WO2018037581A1 - 網膜症治療剤 - Google Patents

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retinopathy
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登與志 井口
泰孝 前田
俊允 牧
紀之 園田
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登與志 井口
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for treating retinopathy caused by glucose.
  • Diabetic retinopathy is the second leading cause of acquired blindness, and visual loss due to macular edema, etc. that develops from various stages of retinopathy causes a significant reduction in QOL in many patients. ing.
  • As an ophthalmologic treatment for retinopathy photocoagulation and vitrectomy are performed in severe cases of retinopathy, and this treatment is effective from the viewpoint of preventing blindness.
  • steroids and anti-VEGF antibodies are injected intraocularly, and this treatment is temporarily effective.
  • the SGLT2 inhibitor specifically inhibits the sodium / glucose co-transporter 2 (SGLT2), which is present in the renal proximal tubule and reabsorbs glucose. It is a therapeutic agent for diabetes that exhibits a hypoglycemic effect by promoting glucose excretion from the blood, and clinical application of six types of SGLT2 inhibitors has already been carried out (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2). However, it is not known that this SGLT2 inhibitor has a direct improvement effect on retinal dysfunction.
  • SGLT2 sodium / glucose co-transporter 2
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for treating and / or improving retinopathy caused by glucose.
  • the present inventors In the study of the action effect of the SGLT2 inhibitor as a therapeutic agent for diabetes exhibiting a hypoglycemic action, the present inventors firstly determine the proximal dose of the SGLT2 inhibitor against the actual dose of the SGLT2 inhibitor. We paid attention to the fact that only a small amount reached the tubule. As a result of further research, the present inventors have found that the existing SGLT2 inhibitor improves not only the normal dose but also the retinal dysfunction caused by glucose not only at a low dose such as not exhibiting a hypoglycemic effect. I found it to be effective.
  • SGLT2 inhibitors can improve retinal dysfunction caused by glucose by a mechanism that does not mediate the hypoglycemic action, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a therapeutic agent for retinopathy caused by glucose comprising a sodium / glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2 inhibitor) as an active ingredient.
  • SGLT2 inhibitor sodium / glucose cotransporter 2 inhibitor
  • the therapeutic agent is used so as to be administered at a low dose in which no hypoglycemia is observed.
  • the SGLT2 inhibitor is at least one selected from canagliflozin, ipragliflozin, dapagliflozin, luceogliflozin, empagliflozin and tofogliflozin Therapeutic agent.
  • retinopathy caused by glucose can be treated not only at a normal dose but also at a low dose having no hypoglycemic effect. Since the therapeutic agent of the present invention is effective when administered at a low dose, hypoglycemia, polyuria / frequent urination, dehydration, urinary tract, which are the main side effects resulting from the urinary glucose excretion promoting action of existing SGLT2 inhibitors, There are no problems such as infections / genital infections and increased ketone bodies, and the safety is extremely high.
  • the therapeutic agent of the present invention enables a new indication expansion as a therapeutic agent for diabetic retinopathy, diabetic macular edema and the like.
  • FIG. 1 It is a figure which shows the optical coherence tomography (OCT) image before and after administration of the therapeutic agent (existing SGLT2 inhibitor) of this invention in case 1.
  • FIG. 2 It is a figure which shows the optical coherence tomography (OCT) image in case 2 before and behind administration of the therapeutic agent (existing SGLT2 inhibitor) of this invention.
  • OCT optical coherence tomography
  • FIG. 3 It is a figure which shows the optical coherence tomography (OCT) image before and after administration of the therapeutic agent (existing SGLT2 inhibitor) of this invention in case 4.
  • FIG. 1 shows the optical coherence tomography (OCT) image before and after administration of the therapeutic agent (existing SGLT2 inhibitor) of this invention in case 1.
  • db mice (n 10)
  • “*” Represents P ⁇ 0.001 vs db / + mice, and “ns” represents no significant difference.
  • db mice 10
  • “*” Represents P ⁇ 0.001 vs db / + mice
  • “**” represents P ⁇ 0.01 vs db / + mice
  • “ns” represents no significant difference.
  • “db / db 3” represents db / db administered with 3 mg / kg / day canagliflozin.
  • the therapeutic agent of the present invention is a therapeutic agent for retinopathy caused by glucose, and is characterized by containing an SGLT2 inhibitor as an active ingredient.
  • an SGLT2 inhibitor which is a hypoglycemic agent targeting the kidney, has an ameliorating action on retinal dysfunction which is considered not to act directly. Even in a low-dose administration in which no hypoglycemic effect is observed, the fact that the effect of improving retinal dysfunction is shown indicates that this effect is not via the hypoglycemic effect.
  • Retinopathy caused by glucose as a target of the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a retinal disease associated with excessive influx of glucose into retinal constituent cells, such as diabetic retinopathy, Examples include diabetic macular edema and senile macular degeneration.
  • the SGLT2 inhibitor in the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited as long as it binds to SGLT2 and exhibits an antagonistic inhibitory action on glucose uptake via SGLT2.
  • the proximal tubule It is a substance having an action of inhibiting SGLT2 present in blood and lowering blood sugar.
  • Examples of SGLT2 inhibitory substances include canagliflozin, ipragliflozin, dapagliflozin, luceogliflozin, empagliflozin, tofogliflozin, and the like.
  • Glyflozin hydrate (C 24 H 25 FO 5 S ⁇ 1 / 2H 2 O), ipragliflozin L-proline (C 21 H 21 FO 5 S ⁇ C 5 H 9 NO 2 ), dapagliflozin propylene glycol Hydrates (C 21 H 25 ClO 6 ⁇ C 3 H 8 O 2 ⁇ H 2 O), luceogliflozin hydrate (C 23 H 30 O 6 S ⁇ xH 2 O), empagliflozin (C 23 H 27 ClO 7 ), tofogliflozin hydrate (C 22 H 26 O 6 .H 2 O), and the like.
  • canagliflozin means one having the following canagliflozin structure, and is a pharmaceutically acceptable hydrate, alcohol adduct, amino acid. Includes adducts and the like. The same applies to other SGLT2 inhibitors such as “ipragliflozin”.
  • the dose of the therapeutic agent of the present invention may be an amount exhibiting a hypoglycemic effect, or a lower dose than that. That is, the therapeutic agent of the present invention may be used so as to be administered at a low dose in which no hypoglycemia is observed.
  • the therapeutic agent of the present invention can improve retinal dysfunction by a mechanism that does not mediate hypoglycemic action, and can exert its effect even at a low dose that does not show hypoglycemic action. That is, the therapeutic agent of the present invention reaches an effective concentration that inhibits SGLT2 of retinal constituent cells in blood or retinal tissue even when administered at a low dose that does not reach the effective urinary concentration of SGLT2 suppression, and has an effect of improving retinal dysfunction. Is shown.
  • the low dose that does not exhibit a hypoglycemic effect is an amount that does not significantly reduce blood glucose.
  • the minimum approved dose Meaning a dose less than the amount.
  • the lower limit may be appropriately determined within a range where the effect is exerted.
  • canagliflozin hydrate is about 1/100 of the approved minimum dose. Since ipragliflozin L-proline is similar to canagliflozin in the maximum blood concentration (Cmax) at the minimum dose, the IC50 value indicating inhibitory activity is also similar, so / 100 or so.
  • the maximum blood concentration (Cmax) at the minimum dose is about 1/10 that of canagliflozin. Since the IC50 value is similar, it is about 1/10.
  • canagliflozin hydrate approved as a hypoglycemic agent it is less than 100 mg per adult (as canagliflozin), may be 90 mg or less, and may be 70 mg or less. 50 mg or less, 30 mg or less, 10 mg or less, or 5 mg or less, and the lower limit is about 1 mg.
  • the daily dose for adults is less than 50 mg, 40 mg or less, 30 mg or less, 20 mg or less, or 10 mg or less. It may be 5 mg or less, or 1 mg or less, and its lower limit is about 0.5 mg.
  • dapagliflozin propylene glycol hydrate it is less than 5 mg per adult (as dapagliflozin), 4 mg or less, 3 mg or less, 2 mg or less, or 1 mg or less.
  • the lower limit is about 0.5 mg.
  • luseogliflozin hydrate it is less than 2.5 mg per day for adults (as luseogliflozin), may be 2 mg or less, may be 1.5 mg or less, may be 1 mg or less, The lower limit may be about 0.25 mg.
  • empagliflozin it is less than 10 mg per day for an adult, may be 9 mg or less, may be 6 mg or less, may be 4 mg or less, may be 2 mg or less, and the lower limit is 0. About 1 mg.
  • tofogliflozin hydrate it is less than 20 mg per adult (as tofogliflozin), 18 mg or less, 15 mg or less, 10 mg or less, or 5 mg or less, The lower limit is about 2 mg.
  • Examples of the administration form of the therapeutic agent of the present invention include oral use, injection use, ophthalmic use, intraocular injection, and the like, and like the existing SGLT2 inhibitor (hyperglycemic agent), it is preferably oral use.
  • Examples of the form of the therapeutic agent of the present invention include various forms such as tablets, granules, powders, capsules, and liquids.
  • the method for treating retinopathy caused by glucose using the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a method of administering the therapeutic agent of the present invention containing an SGLT2 inhibitor as an active ingredient to a patient.
  • the administration method is preferably a dose at which no hypoglycemia is observed.
  • examples of the administration method include oral administration, injection administration, eye drop administration, and intraocular injection. Details of the therapeutic agent of the present invention, its dosage, and specific examples of nephropathy to be treated are as described above.
  • the therapeutic agent of the present invention (existing SGLT2 inhibitor) is administered at a normal dose or 4 doses to 4 diabetic retinopathy cases with macular edema for which conventional intraocular injection treatment with steroids or anti-VEGF antibodies has been ineffective.
  • the following dose was administered and the effect was confirmed. Specifically, the effects of three cases using dapagliflozin and one case using canagliflozin were confirmed by evaluation using an optical coherence tomography (OCT).
  • OCT optical coherence tomography
  • cyst reduction was observed by OCT 4 weeks after the start of administration of dapagliflozin propylene glycol hydrate tablets.
  • HbA1c was unchanged from 5.9 to 6.1%.
  • Visual acuity was 0.1 and remained unchanged due to severe retinopathy.
  • the therapeutic effect of the present invention (existing SGLT2 inhibitor) on diabetic retinal function (improving effect on hyperpermeability, which is a typical abnormality of diabetic retinal blood vessels), was observed as a spontaneous type 2 diabetes model mouse db / db. It confirmed using.
  • the amount of albumin in the retina of type 2 diabetes model db / db mice was significantly increased compared to the control group, indicating enhanced retinal vascular permeability.
  • the increase in the amount of retinal albumin in blood glucose db / db mice was significantly improved to the level of the control group. The function improvement effect of increased permeability was shown.
  • the low dose (0.01 mg / kg / day as canagliflozin) without the blood glucose lowering effect was confirmed by the following method. From the 12th week after birth of a spontaneous type 2 diabetes model db / db mouse, the existing SGLT2 inhibitor canagliflozin hydrate was converted to 3,1,0.1,0.01,0.001 mg / Orally administered in an amount of kg / day for 2 weeks to confirm effects on body weight, intake, urine volume, and blood glucose.
  • FIG. 6 and FIG. 7 show the results of the fructosamine value, which is an index of fasting blood glucose and average blood glucose in the case of administration of canagliflozin hydrate 3 mg / kg / day and 0.01 mg / kg / day.
  • the fructosamine value which is an index of fasting blood glucose and average blood glucose
  • the increase in the amount of retinal albumin was 3 mg / kg / day of canagliflozin hydrate and 0.01 mg / kg / day.
  • the level was significantly improved to the level of the control group, and the function improving effect of increased retinal vascular permeability was confirmed.
  • retinopathy As the cause of retinopathy, excessive glucose influx into retinal constituent cells due to hyperglycemia and various metabolic abnormalities caused by it (protein kinase activation, increased oxidative stress, accumulation of advanced glycation end product AGE, etc.) ) Is estimated.
  • dysfunction of pericytes (pericytes) due to hyperglycemia is seen as an early pathology of retinopathy, causing retinal vascular blood flow regulation, angiogenesis, and vascular endothelial cell permeability abnormalities. It is considered important as a cause of Increased vascular permeability is also considered as a cause of macular edema.
  • the SGLT2 inhibitor improves the increase in vascular permeability of the diabetic retina, suppresses excessive influx of glucose into the retinal pericytes due to hyperglycemia, and prevents hyperglycemia-derived pericyte dysfunction It is thought that it improved.
  • the therapeutic agent of the present invention (existing SGLT2 inhibitor) has an effect of improving diabetic retinal dysfunction in both a normal dose having a hypoglycemic action and a low dose administration in which no hypoglycemic effect is observed. Became clear.
  • the therapeutic agent of the present invention enables a new indication expansion as a therapeutic agent for diabetic retinopathy, diabetic macular edema and the like, and has high industrial utility.

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Abstract

【課題】グルコースに起因する網膜症を治療及び／又は改善する治療剤を提供すること。 【解決手段】ナトリウム／グルコース共輸送体２阻害物質（ＳＧＬＴ２阻害物質）を有効成分とすることを特徴とするグルコースに起因する網膜症の治療剤であり、通常投与量や、それ以下の血糖降下が認められない低用量で用いられる。

Description

網膜症治療剤
　本発明は、グルコースに起因する網膜症を治療する治療剤に関する。
　糖尿病性網膜症は、後天的失明の第２位の原因疾患であり、この網膜症の様々なステージから発症する黄班浮腫などによる視力低下は、多くの患者のＱＯＬを著しく低下させる原因となっている。網膜症に対する眼科的治療法としては、網膜症重症例では光凝固療法や硝子体手術が行われており、この治療は、失明予防という観点からは有効な処置である。また、黄班浮腫に対しては、ステロイドや抗ＶＥＧＦ抗体の眼内注射が行われており、この治療は一時的には有効な処置である。
　しかしながら、網膜症の進展増悪を抑制する特異的経口治療薬や、黄班浮腫を改善する経口治療薬は現在存在しておらず、その開発が強く望まれている。
　一方、ＳＧＬＴ２阻害薬は、腎近位尿細管に特異的に存在し、グルコースの再吸収を行っているナトリウム／グルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２：ＳＧＬＴ２）を阻害して、尿からのグルコース排泄を促進することにより血糖降下作用を示す糖尿病治療薬であり、既に６種のＳＧＬＴ２阻害薬の臨床応用が行われている（例えば、非特許文献１，２参照）。しかしながら、このＳＧＬＴ２阻害薬が、網膜機能異常に対して直接的改善効果を有することは知られていない。
Bailey CJ. Renal glucose reabsorption inhibitors to treat diabetes. Trends Pharmacil Sci 2011; 32:63-71 Zaccadi F, Webb DR, Htike ZZ, Youssef D, Khunti K, Davies MJ. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diab Obes Metab 2016; 18:783-94
　本発明の課題は、グルコースに起因する網膜症を治療及び／又は改善する治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、血糖降下作用を示す糖尿病治療薬としてのＳＧＬＴ２阻害薬の作用効果について研究する中で、まず、ＳＧＬＴ２阻害薬の実際の投与量に対して、ＳＧＬＴ２阻害薬が作用する近位尿細管にはごく少量しか届いていないことに着目した。本発明者らは、さらに研究を進めた結果、既存のＳＧＬＴ２阻害薬が、通常投与量のみならず、血糖降下作用を示さないような低用量投与においても、グルコースに起因する網膜機能異常に対する改善効果をもつことを見いだした。
　すなわち、ＳＧＬＴ２阻害剤が、血糖降下作用を全く介さない機序で、グルコースに起因する網膜機能異常を改善できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
　［１］ナトリウム／グルコース共輸送体２阻害物質（ＳＧＬＴ２阻害物質）を有効成分とすることを特徴とするグルコースに起因する網膜症の治療剤。
　［２］血糖降下が認められない低用量で投与されるよう用いられることを特徴とする上記［１］記載の治療剤。
　［３］ＳＧＬＴ２阻害物質が、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン及びトホグリフロジンから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする上記［１］又は［２］記載の治療剤。
　［４］グルコースに起因する網膜症が、糖尿病性網膜症及び／又は糖尿病性黄班浮腫であることを特徴とする上記［１］～［３］のいずれか記載の治療剤。
　本発明の治療剤によれば、通常投与量のみならず、血糖降下作用のない低用量の投与であっても、グルコースに起因する網膜症を治療することができる。本発明の治療剤は、低用量の投与で効果が表れることから、既存のＳＧＬＴ２阻害薬の尿糖排泄促進作用に起因する主な副作用である低血糖、多尿・頻尿、脱水、尿路感染症・性器感染症、ケトン体の増加といった問題がなく、また安全性も極めて高い。本発明の治療剤は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄班浮腫等の治療薬としての新たな適応拡大を可能とするものである。
症例１における、本発明の治療剤（既存のＳＧＬＴ２阻害薬）投与前後の光干渉断層計（ＯＣＴ）画像を示す図である。 症例２における、本発明の治療剤（既存のＳＧＬＴ２阻害薬）投与前後の光干渉断層計（ＯＣＴ）画像を示す図である。 症例３における、本発明の治療剤（既存のＳＧＬＴ２阻害薬）投与前後の光干渉断層計（ＯＣＴ）画像を示す図である。 症例４における、本発明の治療剤（既存のＳＧＬＴ２阻害薬）投与前後の光干渉断層計（ＯＣＴ）画像を示す図である。 自然発症２型糖尿病モデルｄｂ／ｄｂマウスの網膜血管透過性亢進に対するルセオグリフロジン投与の改善効果を示す図である。　「ｄｂ／＋」は、対照ｄｂ／＋マウス（ｎ＝８）を表し、「ｄｂ／＋　ルセオ」は、対照ｄｂ／＋マウスのルセオグリフロジン１０ｍｇ投与群を表す。「ｄｂ／ｄｂ」は、ｄｂ／ｄｂマウスのルセオグリフロジン非投与群（ｎ＝８）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　ルセオ」は、ｄｂ／ｄｂマウスのルセオグリフロジン１０ｍｇ投与群（ｎ＝８）を表す。 ２型糖尿病モデルｄｂ／ｄｂマウスの空腹時血糖に対するカナグリフロジン投与の効果を示す図である。　「ｄｂ／＋」は、対照ｄｂ／＋マウス（ｎ＝１０）を表し、「ｄｂ／ｄｂ」は、自然発症２型糖尿病マウスを表す。「ｄｂ／ｄｂ　０」は、カナグリフロジン非投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝１０）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　０.０１」は、カナグリフロジン０．０１ｍｇ／ｋｇ／日投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝１０）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　３」は、カナグリフロジン３ｍｇ／ｋｇ／日投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝１０）を表す。「＊」は、Ｐ＜０．００１ ｖｓ ｄｂ／＋マウスを表し、「ｎ．ｓ．」は、有意差なしを表す。 ２型糖尿病モデルｄｂ／ｄｂマウスのフルクトサミンに対するカナグリフロジン投与の効果を示す図である。　「ｄｂ／＋」は、対照ｄｂ／＋マウス（ｎ＝１０）を表し、「ｄｂ／ｄｂ」は、自然発症２型糖尿病マウスを表す。「ｄｂ／ｄｂ　０」は、カナグリフロジン非投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝１０）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　０.０１」は、カナグリフロジン０．０１ｍｇ／ｋｇ／日投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝１０）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　３」は、カナグリフロジン３ｍｇ／ｋｇ／日投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝１０）を表す。「＊」は、Ｐ＜０．００１ ｖｓ ｄｂ／＋マウスを表し、「＊＊」は、Ｐ＜０．０１ ｖｓ ｄｂ／＋マウスを表し、「ｎ．ｓ．」は、有意差なしを表す。 自然発症２型糖尿病モデルｄｂ／ｄｂマウスの網膜血管透過性亢進に対するカナグリフロジン投与の改善効果を示す図である。　「ｄｂ／＋」は、対照ｄｂ／＋マウス（ｎ＝４）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　０」は、カナグリフロジン非投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝４）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　０.０１」は、カナグリフロジン０．０１ｍｇ／ｋｇ／日投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝４）を表し、「ｄｂ／ｄｂ　３」は、カナグリフロジン３ｍｇ／ｋｇ／日投与のｄｂ／ｄｂマウス（ｎ＝４）を表す。
　本発明の治療剤は、グルコースに起因する網膜症の治療剤であって、ＳＧＬＴ２阻害物質を有効成分とすることを特徴とする。
　本発明は、腎臓をターゲットとした血糖降下薬であるＳＧＬＴ２阻害薬が、直接作用しないと考えられている網膜機能異常に対する改善作用をもつことを見いだしたものである。血糖降下作用を全く認めない低用量投与においても、網膜機能異常の改善作用を示すことは、この効果が血糖降下作用を介していないことを示している。
　本発明の治療剤の対象となるグルコースに起因する網膜症としては、グルコースの網膜構成細胞への過剰流入に伴う網膜の疾患であれば特に制限されるものではなく、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄班浮腫、老人性黄斑変性症等を挙げることができる。
　本発明の治療剤におけるＳＧＬＴ２阻害物質としては、ＳＧＬＴ２に結合しＳＧＬＴ２を介したグルコース取り込みに対して拮抗的な阻害作用を示すものであれば特に制限されるものではなく、例えば、近位尿細管に存在するＳＧＬＴ２を阻害して血糖を降下させる作用を有する物質である。
　ＳＧＬＴ２阻害物質としては、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン等を例示することができ、具体的には、既存のＳＧＬＴ２阻害薬の有効成分である、カナグリフロジン水和物（Ｃ２４Ｈ２５ＦＯ５Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ）、イプラグリフロジン Ｌ－プロリン（Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ５Ｓ・Ｃ５Ｈ９ＮＯ２）、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＯ６・Ｃ３Ｈ８Ｏ２・Ｈ２Ｏ）、ルセオグリフロジン水和物（Ｃ２３Ｈ３０Ｏ６Ｓ・ｘＨ２Ｏ）、エンパグリフロジン（Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＯ７）、トホグリフロジン水和物（Ｃ２２Ｈ２６Ｏ６・Ｈ２Ｏ）等を例示することができる。
　なお、上記のように、本発明においては、例えば「カナグリフロジン」という用語は、下記のカナグリフロジン構造を備えたものを意味し、医薬上許容される水和物、アルコール付加物、アミノ酸付加物等を含むものである。その他の「イプラグリフロジン」等のＳＧＬＴ２阻害物質も同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明の治療剤の投与量としては、血糖降下作用が示される量であってもよいし、それより少ない低用量であってもよい。すなわち、本発明の治療剤は、血糖降下が認められない低用量で投与されるよう用いられてもよく、このような本発明の治療剤の態様としては、例えば、１回に投与される製剤中に、血糖降下が認められない低用量の有効成分が含有されている態様を挙げることができる。
　本発明の治療剤は、血糖降下作用を全く介さない機序で網膜機能異常を改善できるものであり、血糖降下作用が示されない低用量であっても、その効果を発揮することができる。すなわち、本発明の治療剤は、ＳＧＬＴ２抑制の尿中有効濃度に達しない低用量の投与でも、血中または網膜組織において網膜構成細胞のＳＧＬＴ２を阻害する有効濃度に達して網膜機能異常の改善効果を示すものである。
　本発明において血糖降下作用が示されない低用量としては、血糖が有意に降下しない量であり、例えば、ＳＧＬＴ２阻害物質が認可されている血糖降下薬の有効成分の場合には、認可された最小投与量よりも少ない用量を意味する。その下限は、効果が奏される範囲で適宜決定すればよいが、例えば、カナグリフロジン水和物は、認可された最小投与量の１／１００程度である。イプラグリフロジン Ｌ－プロリンは、最小投与量における最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がカナグリフロジンと類似し、阻害活性を示すＩＣ５０値も類似することから、同様に、認可された最小投与量の１／１００程度である。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、ルセオグリフロジン水和物、エンパグリフロジン、トホグリフロジン水和物の場合は、最小投与量における最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がカナグリフロジンの約１／１０程度であり、ＩＣ５０値は類似することから、１／１０程度である。
　具体的には、血糖降下薬として認可されているカナグリフロジン水和物では、成人１日当たり（カナグリフロジンとして）１００ｍｇ未満であり、９０ｍｇ以下であってもよく、７０ｍｇ以下であってもよく、５０ｍｇ以下であってもよく、３０ｍｇ以下であってもよく、１０ｍｇ以下であってもよく、５ｍｇ以下であってもよく、その下限は、１ｍｇ程度である。
　イプラグリフロジン Ｌ－プロリンでは、成人１日当たり（イプラグリフロジンとして）５０ｍｇ未満であり、４０ｍｇ以下であってもよく、３０ｍｇ以下であってもよく、２０ｍｇ以下であってもよく、１０ｍｇ以下であってもよく、５ｍｇ以下であってもよく、１ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．５ｍｇ程度である。
　ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物では、成人１日当たり（ダパグリフロジンとして）５ｍｇ未満であり、４ｍｇ以下であってもよく、３ｍｇ以下であってもよく、２ｍｇ以下であってもよく、１ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．５ｍｇ程度である。
　ルセオグリフロジン水和物では、成人１日当たり（ルセオグリフロジンとして）２．５ｍｇ未満であり、２ｍｇ以下であってもよく、１．５ｍｇ以下であってもよく、１ｍｇ以下であってもよく、０．５ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．２５ｍｇ程度である。
　エンパグリフロジンでは、成人１日当たり１０ｍｇ未満であり、９ｍｇ以下であってもよく、６ｍｇ以下であってもよく、４ｍｇ以下であってもよく、２ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．１ｍｇ程度である。
　トホグリフロジン水和物では、成人１日当たり（トホグリフロジンとして）２０ｍｇ未満であり、１８ｍｇ以下であってもよく、１５ｍｇ以下であってもよく、１０ｍｇ以下であってもよく、５ｍｇ以下であってもよく、その下限は、２ｍｇ程度である。
　本発明の治療剤の投与形態としては、経口用、注射用、点眼用、眼内注射用等が挙げられるが、既存のＳＧＬＴ２阻害薬（血糖降下薬）同様、経口用であることが好ましい。また、本発明の治療剤の形態としては、錠状、顆粒状、粉末状、カプセル状、液状等、各種形態を挙げることができる。
　また、本発明の治療剤を用いたグルコースに起因する網膜症の治療方法としては、ＳＧＬＴ２阻害物質を有効成分とする本発明の治療剤を患者に投与する方法であれば特に制限されるものではなく、好ましくは血糖降下が認められない用量で投与する方法であり、上記のように、その投与方法としては、経口投与、注射投与、点眼投与、眼内注射等を例示することができる。本発明の治療剤の詳細及びその投与量、並びに治療対象の腎症の具体例等については上記のとおりである。
　従来のステロイドや抗ＶＥＧＦ抗体の眼内注射治療が無効であった黄班浮腫を有する糖尿病網膜症症例４症例に対して、本発明の治療剤（既存のＳＧＬＴ２阻害薬）を通常投与量又はそれ以下の投与量で投与し、その効果を確認した。具体的には、ダパグリフロジンを用いた３症例、カナグリフロジンを用いた１症例について、光干渉断層計（ＯＣＴ）における評価により、その効果を確認した。
［症例１］
　６０歳、女性。２型糖尿病で、両眼増殖性網膜症と両眼黄斑浮腫を併発していた。頻回のステロイドテノン嚢下注射を行ったが治療抵抗性であった。
　ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠を通常投与量の１／２の用量（ダパグリフロジンとして２．５ｍｇ／日）で投与した。
［症例２］
　７４歳、男性。２型糖尿病で、両眼増殖性網膜症と両眼黄斑浮腫を併発していた。ステロイドテノン嚢下注射を行ったが治療抵抗性であった。
　カナグリフロジン水和物錠を通常投与量（カナグリフロジンとして１００ｍｇ／日）で投与した。
［症例３］
　６８歳、女性。２型糖尿病で、両糖尿病性単純網膜症、右黄斑浮腫であった。
　ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠を通常投与量の１／２の用量（ダパグリフロジンとして２．５ｍｇ／日）で投与した。
［症例４］
　７８歳、男性。２型糖尿病で、両糖尿病性増殖前網膜症、右黄斑浮腫であった。右黄斑浮腫に対してステロイド眼内注射施行したが抵抗性であった。
　ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠を通常投与量の１／２の用量（ダパグリフロジンとして２．５ｍｇ／日）で投与した。
　上記症例１～４の４症例についての結果をそれぞれ図１～４に示す。
［症例１］
　図１に示すように、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠を投与開始して約１か月後、ＯＣＴにて黄斑部網膜厚の減少、嚢胞の縮小、層構造の改善が認められた。投与前後のＨｂＡ１ｃは６．７から６．６と血糖コントロールの変化はなかった。視力は、右眼が０．７から０．８まで改善し、左眼は１．２と保たれており変化はなかった。
［症例２］
　図２に示すように、カナグリフロジン水和物錠を投与開始して約５か月後、ＯＣＴにて黄斑部網膜厚の減少、嚢胞の縮小、層構造の著明な改善が認められた。ＨｂＡ１ｃは投与前８．０から経過８．４、８．１、７．８と血糖コントロールの変化はなかった。視力は、右眼が０．４から０．５まで改善し、左眼が０．７から１．２まで改善した。
［症例３］
　図３に示すように、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠を投与開始後４週間で、ＯＣＴにて黄斑部網膜厚の減少、嚢胞の縮小が認められた。ＨｂＡ１ｃは８．７から８．０へ改善した。視力は０．１５から０．２へ改善した。
［症例４］
　図４に示すように、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠を投与開始後４週間で、ＯＣＴにて嚢胞の縮小を認めた。ＨｂＡ１ｃは５．９から６．１％と不変であった。視力は重症網膜症のため０．１で不変であった。
　上記のように、４症例で著明な黄班浮腫の改善効果が認められた。４症例のうち３例は投与前後において、血糖コントロール状態の変化は全く認められず（血糖降下は認められず）、黄班浮腫の改善効果は、血糖コントロールの改善によるものでないことが確認された。
　続いて、本発明の治療剤（既存のＳＧＬＴ２阻害薬）による糖尿病網膜機能に対する改善効果（糖尿病網膜血管の代表的異常である透過性亢進に対する改善効果）を自然発症２型糖尿病モデルマウスｄｂ／ｄｂを用いて確認した。
［通常用量（ルセオグリフロジン）］
　自然発症２型糖尿病モデルｄｂ／ｄｂマウスの生後第８週より、既存のＳＧＬＴ２阻害薬であるルセオグリフロジン水和物をマウスでの血糖降下作用が確認されている投与量（ルセオグリフロジンとして１０ｍｇ／ｋｇ／日）で経口投与した。ＳＧＬＴ２阻害薬投与２週後マウスを安楽死させ、１０ｍｌのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を用いて全血管内を十分に還流後、眼球を摘出し、網膜を単離後、血管より漏出した網膜組織内のアルブミン量をウエスタンブロット法により測定することにより血管透過性亢進を評価した。網膜内アルブミン量はβアクチンで補正後、対照ｄｂ／＋マウスを基準として％コントロールで表した。その結果を図５に示す。
　図５に示されるように、２型糖尿病モデルｄｂ／ｄｂマウス網膜のアルブミン量は、対照群に比較し有意に増加しており網膜血管透過性の亢進が示された。また、マウスでの血糖降下作用が確認されているルセオグリフロジン１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量においては、血糖ｄｂ／ｄｂマウスの網膜アルブミン量の増加は有意に対照群レベルまで改善し、網膜血管透過性亢進の機能改善効果が示された。
［通常用量及び低用量（カナグリフロジン）］
　次に、ルセオグリフロジンと同様に、カナグリフロジンを用いて網膜血管透過性亢進に対する機能改善を評価した。既存のＳＧＬＴ２阻害薬であるカナグリフロジン水和物をマウスでの血糖降下作用が確認されている投与量（カナグリフロジンとして３ｍｇ／ｋｇ／日）と、血糖降下作用がない低用量（カナグリフロジンとして０．０１ｍｇ／ｋｇ／日）で２週間経口投与した。
　なお、上記血糖降下作用がない低用量（カナグリフロジンとして０．０１ｍｇ／ｋｇ／日）は、以下の方法により確認した。
　自然発症２型糖尿病モデルｄｂ／ｄｂマウスの生後第１２週より、既存のＳＧＬＴ２阻害薬カナグリフロジン水和物を、カナグリフロジンとして３，１，０．１，０．０１，０．００１ｍｇ／ｋｇ／日の量で２週間経口投与して、体重、摂取量、尿量、血糖に対する効果を確認した。
　その結果、カナグリフロジン水和物のいずれの投与量においても、体重、摂餌量および尿量には大きな変化は認められなかった。３，１ｍｇ／ｋｇ／日の投与では、空腹時血糖および平均血糖の指標であるフルクトサミン値は、非投与群に比較し有意な低下が認められたが、０．１、０．０１、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日の投与では有意な血糖降下は認められなかった。
　図６及び図７に、カナグリフロジン水和物３ｍｇ／ｋｇ／日および０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の投与の場合の空腹時血糖および平均血糖の指標であるフルクトサミン値の結果を示す。
　図６及び７に示すように、空腹時血糖および平均血糖の指標であるフルクトサミン値は、非投与群に比較し、３ｍｇ／ｋｇ／日投与群において有意な低下が認められ、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日では有意な血糖降下は認められなかったが、図８に示すように、網膜アルブミン量の増加は、カナグリフロジン水和物３ｍｇ／ｋｇ／日、及び０．０１ｍｇ／ｋｇ／日投与のいずれの群においても有意に対照群レベルまで改善しており、網膜血管透過性亢進の機能改善効果が確認された。
　網膜症の成因として、高血糖による網膜構成細胞内への過剰なグルコースの流入とそれによって引き起こされる細胞内での様々な代謝異常（プロテインキナーゼ活性化、酸化ストレス亢進、終末糖化産物ＡＧＥの蓄積など）が推定されている。特に、高血糖よるペリサイト（周皮細胞）の機能異常は網膜症の初期病態としてみられ、網膜血管の血流調節、血管新生、血管内皮細胞の透過性の異常を惹起して、網膜症の成因として重要と考えられている。また、血管透過性の亢進は黄班浮腫の成因としても考えられている。上記結果は、ＳＧＬＴ２阻害薬が、糖尿病網膜の血管透過性の亢進を改善することを示しており、高血糖による網膜ペリサイトへのグルコース過剰流入を抑制し、高血糖由来のペリサイト機能異常を改善したと考えられる。
　以上のように、本発明の治療剤（既存のＳＧＬＴ２阻害薬）は、血糖降下作用のある通常投与量と血糖降下を認めない低用量投与の両方において糖尿病網膜機能異常を改善する効果をもつことが明らかとなった。
　本発明の治療剤は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄班浮腫等の治療薬としての新たな適応拡大を可能とするものであり、産業上の有用性は高い。

 

Claims (4)

  1. 　ナトリウム／グルコース共輸送体２阻害物質（ＳＧＬＴ２阻害物質）を有効成分とすることを特徴とするグルコースに起因する網膜症の治療剤。
  2. 　血糖降下が認められない低用量で投与されるよう用いられることを特徴とする請求項１記載の治療剤。
  3. 　ＳＧＬＴ２阻害物質が、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン及びトホグリフロジンから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１又は２記載の治療剤。
  4. 　グルコースに起因する網膜症が、糖尿病性網膜症及び／又は糖尿病性黄班浮腫であることを特徴とする請求項１～３のいずれか記載の治療剤。

     
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020230251A1 (ja) * 2019-05-14 2020-11-19 株式会社カルナヘルスサポート 網膜疾患治療剤
CN110721154A (zh) * 2019-10-28 2020-01-24 南京圣鼎医药科技有限公司 一种恩格列净口服溶液及其制备方法
CN116370638B (zh) * 2023-03-21 2023-11-17 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) Sirt5抑制剂在制备糖尿病视网膜病变治疗药物中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695652C2 (ru) * 2014-09-25 2019-07-25 Астразенека Аб Комбинация омега-3 жирной кислоты и SGLT-2 ингибитора для лечения болезней печени
US20180104268A1 (en) * 2015-04-30 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DZIUBA, J. ET AL.: "Modeling Macrovascular and Microvascular Outcomes of the SGLT-2 Inhibitor Dapagliflozin vs. Standard of Care in Second-Line Diabetes Therapy", DIABETES, vol. 62, 2013 *
TAKAHASHI, T. ET AL.: "Luseogliflozin(TS-071), a Novel, Potent and Selective SGLT2 Inhibitor, Prevents Diabetic Retinopathy in Rats", DIABETES, vol. 61, 2012 *
TAKAKURA, S. ET AL.: "Effect of ipragliflozin, an SGLT2 inhibitor, on progressic of diabetic microvascular complications in spontaneously diabetic Torii fatty rats", LIFE SCIENCES, vol. 147, January 2016 (2016-01-01), pages 125 - 131, XP029422241, DOI: doi:10.1016/j.lfs.2016.01.042 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11382925B2 (en) 2017-11-07 2022-07-12 Carna Health Support Ltd. Agent for treating retinal disease

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