JPWO2018062114A1 - マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置 - Google Patents

Abstract

マイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に担持される薬剤の量を簡便に均一化できるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置を提供する。基材１６の平坦な表面上に所定厚みの薬液層１５を形成し、基材１６に対して薬液層１５の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイ１１を移動させてマイクロニードル１３の先端部を該薬液層に接触させ、その後、薬液層１５の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイを移動させてマイクロニードル１３を薬液層１５から離し、マイクロニードル１３の先端部に付着した薬液１８を乾燥させる。

Description

本発明は、マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置に関する。

薬剤の経皮投与法として、先端部に薬剤を担持したマイクロニードルのアレイによって皮膚穿刺し、穿刺後、マイクロニードルのアレイを皮膚から除去する際に皮内に薬剤を残す方法が知られている。

マイクロニードルアレイの各ニードルに薬剤を担持させる方法としては、ニードルの先端部を薬液槽に浸すディッピング法が知られており（例えば、特許文献１参照）、また、インクジェットにて各ニードルの先端部に薬液を塗布するインクジェット法も知られている（例えば、特許文献２参照）。

日本国特表２００４−５０４１２０号公報 日本国特開２０１０−１３１１２３号公報

特許文献１に記載されたディッピング法では、薬液の表面張力に起因して薬液槽内の薬液表面に高低差が生じ、マイクロニードルアレイの各ニードルの微細な先端部に薬液を均一に付着させることが困難である。薬液表面の高低差の影響を軽減するには、マイクロニードルアレイの大きさに対して広くかつ深い薬液槽が必要となり、薬液の無駄が大きいという問題もあった。

また、特許文献２に記載されたインクジェット法では、マイクロニードルアレイの各ニードルの微細な先端部に対するインクジェットヘッドの位置決め精度、及び吐出された液滴の着弾精度に高精度を要し、制御が複雑である。

本発明は、上述した事情に鑑みなされたものであり、マイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に担持される薬剤の量を簡便に均一化できるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置を提供することを目的とする。

本発明の一態様のマイクロニードルアレイの薬剤担持方法は、基材の平坦な表面上に所定厚みの薬液層を形成し、上記基材に対して上記薬液層の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイを移動させてマイクロニードルの先端部を上記薬液層に接触させ、その後、上記薬液層の層厚み方向に沿って上記マイクロニードルアレイを移動させて上記マイクロニードルを上記薬液層から離し、上記マイクロニードルの上記先端部に付着した薬液を乾燥させる。

また、本発明の一態様のマイクロニードルアレイの薬剤担持装置は、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端部を薬液に接触させて上記先端部に薬剤を担持させるマイクロニードルアレイの薬剤担持装置であって、平坦な表面に所定厚みの薬液層が形成された基材を保持する基材保持部と、上記マイクロニードルアレイを保持し、上記薬液層の厚み方向に沿って上記マイクロニードルを移動可能なアレイ保持部と、上記マイクロニードルアレイと上記アレイ保持部との間に介在し、上記アレイ保持部の移動方向に弾性変形可能な緩衝部材と、を備える。

本発明によれば、マイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に担持される薬剤を簡便に均一化できるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置を提供することができる。

本発明の実施形態を説明するためのマイクロニードルアレイの薬剤担持装置の一例の模式図である。 図１の薬剤担持装置の要部を拡大して示す斜視図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 図１の薬剤担持装置を用いてマイクロニードルアレイの各ニードルの先端部に薬剤を担持させる工程を説明する模式図である。 本発明の実験例の評価結果を示す表である。 本発明の実験例の評価結果を示す表である。

図１及び図２は、本発明の実施形態を説明するための薬剤担持装置の一例を示す。

薬剤担持装置１は、例えばテーブル等に設置される台座２と、台座２に垂直に立設された支柱３と、支柱３に沿って上下方向に延びたガイド４と、上下移動可能にガイド４に支持されているアレイ保持部５と、アレイ保持部５を上下移動させるべく支柱３の上部に設けられた駆動部６とを備える。アレイ保持部５を上下移動させる構成としては、特に限定されるものではないが、送りねじ機構を例示でき、ねじ軸に螺合するナットがアレイ保持部５に設けられ、ねじ軸が駆動部６によって回転されることによってアレイ保持部５は上下移動される。

アレイ保持部５の移動は、コントローラ７の制御部８によって制御され、例えば移動速度や停止位置といったアレイ保持部５の動作パターンが、操作部９を介して制御部８に設定される。設定された動作パターンに基づき制御部８が駆動部６を動作させることによってアレイ保持部５が移動される。

アレイ保持部５は、緩衝部材１０を介してマイクロニードルアレイ１１を保持する。マイクロニードルアレイ１１は、支持体１２と、支持体１２の一面に配列された多数の円錐状のマイクロニードル１３を有する。アレイ保持部５に保持されたマイクロニードルアレイ１１の下方には、基材保持部１４が設けられており、基材保持部１４には、表面に所定厚みの薬液層１５が形成された基材１６が設置される。

緩衝部材１０は、アレイ保持部５の移動方向に弾性変形可能に構成され、本例では、図２に示すように、二つの可撓な帯片１０ａを含み、これらの帯片１０ａが円輪状に丸められ且つアレイ保持部５の移動方向と平行な中心軸Ｘを中心として回転対称に配置されて構成されている。二つの帯片１０ａの上側の交差部分がアレイ保持部５に取り付けられ、二つの帯片１０ａの下側の交差部分には、マイクロニードルアレイ１１の支持体１２を取り付け可能な取付部１７が設けられている。なお、帯片１０ａの材料としては、例えばプラスチックフィルムや紙を用いることができ、また、図示の例では、緩衝部材１０は、二つの帯片１０ａによって構成されているが、帯片１０ａの数及び材料は、緩衝部材１０に必要な弾性率に応じて変更可能である。好ましくは、帯片１０ａは透明な材料からなり、これにより、取付部１７に取り付けられたマイクロニードルアレイ１１、及びマイクロニードルアレイ１１の下方に設置される基材１６が緩衝部材１０を通して視認可能となる。

マイクロニードルアレイ１１は、各マイクロニードル１３の先端を下に向けた状態で取付部１７に取り付けられ、マイクロニードル１３の先端は、基材保持部１４の水平な上面及びこの上面に設置された基材１６に対向して配置される。

基材１６は、例えば樹脂製のフィルムであり、基材１６の表面は平坦に形成されている。そして、基材１６の平坦な表面には、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３の先端部に担持させる薬剤を含んだ所定厚みの薬液層１５が形成されている。薬液層１５は、例えばロールコータやアプリケーターやディスペンサーを用いて形成することができる。ロールコータやアプリケーターやディスペンサーは、塗工精度に優れ、薬液の塗布厚を任意に決定でき、さらには広範な粘度範囲の薬液に対応することができる。

図３から図６は、薬剤担持装置１を用いたマイクロニードルアレイ１１の薬剤担持方法を示す。

先ず、図３に示すように、表面に所定厚みＴの薬液層１５が形成された基材１６が薬剤担持装置１の基材保持部１４（図２参照）の上面に設置される。また、マイクロニードルアレイ１１が緩衝部材１０を介して薬剤担持装置１のアレイ保持部５に保持され、各マイクロニードル１３の先端が、基材保持部１４に設置された基材１６に対向して配置される。薬液層１５の厚みＴは、マイクロニードル１３の先端部に担持させる薬剤量に応じて適宜設定されるが、少なくともマイクロニードル１３の針高さＨより小さく設定される。

ここで、基材１６の表面に塗布された薬液には表面張力が作用し、この表面張力は薬液表面を丸めるように働くところ、基材１６の表面に塗布された薬液表面は重力の影響によって基材１６の表面に沿って平坦化される。これにより、薬液層１５の表面に高低差が生じることが抑制される。

続いて、図４に示す、コントローラ７の制御部８（図１参照）の制御のもと、アレイ保持部５が薬液層１５の層厚み方向である下方に移動される。これにより、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３が薬液層１５に接触する。上記のとおり薬液層１５の厚みＴがマイクロニードル１３の針高さＨより小さく設定されていることから、マイクロニードル１３の先端部のみが薬液層１５に接触する。

本例では、下方に移動されるアレイ保持部５の停止位置は、マイクロニードル１３の先端が基材１６の表面に当接した状態となる位置に設定されており、図５に示すように、マイクロニードル１３の先端と基材１６の表面との当接において、円輪状に丸められた二つの帯片１０ａの撓みを伴い、緩衝部材１０がアレイ保持部５の移動方向である上下方向に弾性的に圧縮される。これにより、基材１６の表面との当接によってマイクロニードル１３の先端に負荷される衝撃が緩和される。

その後、図６に示すように、コントローラ７の制御部８（図１参照）の制御のもと、アレイ保持部５が上方に移動され、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３が薬液層１５から離間される。薬液層１５に接触したマイクロニードル１３の先端部には薬液１８が付着しており、マイクロニードル１３の先端部に付着した薬液１８が乾燥され、マイクロニードル１３の先端部に薬剤が担持される。

以上の薬剤担持方法によれば、基材１６の平坦な表面に形成された薬液層１５は、表面張力に起因する高低差の発生が重力の影響によって抑制されているので、マイクロニードルアレイ１１の各マイクロニードル１３の先端部に均一に薬液を付着させることができ、各マイクロニードル１３の先端部に担持される薬剤の量を均一化することができる。また、薬液層１５が上記のとおり平坦化されることから、マイクロニードルアレイ１１の大きさに対して薬液層１５を過度に広げる必要がなくなり、薬液の無駄を省くこともできる。

そして、本例では、薬液層１５の厚みＴをマイクロニードル１３の針高さＨより小さく設定し、マイクロニードル１３の先端を基材１６に当接させてマイクロニードル１３の先端部を薬液層１５に接触させている。これにより、薬液層１５の厚みＴの設定によってマイクロニードル１３の先端部の薬液層１５との接触高さを簡便且つ正確に制御することができる。

さらに、本例では、アレイ保持部５の移動方向に弾性変形可能な緩衝部材１０を介してマイクロニードルアレイ１１を保持し、基材１６の表面との当接によってマイクロニードル１３の先端に負荷される衝撃を緩和している。これにより、基材１６の表面との当接によってマイクロニードル１３の先端が潰れることを抑制することができ、マイクロニードル１３の先端部の薬液層１５との接触高さを一層簡便且つ正確に制御することができる。

以下、本発明の実験例について説明する。

実験例１及び実験例２では、基材の平坦な表面に形成した薬液層にマイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端部を接触させ、マイクロニードルの先端部の薬液との接触高さ及び先端部に担持された薬剤量のばらつき及びマイクロニードルの先端部の潰れの有無について評価した。

＜マイクロニードルアレイ＞
実験例１及び実験例２には、直径８ｍｍの円板状の支持体の一面に、ポリカーボネートからなる円錐状（高さ３００μｍ×底面の直径３００μｍ）の３０５本のマイクロニードルが配列されたマイクロニードルアレイを用いた。

＜薬液及び基材＞
接触高さのばらつきの評価用として薬液Ａを、薬剤の担持量の評価用として薬液Ｂを、以下に示す配合比（質量％）で調整した。
・薬液Ａ
ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＮＩＳＳＯ製） １５％
エバンスブルー（関東化学製） １％
水 ８４％
・薬液Ｂ
ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＮＩＳＳＯ製） １５％
デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム
（Ｃｒｙｓｔａｌ ｐｈａｒｍａ製） １０％
水 ７５％
ポリエチレンテレフタレートフィルムを基材とし、上記の薬液Ａ及び薬液Ｂを基材の表面に厚み１５０μｍとなるように塗布し、基材の表面に薬液層を形成した。

＜実験例１＞
実験例１では、図１及び図２に示した薬剤担持装置１、すなわち緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に約５秒接触させた後、マイクロニードルを薬液層から離した。その後、マイクロニードルの先端部を上向きにした状態で１２時間〜２４時間室温にて乾燥させた。薬液Ａを付着させたマイクロニードルアレイについては、マイクロニードルの先端部をマイクロスコープにて観察し、薬液Ａによって着色された範囲の軸方向長さを接触高さとして測定し、また先端部の潰れの有無を確認した。また、薬液Ｂを付着させたマイクロニードルアレイについては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬剤担持量を測定した。

＜実験例２＞
実験例２では、緩衝部材１０を省略した薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に接触させた。その他の条件は実験例１と同じとし、薬液Ａを付着させたマイクロニードルアレイについては、マイクロニードルの先端部をマイクロスコープにて観察し、薬液Ａによって着色された範囲の軸方向長さを接触高さとして測定し、また先端部の潰れの有無を確認した。また、薬液Ｂを付着させたマイクロニードルアレイについては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬剤担持量を測定した。

＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＞
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による薬物担持量の測定方法について説明する。遠心チューブに超純水を１ミリリットル加え、薬剤を担持したマイクロニードルの先端部が超純水に浸かるようにセットした。この状態で、室温にて１２時間〜２４時間静置し、その後、遠心チューブ中の溶液を回収して測定サンプルとした。

測定サンプルの分析に用いた装置および測定条件は、下記のとおりである。
・装置 ：ＬＣ−２０１０ＨＴ（島津製作所製）
・カラム ：Ｋｉｎｅｔｅｘ５ Ｃ８ １００Ａ，５μｍ，４．６×２５０ｍｍ
（島津ジーエルシー製）
・カラム温度：４０°Ｃ
・注入量 ：５０μＬ
・流速 ：０．６５ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長 ：２５４ｎｍ
・移動相 ：０．１％リン酸緩衝液／アセトニトリル／メタノール＝５４／３５／１１

実験例１及び実験例２それぞれのマイクロニードルの先端形状、接触高さのばらつき、及び薬液担持量のばらつきを図７の表に示す。マイクロニードルの先端形状については、緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用いた実験例１ではマイクロニードルの先端の潰れが生じていないのに対し、緩衝部材１０を省略した薬剤担持装置を用いた実験例２では、マイクロニードルの先端の潰れが確認された。また、接触高さのばらつきについては、相対標準偏差（Ｒ．Ｓ．Ｄ．）で、実験例１は７．１％であったのに対し、実験例２は１４．８％であった。また、薬剤担持量については、相対標準偏差（Ｒ．Ｓ．Ｄ．）で、実験例１は４．０％であったのに対し、実験例２は１３．０％であった。

このように、基材の表面との当接によってマイクロニードルの先端に負荷される衝撃を緩衝部材を用いて緩和することにより、マイクロニードルの先端の潰れを抑制し、接触高さ及び薬液担持量のばらつきを軽減できることがわかる。すなわち、緩衝部材が安定した薬剤の担持に有用であることがわかる。

＜実験例３＞
実験例３では、大容量の薬剤担持におけるばらつきの評価を目的として、一辺５ｍｍの正方形状の支持体の一面に、環状オレフィンコポリマーからなる円錐状 （高さ５００μｍ×底面の直径４００μｍ）の９本のマイクロニードルが配列されたマイクロニードルアレイを用い、薬剤の担持量を評価した。

＜薬液及び基材＞
薬剤の担持量の評価用として薬液Ｃを、以下に示す配合比（質量％）で調整した。
・薬液Ｃ
ヒドロキシプロピルセルロースＬ（ＮＩＳＳＯ製） ５％
デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム
（Ｃｒｙｓｔａｌ ｐｈａｒｍａ製） ４０％
エバンスブルー（関東化学製） ０．１％
水 ５４．９％
ポリエチレンテレフタレートフィルムを基材とし、上記の薬液Ｃを基材の表面に厚み４５０μｍとなるように塗布し、基材の表面に薬液層を形成した。

実験例３では、図１及び図２に示した薬剤担持装置１、すなわち緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に０．１〜０．５秒程度接触させた後、マイクロニードルを薬液層から離した。その後、マイクロニードルの先端部を上向きにした状態で２時間室温にて乾燥させた。さらに図１及び図２に示した薬剤担持装置１、すなわち緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用い、マイクロニードルアレイの各マイクロニードルの先端を基材に当接させた状態で、マイクロニードルの先端部を薬液層に０．１〜０．５秒程度接触させた後、マイクロニードルを薬液層から離した。その後、マイクロニードルの先端部を上向きにした状態で１２時間〜２４時間室温にて乾燥させた。マイクロニードルの先端部をマイクロスコープにて観察し、先端部の潰れの有無を確認した。その後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬剤担持量を測定した。

＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＞
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による薬物担持量の測定方法について説明する。遠心チューブに超純水を１ミリリットル加え、薬剤を担持したマイクロニードルの先端部が超純水に浸かるようにセットした。この状態で、室温にて１２時間〜２４時間静置し、その後、遠心チューブ中の溶液を回収して測定サンプルとした。

測定サンプルの分析に用いた装置および測定条件は、下記のとおりである。
・装置 ：ＬＣ−２０１０ＨＴ（島津製作所製）
・カラム ：Ｋｉｎｅｔｅｘ５ Ｃ８ １００Ａ，５μｍ，４．６×２５０ｍｍ
（島津ジーエルシー製）
・カラム温度：４０°Ｃ
・注入量 ：５０μＬ
・流速 ：０．６５ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長 ：２５４ｎｍ
・移動相 ：０．１％リン酸緩衝液／アセトニトリル／メタノール＝５４／３５／１１

実験例３のマイクロニードルの先端形状、及び薬液担持量のばらつきを図８の表に示す。マイクロニードルの先端形状については、緩衝部材１０を備える薬剤担持装置を用いた実験例３ではマイクロニードルの先端の潰れが生じていないことが確認された。また、薬剤担持量については、相対標準偏差（Ｒ．Ｓ．Ｄ．）で、実験例３は６．１％であった。

このように、大容量の薬剤担持においても、基材の表面との当接によってマイクロニードルの先端に負荷される衝撃を緩衝部材を用いて緩和することにより、マイクロニードルの先端の潰れを抑制し、薬液担持量のばらつきを軽減できることがわかる。すなわち、緩衝部材が安定した薬剤の担持に有用であることがわかる。

本発明は、薬剤を経皮投与するためのマイクロニードルアレイに用いることができる。

以上本発明の実施形態を詳述したがこれはあくまで一例示であり、本発明はその趣旨を逸脱しない範囲において種々変更を加えた態様で実施可能である。本出願は、２０１６年９月３０日出願の日本特許出願（特願２０１６−１９３８１８）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

１ 薬剤担持装置
２ 台座
３ 支柱
４ ガイド
５ アレイ保持部
６ 駆動部
７ コントローラ
８ 制御部
９ 操作部
１０ 緩衝部材
１０ａ 帯片
１１ マイクロニードルアレイ
１２ 支持体
１３ マイクロニードル
１４ 基材保持部
１５ 薬液層
１６ 基材
１７ 取付部
１８ 薬液
Ｘ 中心軸

Claims (5)

1. 基材の平坦な表面上に所定厚みの薬液層を形成し、
   前記基材に対して前記薬液層の層厚み方向に沿ってマイクロニードルアレイを移動させてマイクロニードルの先端部を該薬液層に接触させ、
   その後、前記薬液層の層厚み方向に沿って前記マイクロニードルアレイを移動させて前記マイクロニードルを前記薬液層から離し、
   前記マイクロニードルの前記先端部に付着した薬液を乾燥させるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法。
2. 請求項１記載のマイクロニードルアレイの薬剤担持方法であって、
   前記薬液層の層厚みは、前記マイクロニードルの高さより小さく、
   前記マイクロニードルの先端部を前記薬液層に接触させる際に、前記マイクロニードルの先端を前記基材に当接させるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法。
3. 請求項２記載のマイクロニードルアレイの薬剤担持方法であって、
   前記マイクロニードルアレイの移動方向に該マイクロニードルアレイを弾性的に支持した状態で前記マイクロニードルの先端を前記基材に当接させるマイクロニードルアレイの薬剤担持方法。
4. マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端部を薬液に接触させて該先端部に薬剤を担持させるマイクロニードルアレイの薬剤担持装置であって、
   平坦な表面に所定厚みの薬液層が形成された基材を保持する基材保持部と、
   前記マイクロニードルアレイを保持し、前記薬液層の厚み方向に沿って前記マイクロニードルを移動可能なアレイ保持部と、
   前記マイクロニードルアレイと前記アレイ保持部との間に介在し、前記アレイ保持部の移動方向に弾性変形可能な緩衝部材と、
   を備えるマイクロニードルアレイの薬剤担持装置。
5. 請求項４記載のマイクロニードルアレイの薬剤担持装置において、
   前記緩衝部材は、前記アレイ保持部の移動方向と平行な軸を中心として回転対称に配置された複数の可撓な帯片によって構成されているマイクロニードルアレイの薬剤担持装置。

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