WO2018062114A1 - マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置 - Google Patents

マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置 Download PDF

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microneedle
drug
tip
array
microneedle array
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Inventor
哲平 大迫
祐仁 小松
功士 村松
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ニチバン株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Definitions

  • the present invention relates to a drug carrying method and a drug carrying apparatus for a microneedle array.
  • a method for transdermal administration of a drug a method is known in which the skin is punctured with an array of microneedles carrying the drug at the tip, and after the puncture, the drug is left in the skin when the microneedle array is removed from the skin. .
  • a dipping method in which the tip of the needle is immersed in a chemical tank is known (for example, refer to Patent Document 1).
  • an ink jet method in which a chemical solution is applied to the substrate for example, see Patent Document 2.
  • the present invention has been made in view of the above-described circumstances, and provides a drug loading method and a drug loading apparatus for a microneedle array that can easily and uniformly equalize the amount of drug carried on the tip of each needle of the microneedle array.
  • the purpose is to do.
  • a drug solution layer having a predetermined thickness is formed on a flat surface of a substrate, and the microneedle is formed along the thickness direction of the drug solution layer with respect to the substrate.
  • the array is moved to bring the tip of the microneedle into contact with the drug solution layer, and then the microneedle array is moved along the thickness direction of the drug solution layer to separate the microneedle from the drug solution layer.
  • the chemical solution adhering to the tip of the needle is dried.
  • the microneedle array drug carrying device is a microneedle array drug carrying device in which the tip of a microneedle of the microneedle array is brought into contact with a drug solution to carry the drug on the tip.
  • a microneedle array drug carrying method and a drug carrying apparatus capable of easily and uniformly making a drug carried on the tip of each needle of a microneedle array.
  • FIG. 1 and FIG. 2 show an example of a drug carrying device for explaining an embodiment of the present invention.
  • the drug carrying device 1 includes, for example, a pedestal 2 installed on a table, a column 3 erected vertically on the pedestal 2, a guide 4 extending in the vertical direction along the column 3, and a guide 4 movably up and down.
  • the array holding unit 5 is supported by the upper and lower sides, and the driving unit 6 is provided on the top of the support column 3 to move the array holding unit 5 up and down.
  • the configuration for moving the array holding portion 5 up and down is not particularly limited, but a feed screw mechanism can be exemplified, and the array holding portion 5 is provided with a nut screwed to the screw shaft, and the screw shaft is the driving portion 6.
  • the array holding unit 5 is moved up and down by being rotated by.
  • the movement of the array holding unit 5 is controlled by the control unit 8 of the controller 7, and an operation pattern of the array holding unit 5 such as a moving speed and a stop position is set in the control unit 8 via the operation unit 9.
  • the array holding unit 5 is moved by the control unit 8 operating the driving unit 6 based on the set operation pattern.
  • the array holding unit 5 holds the microneedle array 11 via the buffer member 10.
  • the microneedle array 11 includes a support 12 and a large number of conical microneedles 13 arranged on one surface of the support 12.
  • a substrate holding unit 14 is provided below the microneedle array 11 held by the array holding unit 5, and the substrate holding unit 14 has a chemical solution layer 15 having a predetermined thickness formed on the surface thereof. 16 is installed.
  • the buffer member 10 is configured to be elastically deformable in the moving direction of the array holding unit 5.
  • the buffer member 10 includes two flexible strips 10 a, and these strips 10 a are ring-shaped. And is arranged rotationally symmetrically about a central axis X parallel to the moving direction of the array holding unit 5.
  • the upper crossing portion of the two strips 10a is attached to the array holding portion 5, and the mounting portion 17 to which the support 12 of the microneedle array 11 can be attached is provided at the lower crossing portion of the two strips 10a.
  • a material of the strip 10a a plastic film or paper can be used, for example.
  • the buffer member 10 is configured by two strips 10a.
  • the strip 10a is made of a transparent material, so that the microneedle array 11 attached to the attachment portion 17 and the base material 16 installed below the microneedle array 11 can be viewed through the buffer member 10. Become.
  • the microneedle array 11 is attached to the attachment portion 17 with the tips of the microneedles 13 facing downward, and the tips of the microneedles 13 are the horizontal upper surface of the substrate holding portion 14 and the base installed on the upper surface. It is arranged so as to face the material 16.
  • the substrate 16 is a resin film, for example, and the surface of the substrate 16 is formed flat.
  • a chemical solution layer 15 having a predetermined thickness containing a drug to be carried on the tip of each microneedle 13 of the microneedle array 11 is formed.
  • the chemical liquid layer 15 can be formed using, for example, a roll coater, an applicator, or a dispenser.
  • the roll coater, applicator and dispenser are excellent in coating accuracy, can arbitrarily determine the coating thickness of the chemical solution, and can cope with a chemical solution in a wide viscosity range.
  • 3 to 6 show a drug carrying method of the microneedle array 11 using the drug carrying device 1.
  • a base material 16 having a chemical solution layer 15 having a predetermined thickness T formed on the surface is placed on the upper surface of the base material holding part 14 (see FIG. 2) of the drug carrying device 1.
  • the microneedle array 11 is held by the array holding unit 5 of the drug holding device 1 through the buffer member 10, and the tip of each microneedle 13 is opposed to the base material 16 installed in the base material holding part 14. Be placed.
  • the thickness T of the drug solution layer 15 is appropriately set according to the amount of drug carried on the tip of the microneedle 13, but is set to be at least smaller than the needle height H of the microneedle 13.
  • surface tension acts on the chemical applied to the surface of the base material 16, and this surface tension works to round the surface of the chemical liquid.
  • the surface of the chemical applied to the surface of the base material 16 is affected by gravity. It is planarized along the surface of the substrate 16. Thereby, it is suppressed that a height difference arises on the surface of the chemical solution layer 15.
  • the array holding unit 5 is moved downward in the layer thickness direction of the chemical solution layer 15.
  • each microneedle 13 of the microneedle array 11 contacts the chemical solution layer 15. Since the thickness T of the chemical liquid layer 15 is set to be smaller than the needle height H of the microneedle 13 as described above, only the tip of the microneedle 13 is in contact with the chemical liquid layer 15.
  • the stop position of the array holding unit 5 that is moved downward is set to a position where the tip of the microneedle 13 is in contact with the surface of the base material 16, as shown in FIG.
  • the cushioning member 10 is elastic in the vertical direction, which is the moving direction of the array holding part 5, with the bending of the two strips 10 a rounded in a ring shape. Compressed. Thereby, the impact applied to the tip of the microneedle 13 due to contact with the surface of the substrate 16 is alleviated.
  • each microneedle 13 of the microneedle array 11 is moved from the drug solution layer 15. Spaced apart.
  • the drug solution 18 adheres to the tip of the microneedle 13 that is in contact with the drug solution layer 15, the drug solution 18 attached to the tip of the microneedle 13 is dried, and the drug is carried on the tip of the microneedle 13.
  • the microneedle array 11 since the chemical layer 15 formed on the flat surface of the base material 16 is suppressed from being affected by gravity due to the influence of the surface tension, the microneedle array 11 The drug solution can be uniformly attached to the tip of each microneedle 13, and the amount of drug carried on the tip of each microneedle 13 can be made uniform. Further, since the chemical solution layer 15 is flattened as described above, it is not necessary to excessively widen the chemical solution layer 15 with respect to the size of the microneedle array 11, and the waste of the chemical solution can be omitted.
  • the thickness T of the drug solution layer 15 is set to be smaller than the needle height H of the microneedle 13, the tip of the microneedle 13 is brought into contact with the base material 16, and the tip of the microneedle 13 is placed at the drug solution layer 15. Is in contact with Thereby, the contact height with the chemical
  • the microneedle array 11 is held via the buffer member 10 that can be elastically deformed in the moving direction of the array holding portion 5, and is loaded on the tip of the microneedle 13 by contact with the surface of the base material 16.
  • the buffer member 10 that can be elastically deformed in the moving direction of the array holding portion 5, and is loaded on the tip of the microneedle 13 by contact with the surface of the base material 16.
  • ⁇ Microneedle array> In Experimental Example 1 and Experimental Example 2, 305 microneedles having a conical shape (height 300 ⁇ m ⁇ bottom diameter 300 ⁇ m) made of polycarbonate are arranged on one surface of a disk-shaped support body having a diameter of 8 mm. An array was used.
  • ⁇ Chemical solution and base material> The chemical liquid A was adjusted for evaluating the variation in the contact height, and the chemical liquid B was adjusted for evaluating the amount of the drug carried, with the following blending ratio (mass%).
  • a polyethylene terephthalate film was used as a base material, and the chemical solution A and the chemical solution B were applied on the surface of the substrate so as to have a thickness of 150 ⁇ m, thereby forming a chemical solution layer on the surface of the substrate.
  • Example 1 In Experimental Example 1, the drug carrying device 1 shown in FIGS. 1 and 2, that is, the drug carrying device including the buffer member 10, with the tip of each microneedle of the microneedle array in contact with the base material, After bringing the tip of the microneedle into contact with the chemical solution layer for about 5 seconds, the microneedle was separated from the chemical solution layer. Subsequently, the microneedles were dried at room temperature for 12 to 24 hours with the tip end facing upward. For the microneedle array to which the drug solution A is adhered, the tip of the microneedle is observed with a microscope, the axial length of the range colored by the drug solution A is measured as the contact height, and the tip is crushed. The presence or absence was confirmed. Moreover, about the microneedle array to which the chemical
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Example 2 a drug carrying device in which the buffer member 10 was omitted was used, and the tip of each microneedle of the microneedle array was brought into contact with the base material and the tip of the microneedle was brought into contact with the drug solution layer.
  • the other conditions are the same as in Experimental Example 1.
  • the tip of the microneedle is observed with a microscope, and the axial length of the range colored by the drug solution A is contacted. The height was measured, and the presence or absence of crushing of the tip was confirmed.
  • support was measured by the high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the apparatus and measurement conditions used for the analysis of the measurement sample are as follows.
  • ⁇ Equipment LC-2010HT (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • Column Kintex 5 C8 100A, 5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 250 mm (Shimadzu GL) -Column temperature: 40 ° C
  • Injection volume 50 ⁇ L
  • Flow rate 0.65 mL / min
  • Detection wavelength 254 nm
  • the table of FIG. 7 shows the tip shape of each microneedle, the variation in the contact height, and the variation in the amount of the chemical solution carried in each of Experimental Example 1 and Experimental Example 2.
  • the tip shape of the microneedle in the experimental example 1 using the drug carrying device including the buffer member 10, the tip of the microneedle is not crushed, whereas the experiment using the drug carrier device in which the buffer member 10 is omitted.
  • crushing of the tip of the microneedle was confirmed.
  • the variation in contact height was a relative standard deviation (RSD), which was 7.1% in Experimental Example 1 and 14.8% in Experimental Example 2.
  • relative example deviation (RSD) was 4.0% in Experimental Example 1 and 13.0% in Experimental Example 2.
  • the shock applied to the tip of the microneedle due to contact with the surface of the base material is mitigated by using a buffer member, so that the tip of the microneedle is prevented from being crushed, and the contact height and the amount of drug solution carried are reduced. It can be seen that the variation of can be reduced. That is, it can be seen that the buffer member is useful for carrying a stable drug.
  • Example 3 In Experimental Example 3, for the purpose of evaluating variation in carrying a large amount of drug, nine conical pieces (height 500 ⁇ m ⁇ bottom diameter 400 ⁇ m) made of a cyclic olefin copolymer are formed on one side of a square support having a side of 5 mm. The amount of drug carried was evaluated using a microneedle array in which the microneedles were arranged.
  • the part was brought into contact with the chemical solution layer for about 0.1 to 0.5 seconds, and then the microneedle was separated from the chemical solution layer. Subsequently, the microneedles were dried at room temperature for 12 to 24 hours with the tip end facing upward. The tip of the microneedle was observed with a microscope to confirm whether the tip was crushed. Thereafter, the amount of the drug supported was measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the apparatus and measurement conditions used for the analysis of the measurement sample are as follows.
  • ⁇ Equipment LC-2010HT (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • Column Kintex 5 C8 100A, 5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 250 mm (Shimadzu GL) -Column temperature: 40 ° C
  • Injection volume 50 ⁇ L
  • Flow rate 0.65 mL / min
  • Detection wavelength 254 nm
  • the table of FIG. 8 shows the tip shape of the microneedle of Experimental Example 3 and the variation in the amount of the chemical solution carried. Regarding the tip shape of the microneedle, it was confirmed that the tip of the microneedle was not crushed in Experimental Example 3 using the drug carrier device including the buffer member 10. The drug loading was relative standard deviation (RSD) and was 6.1% in Experimental Example 3.
  • RSD relative standard deviation
  • the buffer member is useful for carrying a stable drug.
  • the present invention can be used in a microneedle array for transdermal administration of a drug.

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Abstract

マイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に担持される薬剤の量を簡便に均一化できるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置を提供する。基材１６の平坦な表面上に所定厚みの薬液層１５を形成し、基材１６に対して薬液層１５の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイ１１を移動させてマイクロニードル１３の先端部を該薬液層に接触させ、その後、薬液層１５の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイを移動させてマイクロニードル１３を薬液層１５から離し、マイクロニードル１３の先端部に付着した薬液１８を乾燥させる。

Description

マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置
　本発明は、マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置に関する。
　薬剤の経皮投与法として、先端部に薬剤を担持したマイクロニードルのアレイによって皮膚穿刺し、穿刺後、マイクロニードルのアレイを皮膚から除去する際に皮内に薬剤を残す方法が知られている。
　マイクロニードルアレイの各ニードルに薬剤を担持させる方法としては、ニードルの先端部を薬液槽に浸すディッピング法が知られており（例えば、特許文献１参照）、また、インクジェットにて各ニードルの先端部に薬液を塗布するインクジェット法も知られている（例えば、特許文献２参照）。
日本国特表２００４－５０４１２０号公報 日本国特開２０１０－１３１１２３号公報
　特許文献１に記載されたディッピング法では、薬液の表面張力に起因して薬液槽内の薬液表面に高低差が生じ、マイクロニードルアレイの各ニードルの微細な先端部に薬液を均一に付着させることが困難である。薬液表面の高低差の影響を軽減するには、マイクロニードルアレイの大きさに対して広くかつ深い薬液槽が必要となり、薬液の無駄が大きいという問題もあった。
　また、特許文献２に記載されたインクジェット法では、マイクロニードルアレイの各ニードルの微細な先端部に対するインクジェットヘッドの位置決め精度、及び吐出された液滴の着弾精度に高精度を要し、制御が複雑である。
　本発明は、上述した事情に鑑みなされたものであり、マイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に担持される薬剤の量を簡便に均一化できるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置を提供することを目的とする。
　本発明の一態様のマイクロニードルアレイの薬剤担持方法は、基材の平坦な表面上に所定厚みの薬液層を形成し、上記基材に対して上記薬液層の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイを移動させてマイクロニードルの先端部を上記薬液層に接触させ、その後、上記薬液層の層厚み方向に沿って上記マイクロニードルアレイを移動させて上記マイクロニードルを上記薬液層から離し、上記マイクロニードルの上記先端部に付着した薬液を乾燥させる。
　また、本発明の一態様のマイクロニードルアレイの薬剤担持装置は、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端部を薬液に接触させて上記先端部に薬剤を担持させるマイクロニードルアレイの薬剤担持装置であって、平坦な表面に所定厚みの薬液層が形成された基材を保持する基材保持部と、上記マイクロニードルアレイを保持し、上記薬液層の厚み方向に沿って上記マイクロニードルを移動可能なアレイ保持部と、上記マイクロニードルアレイと上記アレイ保持部との間に介在し、上記アレイ保持部の移動方向に弾性変形可能な緩衝部材と、を備える。
　本発明によれば、マイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に担持される薬剤を簡便に均一化できるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置を提供することができる。
本発明の実施形態を説明するためのマイクロニードルアレイの薬剤担持装置の一例の模式図である。 図１の薬剤担持装置の要部を拡大して示す斜視図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 本発明の実験例の評価結果を示す表である。 本発明の実験例の評価結果を示す表である。
　図１及び図２は、本発明の実施形態を説明するための薬剤担持装置の一例を示す。
　薬剤担持装置１は、例えばテーブル等に設置される台座２と、台座２に垂直に立設された支柱３と、支柱３に沿って上下方向に延びたガイド４と、上下移動可能にガイド４に支持されているアレイ保持部５と、アレイ保持部５を上下移動させるべく支柱３の上部に設けられた駆動部６とを備える。アレイ保持部５を上下移動させる構成としては、特に限定されるものではないが、送りねじ機構を例示でき、ねじ軸に螺合するナットがアレイ保持部５に設けられ、ねじ軸が駆動部６によって回転されることによってアレイ保持部５は上下移動される。
　アレイ保持部５の移動は、コントローラ７の制御部８によって制御され、例えば移動速度や停止位置といったアレイ保持部５の動作パターンが、操作部９を介して制御部８に設定される。設定された動作パターンに基づき制御部８が駆動部６を動作させることによってアレイ保持部５が移動される。
　アレイ保持部５は、緩衝部材１０を介してマイクロニードルアレイ１１を保持する。マイクロニードルアレイ１１は、支持体１２と、支持体１２の一面に配列された多数の円錐状のマイクロニードル１３を有する。アレイ保持部５に保持されたマイクロニードルアレイ１１の下方には、基材保持部１４が設けられており、基材保持部１４には、表面に所定厚みの薬液層１５が形成された基材１６が設置される。
　緩衝部材１０は、アレイ保持部５の移動方向に弾性変形可能に構成され、本例では、図２に示すように、二つの可撓な帯片１０ａを含み、これらの帯片１０ａが円輪状に丸められ且つアレイ保持部５の移動方向と平行な中心軸Ｘを中心として回転対称に配置されて構成されている。二つの帯片１０ａの上側の交差部分がアレイ保持部５に取り付けられ、二つの帯片１０ａの下側の交差部分には、マイクロニードルアレイ１１の支持体１２を取り付け可能な取付部１７が設けられている。なお、帯片１０ａの材料としては、例えばプラスチックフィルムや紙を用いることができ、また、図示の例では、緩衝部材１０は、二つの帯片１０ａによって構成されているが、帯片１０ａの数及び材料は、緩衝部材１０に必要な弾性率に応じて変更可能である。好ましくは、帯片１０ａは透明な材料からなり、これにより、取付部１７に取り付けられたマイクロニードルアレイ１１、及びマイクロニードルアレイ１１の下方に設置される基材１６が緩衝部材１０を通して視認可能となる。
　マイクロニードルアレイ１１は、各マイクロニードル１３の先端を下に向けた状態で取付部１７に取り付けられ、マイクロニードル１３の先端は、基材保持部１４の水平な上面及びこの上面に設置された基材１６に対向して配置される。
　基材１６は、例えば樹脂製のフィルムであり、基材１６の表面は平坦に形成されている。そして、基材１６の平坦な表面には、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３の先端部に担持させる薬剤を含んだ所定厚みの薬液層１５が形成されている。薬液層１５は、例えばロールコータやアプリケーターやディスペンサーを用いて形成することができる。ロールコータやアプリケーターやディスペンサーは、塗工精度に優れ、薬液の塗布厚を任意に決定でき、さらには広範な粘度範囲の薬液に対応することができる。
　図３から図６は、薬剤担持装置１を用いたマイクロニードルアレイ１１の薬剤担持方法を示す。
　先ず、図３に示すように、表面に所定厚みＴの薬液層１５が形成された基材１６が薬剤担持装置１の基材保持部１４（図２参照）の上面に設置される。また、マイクロニードルアレイ１１が緩衝部材１０を介して薬剤担持装置１のアレイ保持部５に保持され、各マイクロニードル１３の先端が、基材保持部１４に設置された基材１６に対向して配置される。薬液層１５の厚みＴは、マイクロニードル１３の先端部に担持させる薬剤量に応じて適宜設定されるが、少なくともマイクロニードル１３の針高さＨより小さく設定される。
　ここで、基材１６の表面に塗布された薬液には表面張力が作用し、この表面張力は薬液表面を丸めるように働くところ、基材１６の表面に塗布された薬液表面は重力の影響によって基材１６の表面に沿って平坦化される。これにより、薬液層１５の表面に高低差が生じることが抑制される。
　続いて、図４に示す、コントローラ７の制御部８（図１参照）の制御のもと、アレイ保持部５が薬液層１５の層厚み方向である下方に移動される。これにより、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３が薬液層１５に接触する。上記のとおり薬液層１５の厚みＴがマイクロニードル１３の針高さＨより小さく設定されていることから、マイクロニードル１３の先端部のみが薬液層１５に接触する。
　本例では、下方に移動されるアレイ保持部５の停止位置は、マイクロニードル１３の先端が基材１６の表面に当接した状態となる位置に設定されており、図５に示すように、マイクロニードル１３の先端と基材１６の表面との当接において、円輪状に丸められた二つの帯片１０ａの撓みを伴い、緩衝部材１０がアレイ保持部５の移動方向である上下方向に弾性的に圧縮される。これにより、基材１６の表面との当接によってマイクロニードル１３の先端に負荷される衝撃が緩和される。
　その後、図６に示すように、コントローラ７の制御部８（図１参照）の制御のもと、アレイ保持部５が上方に移動され、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３が薬液層１５から離間される。薬液層１５に接触したマイクロニードル１３の先端部には薬液１８が付着しており、マイクロニードル１３の先端部に付着した薬液１８が乾燥され、マイクロニードル１３の先端部に薬剤が担持される。
　以上の薬剤担持方法によれば、基材１６の平坦な表面に形成された薬液層１５は、表面張力に起因する高低差の発生が重力の影響によって抑制されているので、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３の先端部に均一に薬液を付着させることができ、各マイクロニードル１３の先端部に担持される薬剤の量を均一化することができる。また、薬液層１５が上記のとおり平坦化されることから、マイクロニードルアレイ１１の大きさに対して薬液層１５を過度に広げる必要がなくなり、薬液の無駄を省くこともできる。
　そして、本例では、薬液層１５の厚みＴをマイクロニードル１３の針高さＨより小さく設定し、マイクロニードル１３の先端を基材１６に当接させてマイクロニードル１３の先端部を薬液層１５に接触させている。これにより、薬液層１５の厚みＴの設定によってマイクロニードル１３の先端部の薬液層１５との接触高さを簡便且つ正確に制御することができる。
　さらに、本例では、アレイ保持部５の移動方向に弾性変形可能な緩衝部材１０を介してマイクロニードルアレイ１１を保持し、基材１６の表面との当接によってマイクロニードル１３の先端に負荷される衝撃を緩和している。これにより、基材１６の表面との当接によってマイクロニードル１３の先端が潰れることを抑制することができ、マイクロニードル１３の先端部の薬液層１５との接触高さを一層簡便且つ正確に制御することができる。　　　
　以下、本発明の実験例について説明する。
　実験例１及び実験例２では、基材の平坦な表面に形成した薬液層にマイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端部を接触させ、マイクロニードルの先端部の薬液との接触高さ及び先端部に担持された薬剤量のばらつき及びマイクロニードルの先端部の潰れの有無について評価した。
＜マイクロニードルアレイ＞
　実験例１及び実験例２には、直径８ｍｍの円板状の支持体の一面に、ポリカーボネートからなる円錐状（高さ３００μｍ×底面の直径３００μｍ）の３０５本のマイクロニードルが配列されたマイクロニードルアレイを用いた。
＜薬液及び基材＞
　接触高さのばらつきの評価用として薬液Ａを、薬剤の担持量の評価用として薬液Ｂを、以下に示す配合比（質量％）で調整した。
・薬液Ａ
　　ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＮＩＳＳＯ製）　１５％
　　エバンスブルー（関東化学製）　　　　　　　　　　１％
　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８４％
・薬液Ｂ
　　ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＮＩＳＳＯ製）　１５％
　　デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム
　　　（Ｃｒｙｓｔａｌ　ｐｈａｒｍａ製）　　　　　　１０％
　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５％
　ポリエチレンテレフタレートフィルムを基材とし、上記の薬液Ａ及び薬液Ｂを基材の表面に厚み１５０μｍとなるように塗布し、基材の表面に薬液層を形成した。
＜実験例１＞
　実験例１では、図１及び図２に示した薬剤担持装置１、すなわち緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に約５秒接触させた後、マイクロニードルを薬液層から離した。その後、マイクロニードルの先端部を上向きにした状態で１２時間～２４時間室温にて乾燥させた。薬液Ａを付着させたマイクロニードルアレイについては、マイクロニードルの先端部をマイクロスコープにて観察し、薬液Ａによって着色された範囲の軸方向長さを接触高さとして測定し、また先端部の潰れの有無を確認した。また、薬液Ｂを付着させたマイクロニードルアレイについては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬剤担持量を測定した。
＜実験例２＞
　実験例２では、緩衝部材１０を省略した薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に接触させた。その他の条件は実験例１と同じとし、薬液Ａを付着させたマイクロニードルアレイについては、マイクロニードルの先端部をマイクロスコープにて観察し、薬液Ａによって着色された範囲の軸方向長さを接触高さとして測定し、また先端部の潰れの有無を確認した。また、薬液Ｂを付着させたマイクロニードルアレイについては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬剤担持量を測定した。
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＞
　高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による薬物担持量の測定方法について説明する。遠心チューブに超純水を１ミリリットル加え、薬剤を担持したマイクロニードルの先端部が超純水に浸かるようにセットした。この状態で、室温にて１２時間～２４時間静置し、その後、遠心チューブ中の溶液を回収して測定サンプルとした。
　測定サンプルの分析に用いた装置および測定条件は、下記のとおりである。
・装置　　　：ＬＣ－２０１０ＨＴ（島津製作所製）
・カラム　　：Ｋｉｎｅｔｅｘ５　Ｃ８　１００Ａ，５μｍ，４．６×２５０ｍｍ
　　　　　　　（島津ジーエルシー製）
・カラム温度：４０°Ｃ
・注入量　　：５０μＬ
・流速　　　：０．６５ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長　：２５４ｎｍ
・移動相　　：０．１％リン酸緩衝液／アセトニトリル／メタノール＝５４／３５／１１
　実験例１及び実験例２それぞれのマイクロニードルの先端形状、接触高さのばらつき、及び薬液担持量のばらつきを図７の表に示す。マイクロニードルの先端形状については、緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用いた実験例１ではマイクロニードルの先端の潰れが生じていないのに対し、緩衝部材１０を省略した薬剤担持装置を用いた実験例２では、マイクロニードルの先端の潰れが確認された。また、接触高さのばらつきについては、相対標準偏差（Ｒ．Ｓ．Ｄ．）で、実験例１は７．１％であったのに対し、実験例２は１４．８％であった。また、薬剤担持量については、相対標準偏差（Ｒ．Ｓ．Ｄ．）で、実験例１は４．０％であったのに対し、実験例２は１３．０％であった。
　このように、基材の表面との当接によってマイクロニードルの先端に負荷される衝撃を緩衝部材を用いて緩和することにより、マイクロニードルの先端の潰れを抑制し、接触高さ及び薬液担持量のばらつきを軽減できることがわかる。すなわち、緩衝部材が安定した薬剤の担持に有用であることがわかる。
＜実験例３＞
　実験例３では、大容量の薬剤担持におけるばらつきの評価を目的として、一辺５ｍｍの正方形状の支持体の一面に、環状オレフィンコポリマーからなる円錐状 （高さ５００μｍ×底面の直径４００μｍ）の９本のマイクロニードルが配列されたマイクロニードルアレイを用い、薬剤の担持量を評価した。
＜薬液及び基材＞
　薬剤の担持量の評価用として薬液Ｃを、以下に示す配合比（質量％）で調整した。
・薬液Ｃ
　　ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＮＩＳＳＯ製）　５％
　　デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム
　　　（Ｃｒｙｓｔａｌ　ｐｈａｒｍａ製）　　　　　　４０％
　　エバンスブルー（関東化学製）　　　　　　　　　　０．１％
　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５４．９％
　ポリエチレンテレフタレートフィルムを基材とし、上記の薬液Ｃを基材の表面に厚み４５０μｍとなるように塗布し、基材の表面に薬液層を形成した。
　実験例３では、図１及び図２に示した薬剤担持装置１、すなわち緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に０．１～０．５秒程度接触させた後、マイクロニードルを薬液層から離した。その後、マイクロニードルの先端部を上向きにした状態で２時間室温にて乾燥させた。さらに図１及び図２に示した薬剤担持装置１、すなわち緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に０．１～０．５秒程度接触させた後、マイクロニードルを薬液層から離した。その後、マイクロニードルの先端部を上向きにした状態で１２時間～２４時間室温にて乾燥させた。マイクロニードルの先端部をマイクロスコープにて観察し、先端部の潰れの有無を確認した。その後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬剤担持量を測定した。
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＞
　高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による薬物担持量の測定方法について説明する。遠心チューブに超純水を１ミリリットル加え、薬剤を担持したマイクロニードルの先端部が超純水に浸かるようにセットした。この状態で、室温にて１２時間～２４時間静置し、その後、遠心チューブ中の溶液を回収して測定サンプルとした。
　測定サンプルの分析に用いた装置および測定条件は、下記のとおりである。
・装置　　　：ＬＣ－２０１０ＨＴ（島津製作所製）
・カラム　　：Ｋｉｎｅｔｅｘ５　Ｃ８　１００Ａ，５μｍ，４．６×２５０ｍｍ
　　　　　　　（島津ジーエルシー製）
・カラム温度：４０°Ｃ
・注入量　　：５０μＬ
・流速　　　：０．６５ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長　：２５４ｎｍ
・移動相　　：０．１％リン酸緩衝液／アセトニトリル／メタノール＝５４／３５／１１
　実験例３のマイクロニードルの先端形状、及び薬液担持量のばらつきを図８の表に示す。マイクロニードルの先端形状については、緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用いた実験例３ではマイクロニードルの先端の潰れが生じていないことが確認された。また、薬剤担持量については、相対標準偏差（Ｒ．Ｓ．Ｄ．）で、実験例３は６．１％であった。
　このように、大容量の薬剤担持においても、基材の表面との当接によってマイクロニードルの先端に負荷される衝撃を緩衝部材を用いて緩和することにより、マイクロニードルの先端の潰れを抑制し、薬液担持量のばらつきを軽減できることがわかる。すなわち、緩衝部材が安定した薬剤の担持に有用であることがわかる。
　本発明は、薬剤を経皮投与するためのマイクロニードルアレイに用いることができる。
　以上本発明の実施形態を詳述したがこれはあくまで一例示であり、本発明はその趣旨を逸脱しない範囲において種々変更を加えた態様で実施可能である。本出願は、２０１６年９月３０日出願の日本特許出願（特願２０１６－１９３８１８）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
１　薬剤担持装置
２　台座
３　支柱
４　ガイド
５　アレイ保持部
６　駆動部
７　コントローラ
８　制御部
９　操作部
１０　緩衝部材
１０ａ　帯片
１１　マイクロニードルアレイ
１２　支持体
１３　マイクロニードル
１４　基材保持部
１５　薬液層
１６　基材
１７　取付部
１８　薬液
Ｘ　中心軸

Claims (5)

  1. 　基材の平坦な表面上に所定厚みの薬液層を形成し、
    　前記基材に対して前記薬液層の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイを移動させてマイクロニードルの先端部を該薬液層に接触させ、
    　その後、前記薬液層の層厚み方向に沿って前記マイクロニードルアレイを移動させて前記マイクロニードルを前記薬液層から離し、
    　前記マイクロニードルの前記先端部に付着した薬液を乾燥させるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法。
  2. 　請求項１記載のマイクロニードルアレイの薬剤担持方法であって、
    　前記薬液層の層厚みは、前記マイクロニードルの高さより小さく、
    　前記マイクロニードルの先端部を前記薬液層に接触させる際に、前記マイクロニードルの先端を前記基材に当接させるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法。
  3. 　請求項２記載のマイクロニードルアレイの薬剤担持方法であって、
    　前記マイクロニードルアレイの移動方向に該マイクロニードルアレイを弾性的に支持した状態で前記マイクロニードルの先端を前記基材に当接させるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法。
  4. 　マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端部を薬液に接触させて該先端部に薬剤を担持させるマイクロニードルアレイの薬剤担持装置であって、
    　平坦な表面に所定厚みの薬液層が形成された基材を保持する基材保持部と、
    　前記マイクロニードルアレイを保持し、前記薬液層の厚み方向に沿って前記マイクロニードルを移動可能なアレイ保持部と、
    　前記マイクロニードルアレイと前記アレイ保持部との間に介在し、前記アレイ保持部の移動方向に弾性変形可能な緩衝部材と、
    　を備えるマイクロニードルアレイの薬剤担持装置。
  5. 　請求項４記載のマイクロニードルアレイの薬剤担持装置において、
    　前記緩衝部材は、前記アレイ保持部の移動方向と平行な軸を中心として回転対称に配置された複数の可撓な帯片によって構成されているマイクロニードルアレイの薬剤担持装置。
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WO2010122816A1 (ja) * 2009-04-24 2010-10-28 株式会社メドレックス 薬液担持用治具とそれを用いたマイクロニードルへの薬剤塗布方法
US20110288484A1 (en) * 2008-10-16 2011-11-24 The Univeristy Of Queensland Method and associated apparatus for coating projections on a patch assembly
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