる複数の化学センサに与え、それらからの応答信号に基づいて学習を行うことで、より精度の高い推定を行うこともできる。
　機械学習は原理的には化学センサからの応答信号全体に対して行ってよいが、多くの場合にはそれでは処理すべきデータ量が膨大なものになってしまう。そのため、応答信号全体を機械学習に供する代わりに、応答信号のうちの、情報量の多い（試料の違いに大きく変化するという意味で特徴的な）部分だけ、あるいはこれらに加えて、応答信号の値を求める際の基準となる部分を選択して機械学習すれば、機械学習の精度をほとんど低下させることなく、計算量を大幅に低減することができるようになる。また、上述のような選択された部分それ自体ではなく、それらの間で所定の演算を行って得られた一群の値に基づいて機械学習を行ってもよい。ここで言う「所定の演算を行って得られた一群の値」としては、これに限定するものではないが、例えばシグナルの傾きや微分値、積分値、応答時間や、特定の関数でフィッティングした値、フーリエ変換などの各種変換を介した値、あるいは、これらを異なるチャンネルからのシグナルや、別のセンサからのシグナルなどを用いて計算した値などが挙げられる。このように機械学習に供する値（特徴量・説明変数）としては、多種多様なものが利用可能であり、さらにそれらは「値」に限定されるものでは無く、各種の関数などを組み合わせた任意のモデルを利用しても良い。
　応答信号のうちの特徴的な部分や基準となる部分の選択の具体例として、実施例では、複数の化学センサに対して測定対象の試料とキャリアガス（もちろん、試料が気体ではなく液体の場合には適宜選択された液体を使用する。以下では気体の場合について説明するが一般性を失うものではない）とを矩形波状に交互に切り換えて与え、その応答信号により機械学習及びその結果に基づく推定を行った。この場合の応答信号は基本的には周期信号となるため、各周期内で特徴的な点を選択し、それらの点の値、また必要に応じてその生起時刻を組み合わせることで、いくつかのパラメータを求め、これらのパラメータに基づいて機械学習を行った。もちろん、選択の手法を実施例に説明されているものに限定する意図はなく、化学センサへの試料供給の態様や、使用される化学センサの特性等に応じて、適宜好適な箇所を選択することができる。
　化学センサに与えられる試料の流れを上述したように交互切り替えによって（あるいはこれ以外のやり方で試料の流れに任意の変化を与えることによって）、化学センサに与えられる試料の流量を時間的に変動させ、これによって試料中の検出対象の化学物質に対する化学センサの動的な挙動を検出することができる。あるいは、化学センサの比較的静的な挙動を検出するだけで十分な情報が得られるのであれば、必ずしも交互切り替え等を行わなくてもよい。
　また、実施例では化学センサとして、ナノメカニカルセンサの一種であり、センサ素子表面であって周囲の複数個所を支持された膜状部上に塗布された感応膜（受容体層ともいう）が供給された試料を吸収し膨張することで発生する応力をピエゾ抵抗で検知することでセンサシグナルを得る膜型表面応力センサ（Membrane-type Surface Stress Sensor、ＭＳＳ）（特許文献１、非特許文献２）を使用した。ＭＳＳはそれ以前に提案されていたカンチレバー状のセンサ素子に比べて高感度・高安定性などの有用な特徴を有することから、ここで使用したものである。
　ＭＳＳの応答は、試料（試料中の各種の化学物質）と受容体層との相互作用（試料の吸着・脱着、及びそれに伴う受容体層の膨張・収縮など）により決まる。この膨張・収縮などが受容体層との間で吸着・脱着する化学物質により相違し、更にはこの相違が受容体層の材料・構造等により異なることを利用することで、上記機械学習結果に基づく推定が可能となる。なお、当然のことであるが、化学センサとしてＭＳＳ以外にも多くの種類が知られており、ＭＳＳに代えて、他の化学センサを適宜使用することもできる。更には、実施例ではＭＳＳの受容体層として各種の官能基で修飾したナノ粒子を主に使用しているが、もちろん感応膜はこのような形態に限定されるものではなく、例えば粒子状物を含まないポリマー類などによる被覆などの一様構造の受容体層等の多様な形態の材料・構造のものを使用することもできる。
　以下では、複数のＭＳＳの集合体（以下、センサアレイと称することがある）を使用し、これを機械学習と組み合わせることにより、多くの種類の（また、しばしば未知の）化学物質を含有する試料中の特定の化学物質の濃度を定量的に測定できることを示す。試料及び特定の化学物質の例として、酒類中のアルコール濃度を取り上げ、これらの液体の試料からの蒸発により得られた気体（以下では、しばしば「におい」とも呼ぶ）から、元の液体試料中のアルコール濃度を推定する。しかしながら、以下の説明から、これらの試料や測定対象の化学物質は単なる例示であり、他の多様な種類の試料や化学物質を任意に選択できることは自明であろう。
［各種の表面機能化を行ったシリカ／チタニア複合ナノ粒子の製造］
　２つのアルコキシド、すなわちチタンテトライソプロポキシド（titanium tetraisopropoxide、ＴＴＩＰ）と各種のシランカップリング試薬を多段階微小流体（multi-step microfluidic）手法と組み合わせた、加水分解及び共縮合重合反応（co-condensation reaction）（詳細後述）により、各種の表面機能化を行ったシリカ／チタニア複合ナノ粒子（ＮＰｓ）（以下、単にナノ粒子とも表記）を製造した。本実施例では、アミノプロピル基、ビニル基、オクタデシル基及びフェニル基の４種類の官能基（図及び表中では夫々Aminopropyl、Vinyl、C18、及びPhenylと表記）をナノ粒子表面に固定した。これらの官能基がそこに存在することを確認するため、これらナノ粒子のＦＴ－ＩＲスペクトル測定を行い、図１に示す結果を得た。図１に示すＦＴ－ＩＲスペクトルから、これら４種類の官能基の存在は皆明らかである。
　図１中のＦＴ－ＩＲスペクトルの各々について簡単に説明すれば、ビニル基で修飾されたナノ粒子（Vinyl-STNPs）のＦＴ－ＩＲスペクトルは１４０６ｃｍ－１及び１６００ｃｍ－１に２つの特徴的な吸収バンドを示す。その前者は－ＣＨ２面内屈曲変形によるものであり、後者はＣ＝Ｃ伸縮モードに帰属される。オクタデシル基で修飾されたナノ粒子（C18-STNPs）のＦＴ－ＩＲスペクトルは２８４８ｃｍ－１及び２９１６ｃｍ－１において非常に強い吸収を示した。これらはオクタデシル基のＣ－Ｈ伸縮振動に帰属させることができる。それらに続いて、１４３０ｃｍ－１及び７３８ｃｍ－１に現れる吸収バンドはＳｉに共有結合しているフェニル基によるものである一方、１９５４ｎｍ－１、１５７１ｎｍ－１、１４９０ｃｍ－１、１０６７ｃｍ－１、１０２７ｃｍ－１及び６９４ｃｍ－１に現れる吸収バンドはフェニル基自身の各種の振動モードによるものである。アミノプロピル基で修飾されたナノ粒子（Aminopropyl-STNPs）については、図１に示すそのＦＴ－ＩＲスペクトルは非特許文献２で以前報告されたものに良く一致しており、アミノプロピル基によって適切に機能化されたことを示している。C18-STNPs及びフェニル基で修飾されたナノ粒子（Phenyl-STNPs）については３０００～３５００ｃｍ－１付近で水素結合ネットワークの特徴を示す吸収バンドはほとんど何も認められないが、このことはこれらの官能基に固有の疎水性を反映している。これとは対照的に、Aminopropyl-STNPs及びVinyl-STNPsでは、同じ波数領域中で明確な吸収バンドが現れている。アミノプロピル基で修飾した固体についてのＦＴ－ＩＲスペクトルは、その親水的な表面の性質により同様な傾向を示すことが知られている。しかしながら、ビニル基で機能化された固体は基本的には疎水性であると考えられる。熱重量分析によって定量した固定されたビニル基の量を勘案すれば、アクセス可能な水酸基がまだ多数残されており、親水性を示すと結論付けられる。
　図２に示すＳＥＭ像から、これら４種類のナノ粒子の平均サイズは数十ｎｍであることがわかり、従って、ナノ粒子（ＮＰｓ）と呼ぶことは正当である。それらのサイズ分布は十分に狭く、ＴＴＩＰとシランカップリング試薬との反応に伴う一様な核形成とその後の成長により副産物はできていないと結論付けることができる。このことは、シランベースの官能基はチタニアと共沈殿して機能化したＮＰｓが形成されたことを示している。ここで使用した官能基で表面機能化されたナノ粒子を、上で言及したように［官能基名］-STNPsと表記する（Aminopropyl-STNPs等）。
［各種のＮＰｓで被覆されたＭＳＳの大気中条件下の検出特性］
　ナノメカニカルセンシングのための受容体層材料としての機能化ナノ粒子の各々の性能を調べるため、これらのナノ粒子をＭＳＳの表面にスプレーコーティングにより被覆した（詳細は後述）。図１０に示す光学顕微鏡像で確認できるように、センサ表面全体が被覆層によって覆われた。被覆の厚さは約１μｍと見積もられた。C18-STNPs及びPhenyl-STNPsは水とＩＰＡとの混合液中に良好に分散しなかったので、同図中のこれらの光学顕微鏡像中には多数の集塊が視認できる。
　大気環境下でのナノ粒子被覆ＭＳＳの検出性能を１５種類の化学物質について測定を行うことによって調べた。ここで使用したセンサアレイは４つのＭＳＳで構成されていた。センサアレイ中のＭＳＳをチャンネルと称する場合がある。これらの化学物質は大まかに以下の６つのカテゴリに分類できる：水ベースの物質（超純水、ホルマリン（図中ではそれぞれUltrapure water（またはWater）、Formalineと表記））、アルカン（ヘキサン、へプタン、オクタン（図中ではそれぞれHexane、Heptane、Octaneと表記））、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール（図中ではそれぞれMethanol（またはMeOH）、Ethanol（またはEtOH）、Isopropanol（またはIPA）と表記））、芳香族（ベンゼン、トルエン、キシレン（図中ではそれぞれBenzene、Toluene、Xyleneと表記））、ケトン（アセトン、２－ブタノン（図中ではそれぞれAcetone、2-butanoneと表記））、及びその他（酢酸エチル、酢酸（図中ではそれぞれEthyl acetate（またはAcOEt）、Acetic acidと表記））。その結果、図１１Ａ～図１１Ｄに示された応答波形からわかるように、４つのチャンネルはこれらの化学物質に対して互いに異なる態様で応答した。これらの応答信号の傾向は各チャンネルで使用されているナノ粒子について予期される性質に基づいて解釈できる。例えば、Aminopropyl-STNPs及びPhenyl-STNPsは水ベースの物質及びアルコールによく応答し、他方C18-STNPs及びPheny--STNPsは芳香族化合物によく応答した。特に、C18-STNPsは、その構造上の類似性から想像できるように、アルカンに対して最も高い親和性を示した。
　図３に示すように、これらのチャンネルは各種の化学物質に対して互いに補う形で良好な応答性を有するので、上述の機能化ナノ粒子を組み合わせることにより、検出のための受容体層材料として使用した場合に充分な識別能力を有するということができる。この着想を検証するため、これら１５種類の化学物質を測定した結果得られたデータセット上で主成分分析（ＰＣＡ）を行った。図４に示すＰＣＡプロットは、これらの化学物質がその化学構造に従って明確に識別できることを示している。
［機械学習に基づく各種の酒類のアルコール濃度の推定］
　上で示したように、各種の機能化チャンネルを有するセンサアレイは測定された応答信号から単純なパラメータを抽出するだけで（詳細は図６を参照して後述）多数の化学物質を識別することができた。このことは、上述のような複数の種類の化学物質に対して互いに異なる応答を示す複数のチャンネルを有するセンサアレイは、においなどの複雑な組成を有する試料から定量的な情報を導出するための良好な手段となる可能性があることを意味している。本実施例では各種の酒類のにおい、つまりこれらから発生する蒸気を機械学習（machine learning、ＭＬ）のモデルの例として取り上げた。具体的にはこれらについての多数のトレーニングデータを収集して機械学習を行い、それに基づいて未知の酒類のアルコール濃度を推定した。
　先ず、３５種類の液体試料のにおいを測定し、これらに対する上記４種類のナノ粒子被覆を行ったチャンネルを有するセンサアレイの応答を得て、図１２Ａ～図１２Ｄに示すように、これらの応答がその形状及び強度の点で互いに異なることを確認した。ここで、３５種類の液体として、市販の酒類、非アルコール飲料、及び単に水とエチルアルコール（ＥｔＯＨ）とを混合したものを使用した。例えば図５に示すように、応答波形は、たとえアルコール濃度が同じ（例えば４０％）液体試料同士を比較してみても、同じにはならない。これらの結果から、アルコール濃度はこれらの測定信号から直接求めることはほとんど無理であることがわかる。また、測定される系が３つよりも多くの成分を含んでいる場合には、成分の濃度を判定することは現実的に困難であることが報告されている（非特許文献３）。従って、特定成分の濃度を応答信号から解析的に求める代わりに、機械学習技術を用いることで、アルコール濃度に関して応答信号間の相間を学習させた。これによって、センサアレイによって測定された信号から酒類のアルコール濃度を推定するための機械学習モデルを構築した。
　機械学習技術としては各種のものが利用可能であるが、本実施例では例示としてカーネルリッジ回帰（kernel ridge regression、ＫＲＲ）を採用した。ＫＲＲにおけるハイパーパラメータを、交差検証（cross validation）を行うことにより得られる予測誤差Δ（図中ではPrediction errorと表記；詳細は後述）を最小化するように決定した。ＫＲＲ及び交差検証の詳細についても後述する。ＫＲＲを行うため、以下のように定義されるパラメータ（パラメータ１～パラメータ４、図中ではそれぞれParameter 1～Parameter 4と表記）により、センサアレイの各チャンネルによって測定された信号の特徴を表した：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｔａ、ｔｂ、ｔｃ及びｔｄは、におい（蒸気）と基準となる気体（空気またはＮ２）とを所定の周期で切り替えながらセンサアレイに供給したときの各チャンネルからの応答信号の各サイクルから、図６に示すようにして抽出される信号値あるいはその時刻である。より具体的には、ここではｔｂ＝ｔａ＋１（秒）、ｔｃ＝ｔａ＋１０（秒）、及びｔｄ＝ｔａ＋１１（秒）とした。また、各シグナルにピークが複数あり、それぞれのピークのｔａの値は異なる。パラメータ１の物理的な意味は測定対象物質の吸着過程に関係し、一方パラメータ３については脱着過程に関する情報を含むとも言うことができよう。パラメータ２は吸着／脱着過程の間の傾斜として定義したが、これは吸着が静定しようとする準平衡状態（quasi-equilibrium state）とみなされる。すなわち、受容体と検体分子の組合せによってはこれは平衡と言うことはできないが、吸着パラメータ３を脱着と関連付けるにあたり、パラメータ１とパラメータ３との緩やかな変化の状態を準平衡と定義している。パラメータ４は各応答信号のサイクルのカーブから得られる最大高と定義したが、これは受容体層の吸着容量を反映している。
　図７は上記４種類のナノ粒子を使用したセンサアレイによって測定された３５種類の酒類の信号（この測定方法の詳細は後述）から抽出されたパラメータのアルコール濃度に対する依存性を示している。これら３５種類の酒類の具体的な名称は後述する。なお、ここで「酒類」と呼んでいるものの内には、アルコールを含有していない水道水などの液体や、アルコールを含有しているが通常は酒類とは考えられない液体（具体的にはアルコールを単に水で薄めただけのもの）も含んでいることに注意されたい。
　酒類の各々について、ｔａ＝６０、８０及び１００での３つのピークを使用し、また図７中の各グラフには１０５個のデータが存在する。パラメータ２以外については、パラメータがアルコール濃度に対してある程度の相関性を持つことが確認された。従って、アルコール濃度について機械学習モデルをトレーニングするにはパラメータ１、３及び４が有用であるということができる。他方、この段階ではアルコール濃度を推定するのにどの受容体層材料が適切であるかについては結論付けることはできない。
　これらの抽出されたパラメータを使用して、ＫＲＲを行った。各受容体層材料を使用したときの４つのパラメータの全ての組み合わせについて、酒類のアルコール濃度を予測する（本願では「予測する」は「推定する」の意味である）ために機械学習モデルのトレーニングを行った。トレーニングされた機械学習モデルの個数は２４－１、すなわち１５である。３５種類の酒類の内から赤ワイン、芋焼酎及びウイスキーを除いた３２種類の酒類を既知データとしてトレーニングに使用した。機械学習モデルのトレーニングに当たって、各々の酒類についてｔａ＝６０、８０及び１００の３つの信号、都合３×３２＝９６の信号を使用した。図８の上側の４つのグラフは、２４分割交差検証を行ったときの、パラメータの組み合わせに依存した予測誤差Δを示す。各受容体層材料についての予測誤差の最適値及びパラメータの最適な組み合わせ（図８中の上側の各受容体層材料についてのグラフ中にそれぞれoptimumとして示す）を以下の表１にまとめて示す。
表１　大気中の条件下での、受容体層材料に依存するパラメータの最適な組み合わせ及び最適な予測誤差
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　この表から、酒類中のアルコール濃度を予測するためには、C18-STNPs及びPhenyl-STNPsの方がAminopropyl-STPNs及びVinyl-STNPsよりも有用であることが示唆される。この結果は、単にパラメータを抽出しただけでは得られない。これに加えて、予期したように、パラメータ２はアルコール濃度を予測するには有用でないことが確認できた。
　更に、パラメータの最適の組み合わせを使用した場合の予測されたアルコール濃度対実際のアルコール濃度のパリティプロットを図８の下側のグラフに示す。これらのグラフ中で、灰色の小円は機械学習モデルのトレーニングに使用した既知の酒類を表し、黒い小円は未知の酒類（ここでは、赤ワイン、芋焼酎、及びウイスキー）である。既知の酒類については、受容体層材料としてC18-STNPsあるいはPhenyl-STPNsを使用した場合には機械学習による予測はうまく行ったが、Aminopropyl-STNPs及びVinyl-STNPsについては予測誤差がはるかに大きくなった。これらの結果から判断するに、酒類のアルコール濃度を予測するためには疎水性の受容体層材料を使用することが重要であると考えられる。その一方で、未知の酒類についての予測の性能は、C18-STNPsあるいはPhynyl-STNPsを使用した場合でも充分ではなかった。機械学習を用い、また予測誤差を評価することによって、予測の対象に応じた受容体層材料を選択することができることをここで強調しておく。以下で図１３Ａ～図１３Ｄ（ナノ粒子受容体層を使用した場合）並びに図１４Ａ及び図１４Ｂ（ポリマー受容体層を使用した場合）を参照して説明するように、Ｎ２環境下でも同じ結果を確認したことに注意されたい。
　予測性能をさらに向上させるために、ある疎水性の受容体層材料から得られた複数の信号を使用して機械学習モデルをトレーニングした場合を検討した。C18-STNPs及びPhenyl-STNPsに加えて、２種類の市販の疎水性ポリマーであるポリサルフォン及びポリカプロラクトン（図及び表中ではそれぞれpolysulfone及びpolycaprolactoneと表記）を使用した。以下で、図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ及び図１６Ｂを参照して、これらのポリマーを使用した場合の測定された応答、トレーニング結果などを説明する。ここで、各ポリマーによる信号の特徴もまた上述の４つのパラメータによって表現したので、センサアレイの４つのチャンネルから１６のパラメータが得られた。酒類のアルコール濃度を予測する機械学習モデルは１６のパラメータのすべての組み合わせに対して構築されたので、トレーニングされた機械学習モデルは２１６－１＝６５５３５個となった。２４分割交差検証を行うことによって、上記すべての組み合わせについての予測誤差Δを評価して、最適な組み合わせを探索した。受容体層にPhenyl-STMPsを使用したＭＳＳのパラメータ３、ポリサルフォンを使用したＭＳＳのパラメータ４、並びにポリカプロラクトンを使用したＭＳＳのパラメータ１及びパラメータ３を使用した最適の組み合わせでは、予測誤差Δ＝０．４３１５となった。これは、単一の受容体層を使用した場合に比べて予測性能が劇的に改善されたことを意味する。図９は、最適な組み合わせを使用した場合の、予測されたアルコール濃度対実際のアルコール濃度のパリティプロットを示す。図９においても図８下段のパリティプロットと同じく灰色の小円は機械学習に使用した既知の酒類を、また黒い小円は未知の酒類を示す。これより、機械学習モデルによる予測は既知の酒類だけではなく、未知の酒類に対しても高精度で成功裏に行われたことが判る。この事実は、機械学習はＭＳＳに代表される化学センサによる測定で得られた複数の信号から測定対象物の量を導き出す強力なツールの一つであることを示している。
　最後に、センサアレイ中の４つのＭＳＳチャンネルを使用した場合、パラメータの組み合わせを予測誤差が小さい順に並べた時の上位１００個の組み合わせ中での各パラメータの出現率を以下の表２に示す。
表２：　４つのチャンネルを使用した場合の、最上位１００通りのパラメータ組み合わせにおける、各パラメータの出現率
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　上位１００個の組み合わせによる予測誤差Δは０．４３１５～０．５７３５の間に分布していた。この表から、パラメータ２の出現率は、ポリサルフォンの場合を除いて小さいことが判る。アルコール濃度に対するパラメータ２の相関は、後述する通り、ポリサルフォンの場合だけ示された。さらに、パラメータ３の出現率はC18-STNPs及びPhenyl-STNPsの場合にはパラメータ１の出現率よりも大きいが、ポリサルフォン及びポリカプロラクトンの場合にはそれと逆の結果が出た。これらの結果から、ここでのナノ粒子被覆は吸着過程よりも脱着過程から多くの情報を引き出すのに対して、これらのポリマーは逆の傾向を示すことが示唆される。これらの傾向を解釈するには、ナノ粒子及びポリマーの物理化学的な性質を検討する必要がある。応答の形状を決める主要なファクターの一つは収着（sorption）と拡散の時定数の間の比の値であることが報告されている。ナノ粒子被覆は当然ナノ粒子間の隙間によって形成される多数の細孔を有している。この多孔質構造によりポリマーよりも高速の収着が起こるようになり、したがって上述のパラメータ抽出条件では収着過程からより多くの情報を導き出すのが困難になる。一方、脱着の挙動は毛細管からの脱着と同様となるであろう。ここで、典型的な細孔サイズが２ｎｍ～５０ｎｍの範囲であるメソポーラス材料の場合、通常はヒステリシスが観察される。したがって、遅延した脱着がパラメータ３の形態でより多くの情報を提供するはずである。ポリマーの場合には、ポリマーのナノ粒子ベースの多孔質構造に比べて稠密な構造であるため、収着と脱着のいずれもより長い時間を要する。したがって、予測のために有用な情報はパラメータ１とパラメータ３の両方から得られたのである。もちろん、受容体層被覆と吸着質との間の相互作用も今問題としている結果に影響を与える。
［実施例の細部］
＜各種の機能化を行ったシリカ／チタニア複合ナノ粒子の微小流体合成（microfluidic synthesis）＞
１．１　使用薬品
　以下の薬品を使用した：テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ：東京化成工業株式会社）、トリエトキシビニルシラン（ＴＥＶＳ：東京化成工業株式会社）、オクタデシルトリエトキシシラン（ＯＤＴＥＳ：東京化成工業株式会社）、トリメトキシフェニルシラン（ＴＭＰＳ：東京化成工業株式会社）、チタンテトライソプロポキシド（ＴＴＩＰ：東京化成工業株式会社）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ：和光純薬工業株式会社）、アンモニア２８％水溶液（ＮＨ３ａｑ：関東化学株式会社）、オクタデシルアミン（ＯＤＡ：Aldrich, Inc.）、及び３－アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ：Sigma, Inc.）。なお、これらの薬品は入手したものをそのまま使用した。
１．２　実験手順
　以前に報告された多段階核形成制御成長法（multi-step nucleation controlled growth method）に多少修正を加えた方法により、各種の表面機能化を行ったシリカ／チタニア複合ナノ粒子を合成した。簡単に説明すれば、先ず５種類の出発溶液（溶液Ａ～溶液Ｅ）を準備した。これらの溶液の組成を表３にまとめて示す。
表３　各種の機能化ナノ粒子の合成に使用した各化学薬品の量
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
ここで、表中の※１～※３は以下の通りである：
※1
Aminopropyl-STNPs　->　APTES
Vinyl-STNPs　　　　->　TEVS
C18-STNPs　　　　　->　ODTES
Phenyl-STNPs　　　 ->　TMPS
※2
Aminopropyl-STNPs　->　1.481 
Vinyl-STNPs　　　　->　1.330 
C18-STNPs　　　　　->　2.000 
Phenyl-STNPs　　　 ->　1.160 
※3
Aminopropyl-STNPs　 ->　8.639
Vinyl-STNPs　　　　 ->　8.757 
C18-STNPs　　　　　 ->　8.232 
Phenyl-STNPs　　　　->　8.890
　シリンジポンプ（ＣＸＮ１０７０、ＩＳＩＳ株式会社の製品）を使用して、溶液Ａ～溶液Ｄを個別にパーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）チューブ（内径１．０ｍｍ、外径１／１６インチ、株式会社ワイエムシィの製品）中に１０ｍＬ／分で流した。溶液Ａと溶液Ｂ、また溶液Ｃと溶液Ｄを、それぞれＹ字状の接続部（流路の断面積が約１ｍｍ２のKeyChem mixer、株式会社ワイエムシィの製品）付きのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製の流体経路中で混合した。その結果の２つの反応溶液、すなわち溶液Ａ＋Ｂと溶液Ｃ＋Ｄを、これら２つの流体経路の直後におかれた２段目の流体経路中で混合した。１段目と２段目の流体経路は１０ｃｍのＰＦＡチューブで連結した。混合された４種類の溶液Ａ～Ｄを長さ７０cmのＰＦＡチューブ中を流して磁気撹拌中の溶液Ｅ中に添加した。添加後、最終的な反応液を室温で２４時間エージングした。最後に、わずかに濁った分散液が得られた。
１．３　測定
　フーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴ－ＩＲ）をNicolet 4700 FT-IR spectrometer（Thermo Fisher Scientific Inc.）を使用して分解能２．０ｃｍ－１で測定した。この測定では、試料粉末をＫＢｒと均一に混合し、透過率測定のために混合物をプレスしてＫＢｒディスクを成型した。
　Hitachi Ultra-high Resolution Scanning Electron Microscope SU8000を使用して、加速電圧１０ｋＶで走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を得た。それぞれの測定の前に、試料を数ｎｍ厚の白金でコーティングした。
２．ＭＳＳ上への各種のナノ粒子のスプレーコーティング
　ＭＳＳ自体の製造についてはすでに知られている事項であり、例えば特許文献１、非特許文献２等を参照されたい。上述のようにして得られた４種類のナノ粒子分散液を、スプレーコーティング装置（rCoater、旭サナック株式会社の製品）を使用してＭＳＳの表面にスプレーコーティングした。ナノ粒子分散液の準備にあたって、機能化されたいずれのナノ粒子の場合でも、９０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行った。その沈殿物をＩＰＡで慎重に数回洗浄し、その後ＩＰＡ／水混合物（混合比は３：５（体積比））を添加した。４種類の分散液の濃度は約１ｇ／Ｌに設定した。スプレーコーティングを行う前に、分散液を十分に超音波処理して、ナノ粒子を可能な限り分散させた（ただし、集塊がまだ幾分か認められた）。
　次に、分散液をシリンジに取り、シリンジポンプ（YSP-201、株式会社ワイエムシィの製品）を使用して、３ｍＬ／分の流速でＰＴＦＥチューブを通して流した。分散液をスプレーノズルに導入して、２種類のキャリアエア（霧化エア（atomizing air）：０．０３０ＭＰａ、パターニングエア（patterning air）：０．０３０ＭＰａ）を用いて均一な微小液滴を形成した。４つのＭＳＳを有するセンサアレイをステージ上に搭載した。このステージを、微小液滴を素早く蒸発させるために約１００℃に加熱した。このステージを前後に移動させ、その間にスプレーノズルの方も１５ｍｍ／分で０．３ｍｍピッチで左から右へ移動させた。スプレーノズルとステージ間の距離は１００ｍｍに設定した。このコーティングプロセスを繰り返して、ほぼ１μｍのコーティング厚を得た。交差汚染を防止するため、マスクを使用して、一つのチャンネルのコーティングを行っている間は他の３つのチャンネルを覆っておいた。
３．検出の実験
３．１　試料液体
　酒類を使用して実験を行う前に、以下の１５種類の試料液体に対する上記コーティングを行ったセンサアレイ上のＭＳＳの出力を測定した：
○ホルムアルデヒド溶液（３５～３８％）、ｎ－ヘキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、１－ブタノール、１－ペンタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、２－ブタノン、酢酸、トリクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド：和光純薬工業株式会社より購入
○メタノール、エチルアセテート、テトラヒドロフラン：関東化学株式会社より購入
○ｎ－へプタン、ｎ－オクタン、ｎ－ノナン、ｎ－デカン、ｎ－ウンデカン、ｎ－ドデカン：ナカライテスク株式会社より購入
○１，２－ジクロロベンゼン、アセトン：シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社より購入
○１，３－ジクロロベンゼンｄ：Aldrich Inc.より購入
これらはすべて購入したままの状態で使用した。
　アルコール濃度の定量測定のために、以下の試料を使用した。以下で、アルコール濃度（「アルコール度数」と呼ばれるものであって、エタノール体積濃度を意味する）をカッコ内に示す：
超純水（０％）、市販の水（０％）、水道水（０％）、リン酸緩衝生理食塩水（０％）、緑茶（０％）、烏龍茶（０％）、焼酎の緑茶割り（４％）、ビール（５％）、焼酎の烏龍茶割り（６％）、サングリア（９％）、梅酒（１２％）、赤ワイン（１２％）、純米料理酒（１４％）、味醂（１４．５％）、日本酒（１５％）、紹興酒（１７．５％）、麦焼酎（２０％）、カシスリキュール（２０％）、冬虫夏草酒（２５％）、芋焼酎（２５％）、ウオッカ（４０％）、ジン（４０％）、パリンカ（４０％）、ラム（４０％）、ブランディ（４０％）、ウイスキー（４０％）（図中では、それぞれUltrapure water、Commercial water、Tap water、PBS、Green tea、Oolong tea、Shochu & green tea、Beer、Shochu & oolong tea、Sangria、Umeshu、Red wine、Ryorishu、Mirin、Japanese sake、Shokoshu、Shochu (barley)、Cassis liqueur、Shochu (plant worm)、Shochu (sweet potatoes)、Vodka、Gin、Palinka、Rum、Brandy、Whiskyと表記）。これに加えて、各種濃度の水とエチルアルコールの混合液（混合比は９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６５：３５、６０：４０及び５５：４５）（図中ではそれぞれ95/5 Water/EtOH、90/10 Water/EtOH、85/15 Water/EtOH、80/20 Water/EtOH、75/25 Water/EtOH、70/30 Water/EtOH、65/35 Water/EtOH、60/40 Water/EtOH、及び55/45 Water/EtOHと表記）を使用した。
３．２　検出実験の詳細手順及び条件
　本実施例の実験では、各種のナノ粒子で機能化されたＭＳＳを有するセンサアレイをチャンバに搭載し、このチャンバをＯリングによって慎重に封止した。２台の圧電ポンプを使用して、１４ｍＬ／分の流量でチャンバに外気を導入した。一方のポンプはパージング、すなわち吸着材の脱着を加速するために、また他方は試料蒸気を空気とともに導入するために使用した。ここでは、所与の量の液体試料をゴム製の蓋がかぶせられた小さなバイアルに入れ、ＰＴＦＥチューブに接続された中空針をゴム製の蓋を通してバイアルのヘッドスペースにまで突き刺した。このＰＴＦＥチューブの他端を圧電ポンプに接続して、ヘッドスペースから試料蒸気を引き出すことができるようにした。他端が空気中に開いた他のＰＴＦＥチューブが接続された別の中空針をヘッドスペースにまで突き刺すことで、流体がスムーズに流れるようにした。２つの圧電ポンプを１０秒ごとに切り替えることによって、試料導入－パージングのサイクルが繰り返されるようにした。このサイクルを５回繰り返した。ＭＳＳへ－１Ｖをブリッジ電圧として供給して、ＭＳＳから出力を得た（よく知られているように、ＭＳＳ上で表面応力を検出するために４つのピエゾ抵抗素子が設けられていて、これらの素子はブリッジ接続されている。このブリッジの対抗する２つの端子間にブリッジ電圧を供給し、残った２つの端子間に発生する電圧を検出出力とする。詳細は例えば特許文献１、非特許文献１などを参照されたい）。ＭＳＳからの出力電圧を２０Ｈｚでサンプリングした。すべての実験は温度や湿度を制御しない大気中という条件下で行われた。
４．カーネルジッリ回帰法
　カーネルリッジ回帰法（ＫＲＲ）は既知のデータセットから未知のデータを予測するための強力な機械学習手法のひとつである。ＫＲＲ自体は当業者に周知な事項であるので詳細な説明は省略するが、以下ではＫＲＲを使用した本実施例における機械学習の過程を説明する。
　Ｎ個のデータ
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
が与えられたとする。ここで、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
は、その要素が本実施例においてｎでラベル付けられた酒類のにおいとして測定された信号から抽出されたパラメータであるベクトルを表す。さらに、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
はその酒類のアルコール濃度を表す。ここで
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
の次元は使用されるパラメータの個数及びＭＳＳのチャンネル数に依存することに注意されたい。ここではパラメータ
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
（このパラメータは未知の酒類のにおいを測定した信号から求められる）を有する未知の酒類のアルコール濃度
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
はＫＲＲによって
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
で予測される。ここにおいて、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
である。また、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
はＮ×Ｎの単位ベクトルであり、また
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
と
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
との間の類似性を表すカーネル関数である。ここでは以下のガウスカーネルを使用する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
　この手続きでは、λ及びσは解析を行う前に与えられるべきハイパーパラメータである。予測能力はハイパーパラメータの値に強く依存する。
　なお、機械学習分野では多様な回帰方法が存在しており、本願実施例はそのほんの一例であるあることに注意されたい。
５．交差検証
　ＫＲＲにおけるハイパーパラメータλ及びσの値を決定するため、ここでは交差検証（cross validation）を使用する。交差検証も当業者には周知の事項であるため、その詳細はここでは説明しないが、簡単に言えば、トレーニングを行う前に一部のデータをデータセットから取り除き、取り除いたデータをテストデータとみなして予測の検証に使用するというものである。交差検証誤差を、予測誤差を表すものとして見積もり、交差検証誤差を最小化するようにハイパーパラメータの値を評価する。以下では、Ｓ分割交差検証の手順を示す。
　最初に、Ｎ個のデータからなるデータセットＤをＳ個のデータサブセットに無作為に分割する。各データサブセットをＤｓで表す。ここで、ｓ＝１，・・・，Ｓであり、各データサブセット中のデータの個数はＮ／Ｓである。Ｓ個のデータサブセットの一つをテストデータであるとみなし、残りのＳ－１個のデータサブセットをトレーニングデータとして使用する。テストデータの個数及びトレーニングデータの個数はそれぞれＮｔｅ＝Ｎ／Ｓ及びＮｔｒ＝Ｎ（Ｓ－１）／Ｓで与えられる。
　次に、Ｎｔｒ個のデータからなる各データサブセットＧｓ＝Ｄ＼Ｄｓについて、いろいろなλ及びσを与えてＫＲＲを行い、パラメータ
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000018
についてのハイパーパラメータλ及びσに依存したアルコール濃度の予測
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000019
を得る。これにより、テストデータＤｓのアルコール濃度と予測されたアルコール濃度との間の平均２乗偏差
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000020
　を計算する。
　更に、Ｓ個の異なる平均２乗偏差を平均することにより、λ及びσ依存する交差検証誤差を得る。この値は以下のようになる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000021
　λ及びσについてこのΔ（λ，σ）の値を最小化することにより、ハイパーパラメータの最適値λ＊及びσ＊を評価する。これらの値により良好な予測が実現される。最後に、予測の性能を表すところの機械学習の予測誤差を
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000022
　と定義する。この予測誤差を使用することによって、本実施例において酒類のアルコール濃度を予測するための、信号から抽出されたパラメータの最適な組み合わせ及び受容体層材料を探索した。
　機械学習モデルにおけるハイパーパラメータを決定するための多様な方法が存在し、また予測誤差にも多様な定義が存在する。したがって、上で説明した機械学習方法もほんの一例に過ぎないことに注意する必要がある。
［ポリマー受容体層材料について］
　受容体層材料としては、上で説明したように、ナノ粒子以外の材料にもポリマーその他の材料も当然使用することができる。ここではすでに言及した２種類のポリマー、すなわちポリサルフォン及びポリカプロラクトンを使用した場合についての追加のデータを示す。
　図１７Ａに、ポリサルフォン及びポリカプロラクトンを受容体層材料として使用した場合に、ＭＳＳによって３５種類の酒類を測定した信号から抽出したパラメータのアルコール濃度依存性を示す。この場合は、すべてのパラメータ１～４についてアルコール濃度との間にある程度の相関が確認された。図１７Ｂ及び表４はポリサルフォン及びポリカプロラクトンを受容体層材料として使用した場合の大気中の条件下でのトレーニング結果を示す。ここにおいて、各種の設定は全てナノ粒子の場合と完全に同一なものとした。既知の酒類については、機械学習モデルはいずれの受容体層を使用した場合も良好な結果が得られた。
　表４　大気中の条件下での、感応膜材料に依存するパラメータの最適な組み合わせ及び最適な予測誤差
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
［Ｎ２環境下の場合について］
　ここまでの説明は大気中での受容体層の挙動を前提としていたが、ここで大気に代えてＮ２中で実験を行った場合の機械学習による予測の結果を示す。
　Ｎ２環境下でのアルコール濃度の定量測定のために、以下の試料を使用した。以下で、アルコール濃度をカッコ内に示す：
超純水（０％）、ビール（５％）、サングリア（９％）、梅酒（１２％）、赤ワイン（１２％）、純米料理酒（１４％）、味醂（１４．５％）、日本酒（１５％）、紹興酒（１７．５％）、麦焼酎（２０％）、カシスリキュール（２０％），冬虫夏草酒（２５％）、芋焼酎（２５％）、ウオッカ（４０％）、ジン（４０％）、パリンカ（４０％）、ラム（４０％）、ブランディ（４０％）、ウイスキー（４０％）（図中では、それぞれUltrapure water、Beer、Sangria、Umeshu、Red wine、Ryorishu、Mirin、Japanese sake、Shokoshu、Shochu (barley)、Cassis liqueur、Shochu (plant worm)、Shochu (sweet potatoes)、Vodka、Gin、Palinka、Rum、Brandy、Whiskyと表記）。これに加えて、各種濃度の水とエチルアルコールの混合液（混合比は８０：２０及び６０：４０）（図中ではそれぞれ80/20 Water/EtOH及び60/40 Water/EtOHと表記）を使用した。
＜ナノ粒子を使用した場合＞
　図１８Ａに、上の実施例で使用した４種類のナノ粒子受容体層材料、すなわちAminopropyl-STNPs、Vinyl-STNPs、C18-STNPs、及びPheny-STNPsを使用した場合の、ＭＳＳによる２１種類の酒の測定信号から抽出されたパラメータのアルコール濃度への依存性を示す。ここでも、パラメータ１～４は先に示した式（１）～（４）を使用して抽出し、ｔｂ＝ｔａ＋３［秒］、ｔｃ＝ｔａ＋３０［秒］、及びｔｄ＝ｔａ＋３３［秒］とした。さらに、酒類の各々において、ｔａ＝９０、１５０及び２１０の３つのピークを使用し、これにより図１８Ａ中には６３個のデータが存在している。パラメータ２以外のすべてのパラメータについて、アルコール濃度に対してある程度の相関が確認された。図１８Ｂ及び表５に、受容体層材料としてAminopropyl-STNPs、Vinyl-STNPs、C18-STNPs、及びPheny-STNPsを使用した場合のＮ２環境下でのトレーニングを示す。ここでの設定は大気中での条件下の場合と全く同一とした。既知の酒類については、受容体層材料がC18-STNPsあるいはPheny-STNPsの場合には機械学習モデルは良い結果を出したが、Aminopropyl-STNPsあるいはVinyl-STNPsの場合には大気中での条件下の場合と同様に、かなり大きな予測誤差を示した。
表５　Ｎ２環境下での、感応膜材料に依存するパラメータの最適な組み合わせ及び最適な予測誤差
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
＜ポリマーを使用した場合＞
　図１８Ｃに、ポリサルフォン及びポリカプロラクトンを受容体層材料として使用した場合に、ＭＳＳによって２１種類の酒類を測定した信号から抽出したパラメータのアルコール濃度依存性を示す。この場合も、すべてのパラメータ１～４についてアルコール濃度との間にある程度の相関が確認された。図１８Ｄ及び表６はポリサルフォン及びポリカプロラクトンを受容体層材料として使用した場合のＮ２条件下でのトレーニング結果を示す。ここにおいて、各種の設定は全て大気中の場合と完全に同一なものとした。既知の酒類について、機械学習モデルはいずれの受容体層を使用した場合も良好な結果が得られた。
表６　Ｎ２環境下での、感応膜材料に依存するパラメータの最適な組み合わせ及び最適な予測誤差
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
 
　本発明の適用分野はもちろんにおいの定量的な分析に限定されるものではなく、複数の成分が混在している、あるいは混在している可能性のある気体あるいは液体中から特定の成分を定量的に検出することが有用である分野であればどこにでも利用することができる。例えば、呼気、汗、唾液、涙、その他の任意の体液や身体から発する気体、においなどを定量的に分析する装置に本発明を利用することによって、病気の診断やスクリーニングに利用することができる。また、食品の製造、保管、流通や警備、あるいは薬剤分野など、上記定量的な検出・分析が有用であるあらゆる分野で本発明が大いに利用されることが期待される。

Claims (7)

  1. 　特定の推定対象の値が既知の複数の試料に対する化学センサからの出力から、前記推定対象の値とそれに対応する前記出力との関係を機械学習し、
    　与えられた未知の試料に対する前記化学センサからの出力に基づいて、前記機械学習結果を使用して特定の推定対象の値を推定する
    試料に対応付けられた推定対象値を推定する方法であって、
    　前記試料が前記化学センサに対して与えられる量を周期的に変動させ、
    　前記学習の対象となる前記出力は、前記出力の前記周期的変動の各々において複数の選択された時点の値であるとともに、
    　前記出力の飽和した値を使用せずに前記試料に対応付けられた推定対象値を推定する方法。
  2. 　基準試料と前記試料とを周期的に切り替えて前記化学センサに与えることにより前記試料が前記化学センサに対して与えられる量を周期的に変動させる、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記学習の対象となる前記出力は、前記出力を用いて所定の演算を行って得られた一群の値である、請求項１に記載の方法。
  4. 　前記化学センサとして、前記未知の試料に含まれ得る成分の少なくとも一部に対する応答が互いに異なる複数の化学センサを使用する、請求項１から３の何れかに記載の方法。
  5. 　前記推定対象は前記試料の物理量である、請求項１から４の何れかに記載の方法。
  6. 　前記物理量は前記試料中の特定成分の濃度である、請求項５に記載の方法。
  7. 　試料が導入される化学センサを備え、
    　請求項１から６のいずれかの方法を用いて前記化学センサの応答から前記試料の推定対象の値を推定する
    試料に対応付けられた推定対象値を推定する装置。
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