WO2018034262A1 - 歯科用インプラントデバイス - Google Patents

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WO2018034262A1
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implant
tissue
implant device
extraction
tooth
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孝 辻
正充 大島
拓男 窪木
嘉基 安藤
美帆 小川
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国立研究開発法人理化学研究所
国立大学法人 岡山大学
京セラ株式会社
株式会社オーガンテクノロジーズ
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/12—Materials or treatment for tissue regeneration for dental implants or prostheses

Definitions

  • the present invention relates to a dental implant device that enables functional periodontal tissue formation.
  • Various treatment methods are known to regain the function of a tooth lost due to dental caries or periodontal disease.
  • a method is known in which a denture made of an artificial material such as metal or ceramics is buried in a tooth root.
  • a known method of placing a denture while bridging a healthy tooth when the root is completely lost is known.
  • oral implant treatment has been implemented as one of the advanced treatments for this dental replacement medicine.
  • the oral implant treatment is a means for implanting an artificial tooth root such as titanium in the jawbone of the lost tooth site.
  • the cementum has a function of protecting the root surface and attaching a periodontal membrane to the root surface.
  • the periodontal ligament is roughly divided into 1) buffering action of occlusal force, 2) tooth mobility (mechanics used for orthodontic treatment), and 3) nociceptive stimulation (pain stimulation, etc.) such as occlusion and correction. ) Is known to have three functions of a nerve transmission function for transmitting the signal to the central nervous system.
  • the periodontal ligament has fibers that run in a direction perpendicular to the long axis direction of the root to buffer the occlusal force of the teeth, and the running of fibers in the periodontal ligament tissue is the periodontal ligament. It is known that it is an indispensable structure for the functional expression of.
  • a functional periodontal tissue can be formed on the implant surface after implant implantation by placing a cell mass derived from a tooth germ tissue or periodontal ligament tissue on the surface of a dental implant and using it for transplantation. It has been proposed (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 The technique described in Patent Document 1 is promising as a technique capable of forming a functional periodontal tissue on the surface of an implant after implant implantation. It was necessary to prepare a cell mass derived from tissue or periodontal ligament tissue.
  • the present inventors have intensively studied a method for forming a functional periodontal tissue on the implant surface after implant implantation by a simpler method. As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention in one embodiment, is a dental implant device that enables functional periodontal tissue formation
  • the implant device comprises a dental implant body and an implant fixture
  • the implant fixing device includes a portion fixed to the implant body and a portion fixed to a tooth adjacent to a transplant portion of the implant body in a subject, and mechanical stimulation from the tooth adjacent to the implant portion It is configured to be able to transmit to the implant body
  • the implant device is installed in the oral cavity of the target so that the implant body is inserted into the transplanted part in a state where the implant fixing tool is fixed to the implant body and a tooth adjacent to the transplanted part. It is characterized by being
  • the present invention relates to an implant device.
  • the device of the present invention is characterized in that the transplant is an extraction fossa.
  • the extraction fossa is an extraction fossa within 7 days from the extraction.
  • the implant body is inserted into the extraction socket so as not to contact the bottom surface of the extraction socket, and is fixed by the implant fixture, whereby the implant body is It is characterized in that the state of not contacting the bottom surface of the extraction cavity is maintained.
  • the device of the present invention is characterized in that the implant fixture is fixed to teeth on both sides adjacent to the transplanted portion of the implant body.
  • the material of the implant fixture is selected from the group consisting of a metal material, a ceramic material, a polymer material, a hard fiber material, and a cured rubber.
  • the device of the present invention is characterized in that a cell mass derived from periodontal ligament tissue or tooth germ tissue is disposed on the whole or a part of the surface of the implant body.
  • the device of the present invention is characterized in that the cell mass derived from a tooth germ tissue is a cell mass derived from a tooth germ mesenchymal tissue or a dental follicle tissue.
  • the cell mass is a cell sheet derived from periodontal ligament tissue.
  • the device of the present invention further includes a coating layer of a surface coating agent on the entire surface of the implant body or a part thereof.
  • the device of the present invention is characterized in that the surface coating agent is selected from the group consisting of hydroxyapatite, ⁇ -tricalcium phosphate, ⁇ -tricalcium phosphate, and collagen. To do.
  • another embodiment of the present invention is a method for transplanting a dental implant to a subject, the transplanting method comprising: (A) providing a dental implant device that enables functional periodontal tissue formation;
  • the implant device comprises a dental implant body and an implant fixture,
  • the implant fixing device includes a portion fixed to the implant body and a portion fixed to a tooth adjacent to a transplant portion of the implant body in a subject, and mechanical stimulation from the tooth adjacent to the implant portion Configured to be communicated to the implant body; and (B) installing the implant device in the subject's oral cavity;
  • the implant device is configured so that the implant body is inserted into the transplanted part in a state where the implant fixture is fixed to the implant body and a tooth adjacent to the transplanted part. Installed in; including, It relates to the transplantation method.
  • the method of the present invention is characterized in that the transplanted portion is an extraction fossa within 7 days from extraction.
  • the implant body in the step (B), is inserted into the extraction socket so as not to contact the bottom surface of the extraction socket and fixed by the implant fixture. Thereby, the state in which the implant body does not contact the bottom surface of the extraction socket is maintained.
  • the method of the present invention is characterized in that the subject is a non-human mammal.
  • FIG. 1 shows a tissue image after extraction of a mandibular second molar (M2) in a mouse jawbone.
  • FIG. 2 shows a design drawing of the implant fixture used in the example.
  • FIG. 3 shows dental implant devices (dental implants and implant fixtures) used in the examples.
  • FIG. 4 shows an installation example of the dental implant device of the present invention in the extraction cavity of the mouse mandibular M2 extraction model.
  • FIG. 5 shows a micro CT image showing tissue changes over time after implant body implantation using the dental implant device of the present invention. On the 30th day (about 4 w) after transplantation, a clear periodontal cavity is observed between the implant surface layer and the surrounding alveolar bone.
  • FIG. 1 shows a tissue image after extraction of a mandibular second molar (M2) in a mouse jawbone.
  • FIG. 2 shows a design drawing of the implant fixture used in the example.
  • FIG. 3 shows dental implant devices (dental implants and implant fixtures) used in the examples.
  • FIG. 6 shows a tissue image (HE-stained image) around the implant body about 4 weeks after the implantation of the implant body using the dental implant device of the present invention. From the surface layer of the implant body, a tissue structure equivalent to the periodontal tissue of natural teeth such as cementum, periodontal ligament, and alveolar bone is recognized, and it is shown that it is engrafted in the jawbone.
  • FIG. 7 shows a tissue image (Azan-stained image) around the implant body about 4 weeks after the implantation of the implant body using the dental implant device of the present invention. The presence of clear running periodontal ligament fibers connecting the surface of the implant body and the surrounding alveolar bone is shown.
  • FIG. 8 is a schematic diagram of a method for collecting living periodontal ligament cells performed in Example 2.
  • FIG. 8 is a schematic diagram of a method for collecting living periodontal ligament cells performed in Example 2.
  • FIG. 9 shows a tissue image of cells obtained by dispersing periodontal ligament cells collected from a living body, seeding and culturing them in a cell culture dish.
  • FIG. 10 shows a tissue image of the periodontal ligament cell sheet prepared in Example 2.
  • FIG. 11 shows a periodontal ligament cell sheet (left figure) prepared in Example 2 and a photograph (right figure) of the periodontal ligament cell sheet wound around a dental implant body.
  • FIG. 12 shows a state in which the implant device of the present invention was prepared using a dental implant wound with a periodontal ligament cell sheet (upper view), and a schematic view of the implant procedure (lower view).
  • FIG. 13 shows a micro CT image showing tissue changes over time after implant body implantation using the dental implant device of the present invention.
  • FIG. 14 shows a tissue image (HE-stained image) around the implant body about 4 weeks after the implantation of the implant body using the dental implant device of the present invention. From the surface layer of the implant body, a tissue structure equivalent to the periodontal tissue of natural teeth such as cementum, periodontal ligament, and alveolar bone was recognized, indicating that it was engrafted in the jawbone.
  • FIG. 15 shows a tissue image (Azan-stained image) around the implant body about 4 weeks after the implantation of the implant body using the dental implant device of the present invention. The presence of clear running periodontal ligament fibers connecting the surface of the implant body and the surrounding alveolar bone is shown.
  • FIG. 16 shows design examples 1 to 3 of the implant fixture used in the dental implant device of the present invention.
  • FIG. 17 shows a fourth design example of the implant fixture used in the dental implant device of the present invention.
  • FIG. 18 shows design example 5 of an implant fixture for use in the dental implant device of the present invention.
  • FIG. 19 shows CT imaging results of the mandible of the beagle adult dog.
  • FIG. 20 shows the implant used in Example 3.
  • FIG. 21 shows the correspondence between the assumed human clinical technique and the experimental procedure in Example 3.
  • FIG. 22 shows the dental implant device (dental implant and implant fixture) used in Example 3.
  • FIG. 23 shows a procedure for implanting a dental implant device in Example 3.
  • FIG. 24 shows the tissue regeneration over time in the experimental group in which the dental implant device was implanted in the extraction fossa where the periodontal membrane remained and the control group in which the dental implant device was implanted in the extraction fossa from which the periodontal ligament was removed. Shows the observed and compared tissue images.
  • FIG. 25 shows the result of comparing the regenerated tissues in the experimental group in which the dental implant device was implanted in the extraction fossa where the periodontal membrane remained and the control group in which the dental implant device was implanted in the extraction fossa from which the periodontal ligament was removed. Indicates.
  • FIG. 25 shows the result of comparing the regenerated tissues in the experimental group in which the dental implant device was implanted in the extraction fossa where the periodontal membrane remained and the control group in which the dental implant device was implanted in the extraction fossa from which the periodontal ligament was removed. Indicates.
  • FIG. 26 shows a tissue image around the implant in an experimental group in which a dental implant device was implanted in the extraction socket where the periodontal ligament remains.
  • FIG. 27 shows a tissue image around the implant in a control group in which a dental implant device was implanted in the extraction fossa from which the periodontal ligament was removed.
  • FIG. 28 shows a histological image of the periodontal ligament tissue (periodontal ligament existing before the experiment) of the natural teeth of the test animal.
  • an “implant” is a device for implantation in a living body that is generally used for humans or animals for medical purposes.
  • dental implant refers to a dental artificial tooth that can replace a lost tooth, particularly when implanted in a subject.
  • a dental implant device includes a dental implant body (also referred to simply as an implant body in the present specification) and an implant fixture.
  • the implant fixing device includes a portion fixed to the implant body and a portion fixed to a tooth adjacent to a transplant portion of the implant body in a subject, and mechanical stimulation from the tooth adjacent to the implant portion It is configured to be transmitted to the implant body.
  • the implant device is installed in the oral cavity of the subject so that the implant body is inserted into the transplanted part in a state where the implant fixture is fixed to the implant body and a tooth adjacent to the transplanted part. Is done.
  • mechanical stimulation includes, but is not limited to, physical stimulation such as vibration, compression, and friction.
  • the dental implant body and the implant fixture As described above, when the dental implant device (dental implant body and implant fixture) of the present invention is applied to the oral cavity of the subject, it is adjacent to the transplanted portion.
  • Mechanical stimulation for example, vibration, compression
  • periodontal tissue particularly periodontal ligament tissue
  • the importance of external mechanical stimulation for the formation of periodontal ligament tissue is also shown, for example, in WO / 2011/125425.
  • periodontal tissue refers to a tissue mainly composed of cementum, periodontal ligament, alveolar bone, and gingiva formed in the outer layer of a tooth.
  • Periodontal tissues formed in the transplanted portion by transplanting the implant device of the present invention are, in particular, cementum, periodontal ligament, and alveolar bone.
  • the cementum and periodontal ligament formed after the implantation of the implant device of the present invention forms periodontal tissue by being connected to the alveolar bone, gingiva and the like on the recipient side.
  • Cementum, periodontal ligament, and alveolar bone can be easily identified morphologically by tissue staining or the like.
  • tissue staining for example, normal hematoxylin-eosin (HE) staining can be used.
  • staining can be performed through processes, such as producing a continuous section
  • those skilled in the art can perform histological evaluation by performing tissue staining according to a general method.
  • the dental implant device of the present invention can be applied to a missing part of a tooth in the oral cavity, and can be preferably applied to an extraction cavity.
  • the extraction fossa means a tissue defect provided in the gum by extraction or the like, and is not limited to a specific shape.
  • the implant device of the present invention is applied to the extraction socket, it is preferably applied within 7 days after extraction, for example.
  • mesenchymal stem cells or progenitor cells in the granulation tissue of the extraction socket up to about 7 days after the extraction, and these stem cells or progenitor cells are various tissues (for example, periodontal tissue, alveolar bone, cementum) (For example, Nakajima R. et al., Mesenchymal stem / progenitor cell isolation, toll extraction sockets. Journal of Dental Research, 11331: 14011).
  • the implant body when the dental implant device of the present invention is applied to the extraction socket, the implant body is inserted into the extraction socket so as not to contact the bottom surface of the extraction socket and is fixed by the implant fixture. It is preferable to maintain a state where the implant body does not contact the bottom surface of the extraction socket.
  • the distance between the implant body inserted into the extraction fossa and the bottom surface of the extraction fossa is, for example, 0.1 to 5.0 mm, preferably 0.3 to It may be maintained at 4.0 mm, more preferably 0.5 to 3.0 mm, even more preferably 0.7 to 2.5 mm, and most preferably 1.0 to 2.0 mm.
  • the distance between the implant body inserted into the extraction socket and the bottom surface of the extraction socket is too close (for example, 0.1 mm or less), or the distance is too long (for example, 5.0 mm or more), appropriate periodontal tissue May not be formed.
  • transplanting an implant in the above-described manner may be referred to as “suspended implant transplantation”.
  • the material of the implant body used in the present invention is conventionally used as the material of the implant body as long as it is not harmful to the living body, has a high affinity to the living body, and has a high strength that can withstand occlusion. You can use what you have.
  • Examples of the material of the implant include metal, metal alloy, plastic material, ceramic, composite material, bone substitute material, and the like.
  • Examples of the metal and metal alloy that can be used as an implant body in the present invention include titanium, steel, iron, alloy steel, iron alloy, titanium alloy, CoCr alloy, silver, copper, calcium, magnesium, and zinc. Can do.
  • plastic materials that can be used as the implant body include polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polyamides, polyurethanes, polysiloxanes, polysiloxane elastomers, and polyether ether ketones. And polymers such as polysulfones, polysaccharides and polylactides.
  • examples of the ceramic material that can be used as the implant body include oxides or nitrides such as aluminum oxide, zirconium oxide, titanium oxide, and silicon oxide, for example, calcium phosphate such as hydroxyapatite, glass and glass ceramic, Preferred examples include glass and glass ceramic that dissolve or decompose under physiological conditions.
  • the material used for the implant body of the present invention is more preferably titanium or a titanium alloy from the viewpoint of biocompatibility and mechanical compatibility.
  • Examples of the bone substitute material include autologous teeth, teeth obtained from the same species, or teeth obtained from different species.
  • the shape and size of the implant body used in the present invention can be appropriately designed by those skilled in the art according to the environment of the transplant destination (for example, the size of the tooth defect and the relationship with the adjacent teeth). .
  • An implant fixture used in the present invention includes a portion fixed to an implant body, and a portion fixed to a tooth adjacent to a graft portion of the implant body in a subject, and a machine from a tooth adjacent to the graft portion.
  • the shape, structure, and material of the implant are not limited as long as it is configured to transmit the stimuli to the implant body, and can be freely designed by those skilled in the art.
  • the portion fixed to the implant body may be designed to sandwich the implant body as in design examples 1 to 3 in FIG. 16, for example, and the design example in FIG. 4 may be designed to be fixed with resin, cement, or the like, or may be designed in a ring shape as in Design Example 5 in FIG.
  • the portion fixed to the tooth adjacent to the transplanted portion of the implant body in the object is also the same as that of Design Examples 1 to 3 in FIG. 16 and Design Example 5 in FIG.
  • the design may be such that adjacent teeth are sandwiched, and the design may be such that it is fixed with resin, cement, or the like as in design example 4 in FIG.
  • the dental implant device of the present invention does not need to be designed so that the implant body and the implant fixture are in direct contact.
  • the implant body and the implant fixture are indirectly connected via a resin, cement, or the like. You may design as a structure connected to.
  • the implant fixture used in the present invention may be fixed to the teeth on both sides adjacent to the implant body implant, or may be fixed to only one adjacent tooth.
  • a person skilled in the art can design the implant fixing device in various modes based on the design examples and technical common knowledge disclosed in the present specification.
  • the material of the implant fixture used in the present invention is not limited, but in order to allow mechanical stimulation from the teeth adjacent to the implant part of the implant body to be transmitted to the implant body, a material having both rigidity and toughness; It is preferable to do.
  • the material of the implant fixture used in the present invention is preferably selected from the group consisting of a metal material, a ceramic material, a polymer material, a hard fiber material, and a cured rubber.
  • Examples of the metal used as a material for the implant fixture in the present invention include titanium, steel, iron, alloy steel, iron alloy, titanium alloy, CoCr alloy, silver, copper, calcium, magnesium, and zinc.
  • the ceramic material used as the material for the implant fixing device in the present invention is, for example, an oxide or nitride such as aluminum oxide, zirconium oxide, titanium oxide, silicon oxide, for example, calcium phosphate such as hydroxyapatite, glass and glass ceramic, Preferred examples include glass and glass ceramic that dissolve or decompose under physiological conditions.
  • the polymer material used as the material for the implant fixture in the present invention is, for example, a plastic material (for example, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polyamides, polyurethanes, polysiloxanes, polysiloxane elastomers, And polymers such as polyether ether ketones, polysulfones, polysaccharides and polylactides), synthetic resins, resins and the like.
  • a plastic material for example, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polyamides, polyurethanes, polysiloxanes, polysiloxane elastomers, And polymers such as polyether ether ketones, polysulfones, polysaccharides and polylactides), synthetic resins, resins and the like.
  • the hard fiber material used as a material for the implant fixture is, for example, examples thereof include materials derived from carbon fiber, glass fiber, boron fiber, aramid fiber, polyethylene fiber, Zylon (registered trademark), and the like.
  • the cured rubber (or hard rubber) used as a material for the implant fixture in the present invention may be natural rubber or synthetic rubber as long as it has the necessary rigidity and toughness, and can be appropriately selected by those skilled in the art. can do.
  • the dental implant body can be formed with a coating layer of a surface coating agent on the surface thereof.
  • the “surface coating agent” refers to an agent that can be used to form a scaffold when cells are adhered to an implant.
  • a coating layer of a surface coating agent formed on the implant surface can improve cell adhesion to the implant.
  • Examples of the surface coating agent used in the present invention include gel materials such as hydroxyapatite, ⁇ -TCP (tricalcium phosphate), ⁇ -TCP, and collagen.
  • hydroxyapatite has a biological activity that promotes bone formation, and can promote the formation of cementum around the implant body after implantation of the implant and the engraftment of the implant on the bone.
  • hydroxyapatite is preferable as the surface coating agent used in the present invention.
  • the surface coating agent used in the present invention coats the whole or part of the surface of the implant body so as to cover the surface surrounded by the tissue on the recipient side (for example, the tissue of the extraction socket) at the time of implant implantation. be able to. Further, the coating layer of the surface coating agent may be formed so as to be interposed between the implant and the cell mass to be arranged on the implant.
  • the surface of the implant body surrounded by the tissue on the recipient side refers to a portion buried in the defect of the recipient's tooth immediately after implant implantation. This part will be a part that will be connected to the periodontal tissue of the recipient in the future.
  • the implant main body of this invention you may use what has the same effect as a surface coating agent, for example using a hydroxyapatite. In this case, it is not necessary to apply a surface coating agent to the implant body, but other surface coating agents may be applied.
  • the coating of the surface coating agent on the implant body can be performed by a method well known to those skilled in the art.
  • hydroxyapatite when hydroxyapatite is coated on the implant body, it can be performed by vapor deposition, plasma spraying, or the like.
  • the thickness of the surface coating agent layer and the coating range of the surface coating agent can be appropriately set by those skilled in the art according to the implant body to be coated, the state of the transplant destination, and the like. In one embodiment of the present invention, for example, the thickness of the coating layer can be 1 ⁇ m to 2 ⁇ m.
  • a commercially available implant body already coated with a surface coating agent such as hydroxyapatite may be used in the present invention. .
  • a cell mass derived from periodontal ligament tissue or tooth germ tissue may be disposed on all or part of the surface of the implant body. It is possible to form a functional periodontal tissue on an implant surface after implant implantation by arranging a cell mass derived from a tooth germ tissue or periodontal ligament tissue on the surface of a dental implant, for example, WO 2013 The combination with the implant device of the present invention can provide a synergistic effect.
  • the “cell mass” is the whole or a part of the tissue derived from the cell, and at least partially maintains a functional bond between cells forming the tissue.
  • the cell mass is preferably a cell sheet.
  • the “cell sheet” refers to a sheet in which a plurality of cells are bonded to each other.
  • a method for preparing a cell sheet (for example, a cell sheet derived from periodontal ligament tissue) used in the present invention is not limited, and a person skilled in the art can prepare using a known method. For example, after periodontal ligament tissue collected from a living body is dispersed and cultured in a dish for cell culture filled with a culture solution (or a dish coated with a scaffold material such as collagen gel or Matrigel (trademark)), A cell sheet derived from periodontal ligament tissue can be prepared. Periodontal ligament cells that serve as material for the cell sheet may be collected from the periodontal ligament of, for example, an extracted tooth (for example, a wisdom tooth that has been extracted). May be. As another method, a cell sheet may be prepared using periodontal ligament cells induced to differentiate from ES cells, iPS cells, various tissue stem cells and the like.
  • tooth embryo is an early embryo of a tooth that is determined to become a future tooth, and is generally used in the tooth development stage (Bud stage), cap stage ( It refers to the stage from the Cap stage to the bell stage (Bell stage), and in particular, it is a tissue in which the dentin and enamel accumulation, which is a feature of the dental hard tissue, is not recognized.
  • a tooth germ tissue in a cap-like period, an early bell-like period, or a late bell-like period can be used.
  • the tooth germs in the cap-like phase, the early bell-like phase, and the late bell-like phase are preferable in that they have a high ability to differentiate into functional periodontal tissues when transplanted together with the implant body.
  • a cell mass derived from a tooth germ in the early bell-like period is preferable in that it can further promote the formation of a functional periodontal tissue accompanied by the formation of cementum.
  • fetal age 13 to 15 days corresponds to the cap-like period
  • fetal age 16 to 18 days corresponds to the early bell-shaped period
  • fetal age 19 to postnatal period corresponds to the late bell-shaped period.
  • regenerated tooth germ artificially formed by a cell culture technique can also be used. Even when regenerated tooth germs are used, cell clusters can be collected at a preferred developmental stage.
  • the regenerated tooth germ used in the present invention may be prepared by any method, for example, a first cell aggregate substantially composed of mesenchymal cells and an epithelial cell. It can be produced by a method comprising a step of closely arranging a second cell aggregate substantially constituted and a step of culturing the first and second cell aggregates inside a support carrier. .
  • Examples of the method for producing a regenerated tooth germ include WO 2006/129672 pamphlet, JP 2008-29756 A, JP 2008-206500 A, JP 2008-200033 A, and JP 2008-29757 A. , International Publication No. 2011/056007 pamphlet and International Publication No. 2011/056008 pamphlet, the disclosures of each of which are incorporated herein by reference in their entirety.
  • Tooth germs and other tissues include mammalian primates (eg, humans, monkeys, etc.), ungulates (eg, pigs, cows, horses, etc.), small mammalian rodents (eg, mice, rats, rabbits, etc.) In addition, it can be collected from the jawbone and periodontal tissue of various animals such as dogs and cats.
  • the conditions usually used for tissue collection may be applied as they are. They may be taken out in a sterile state and stored in an appropriate preservation solution (however, Need not be strictly sterile).
  • examples of human tooth germs that can be used in the present invention include fetal tooth germs in addition to third molar (so-called wisdom tooth) tooth germs. It is preferable to use an embryo.
  • the tooth germ tissue-derived cell mass that can be used in the present invention includes tooth germ mesenchymal tissue, dental follicle tissue, and the like. Tooth germ mesenchymal tissue is present in the tooth germ in the rod-like, cap-like or bell-like phase. Dental follicular tissue is also present in early and late bell tooth germs.
  • the periodontal ligament tissue used in the present invention can be collected from a completed tooth. Separation of tissues such as tooth germ mesenchymal tissue and dental follicle tissue from tooth germ tissue, and separation of periodontal ligament tissue from completed teeth may be performed by directly applying the conditions used for tissue collection, It can be removed in a sterile state and stored in an appropriate storage solution. At this time, an enzyme may be used for easy separation. Examples of the enzyme include dispase, collagenase, trypsin and the like.
  • the cell mass can be used by physically cutting a tissue extracted from a living body into several cell masses. At this time, it is preferable that the cell mass is cut so that the functional bond between cells at the time of forming the tissue is partially maintained. In particular, it is more preferable that the cell mass after cutting retains the shape so that the outside and inside of the tissue can be distinguished.
  • the cell mass used in the present invention partially has a functional bond between cells when forming a tissue, when transplanted together with the implant body, Allows formation of periodontal tissue with normal function.
  • the shape of the separated cell mass is not particularly limited as long as it has a shape that can be easily arranged on the surface of the implant body, and can be separated into a long and narrow shape such as a strip shape.
  • the conditions usually used for tissue collection may be applied as they are.
  • the method for arranging the cell mass on the surface of the implant body is not particularly limited.
  • the cell mass cut into strips can be pasted on the surface of the implant body so that the cell masses do not overlap each other. Or it can also arrange
  • the implant body to which the cell mass is attached is slightly dried in the air, the adhesiveness is improved.
  • a cell mass can be arrange
  • the cell mass is disposed on the surface of the implant body after the implant body is transplanted in whole or in part on the surface surrounded by the tissue on the recipient side (for example, the tissue of the extraction socket). Can be arranged. Moreover, it is preferable to arrange
  • the side surface forming the inside of the tissue is preferably disposed so as to contact the implant surface. By arranging in this way, the side surface forming the outside of the tissue faces the recipient's alveolar bone.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for implanting a dental implant device into a subject using the dental implant device of the present invention.
  • the animal which can apply the transplant method of the dental implant which concerns on this invention is not limited, For example, it can apply to mammals including a human, a cow, a horse, a pig, a dog, a cat, a mouse
  • the recipient is preferably the same species as the animal from which the tooth germ tissue or periodontal tissue was removed. It is more preferable to use the same individual as the individual from which the tooth germ tissue or periodontal ligament tissue is removed.
  • the implant site of an implant can be easily observed by a person skilled in the art visually or by CT image.
  • CT images and CT cross-sectional images can also be easily captured by using a device known to those skilled in the art.
  • 3D micro X-ray CT R_mCT for laboratory animals can be used, and for example, it can be performed under conditions such as 90 kV, 150 mA, and a tomographic thickness of 10 mm.
  • those skilled in the art can perform image construction and analysis using appropriate image analysis software after CT imaging.
  • image analysis software for example, image filing software for small animals, i-VIEW type R, and high-definition 3D / 4D image analysis software Imaris (Bitplane) can be used.
  • image analysis software for example, image filing software for small animals, i-VIEW type R, and high-definition 3D / 4D image analysis software Imaris (Bitplane) can be used.
  • image analysis software for example, image filing software for small animals, i-VIEW type R, and high
  • a functional periodontal tissue can be formed around the implant body after transplantation to the recipient.
  • functional periodontal tissue means (i) having functional cementum and functional periodontal ligament, or (ii) having functional nerve fibers. That is, it preferably has both the characteristics (i) and (ii).
  • a functional periodontal tissue can be evaluated by, for example, whether or not it has a functional cementum and a functional periodontal ligament. Confirm that functional cementum and functional periodontal ligament have a layer structure equivalent to the periodontal tissue of natural teeth, for example, by histological analysis by HE staining, Azan staining, etc. It can be evaluated by doing.
  • the periodontal ligament of a natural tooth usually has periodontal ligament fibers that run in a direction perpendicular to the long axis direction of the root. This periodontal ligament plays an important role especially in supporting the occlusal force of the teeth.
  • periodontal ligament fibers running perpendicular to the long axis direction of the implant are formed, as in natural teeth, the function of the periodontal ligament can be particularly evaluated.
  • the analysis of periodontal tissue morphology and periodontal ligament analysis can be observed by, for example, a scanning electron microscope or a transmission electron microscope in addition to the above method.
  • the layer structure of the periodontal tissue can be confirmed.
  • Bone remodeling can be evaluated by, for example, analyzing the expression of a bone formation marker and / or a bone resorption marker after applying a correction force.
  • a functional periodontal tissue can be evaluated by, for example, whether or not it has a functional nerve fiber.
  • a functional nerve fiber refers to a nerve fiber that can transmit a stimulus to the central nervous system when there is a stimulus to periodontal tissue or the like. Whether a nerve fiber is functional can be evaluated by, for example, applying c-fos expression analysis in the trigeminal tract nucleus after stimulating the periodontal tissue to be evaluated with a correction force load. it can.
  • any numerical value used for indicating a numerical range or the like is interpreted as including the meaning of the term “about” unless otherwise specified.
  • “10 times” is understood to mean “about 10 times” unless otherwise specified.
  • Periodontal ligament tissue in the extraction socket Experimental method
  • a healthy tooth root in the extraction fossa in the mouse jawbone It is necessary to clarify that the membrane structure remains sufficiently. Therefore, using a 25G needle (NN-2516R, Terumo, Tokyo, Japan), the periodontal ligament tissue around the M2 root was examined on the surface of the M2 using a 25G needle (NN-2516R, Terumo, Tokyo, Japan). Then, the tooth was extracted (that is, the periodontal ligament tissue remained on the alveolar bone side even after M2 extraction).
  • micro-CT imaging of extraction socket (In vivo Micro X-ray CT System; R_mCT, Rigaku, Tokyo, Japan), image data is integrated image processing software (i-VIEW-3DX, Morita, Osaka, Japan) was used to evaluate the condition of the extraction socket.
  • image data is integrated image processing software (i-VIEW-3DX, Morita, Osaka, Japan) was used to evaluate the condition of the extraction socket.
  • PFA paraformaldehyde
  • the excised tissue was decalcified for 24 hours with Plancrukruro acid decalcification solution, embedded in paraffin according to the usual method, then 8 ⁇ m serial sections were prepared, and histological evaluation was performed by hematoxylin and eosin (HE) staining. went.
  • FIG. 2 Implant device preparation
  • An orthodontic wire having a diameter of 0.2 mm was bent using a wire plier and formed so as to be along the right jaw from which the mandibular second molar was extracted from a 3-week-old C57BL / 6 mouse (FIG. 2; implant fixture) ).
  • the HA implant produced in item (a) was fixed to the produced wire with a dental resin (Clearfil (trademark) Majesty (trademark) ES flow, Kurarenorita Dental, Tokyo, Japan) (FIG. 3).
  • (C) Implantation to mouse Implant transplantation using the above-described device was performed using the mouse mandibular M2 extraction model in which the above-mentioned periodontal ligament was left for extraction.
  • M2 mandibular second molars
  • the periodontal ligament tissue around the M2 root was detached from the surface of M2 using a 25G needle, and then the tooth was extracted.
  • the septal bone between M2 roots is used for surrounding tissues (residual periodontal ligament) using a dental micromotor (Viva-Mate Plus, Nakanishi, Tokyo, Japan) and a dental reamer (MANI, Tochigi, Japan). Only the septal bone was removed so as not to damage it.
  • the suspension device to which the HA implant was fixed was inserted into the M2 extraction socket and fixed to the M1 mesial side / M3 distal side, which is an adjacent tooth, with a resin.
  • the length of the implant part inserted into the suspended suspended implant body was set to 1.3 mm so as not to touch the fossa of the extraction fossa (FIG. 4).
  • the mouse transplanted with the implant body was subjected to micro CT imaging on the 7th, 14th, and 21st days immediately after transplantation (In vivo Micro X-ray CT System; R_mCT, Rigaku, Tokyo, Japan), and the image data was integrated.
  • image processing software i-VIEW-3DX, Morita, Osaka, Japan
  • the connection between the implant body and the recipient's alveolar bone was evaluated over time.
  • the jawbone including the implant body was removed, and the sample treated by the above-described method was subjected to histological evaluation (HE, Azan staining).
  • periodontal ligament tissue matures and optimizes fiber running by mechanical stimulation such as the occlusal burden with the paired teeth.
  • mechanical stimulation such as the occlusal burden with the paired teeth.
  • the width of the periodontal ligament tissue is reduced and the fiber running is disturbed.
  • mechanical stimulation by sonic vibration has an important effect on periodontal ligament width and fiber running in periodontal tissue formation (for example, WO / 2011/125425).
  • the mechanical stimulation from the adjacent teeth (M1 and M3) to which the implant is indirectly fixed is transmitted to the periodontal ligament tissue through the implant, thereby promoting the formation of normal periodontal tissue. Conceivable.
  • Example 2 Suspended implant transplantation model using periodontal ligament cell sheet
  • This example shows a model in which a periodontal ligament cell sheet is prepared separately from the suspended implant shown in Example 1, and wound around the suspended implant for transplantation.
  • the exfoliated periodontal ligament was treated with 15% Fetal calf serum (FCS) (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, Mass.), 100 ⁇ mol / L L-ascorbic acid-2-phosphate (WAKO, Osaka, Japan), 100 U / Glutamine-containing ⁇ -MEM (Therme Inc. Thermoc.) with 100 ng / mL b-FGF (WAKO, Osaka, Japan), ml penicillin, 100 mg / ml streptomycin (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA) (Waltham, MA) and seeded on a petri dish.
  • the petri dish seeded with the cells was transferred to an incubator and cultured in a 37 ° C., 5% CO 2 environment. During the culture period, the medium having the above composition was changed every 2-3 days (FIG. 9).
  • the first periodontal mouse periodontal ligament cells were treated with 15% FCS, 100 ⁇ mol / L L-ascorbic acid-2-phosphate, 100 U / ml penicillin, 100 mg / ml streptomycin, 100 ng.
  • the well was transferred to an incubator and cultured for 10 days in an environment of 37 ° C. and 5% CO 2 . During the culture period, the medium having the above composition was changed every 2-3 days.
  • Periodontal ligament cells were cultured in sheet form in a cell culture dish to form a periodontal ligament cell sheet (FIG. 10).
  • the implant device around which the periodontal ligament cell sheet was wound was inserted into the M2 extraction socket, and the resin was fixed on the M1 mesial side / M3 distal side, which are adjacent teeth.
  • the length of the implant part to be inserted was regulated to 1.3 mm so that the suspended implant body did not touch the fossa of the extraction fossa (FIG. 12).
  • the mouse transplanted with the implant body was subjected to micro CT imaging on the 7th, 14th, and 21st days immediately after transplantation (In vivo Micro X-ray CT System; R_mCT, Rigaku, Tokyo, Japan), and the image data was integrated.
  • image processing software i-VIEW-3DX, Morita, Osaka, Japan
  • the connection between the implant body and the recipient's alveolar bone was evaluated over time.
  • the jawbone including the implant body was removed, and the sample treated by the above-described method was subjected to histological evaluation (HE, Azan staining).
  • HA hydroxyapatite
  • POI-EX hydroxyapatite
  • hydroxyapatite is coated on the surface of the implant roughened by blasting by a flame spraying method of about 3000 ° C. and crystallized by vacuum heat treatment.
  • Hydroxyapatite has a thickness of about 20 ⁇ m, a Ca / P ratio of 1.66, and a crystallinity of 55%, and has high quality, stability, and excellent biocompatibility.
  • the company's post abutment (Kyocera Medical, Post AB EX 34-1.0S) is attached and exposed to about 2 mm above the gingiva. A mechanism that can be connected to is added.
  • beagle adults were anesthetized (ketamine / xylazine mixed solution: [mixing ratio] ketamine (80 mg / kg; Ketalar 500 mg; Daiichi Sankyo Propharma Co., Ltd., Tokyo, Japan), xylazine (8 mg / kg; Selactar 2).
  • the root length and root width of the M1 mesial tooth root are measured, and a hole of the same shape as the implant fossa assuming the M1 mesial tooth root is formed on the canine dentition model by a dental micromotor (Viva -Mate Plus, Nakanishi, Tokyo, Japan). At this time, the crown portion of the M1 centrifugal root was left without being trimmed.
  • a wax shape was obtained (wax-up) to give a crown shape, and a metal crown suitable for each tooth was produced by casting.
  • the produced metal crown was produced with a thickness of about 1 mm using a 12% gold-silver-palladium alloy (GC cast well MC; GC, Tokyo, Japan).
  • a female part structure for receiving this maintenance device was prepared, and fixed to the part into which the implant was inserted using a dental gold braze.
  • This maintenance device mechanism it is possible to adjust the implant insertion axis of about 1 to 10 angles, and it is possible to ensure an appropriate position without contact between the implant wall and the implant wall during implantation.
  • the final implant position (height of the post abutment in the oral cavity) was set lower than the occlusal plane, and the implant was designed not to occlude directly with the counter teeth.
  • the teeth are cut at the bifurcation of the mesial root and the distal root Only the M1 mesial root was extracted so as not to damage the periodontal ligament tissue around the root.
  • the air suspension fixing device produced in the above (3) was tried in the oral cavity and finely adjusted so as to fit in the same site as the canine dentition model. Thereafter, the implant fitted with the post abutment was connected to a suspended fixation device.
  • the metal crown (P4, M1 centrifugal part) of the device is dental cement (Panavia V5; Kuraray). Noritake Dental Co., Ltd., Tokyo, Japan) was used to fix each tooth.
  • a model was prepared by mechanically removing the periodontal ligament tissue from the inner wall of the extraction socket, and implant implantation was performed in the same manner.
  • the implantation angle of the implant was confirmed with a dental X-ray, and fine adjustment was performed so that the inner wall of the transplantation fossa did not contact the implant.
  • the gingiva in the front and rear portions of the implanted implant was sutured (Soft Letch 5-0; GC Corporation, Tokyo, Japan).
  • FIG. 28 shows a tissue image of the periodontal ligament tissue (periodontal ligament existing before the experiment) of the natural teeth of the test animal.

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Abstract

歯科用インプラント本体、および、インプラント固定具、を備える歯科用インプラントデバイスを提供する。前記インプラント固定具は、前記インプラント本体に固定される部分と、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分を備え、前記移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能なように構成されており、前記インプラントデバイスは、前記インプラント固定具が前記インプラント本体と前記移植部に隣接する歯とに固定された状態で、前記インプラント本体が前記移植部に挿入されるように、前記対象の口腔内に設置されることを特徴とする。

Description

歯科用インプラントデバイス
　本発明は、機能的な歯周組織形成を可能とする歯科用インプラントデバイスに関する。
　虫歯や歯周病により喪失した歯の機能を再び獲得するために種々の治療手段が知られている。例えば、金属やセラミックス等の人工材料により作製される義歯を歯根に埋める方法が知られている。また、例えば、完全に歯根まで喪失した場合には、健康な歯にブリッジをかけつつ義歯を置く方法が知られている。
　さらに近年、この歯科置換医療の先端的治療法の一つとして、口腔インプラント治療が実施されている。口腔インプラント治療とは、喪失歯部位の顎骨にチタン等の人工歯根を植立する手段である。
　しかし、天然歯の歯根と、歯科用インプラント（人工歯根）には大きな違いが存在する。それは、天然歯の歯根は歯周組織の一部である歯根膜で被われていているのに対し、歯科インプラントの移植部位には、通常、歯根膜を有していないことである。
　天然歯の周囲には、歯根側のセメント質と外側の歯槽骨を繋ぐ線維状の歯根膜組織が存在する。セメント質は、歯根面の保護と歯根膜を歯根面に付着させる機能を有している。また、歯根膜は、大きく分けて、１）咬合力の緩衝作用、２）歯の移動能（歯科矯正治療などに用いられるメカニクス）、および、３）咬合および矯正などの侵害刺激（痛み刺激等）を中枢神経系へ伝える神経伝達機能の３つの機能を有することが知られている。このうち、特に歯根膜は、歯の咬合力を緩衝するために、歯根の長軸方向に対して垂直方向に走行する繊維を有しており、この歯根膜組織における線維の走行が、歯根膜の機能発現のために必要不可欠な構成であることが知られている。
　しかしながら、通常の歯科用インプラントを移植した場合、インプラント移植部位に天然歯の周囲に存在するような機能的な歯周組織を形成することができない。そのため、歯科インプラントの移植部位は、長期間の使用における咬合力により、それらを支える歯槽骨の吸収を引き起し、使用に耐えることができなくなるという問題点を有していた。
　これまでに、歯科用インプラントの表面に歯胚組織由来または歯根膜組織由来の細胞塊を配置して移植に供することにより、インプラント移植後のインプラント表面に機能的な歯周組織を形成させることが提案されている（特許文献１）。
ＷＯ２０１３／１１５１２８
　前記特許文献１に記載の技術は、インプラント移植後のインプラント表面に機能的な歯周組織を形成させることができる技術として有望なものであるが、この技術を利用するためには、あらかじめ歯胚組織由来または歯根膜組織由来の細胞塊を準備する必要があった。
　本発明者らは、より簡易な方法でインプラント移植後のインプラント表面に機能的な歯周組織を形成させる方法について鋭意研究を行った結果、本発明を完成させるに到った。
　すなわち本発明は、一実施形態において、機能的な歯周組織形成を可能とする歯科用インプラントデバイスであって、
　前記インプラントデバイスは、歯科用インプラント本体、および、インプラント固定具、を備え、
　前記インプラント固定具は、前記インプラント本体に固定される部分と、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分を備え、前記移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能なように構成されており、
　前記インプラントデバイスは、前記インプラント固定具が前記インプラント本体と前記移植部に隣接する歯とに固定された状態で、前記インプラント本体が前記移植部に挿入されるように、前記対象の口腔内に設置されることを特徴とする、
インプラントデバイスに関する。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記移植部が、抜歯窩であることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記抜歯窩が、抜歯から７日以内の抜歯窩であることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記インプラント本体は、前記抜歯窩の底面に接触しないように前記抜歯窩に挿入され、前記インプラント固定具によって固定されることにより、前記インプラント本体が前記抜歯窩の底面に接触しない状態を維持されることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記インプラント固定具は、前記インプラント本体の移植部に隣接する両側の歯に固定されることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記インプラント固定具の素材が、金属材料、セラミック材料、高分子材料、硬質の繊維材料、および、硬化ゴムからなる群から選択されることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記インプラント本体の表面の全体または一部に、歯根膜組織由来または歯胚組織由来の細胞塊が配置されていることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記歯胚組織由来の細胞塊が、歯胚間葉組織由来または歯小嚢組織由来の細胞塊であることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記細胞塊が、歯根膜組織由来の細胞シートであることを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記インプラント本体の表面全体またはその一部に、表面コーティング剤のコーティング層をさらに含むことを特徴とする。
　また、本発明のデバイスは、一実施形態において、前記表面コーティング剤が、ハイドロキシアパタイト、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウム、および、コラーゲンからなる群より選択されることを特徴とする。
　また、本発明の他の実施態様は、対象への歯科用インプラントの移植方法であって、前記移植方法は、
　（Ａ）機能的な歯周組織形成を可能とする歯科用インプラントデバイスを準備するステップ、
　ここで、前記インプラントデバイスは、歯科用インプラント本体、および、インプラント固定具、を備え、
　前記インプラント固定具は、前記インプラント本体に固定される部分と、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分を備え、前記移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能なように構成されている；および、
　（Ｂ）前記インプラントデバイスを前記対象の口腔内へ設置するステップ、
　ここで、前記インプラントデバイスは、前記インプラント固定具が前記インプラント本体と前記移植部に隣接する歯とに固定された状態で、前記インプラント本体が前記移植部に挿入されるように、前記対象の口腔内に設置される；
を含む、
移植方法に関する。
　また、本発明の方法は、一実施態様において、前記移植部は、抜歯から７日以内の抜歯窩であることを特徴とする。
　また、本発明の方法は、一実施態様において、前記ステップ（Ｂ）において、前記インプラント本体は、前記抜歯窩の底面に接触しないように前記抜歯窩に挿入され、前記インプラント固定具によって固定されることにより、前記インプラント本体が前記抜歯窩の底面に接触しない状態を維持されることを特徴とする。
　また、本発明の方法は、一実施態様において、前記対象が非ヒト哺乳動物であることを特徴とする。
　上記に述べた本発明の一または複数の特徴を任意に組み合わせた発明も本発明の範囲に含まれる。
図１は、マウス顎骨における下顎第二臼歯（Ｍ２）抜歯後の組織像を示す。 図２は、実施例において用いたインプラント固定具の設計図を示す。 図３は、実施例において用いた歯科用インプラントデバイス（歯科用インプラントおよびインプラント固定具）を示す。 図４は、マウス下顎Ｍ２抜歯モデルの抜歯窩への、本発明の歯科用インプラントデバイスの設置例を示す。 図５は、本発明の歯科用インプラントデバイスを用いてインプラント本体の移植を行った後の、組織の変化を継時的に示したマイクロＣＴ画像を示す。移植３０日目（約４ｗ）においてインプラント表層と周囲歯槽骨との間に明瞭な歯根膜腔が認められる。 図６は、本発明の歯科用インプラントデバイスを用いてインプラント本体の移植を行ってから約４週間後の、インプラント本体周囲の組織像（ＨＥ染色像）を示す。インプラント本体の表層からセメント質・歯根膜・歯槽骨といった天然歯の歯周組織と同等の組織構造が認められ、顎骨に生着していることが示されている。 図７は、本発明の歯科用インプラントデバイスを用いてインプラント本体の移植を行ってから約４週間後の、インプラント本体周囲の組織像（アザン染色像）を示す。インプラント本体の表層と周囲歯槽骨をつなぐ、走行明瞭な歯根膜線維の存在が示されている。 図８は、実施例２において行った、生体歯根膜細胞の回収方法の模式図を示す。 図９は、生体から回収した歯根膜細胞を分散し、細胞培養ディッシュに播種および培養して得られた細胞の組織像を示す。 図１０は、実施例２において作製した歯根膜細胞シートの組織像を示す。 図１１は、実施例２において作製した歯根膜細胞シート（左図）、および、当該歯根膜細胞シートを歯科用インプラント本体に巻き付けた状態の写真（右図）を示す。 図１２は、歯根膜細胞シートを巻きつけた歯科用インプラントを用いて、本発明のインプラントデバイスを準備した様子（上図）、および、インプラント手技の模式図（下図）を示す。 図１３は、本発明の歯科用インプラントデバイスを用いてインプラント本体の移植を行った後の、組織の変化を継時的に示したマイクロＣＴ画像を示す。移植から約４週間後において、インプラント表層と周囲歯槽骨との間に歯根膜腔が認められる。 図１４は、本発明の歯科用インプラントデバイスを用いてインプラント本体の移植を行ってから約４週間後の、インプラント本体周囲の組織像（ＨＥ染色像）を示す。インプラント本体の表層からセメント質・歯根膜・歯槽骨といった天然歯の歯周組織と同等の組織構造が認められ、顎骨に生着していることが示された。 図１５は、本発明の歯科用インプラントデバイスを用いてインプラント本体の移植を行ってから約４週間後の、インプラント本体周囲の組織像（アザン染色像）を示す。インプラント本体の表層と周囲歯槽骨をつなぐ、走行明瞭な歯根膜線維の存在が示されている。 図１６は、本発明の歯科用インプラントデバイスに用いるインプラント固定具の設計例１～３を示す。 図１７は、本発明の歯科用インプラントデバイスに用いるインプラント固定具の設計例４を示す。 図１８は、本発明の歯科用インプラントデバイスに用いるインプラント固定具の設計例５を示す。 図１９はビーグル成犬の下顎骨のＣＴ撮影結果を示す。 図２０は、実施例３で使用されたインプラントを示す。 図２１は、想定されるヒト臨床手技と、実施例３における実験手順との対応関係を示す。 図２２は、実施例３において使用した、歯科用インプラントデバイス（歯科用インプラントおよびインプラント固定具）を示す。 図２３は、実施例３における歯科用インプラントデバイスの移植手順を示す。 図２４は、歯根膜が残存する抜歯窩に歯科用インプラントデバイスを移植した実験群と、歯根膜を除去した抜歯窩に歯科用インプラントデバイスを移植した対照群とにおいて、組織の再生を継時的に観察し、比較した組織像を示す。 図２５は、歯根膜が残存する抜歯窩に歯科用インプラントデバイスを移植した実験群と、歯根膜を除去した抜歯窩に歯科用インプラントデバイスを移植した対照群とにおいて、再生した組織を比較した結果を示す。 図２６は、歯根膜が残存する抜歯窩に歯科用インプラントデバイスを移植した実験群における、インプラント周囲の組織像を示す。 図２７は、歯根膜を除去した抜歯窩に歯科用インプラントデバイスを移植した対照群における、インプラント周囲の組織像を示す。 図２８は、被験動物の天然歯の歯根膜組織（実験前から存在していた歯根膜）の組織像を示す。
　「インプラント」とは、一般に、医療目的でヒトまたは動物に対して使用される生体内に埋め込むための器具である。本明細書においては、「歯科用インプラント」とは、特に、対象に移植された際に、失われた歯を代替し得る歯科用の人工歯のことを言う。
　本発明に係る歯科用インプラントデバイスは、歯科用インプラント本体（本願明細書において、単にインプラント体と呼ぶこともある）、および、インプラント固定具、を備える。前記インプラント固定具は、前記インプラント本体に固定される部分と、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分を備え、前記移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能なように構成される。前記インプラントデバイスは、前記インプラント固定具が前記インプラント本体と前記移植部に隣接する歯とに固定された状態で、前記インプラント本体が前記移植部に挿入されるように、前記対象の口腔内に設置される。
　本発明において、「機械的刺激」とは、例えば、振動、圧迫、摩擦等の物理的な刺激が挙げられるが、これらに限定されない。
　歯科用インプラント本体とインプラント固定具とを上記のように構成することによって、本発明の歯科用インプラントデバイス（歯科用インプラント本体およびインプラント固定具）を対象の口腔内に適用すると、移植部に隣接する歯からの機械的刺激（例えば、振動、圧迫）がインプラント本体に伝達され、インプラントの移植部において歯周組織（特に歯根膜組織）の形成が促進される。歯根膜組織の形成に外部からの機械的刺激が重要であることは、例えばＷＯ／２０１１／１２５４２５にも示されている。
　本発明において、「歯周組織」とは、主として歯の外層に形成されたセメント質、歯根膜、歯槽骨、および、歯肉から構成される組織をいう。本発明のインプラントデバイスの移植により、移植部に形成される歯周組織は、特に、セメント質、歯根膜、および歯槽骨である。本発明のインプラントデバイスの移植後に形成されるセメント質および歯根膜は、レシピエント側の歯槽骨や歯肉等と連結することにより、歯周組織を形成する。
　セメント質、歯根膜、及び、歯槽骨は、組織染色などによって形態的に容易に特定することができる。染色方法としては、例えば、通常のヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を用いることができる。組織染色を行うにあたり、当業者であれば、例えば、サンプルを４％パラフォルムアルデヒド（Ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ：ＰＦＡ）にて固定し、１０％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）にて脱灰し、パラフィン包埋し、その後、厚さ１０マイクロメートルの連続切片を作製するなどの工程を経て、ＨＥ染色を行うことができる。また、当業者であれば、上記例示以外にも、一般的な方法に従って組織染色を行い、組織学的評価を行うことが可能である。
　本発明の歯科用インプラントデバイスは、口腔内の歯の欠失部に適用することができ、好ましくは抜歯窩に適用することができる。なお、本願明細書において、抜歯窩とは、抜歯等により歯肉に設けられた組織の欠損部位を意味し、特定の形状のものに限定されない。本発明のインプラントデバイスを抜歯窩に適用する場合には、例えば、抜歯後７日以内に適用することが好ましい。抜歯後およそ７日目までの抜歯窩の肉芽組織には間葉系幹細胞または前駆細胞が存在しており、これらの幹細胞または前駆細胞は様々な組織（例えば、歯根膜組織、歯槽骨、セメント質）へ分化し得ることが知られている（例えば、Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｒ．ｅｔ　ａｌ．，Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌ　ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ｔｏｏｔｈ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｓｏｃｋｅｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｎｔａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ；　９３（１１）：　１１３３－１１４０，　２０１４）。
　また、本発明の歯科用インプラントデバイスを抜歯窩に適用する場合には、前記インプラント本体を、前記抜歯窩の底面に接触しないように前記抜歯窩に挿入し、前記インプラント固定具によって固定することにより、前記インプラント本体が前記抜歯窩の底面に接触しない状態を維持することが好ましい。インプラント本体を、抜歯窩の底面に接触しない程度に抜歯窩に挿入し、固定および維持することにより、インプラント本体の抜歯窩への挿入部分全体にわたって、歯周組織を形成させることができる。本発明の歯科用インプラントデバイスを上記のように適用する場合、抜歯窩に挿入したインプラント本体と、抜歯窩の底面との距離は、例えば、０．１～５．０ｍｍ、好ましくは０．３～４．０ｍｍ、より好ましくは０．５～３．０ｍｍ、さらに好ましくは０．７～２．５ｍｍ、最も好ましくは１．０～２．０ｍｍに維持されてよい。抜歯窩に挿入したインプラント本体と、抜歯窩の底面との距離が近すぎる場合（例えば０．１ｍｍ以下）、または、距離が遠すぎる（例えば５．０ｍｍ以上）場合には、適切な歯周組織の形成が行われない可能性がある。なお、本願明細書において、上記のような態様でインプラントを移植することを「宙吊りインプラント移植」と呼ぶことがある。
　本発明に使用されるインプラント本体の材料としては生体に対して為害性がなく、生体に親和性を有し、咬合に耐えうる強度の高い材料であれば、従来よりインプラント本体の材料として用いられているものを使用できる。インプラントの材料としては、例えば、金属製、金属合金製、プラスチック材料製、セラミック製、複合材料、骨代替材料等を挙げることができる。
　本発明において、インプラント本体として使用し得る金属および金属合金としては、例えば、チタニウム、鋼鉄、鉄、合金鋼、鉄合金、チタニウム合金、ＣｏＣｒ合金、銀、銅、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等を挙げることができる。
　本発明において、インプラント本体として使用し得るプラスチック材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、テレフタル酸ポリエチレン、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリシロキサン類、ポリシロキサンエラストマー類、ポリエーテルエーテルケトン類、ポリスルホン類、ポリサッカライド類およびポリラクチド類等の重合体があげられる。
　本発明において、インプラント本体として使用し得るセラミック材料としては、例えば、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化チタニウム、酸化シリコン等の酸化物または窒化物、例えば、ハイドロキシアパタイトのようなリン酸カルシウム、ガラスおよびガラスセラミック、好ましくは生理的条件下で溶解もしくは分解するガラスおよびガラスセラミック等があげられる。
　本発明のインプラント本体に使用される材料は、生体適合性や力学的適合性の観点からは、チタンまたはチタン合金を用いることがより好ましい。また、骨代替材料としては、自家歯牙、同種個体より得られる歯牙、または、異種個体より得られる歯牙等を挙げることができる。
　本発明に使用されるインプラント本体の形状や大きさは、移植先の環境（例えば、歯の欠損部の大きさや、隣接する歯との関係）に合わせて、当業者が適宜設計することができる。
　本発明に使用されるインプラント固定具は、インプラント本体に固定される部分と、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分を備え、前記移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能なように構成されている限り、その形状、構造、材質は限定されず、当業者が自由に設計することができる。本発明において使用されるインプラント固定具における、インプラント本体に固定される部分は、例えば、図１６の設計例１～３のようにインプラント本体を挟み込むような設計であってよく、図１７の設計例４のようにレジンやセメント等で固定するような設計であってもよく、図１８の設計例５のように、環状に設計してもよい。また、本発明において使用されるインプラント固定具における、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分も同様に、図１６の設計例１～３や図１８の設計例５のように隣接する歯を挟み込むような設計であってよく、図１７の設計例４のようにレジンやセメント等で固定するような設計であってもよい。なお、本発明の歯科用インプラントデバイスは、インプラント本体とインプラント固定具とが直接的に接触する設計である必要はなく、例えばインプラント本体とインプラント固定具とが、レジンやセメント等を介して間接的に接続する構成として設計してもよい。
　また、本発明に使用されるインプラント固定具は、インプラント本体の移植物に隣接する両側の歯に固定されてもよく、隣接する片側の歯のみに固定されてもよい。当業者であれば、本願明細書に開示された設計例および技術常識に基づき、様々な態様でインプラント固定具を設計することができる。
　本発明に使用されるインプラント固定具の素材は限定されないが、インプラント本体の移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能とするために、剛性と靱性を兼ね備えた素材とすることが好ましい。例えば、本発明に使用されるインプラント固定具の素材は、金属材料、セラミック材料、高分子材料、硬質の繊維材料、および、硬化ゴムからなる群から選択されることが好ましい。
　本発明においてインプラント固定具の素材として用いられる金属は、例えば、チタニウム、鋼鉄、鉄、合金鋼、鉄合金、チタニウム合金、ＣｏＣｒ合金、銀、銅、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等を挙げることができる。
　本発明においてインプラント固定具の素材として用いられるセラミック材料は、例えば、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化チタニウム、酸化シリコン等の酸化物または窒化物、例えば、ハイドロキシアパタイトのようなリン酸カルシウム、ガラスおよびガラスセラミック、好ましくは生理的条件下で溶解もしくは分解するガラスおよびガラスセラミック等があげられる。
　本発明においてインプラント固定具の素材として用いられる高分子材料は、例えばプラスチック材料（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、テレフタル酸ポリエチレン、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリシロキサン類、ポリシロキサンエラストマー類、ポリエーテルエーテルケトン類、ポリスルホン類、ポリサッカライド類およびポリラクチド類等の重合体）、合成樹脂、レジン等が挙げられる。
　本発明においてインプラント固定具の素材として用いられる硬質の繊維材料は、例えば、
炭素繊維、ガラス繊維、ボロン繊維、アラミド繊維、ポリエチレン繊維、ザイロン（登録商標）等に由来する材料を挙げることができる。
　本発明においてインプラント固定具の素材として用いられる硬化ゴム（あるいは硬質ゴム）は、必要な剛性と靱性を備えるゴムであれば天然ゴムであっても合成ゴムであってもよく、当業者が適宜選択することができる。
　また、本発明の一実施の態様においては、歯科用インプラント本体は、その表面上に、表面コーティング剤のコーティング層を形成させることができる。本明細書において「表面コーティング剤」とは、インプラントへ細胞を接着させる際の足場の形成に使用され得るものをいう。インプラント表面に形成される表面コーティング剤のコーティング層は、インプラントへの細胞の接着を向上させることができる。
　本発明に使用される表面コーティング剤としては、例えば、ハイドロキシアパタイト、α―ＴＣＰ（リン酸三カルシウム）、β―ＴＣＰ、または、コラーゲン等のゲル材料を挙げることができる。特に、ハイドロキシアパタイトは、骨形成を促進させる生物活性を有しており、インプラント移植後のインプラント本体周囲におけるセメント質形成の促進や、インプラントの骨への生着を促進させることができる。このような点において、ハイドロキシアパタイトは、本発明に使用される表面コーティング剤として好ましい。
　本発明に使用される表面コーティング剤は、インプラント本体の表面全体または一部であって、インプラント移植時にレシピエント側の組織（例えば、抜歯窩の組織）に囲まれる表面上を覆うようにコーティングすることができる。また、表面コーティング剤のコーティング層は、インプラントと、インプラントへ配置する細胞塊との間に介在するように形成されてよい。
　インプラント移植時に、レシピエント側の組織（例えば、抜歯窩の組織）に囲まれるインプラント本体の表面上とは、インプラント移植直後にレシピエントの歯の欠損部内へ埋もれる部分をいう。この部分は、将来、レシピエントの歯周組織と連結する部分となる。
　なお、本発明のインプラント本体の材料として、例えばハイドロキシアパタイトを使用する等、表面コーティング剤と同様の効果を有するものを使用してもよい。この場合、インプラント本体への表面コーティング剤の適用は不要であるが、さらに他の表面コーティング剤を適用してもよい。
　表面コーティング剤のインプラント本体へのコーティングは、当業者に周知の方法により行うことができる。例えば、ハイドロキシアパタイトをインプラント本体にコーティングする際には、蒸着、プラズマ溶射法等により行うことができる。表面コーティング剤の層の厚さや表面コーティング剤のコーティングの範囲は、コーティング対象のインプラント本体や移植先の状態等に応じて、当業者が適宜設定することができる。本発明の一実施の態様においては、例えば、コーティング層の厚みを、１μｍ～２μｍとすることができる。また、上記のように表面コーティング剤のコーティング層をインプラント本体の表面に形成させる以外に、ハイドロキシアパタイトなどの表面コーティング剤が、すでにコーティングされている市販のインプラント本体を本発明に使用してもよい。
　本発明の一実施形態においては、インプラント本体の表面の全部または一部に、歯根膜組織由来または歯胚組織由来の細胞塊が配置してよい。歯科用インプラントの表面に歯胚組織由来または歯根膜組織由来の細胞塊を配置して移植に供することにより、インプラント移植後のインプラント表面に機能的な歯周組織を形成させ得ることは、例えばＷＯ２０１３／１１５１２８に開示されており、本発明のインプラントデバイスとの組み合わせにより相乗効果を得ることができる。
　本明細書において、「細胞塊」とは、由来する組織の全体又はその一部であって、組織を形成している細胞間同士の機能的な結合を少なくとも部分的に維持しているものをいう。インプラント本体への配置の容易性の観点から、細胞塊は細胞シートであることが好ましい。本明細書において、「細胞シート」とは、複数の細胞どうしが接着し、シート状となっているものをいう。
　本発明において用いる細胞シート（例えば歯根膜組織由来の細胞シート）の準備の方法は限定されず、当業者が公知の方法を用いて準備することができる。例えば、生体から採取した歯根膜組織を分散させた後、培養液を満たした細胞培養用のディッシュ（あるいは、コラーゲンゲルやマトリゲル（商標）等の足場材料でコートしたディッシュ）で培養することにより、歯根膜組織由来の細胞シートを準備することができる。細胞シートの材料となる歯根膜細胞は、例えば抜歯した歯（例えば抜歯した親知らず）の歯根膜から採取してもよく、抜歯をせずに正常な歯牙の歯根膜組織を一部切除し、用いてもよい。また、他の方法としては、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞、各種組織幹細胞等から分化誘導させた歯根膜細胞を用いて、細胞シートを準備してもよい。
　本明細書において「歯胚」とは、将来歯になることが決定付けられた歯の初期胚であり、歯の発生ステージで一般的に用いられる蕾状期（Ｂｕｄ　ｓｔａｇｅ）、帽状期（Ｃａｐ　ｓｔａｇｅ）から鐘状期（Ｂｅｌｌ　ｓｔａｇｅ）までの段階のものを指し、特に歯の硬組織としての特徴である象牙質、エナメル質の蓄積が認められない組織である。
　本発明においては、例えば、帽状期、鐘状期前期、鐘状期後期にある歯胚組織を使用することができる。これらの帽状期、鐘状期前期、鐘状期後期にある歯胚は、インプラント本体とともに移植された場合に、機能的な歯周組織への高い分化能を有する点において好ましい。特に、鐘状期前期にある歯胚を使用することがより好ましい。鐘状期前期にある歯胚由来の細胞塊は、セメント質の形成を伴う機能的な歯周組織の形成をより促進させることができる点において好ましい。なお、例えば、マウスの場合、胎齢１３～１５日が帽状期に相当し、胎齢１６～１８日が鐘状前期に相当し、胎齢１９日～生後が鐘状後期に相当する。
　また、本発明においては、細胞培養技術により人工的に形成した「再生歯胚」を使用することもできる。再生歯胚を使用する場合にも、好ましい発生段階において細胞塊を採取することができる。本発明に使用される再生歯胚は、どのような方法で作製したものであってもよいが、例えば、間葉系細胞で実質的に構成される第１の細胞集合体と、上皮細胞で実質的に構成される第２の細胞集合体を密着させて配置する工程と、第１及び第２の細胞集合体を支持担体の内部で培養する工程と、を含む方法によって作製することができる。
　再生歯胚の製造方法は、例えば、国際公開第２００６／１２９６７２号パンフレット、特開２００８－２９７５６号公報、特開２００８－２０６５００号公報、特開２００８－２０００３３号公報、特開２００８－２９７５７号公報、国際公開第２０１１／０５６００７号パンフレット、国際公開第２０１１／０５６００８号パンフレットに記載されており、それら各文献の開示は全体として本明細書に参照として組み込まれる。
　歯胚および他の組織は、哺乳動物の霊長類（例えばヒト、サルなど）、有蹄類（例えばブタ、ウシ、ウマなど）、小型哺乳類のげっ歯類（例えばマウス、ラット、ウサギなど）のほか、イヌ、ネコなど種々の動物の顎骨や歯周組織等から採取することができる。歯胚および組織の採取、ならびに、歯胚からの組織の分離は、通常、組織の採取で用いられる条件をそのまま適用すればよく、無菌状態で取り出し、適当な保存液に保存すればよい（ただし、厳密な無菌状態でなくともよい）。なお、本発明に使用し得るヒトの歯胚としては、第３大臼歯（いわゆる親知らず）の歯胚のほか、胎児歯胚を挙げることができるが、自家組織の利用の観点から、親知らずの歯胚を用いることが好ましい。
　本発明に使用され得る歯胚組織由来の細胞塊には、歯胚間葉組織、歯小嚢組織等が含まれる。歯胚間葉組織は、蕾状期、帽状期、または鐘状期前期の歯胚中に存在する。また、歯小嚢組織は、鐘状期前期および鐘状期後期の歯胚に存在する。また、本発明に使用される歯根膜組織は、完成歯より採取することができる。歯胚組織からの歯胚間葉組織、歯小嚢組織等の組織の分離、および、完成歯からの歯根膜組織の分離は、通常、組織の採取で用いられる条件をそのまま適用すればよく、無菌状態で取り出し、適当な保存液に保存すればよい。この際、分離を容易に行うため酵素を用いてもよい。酵素としては、ディスパーゼ、コラゲナーゼ、トリプシン等を挙げることができる。
　また、細胞塊は、生体より摘出した組織を物理的に幾つかの細胞の塊へ切断して使用することもできる。このとき、細胞塊は、組織を形成していた際の細胞間同士の機能的な結合が部分的に保たれるように切断されることが好ましい。特に、切断後の細胞塊が、組織の外側および内側が区別可能に形状を保持していることがより好ましい。このように、本発明に使用される細胞塊は、組織を形成していた際の細胞間同士の機能的な結合を部分的に有していることにより、インプラント本体とともに移植された際に、正常な機能を有する歯周組織の形成を可能とする。なお、切り離された細胞塊の形状は、インプラント本体の表面上へ配置しやすい形状を有していれば特に制限されず、例えば、短冊状のように細長く切り離すことができる。このような細胞塊の切り離しは、通常、組織の採取で用いられる条件をそのまま適用すればよい。
　インプラント本体の表面上へ細胞塊を配置する方法は、特に制限されない。例えば、短冊状に切り離した細胞塊を、互いの細胞塊が重ならないようにインプラント本体の表面上へ貼り付けることができる。または、互いの細胞塊が重ならないようにインプラント本体の表面上へ巻き付けるようにして、配置することもできる。このとき、細胞塊を貼りつけたインプラント本体を大気中で少し乾燥させると、接着性が向上する。また、インプラント本体の表面上に表面コーティング剤のコーティング層を有しているときは、表面コーティング剤のコーティング層のさらに表面へ細胞塊を配置することができる。
　本発明の一態様において、細胞塊をインプラント本体の表面上へ配置する位置は、インプラント本体の移植後に、レシピエント側の組織（例えば、抜歯窩の組織）に囲まれる表面上の全体または一部に配置することができる。また、インプラント本体がレシピエント側の組織に移入される範囲まで配置されていることが好ましい。また、細胞塊において、組織の内側を形成した側面が、インプラント表面に接触するように配置されることが好ましい。このように配置することで、組織の外側を形成していた側面がレシピエントの歯槽骨と対向することになる。
　本発明の別の態様は、本発明の歯科用インプラントデバイスを用いて対象へ歯科用インプラントデバイスを移植する方法に関する。本発明に係る歯科用インプラントの移植方法を適用することができる動物は限定されないが、例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス等を含む哺乳動物に適用することができる。なお、インプラント本体に歯根膜組織由来または歯胚組織由来の細胞塊を配置して移植する場合には、レシピエントを、当該歯胚組織または歯根膜組織を摘出した動物と同種とすることが好ましく、歯胚組織または歯根膜組織を摘出した個体と同一個体とすることがさらに好ましい。
　インプラントの移植部位は、当業者が、目視やＣＴ画像などによって形態的に容易に観察することができる。ＣＴ画像やＣＴ断面像も、当業者に公知の機器を用いることにより、容易に撮影することができる。ＣＴ撮影には、例えば、実験動物用３ＤマイクロＸ線ＣＴ　Ｒ＿ｍＣＴ（リガク）を用いることができ、例えば、９０ｋＶ，１５０ｍＡ、断層厚１０ｍｍのような条件下で行うことができる。また、当業者であれば、ＣＴ撮影後、適当な画像解析ソフトを用いて画像構築及び解析等を行うことができる。画像解析ソフトとしては、例えば、小動物用画像ファイリングソフトウェア　ｉ－　ＶＩＥＷ　タイプＲ、および高精細３Ｄ／４Ｄ画像解析ソフトウェア　Ｉｍａｒｉｓ（Ｂｉｔｐｌａｎｅ）を用いることができる。また、当業者であれば、上記例示以外にも、同様の機器を用いて適切な条件を設定し、同様な画像解析ソフトを利用して、ＣＴ撮影及び解析を行うことが可能である。
　本発明のインプラントデバイスによれば、レシピエントへの移植後において、インプラント本体の周囲に機能的な歯周組織を形成させることができる。本発明において、機能的な歯周組織とは、（ｉ）機能的なセメント質および機能的な歯根膜を有している、または、（ｉｉ）機能的な神経線維を有していることを言い、好ましくは、（ｉ）および（ｉｉ）の両方の特徴を有しているものをいう。
　すなわち、機能的な歯周組織は、例えば、機能的なセメント質および機能的な歯根膜を有している否かで評価することができる。機能的なセメント質および機能的な歯根膜とは、例えば、ＨＥ染色、アザン染色等による組織学的分析をした際に、天然歯の歯周組織と同等の層構造を有しているかを確認することで評価することができる。ここで、天然歯の歯根膜は、通常、歯根の長軸方向に対して垂直方向に走る歯根膜の繊維を有している。この歯根膜は、特に、歯の咬合力を支えるのに重要な役割を担っている。従って、天然歯と同様に、インプラントの長軸方向に対して垂直に走る歯根膜の線維が形成されているかを解析することで、特に歯根膜の機能を評価することができる。歯周組織の形態の解析や歯根膜の走行の解析は、上記方法の他、例えば、走査型電子顕微鏡や透過型電子顕微鏡によりその形態を観察することも可能である。また、歯周組織における、硬組織－線維性組織－硬組織の３層構造を確認するために、例えば、Ｘ線マイクロアナライザーを用いて元素の分布を解析することにより、歯周組織の層構造を確認することができる。
　別の方法としては、矯正力の負荷に対する骨リモデリングの機能を評価することができる。または、移植後のインプラントが矯正力の負荷により移動可能であるか否かを解析することで評価することができる。骨リモデリングの評価には、例えば、矯正力の負荷後に骨形成マーカーおよび／または骨吸収マーカーの発現を解析することで評価できる。
　また、機能的な歯周組織は、例えば、機能的な神経線維を有しているか否かで評価することができる。機能的な神経線維とは、歯周組織に対する刺激等があった場合に、中枢神経系へ刺激を伝達することができる神経線維をいう。神経線維が機能的であるか否かは、例えば、評価対象の歯周組織に対して矯正力の負荷による刺激を加えた後、三叉神経路核におけるｃ－ｆｏｓの発現解析により評価することができる。
　なお、本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
　また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
　異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書及び関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
　本発明の実施態様は模式図を参照しつつ説明される場合があるが、模式図である場合、説明を明確にするために、誇張されて表現されている場合がある。
　第一の、第二のなどの用語が種々の要素を表現するために用いられるが、これらの要素はそれらの用語によって限定されるべきではないことが理解される。これらの用語は一つの要素を他の要素と区別するためのみに用いられているのであり、例えば、第一の要素を第二の要素と記し、同様に、第二の要素は第一の要素と記すことは、本発明の範囲を逸脱することなく可能である。
　本明細書において、数値範囲等を示すのに用いられるあらゆる数値は、特に明示がない限り、用語「約」の意味を包含するものとして解釈される。例えば、「１０倍」とは、特に明示がない限り、「約１０倍」を意味するものと理解される。
　本明細書中に引用される文献は、それらのすべての開示が、本明細書中に援用されているとみなされるべきであって、当業者は、本明細書の文脈に従って、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、それらの先行技術文献における関連する開示内容を、本明細書の一部として援用して理解する。
　以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
実施例１：宙吊りインプラント移植モデル
　最近の歯科研究において、歯を抜いた直後の抜歯窩から採取される肉芽組織には、骨髄由来幹細胞とは細胞性質の異なる抜歯窩由来幹細胞が同定されており、これらの細胞は多分化能を有する幹細胞としての性質ばかりでなく、歯周組織形成（セメント質・歯根膜・歯槽骨）を可能とすることが示されている（Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｒ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｎｔａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ；　９３（１１）：　１１３３－１１４０，　２０１４．）
　本実施例においては、抜歯窩内に存在する歯根膜組織（その組織内に維持されている抜歯窩幹細胞）を利用した次世代型インプラント移植モデルを実証するために、以下の実験を行った。
（１）抜歯窩における歯根膜組織
実験方法
　抜歯窩内に存在する歯根膜組織（その組織内に維持されている抜歯窩幹細胞）を利用した次世代型インプラント移植モデルを実証のためには、マウス顎骨における抜歯窩内に健全な歯根膜組織が十分に残存することを明らかにする必要がある。そこで、４週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの下顎第二臼歯（Ｍ２）を対象とし、２５Ｇ針（ＮＮ－２５１６Ｒ，テルモ，東京，日本）を用いて、Ｍ２歯根周囲の歯根膜組織をＭ２の表面から剥離させた後、同歯を抜歯した（すなわち、Ｍ２抜歯後も歯根膜組織は歯槽骨側に残存している）。抜歯後、抜歯窩のｍｉｃｒｏ－ＣＴ撮影（Ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｍｉｃｒｏ　Ｘ－ｒａｙ　ＣＴ　Ｓｙｓｔｅｍ；　Ｒ＿ｍＣＴ，　リガク，　東京，　日本）、画像データは、統合画像処理ソフト（ｉ－ＶＩＥＷ－３ＤＸ，　モリタ，　大阪，　日本）を用いて、抜歯窩の状態を評価した。さらに、抜歯した下顎骨を摘出後、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）にて２４時間固定した。摘出組織はプランクリュクロ処方　酸性脱灰液にて２４時間脱灰し、通法に従いパラフィン包埋した後に、８μｍの連続切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色にて組織学的評価を行った。
結果
　４週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの下顎第二臼歯（Ｍ２）を抜歯後の顎骨は、隣接歯の歯槽骨、および歯根間の中隔骨の骨折や破壊なく維持されていることが明らかとなった。さらに、これら抜歯後の顎骨の組織像（ＨＥ染色像）を観察したところ、歯根周囲の歯槽骨壁に連結した線維走行の明瞭な歯根膜組織が、ほぼ全周にわたり残存していることが示された（図１）。
（２）宙吊り固定インプラント移植モデル
（ａ）マウス用ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）インプラントの作製
　直径０．４　ｍｍの純チタンI種線（カネヒラ鉄鋼、大阪、日本）の端面を研磨により丸め、ブラスト処理による表面粗面化を施した。その後、ハイドロキシアパタイトを約３０００℃のフレーム溶射法により、純チタン表面に被膜化した。純チタン線を全長１．３　ｍｍ　に切り出した後、真空熱処理及び洗浄を行った。ハイドロキシアパタイト溶射被膜は、厚み２０μｍ、Ｃａ／Ｐ比１．６６、結晶化度約６０％であった。
（ｂ）インプラントデバイス作製
　インプラントの歯根膜形成・成熟を促進させるために、動物の咬合負荷を機械的刺激として歯根膜組織に伝えることができるインプラントデバイスを開発した。直径０．２　ｍｍの矯正用ワイヤーを、ワイヤープライヤーを用いて湾曲させ、３週齢♀Ｃ５７ＢＬ／６マウスの下顎第二臼歯を抜歯した右顎に沿う様に成形した（図２；インプラント固定具）。作製したワイヤーに、項目（ａ）で作製したＨＡインプラントを歯科用レジン（クリアフィル（商標）マジェスティ（商標）ＥＳフロー、クラレノリタケデンタル、東京、日本）にて固定した（図３）。
（ｃ）マウスへの移植
　上述の歯根膜を残存させて抜歯するマウス下顎Ｍ２抜歯モデルを用いて、上記のデバイスによるインプラントの移植を行った。４週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの下顎第二臼歯（Ｍ２）を対象とし、２５Ｇ針を用いてＭ２歯根周囲の歯根膜組織をＭ２の表面から剥離させた後、同歯を抜歯した。その後、Ｍ２の歯根間の中隔骨を、歯科用マイクロモーター（Ｖｉｖａ－Ｍａｔｅ　Ｐｌｕｓ，　ナカニシ，　東京，　日本）および歯科用リーマー（ＭＡＮＩ，　栃木，　日本）を用いて、周囲組織（残存歯根膜）に損傷を与えないように中隔骨のみ除去した。次に、上記のＨＡインプラントを固定した宙吊りデバイスをＭ２抜歯窩に挿入し、隣接歯であるＭ１近心側／Ｍ３遠心側にレジンで固定した。宙吊りされたインプラント体は、抜歯窩の窩底に触れないように、挿入されるインプラント部の長さを１．３ｍｍに規定した（図４）。
　インプラント体を移植したマウスは、移植直後、７日、１４日、２１日目にマイクロＣＴ撮影を行い（Ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｍｉｃｒｏ　Ｘ－ｒａｙ　ＣＴ　Ｓｙｓｔｅｍ；　Ｒ＿ｍＣＴ，　リガク，　東京，　日本）、画像データは、統合画像処理ソフト（ｉ－ＶＩＥＷ－３ＤＸ，　モリタ，　大阪，　日本）を用いて、インプラント体とレシピエントの歯槽骨における結合を経時的に評価した。また、移植３０日目（４週）において、インプラント体を含む顎骨を摘出し、前述の方法にて処理したサンプルを組織学的評価（ＨＥ，　Ａｚａｎ染色）にて行った。
（３）結果
　マイクロＣＴの結果から、宙吊り移植されたインプラント体は、移植３０日目においてインプラント表層と周囲歯槽骨との間に明瞭な歯根膜腔が認められた（図５）。さらに、ＨＥ染色像において、インプラント表層からセメント質・歯根膜・歯槽骨といった天然歯の歯周組織と同等の組織構造が認められ、顎骨に生着していることが示された（図６）。また、アザン染色により、インプラント表層と周囲歯槽骨をつなぐ走行明瞭な歯根膜線維の存在が明らかになった（図７）。
　これらのことから、本発明の方法によってインプラントを移植することで、正常な歯周組織を有するインプラントを実現できることが示された。
　歯根膜組織は、対合歯との咬合負担のような機械的刺激によって組織の成熟化、線維走行の適正化がなされることが知られており、実験的に対合歯を抜歯して咬合負担を与えなくした場合では、歯根膜組織の幅の減少や、線維走行の乱れが生じることが示されている（Ｋａｎｅｋｏ　Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｒｅｓ．　３６，　９‐１７，　２００１．）。また、これまでの研究により、音波振動による機械的刺激が、歯周組織形成において、歯根膜の幅や線維走行に重要な影響を与えることが知られている（例えば、ＷＯ／２０１１／１２５４２５）。すなわち、本発明においても、インプラントを間接的に固定した隣接歯（Ｍ１およびＭ３）からの機械的刺激がインプラントを介して歯根膜組織に伝わることにより、正常な歯周組織の形成を促したと考えられる。
実施例２：歯根膜細胞シートを用いた宙吊りインプラント移植モデル
　本実施例においては、実施例１に示した宙吊りインプラントとは別途歯根膜細胞シートを準備し、宙吊りインプラントに巻きつけて移植するモデルを示す。
（１）インプラントデバイスの作製
　マウス用ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）インプラント、および、インプラントデバイスは、実施例１に記載の方法に従って作製した。
（２）歯根膜細胞シートの作製、インプラントへの巻き付け
（ａ）マウス歯根膜細胞採取および培養
　４週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス♀の上下顎第一、二臼歯（Ｍ１，　Ｍ２）を抜歯し、コラゲナーゼ酵素（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，　Ｌａｋｅｗｏｏｄ，　ＮＪ）に浸漬した。３７℃環境下で３０ｍｉｎ処理させることにより、臼歯から歯根膜を剥離した（図８）。剥離した歯根膜を、１５％　Ｆｅｔａｌ　ｃａｌｆ　ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，　Ｉｎｃ．，　Ｗａｌｔｈａｍ，　ＭＡ）、１００μｍｏｌ／Ｌ　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸（ＷＡＫＯ、大阪、日本）、１００　Ｕ／ｍｌ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００　ｍｇ／ｍｌ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，　Ｉｎｃ．，　Ｗａｌｔｈａｍ，　ＭＡ）、１００ｎｇ／ｍＬ　ｂ－ＦＧＦ（ＷＡＫＯ、大阪、日本）を加えたグルタミン含有α－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，　Ｉｎｃ．，　Ｗａｌｔｈａｍ，　ＭＡ）に懸濁し、シャーレに播種した。細胞を播種したシャーレを培養器に移動し、３７℃、５％ＣＯ２環境下で培養した。培養期間中、２～３日毎に、上記組成の培地交換を行った（図９）。
（ｂ）マウス歯根膜細胞シート作製
　継代１回目のマウス歯根膜細胞を、１５％　ＦＣＳ、１００μｍｏｌ／Ｌ　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸、１００　Ｕ／ｍｌ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００　ｍｇ／ｍｌ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１００ｎｇ／ｍＬ　ｂ－ＦＧＦを加えたグルタミン含有α－ＭＥＭに懸濁し、温度応答性細胞培養ディッシュ（ＣｅｌｌＳｅｅｄ　Ｉｎｃ．、東京、日本）に、細胞密度１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２となるように播種した。ウェルを培養器に移動し、３７℃、５％ＣＯ２環境下で１０日間培養を行った。培養期間中、２～３日毎に、上記組成の培地交換を行った。細胞培養ディッシュ内で歯根膜細胞をシート状に培養することにより、歯根膜細胞シートを形成させた（図１０）。
（ｃ）マウス歯根膜細胞シートのインプラントへの巻き付け
　温度応答性細胞培養ディッシュを室温のクリーンベンチ内に移動させ、歯根膜細胞シートを剥離させた。剥離・回収した歯根膜細胞シートを、２５Ｇ針（テルモ、東京、日本）を用いてインプラントに沿う適切な形状に加工した。加工した歯根膜細胞シートを、ワイヤーにレジン固定したＨＡインプラントの全周に、緊密に巻き付けた（図１１）。
（３）マウスへの移植
　４週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの下顎第二臼歯（Ｍ２）を対象とし、２５Ｇ針を用いてＭ２歯根周囲の歯根膜組織をＭ２の表面から剥離させた後、同歯を抜歯した。その後、Ｍ２の歯根間の中隔骨を、歯科用マイクロモーター（Ｖｉｖａ－Ｍａｔｅ　Ｐｌｕｓ，　ナカニシ，　東京，　日本）および歯科用リーマー（ＭＡＮＩ，　栃木，　日本）を用いて除去した。さらに、抜歯窩に残存歯根膜を残さないように、歯科用リーマーを利用して歯槽壁全周から歯根膜組織を掻爬した。
　次に、上記の歯根膜細胞シートを巻きつけたインプラントデバイスをＭ２抜歯窩に挿入し、隣接歯であるＭ１近心側／Ｍ３遠心側にレジン固定を行った。宙吊りされたインプラント体は、抜歯窩の窩底に触れないように、挿入されるインプラント部の長さを１．３ｍｍに規定した（図１２）。
　インプラント体を移植したマウスは、移植直後、７日、１４日、２１日目にマイクロＣＴ撮影を行い（Ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｍｉｃｒｏ　Ｘ－ｒａｙ　ＣＴ　Ｓｙｓｔｅｍ；　Ｒ＿ｍＣＴ，　リガク，　東京，　日本）、画像データは、統合画像処理ソフト（ｉ－ＶＩＥＷ－３ＤＸ，　モリタ，　大阪，　日本）を用いて、インプラント体とレシピエントの歯槽骨における結合を経時的に評価した。また、移植３０日目（４週）において、インプラント体を含む顎骨を摘出し、前述の方法にて処理したサンプルを組織学的評価（ＨＥ，　Ａｚａｎ染色）にて行った。
（４）結果
　マイクロＣＴの結果から、宙吊り移植されたインプラント体は、移植２８日目においてインプラント表層と周囲歯槽骨との間に明瞭な歯根膜腔が認められた（図１３）。さらに、ＨＥ染色像において、インプラント表層からセメント質・歯根膜・歯槽骨といった天然歯の歯周組織と同等の組織構造が認められ、顎骨に生着していることが示された（図１４）。また、アザン染色により、インプラント表層と周囲歯槽骨をつなぐ走行明瞭な歯根膜線維の存在が明らかになった（図１５）。
　これらのことから、移植部位に残存歯根膜の存在しないケースにおいても、人工的に製造した歯根膜細胞シートと、本発明の宙吊りインプラント移植モデルを併用することにより、正常な歯周組織を有するインプラントを実現できることが示された。
　実施例３：大型動物における宙吊りインプラント移植モデル
　本実施例においては、本発明の宙吊りインプラント移植モデルのヒト臨床への利用可能性を探るため、大型動物であるイヌを用いて実験を行った。
（１）イヌ下顎骨における次世代型インプラント移植部位の選定（図１９）
　実験用動物であるビーグル成犬（Ｔｏｙｏ－ｂｅａｇｌｅ；ＯＲＩＥＮＴＡＬ　ＹＥＡＳＴ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，東京，日本）のイヌ顎骨を用いてマイクロＣＴ撮影（Ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｍｉｃｒｏ　Ｘ－ｒａｙ　ＣＴ　Ｓｙｓｔｅｍ；Ｒ＿ｍＣＴ，リガク，東京，日本）を行い、イヌ下顎骨内に存在する歯における歯根長や歯根幅の測定を行った（画像データの処理は、統合画像処理ソフト（ｉ－ＶＩＥＷ－３ＤＸ，モリタ，大阪，日本）を用いて行った）。その結果、ビーグル成犬の下顎第一大臼歯（Ｍ１）の近心根は、歯根形態がストレート形状をしており、歯根長（１２．５６０ｍｍ）、歯根径（５．４９３ｍｍ）ともに、ヒト臨床用のバイオハイブリッドインプラントの移植窩として適していることを見出した。
（２）使用インプラント材料の選択（図２０）
　本実施例では、上記（１）にて計測された移植窩に挿入可能なインプラントであり、ヒトの歯科臨床にて使用されているハイドロキシアパタイト（ＨＡ）コーティングインプラント（京セラメディカル社製、ＰＯＩ－ＥＸ　ＦＩＮＡＴＩＴＥテーパータイプ，　ＨＡＣ３４－１２ＴＰ　ＭＦ：直径３．４ｍｍ、長さ１２ｍｍ）を選択した。
　同インプラントのＨＡ表面組成においては、ブラスト処理によって粗面化したインプラント表面に、ハイドロキシアパタイトが約３０００℃のフレーム溶射法によって被膜化され、真空熱処理によって結晶化されている。ハイドロキシアパタイトの厚みは約２０μｍ、Ｃａ／Ｐ比１．６６、結晶化度５５％であり、良質かつ安定、優れた生体親和性を有するものである。インプラント体の上部には、同社製のポストアバットメント（京セラメディカル社製、ポストＡＢ　ＥＸ　３４－１．０Ｓ）を装着し、歯肉上部に２ｍｍ程度露出させておき、下記に記す「宙吊り固定デバイス」と連結可能な機構を付与した。
（３）宙吊り固定デバイス（イヌ顎骨用）の作製（図２１、２２）
　バイオハイブリッドインプラントの歯根膜形成・成熟を促進させるために、動物固有の咬合負荷を機械的刺激として付与することができるインプラント移植用デバイスを開発した。
　まず、ビーグル成犬に全身麻酔（ケタミン・キシラジン混合液：［配合比率］ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ；Ｋｅｔａｌａｒ　５００ｍｇ；Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓａｎｋｙｏ　Ｐｒｏｐｈａｒｍａ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，　Ｊａｐａｎ）、キシラジン（８ｍｇ／ｋｇ；Ｓｅｌａｃｔａｒ　２％ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；Ｂａｙｅｒ　ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を施し、イヌ口腔内の歯石除去を行った。次に、移植窩となるイヌ下顎第一大臼歯（Ｍ１）を歯科用レントゲンにて撮影し、歯根形態と歯根長の情報を得た。続けて、親水性ビニルシリコーン印象材（エグザミックスファイン；株式会社ジーシー、東京、日本）、咬合採得用ビニルシリコーン印象材（エグザバイトIII；株式会社ジーシー、東京、日本）を用いて、イヌ上顎・下顎歯列の印象採得および咬合採得を行った。採得された印象材に、超硬質石膏（ニューフジロック；株式会社ジーシー、東京、日本）を流し込み、硬化させて高精度なイヌ歯列模型を作製した。
　取得したレントゲン情報から、Ｍ１近心歯根の歯根長と歯根幅を計測し、イヌ歯列模型上にて、Ｍ１近心歯根を想定した移植窩と同等の形状の穴を歯科用マイクロモーター（Ｖｉｖａ－Ｍａｔｅ　Ｐｌｕｓ，ナカニシ，東京，日本）にて形成した。この際、Ｍ１遠心歯根の歯冠部は削合せずに残すようにした。次に、移植窩を形成したイヌ歯列模型上にて、Ｍ１近心歯根の前方に位置する第４小臼歯（Ｐ４）と、上記にて削合せずに残したＭ１遠心歯冠部に対して、蝋型採得（ワックスアップ）を行って冠形態を付与し、鋳造にてそれぞれの歯牙に適合する金属冠を作製した。作製した金属冠は、１２％金銀パラジウム合金（ＧＣキャストウェルＭＣ；ジーシー、東京、日本）を使用して、厚さ１ｍｍ程度にて作製した。
　続けて、歯科用コバルトクロム合金線（サンコバルト　クラスプ線φ１．０ｍｍ；デンツプライシロナ株式会社、東京、日本）を用いて、Ｐ４およびＭ１遠心歯冠部の金属冠をつなぐように、頬側と舌側の両方から歯肉縁の形態に沿わせて付与し、歯科用金ろう（ＩＦＫプレソルダーＧ；石福金属工業株式会社、東京、日本）にて、金属冠とコバルトクロム合金線をろう付けした。最後に、上記（２）のＨＡコーティングインプラント上部に連結されたポストアバットメント部分に適合する維持装置（左右に雄部構造あり）を蝋型採得（ワックスアップ）にて作製・鋳造した。同様にコバルトクロム合金線側にも、この維持装置を受ける雌部構造を作製し、インプラントが挿入される部分に歯科用金ろうを用いて固定した。この維持装置の機構により、約１～１０角度のインプラント埋入軸の調整が可能となり、移植の際に移植窩内壁とインプラントが接触せずに適切な位置を確保することを可能とした。最終的なインプラントの位置（ポストアバットメントの口腔内における高さ）は咬合平面よりも低く設定し、インプラントが直接的に対合歯と咬合しないように設計した。
（４）イヌ下顎骨における宙吊り固定インプラント移植の方法（図２３）
　ビーグル成犬に全身麻酔（ケタミン・キシラジン混合液：［配合比率］ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ；Ｋｅｔａｌａｒ　５００ｍｇ；Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓａｎｋｙｏ　Ｐｒｏｐｈａｒｍａ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、キシラジン（８ｍｇ／ｋｇ；Ｓｅｌａｃｔａｒ　２％　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；Ｂａｙｅｒ　ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，　Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を施し、イヌ口腔内の歯石除去を行った。
　移植窩となるイヌ下顎第一大臼歯（Ｍ１）を対象に、歯科用マイクロモーター（Ｖｉｖａ－Ｍａｔｅ　Ｐｌｕｓ，ナカニシ，東京，日本）を用いて、近心根と遠心根の分岐部で歯牙を切断し、歯根周囲にある歯根膜組織を損傷しないようにＭ１近心根のみを抜歯した。上記（３）にて作製した宙吊り固定デバイスを口腔内に試適し、イヌ歯列模型と同じ部位に収まるように微調整した。その後、ポストアバットメントが装着されたインプラントを宙吊り固定デバイスに連結した。そして、宙吊り固定デバイスと一体になったインプラントを移植窩（抜歯したＭ１近心根部）に移植（挿入）した後に、デバイスの金属冠（Ｐ４，Ｍ１遠心部）を歯科用セメント（パナビアＶ５；クラレノリタケデンタル株式会社、東京、日本）を用いて、それぞれの歯牙に固定した。
　本研究における対照群としては、Ｍ１近心根の抜歯後に、抜歯窩内壁の歯根膜組織を機械的にすべて除去したモデルを作製し、同様にインプラント移植を行った。移植後に、歯科用レントゲンにてインプラントの埋入角度を確認し、移植窩内壁とインプラントが接触しないように微調整した。移植されたインプラントの前後部分の歯肉を縫合（ソフトレッチ５－０；株式会社ジーシー、東京、日本）した。
　移植後の経過を２週間ごとに歯科用レントゲン撮影を行い、９週目に中性緩衝ホルマリン液（マイルドホルム（商標）１０Ｎ；Ｗａｋｏ　Ｐｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎにて還流固定を行った後、イヌ下顎骨を摘出し再度、中性緩衝ホルマリン液にて浸漬固定を４８時間行った。サンプルは周囲骨のトリミング後にＭＭＡ（Ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）樹脂にて包埋されたのち、厚さ５０マイクロメートル非脱灰研磨標本を作製し、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色にて組織学的評価を行った。
（５）結果（図２４～図２８）
　移植開始から摘出までの９週間の観察期間において、インプラントの脱落や細菌感染、重度の炎症所見を示したサンプルは認められなかった。経時的なレントゲン所見から、移植後３～５週目にかけて移植窩内壁側からインプラント側に向けて歯槽骨の再生が認められた。移植７～９週目では、インプラント表面と移植窩内壁の歯槽骨との間に歯根膜腔を認めた状態で顎骨に生着していることが示された。一方、歯根膜組織をすべて除去した対照群においても、同様にインプラント周囲への歯槽骨再生が認められたものの、健全な歯根膜組織を残存させた実験群の方が明瞭な歯根膜腔が確認された（図２４、２５）。
　組織学的解析から、実験群においては、インプラント表層からセメント質・歯根膜・歯槽骨といった天然歯と同等の歯周組織の構造が認められ、顎骨に生着していることが示された。また、インプラント表層と周囲歯槽骨をつなぐ垂直方向の走行明瞭な歯根膜線維の存在が明らかになった（図２６）。一方で、対照群ではインプラント表面に結合した歯根膜線維は確認されず、インプラント長軸と平行に走行する線維性被包様の組織構造が認められた（図２７）。被験動物の天然歯の歯根膜組織（実験前から存在していた歯根膜）の組織像を図２８に示す。
　以上の結果から、イヌモデルにおいても、宙吊り固定デバイスを利用した生理的な咬合刺激を付与することにより、抜歯窩に残存した健全な歯根膜組織を利用したバイオインプラントの実用性が示された。
 
 
 

Claims (15)

  1. 　機能的な歯周組織形成を可能とする歯科用インプラントデバイスであって、
    　前記インプラントデバイスは、歯科用インプラント本体、および、インプラント固定具、を備え、
    　前記インプラント固定具は、前記インプラント本体に固定される部分と、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分を備え、前記移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能なように構成されており、
    　前記インプラントデバイスは、前記インプラント固定具が前記インプラント本体と前記移植部に隣接する歯とに固定された状態で、前記インプラント本体が前記移植部に挿入されるように、前記対象の口腔内に設置されることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  2. 　請求項１に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記移植部が、抜歯窩であることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  3. 　請求項２に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記抜歯窩が、抜歯から７日以内の抜歯窩であることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  4. 　請求項２または３に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記インプラント本体は、前記抜歯窩の底面に接触しないように前記抜歯窩に挿入され、前記インプラント固定具によって固定されることにより、前記インプラント本体が前記抜歯窩の底面に接触しない状態を維持されることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記インプラント固定具は、前記インプラント本体の移植部に隣接する両側の歯に固定されることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記インプラント固定具の素材が、金属材料、セラミック材料、高分子材料、硬質の繊維材料、および、硬化ゴムからなる群から選択されることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  7. 　請求項１～６のいずれか１項に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記インプラント本体の表面の全体または一部に、歯根膜組織由来または歯胚組織由来の細胞塊が配置されていることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  8. 　請求項７に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記歯胚組織由来の細胞塊が、歯胚間葉組織由来または歯小嚢組織由来の細胞塊であることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  9. 　請求項７または８に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記細胞塊が、歯根膜組織由来の細胞シートであることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  10. 　請求項１～９のいずれか一項に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記インプラント本体の表面全体またはその一部に、表面コーティング剤のコーティング層をさらに含むことを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  11. 　請求項１０に記載のインプラントデバイスであって、
    　前記表面コーティング剤が、ハイドロキシアパタイト、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウム、および、コラーゲンからなる群より選択されることを特徴とする、
    インプラントデバイス。
  12. 　対象への歯科用インプラントの移植方法であって、前記移植方法は、
    　（Ａ）機能的な歯周組織形成を可能とする歯科用インプラントデバイスを準備するステップ、
    　ここで、前記インプラントデバイスは、歯科用インプラント本体、および、インプラント固定具、を備え、
    　前記インプラント固定具は、前記インプラント本体に固定される部分と、対象における前記インプラント本体の移植部に隣接する歯に固定される部分を備え、前記移植部に隣接する歯からの機械的刺激が前記インプラント本体に伝達可能なように構成されている；および、
    　（Ｂ）前記インプラントデバイスを前記対象の口腔内へ設置するステップ、
    　ここで、前記インプラントデバイスは、前記インプラント固定具が前記インプラント本体と前記移植部に隣接する歯とに固定された状態で、前記インプラント本体が前記移植部に挿入されるように、前記対象の口腔内に設置される；
    を含む、
    移植方法。
  13. 　請求項１２に記載の移植方法であって、
    　前記移植部は、抜歯から７日以内の抜歯窩であることを特徴とする、
    移植方法。
  14. 　請求項１２または１３に記載の移植方法であって、
    　前記ステップ（Ｂ）において、前記インプラント本体は、前記抜歯窩の底面に接触しないように前記抜歯窩に挿入され、前記インプラント固定具によって固定されることにより、前記インプラント本体が前記抜歯窩の底面に接触しない状態を維持されることを特徴とする、
    移植方法。
  15. 　請求項１２～１４のいずれか１項に記載の移植方法であって、
    　前記対象が非ヒト哺乳動物であることを特徴とする、
    方法。
     
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