CN109803603A - 牙科用植入装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种牙科用植入装置，其特征在于，具备牙科用种植体主体和种植体固定件。所述种植体固定件具备在所述种植体主体进行固定的部分和在对象的与所述种植体主体的移植部相邻的牙齿进行固定的部分，并且，以能够将来自与所述移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到所述种植体主体的方式构成，并且，所述植入装置是以在将所述种植体固定件固定于所述种植体主体和与所述移植部相邻的牙齿的状态下，所述种植体主体插入所述移植部的方式，设置于所述对象的口腔内。

Description

牙科用植入装置

技术领域

本发明涉及能够形成功能性牙周组织的牙科用植入装置。

背景技术

为了再次获得因蛀牙、牙周病而丧失的牙齿的功能，已知有各种治疗手段。例如，已知有将由金属、陶瓷等人工材料制作的假牙埋入牙根的方法。另外，例如，在完全丧失至牙根时，已知在健康的牙齿上架桥并放置假牙的方法。

而且，近年来，作为这样的牙科置换医疗的尖端治疗法之一，在实施口腔种植治疗。口腔种植治疗是将钛等人工牙根植入丧失牙齿部位的颌骨的手段。

但是，天然牙齿的牙根与牙科用种植体(人工牙根)存在较大的不同。这是因为天然牙齿的牙根被属于牙周组织的一部分的牙周膜所覆盖，牙科种植体的移植部位通常不具有牙周膜。

在天然牙齿的周围存在将牙根侧的牙骨质与外侧的牙槽骨进行连接的纤维状的牙周膜组织。牙骨质具有保护牙根面以及使牙周膜粘附于牙根面的功能。另外，已知牙周膜的功能可大致分为如下三种：1)咀嚼力的缓冲作用；2)牙齿的移动能力(牙科矫正治疗等中使用的技术)；以及3)将咀嚼和矫正等侵害刺激(疼痛刺激等)传递到中枢神经系统的神经传递功能。其中，已知特别是牙周膜为了缓和牙齿的咀嚼力，具有在与牙根的长轴方向垂直的方向走行的纤维，该牙周膜组织中的纤维的走行是对表达牙周膜的功能所必不可缺的构成。

然而，在移植通常的牙科用种植体时，无法在移植种植体部位形成在天然牙齿的周围存在的功能性牙周组织。因此，牙科种植体的移植部位因长时间的使用中的咀嚼力而引起支承该种植体的牙槽骨的吸收，有不耐使用的问题点。

迄今为止，报道有通过在牙科用种植体的表面形成来自牙胚组织或来自牙周膜组织的细胞块而供于移植，从而在移植种植体后的种植体表面形成功能性牙周组织的技术(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2013/115128

发明内容

上述专利文献1中记载的技术有望成为能够在移植种植体后的种植体表面形成功能性牙周组织的技术，但为了利用该技术，需要预先准备来自牙胚组织或来自牙周膜组织的细胞块。

本发明人等对通过更简单的方法在移植种植体后的种植体表面形成功能性牙周组织的方法进行了深入研究，进而完成了本发明。

即，在一实施方式中，本发明涉及一种植入装置，其特征在于，是能够形成功能性牙周组织的牙科用植入装置，

所述植入装置具备牙科用种植体主体和种植体固定件，

所述种植体固定件具备在所述种植体主体进行固定的部分和固定于对象的与所述种植体主体的移植部相邻的牙齿的部分，并且，能够将来自与所述移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到所述种植体主体，

所述植入装置是以在将所述种植体固定件固定于所述种植体主体和与所述移植部相邻的牙齿的状态下，所述种植体主体插入所述移植部的方式设置于所述对象的口腔内。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述移植部为拔牙窝。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述拔牙窝为自拔牙起7天以内的拔牙窝。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述种植体主体以不与所述拔牙窝的底面接触的方式插入于所述拔牙窝，并利用所述种植体固定件进行固定，从而维持所述种植体主体不与所述拔牙窝的底面接触的状态。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述种植体固定件固定于与所述种植体主体的移植部相邻的两侧的牙齿上。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述种植体固定件的原材料是金属材料、陶瓷材料、高分子材料、硬质的纤维材料以及固化橡胶中选择的。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，在所述种植体主体的表面整个或一部分配置有来自牙周膜组织或来自牙胚组织的细胞块。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述来自牙胚组织的细胞块为来自牙胚间充质组织或来自牙囊组织的细胞块。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述细胞块为来自牙周膜组织的细胞片。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，在所述种植体主体的表面的整个或其一部分上进一步包含表面涂布剂的涂层。

另外，在一实施方式中，本发明的装置的特征在于，所述表面涂布剂是从羟基磷灰石、α－磷酸三钙、β－磷酸三钙以及胶原选择的。

另外，本发明的另一实施方式涉及一种移植方法，是向对象移植牙科用种植体的方法，所述移植方法包括：

(A)准备能够形成功能性牙周组织的牙科用植入装置的步骤，

其中，所述植入装置具备牙科用种植体主体和种植体固定件，

所述种植体固定件具备在所述种植体主体进行固定的部分和在对象的与所述种植体主体的移植部相邻的牙齿进行固定的部分，并且，能够将来自与所述移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到所述种植体主体；以及

(B)将所述植入装置设置于所述对象的口腔内的步骤，

其中，所述植入装置是以在将所述种植体固定件固定于所述种植体主体和与所述移植部相邻的牙齿的状态下，所述种植体主体插入所述移植部的方式设置于所述对象的口腔内。

另外，在一实施方式中，本发明的方法的特征在于，所述移植部为自拔牙起7天以内的拔牙窝。

另外，在一实施方式中，本发明的方法的特征在于，所述步骤(B)中，所述种植体主体以不与所述拔牙窝的底面接触的方式插入于所述拔牙窝，并利用所述种植体固定件进行固定，从而维持所述种植体主体不与所述拔牙窝的底面接触的状态。

另外，在一实施方式中，本发明的方法的特征在于，所述对象为非人类哺乳动物。

将上述描述的本发明的一或多个特征任意地组合而得的发明也包含在本发明的范围中。

附图说明

图1是表示小鼠颌骨的下颌第二磨牙(M2)拔牙后的组织图像。

图2表示实施例中使用的种植体固定件的设计图。

图3表示实施例中使用的牙科用植入装置(牙科用种植体和种植体固定件)。

图4表示向小鼠下颌M2拔牙模型的拔牙窝设置本发明的牙科用植入装置的设置例。

图5表示按时间顺序示出使用本发明的牙科用植入装置进行种植体主体的移植后的组织的变化的微CT图像。在移植第30天(约4w)，在种植体表层与周围牙槽骨之间确认到了明显的牙周膜间隙。

图6表示使用本发明的牙科用植入装置进行种植体主体的移植后约4周后的种植体主体周围的组织图像(HE染色图像)。从种植体主体的表层确认到了牙骨质·牙周膜·牙槽骨这样的与天然牙齿的牙周组织相当的组织结构，表明生长在颌骨上。

图7表示使用本发明的牙科用植入装置进行种植体主体的移植后约4周后的种植体主体周围的组织图像(偶氮卡红染色图像)。表明存在连接种植体主体的表层与周围牙槽骨的、走行明显的牙周膜纤维。

图8表示实施例2中进行的生物体牙周膜细胞的回收方法的示意图。

图9表示将从生物体回收的牙周膜细胞进行分散，在细胞培养皿中接种和培养而得到的细胞的组织图像。

图10表示实施例2中制作的牙周膜细胞片的组织图像。

图11表示实施例2中制作的牙周膜细胞片(左图)以及将该牙周膜细胞片缠绕于牙科用种植体主体的状态的照片(右图)。

图12表示使用缠绕有牙周膜细胞片的牙科用种植体准备本发明的植入装置的情形(上图)以及种植体操作的示意图(下图)。

图13表示按时间顺序示出使用本发明的牙科用植入装置进行种植体主体的移植后的组织的变化的微CT图像。在自移植起约4周后，在种植体表层与周围牙槽骨之间确认到了牙周膜间隙。

图14表示使用本发明的牙科用植入装置进行种植体主体的移植后约4周后的种植体主体周围的组织图像(HE染色图像)。从种植体主体的表层确认到了牙骨质·牙周膜·牙槽骨这样的与天然牙齿的牙周组织相当的组织结构，表明生长在颌骨上。

图15表示使用本发明的牙科用植入装置进行种植体主体的移植后约4周后的种植体主体周围的组织图像(偶氮卡红染色图像)。表明存在连接种植体主体的表层与周围牙槽骨的、走行明显的牙周膜纤维。

图16表示本发明的牙科用植入装置中使用的种植体固定件的设计例1～3。

图17表示本发明的牙科用植入装置中使用的种植体固定件的设计例4。

图18表示本发明的牙科用植入装置中使用的种植体固定件的设计例5。

图19表示成年比格犬的下颌骨的CT摄影结果。

图20表示实施例3中使用的种植体。

图21表示假定的人临床操作与实施例3中的实验步骤的对应关系。

图22表示实施例3中用的牙科用植入装置(牙科用种植体和种植体固定件)。

图23表示实施例3中的牙科用植入装置的移植步骤。

图24表示在向残留有牙周膜的拔牙窝移植了牙科用植入装置的实验组和向除去了牙周膜的拔牙窝移植了牙科用植入装置的对照组中，按时间顺序观察组织的再生并进行比较的组织图像。

图25表示在向残留有牙周膜的拔牙窝移植了牙科用植入装置的实验组和向除去了牙周膜的拔牙窝移植了牙科用植入装置的对照组中，对再生的组织进行比较而得的结果。

图26表示向残留有牙周膜的拔牙窝移植了牙科用植入装置的实验组中的种植体周围的组织图像。

图27表示向除去了牙周膜的拔牙窝移植了牙科用植入装置的对照组中的种植体周围的组织图像。

图28表示受试动物的天然牙齿的牙周膜组织(从实验前起就存在的牙周膜)的组织图像。

具体实施方式

“种植体”是一般出于医疗目的对人或动物使用的用于埋入生物体内的器具。本说明书中，“牙科用种植体”特别是指在移植于对象时，可替代缺失的牙齿的牙科用人工牙齿。

本发明的牙科用植入装置具备牙科用种植体主体(在本申请说明书中，有时也简称为种植体主体)和种植体固定件。上述种植体固定件具备在上述种植体主体上进行固定的部分和在对象的与上述种植体主体的移植部相邻的牙齿上进行固定的部分，并且，能够将来自与上述移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到上述种植体主体。上述植入装置是以在将上述种植体固定件固定于上述种植体主体和与上述移植部相邻的牙齿的状态下，上述种植体主体插入上述移植部的方式，设置于上述对象的口腔内。

在本发明中，“机械刺激”例如可举出振动、压迫、摩擦等物理刺激，但并不限于这些。

通过如上构成牙科用种植体主体和种植体固定件，在将本发明的牙科用植入装置(牙科用种植体主体和种植体固定件)应用于对象的口腔内时，来自与移植部相邻的牙齿的机械刺激(例如，振动、压迫)传递到种植体主体，促进在种植体的移植部形成牙周组织(特别是牙周膜组织)。例如WO/2011/125425中也表明了对牙周膜组织的形成而言来自外部的机械刺激较为重要。

在本发明中，“牙周组织”主要指由形成于牙齿的外层的牙骨质、牙周膜、牙槽骨和牙龈构成的组织。通过本发明的植入装置的移植而形成于移植部的牙周组织尤其是牙骨质、牙周膜和牙槽骨。在本发明的植入装置的移植后形成的牙骨质和牙周膜通过与接受侧的牙槽骨、牙龈等连结而形成牙周组织。

通过组织染色等而在形态学上能够容易地确定牙骨质、牙周膜和牙槽骨。作为染色方法，例如可以使用通常的苏木精-伊红(HE)染色。进行组织染色时，本领域技术人员例如可以经由用4％多聚甲醛(Paraformaldehyde：PFA)将样品固定，用10％乙二胺四乙酸(EDTA)进行脱钙，进行石蜡包埋，然后，制作厚度10μm的连续切片等工序而进行HE染色。另外，除上述例示以外，本领域技术人员也可以依照一般的方法进行组织染色，进行组织学评价。

本发明的牙科用植入装置可以应用于口腔内的牙齿的缺失部，优选应用于拔牙窝。应予说明，在本申请说明书中，拔牙窝是指因拔牙等而形成于牙龈的组织缺损部位，并不局限于特定形状的部位。将本发明的植入装置应用于拔牙窝时，例如，优选在拔牙后7天以内进行应用。从拔牙后约到第7天为止的期间的拔牙窝的肉芽组织中存在间充质系干细胞或前体细胞，已知这些干细胞或前体细胞可分化成各种组织(例如，牙周膜组织、牙槽骨、牙骨质)(例如，Nakajima R.et al.，Mesenchymal stem/progenitor cell isolationfrom tooth extraction sockets.Journal of Dental Research；93(11)：1133－1140，2014)。

另外，将本发明的牙科用植入装置应用于拔牙窝时，优选将上述种植体主体以不与上述拔牙窝的底面接触的方式插入于上述拔牙窝，并利用上述种植体固定件进行固定，从而维持上述种植体主体不与上述拔牙窝的底面接触的状态。通过将种植体主体以不与拔牙窝的底面接触的程度插入于拔牙窝并固定和维持，从而能够在种植体主体的拔牙窝插入部分整个上形成牙周组织。如上应用本发明的牙科用植入装置时，插入拔牙窝的种植体主体与拔牙窝的底面的距离可以维持为例如0.1～5.0mm，优选为0.3～4.0mm，更优选为0.5～3.0mm，进一步优选为0.7～2.5mm，最优选为1.0～2.0mm。插入于拔牙窝的种植体主体与拔牙窝的底面的距离过近时(例如0.1mm以下)或者距离过远(例如5.0mm以上)时，有可能不进行适当的牙周组织的形成。应予说明，在本申请说明书中，有时将以如上所述的方式移植种植体的情况称为“悬吊种植体移植”。

作为本发明中使用的种植体主体的材料，只要是对生物体无害、对生物体具有亲和性、可耐咀嚼的强度高的材料，则可以使用以往作为种植体主体的材料使用的材料。作为种植体的材料，例如可举出金属制、金属合金制、塑料材料制、陶瓷制、复合材料、骨替代材料等。

在本发明中，作为可用作种植体主体的金属和金属合金，例如可举出钛、钢铁、铁、合金钢、铁合金、钛合金、CoCr合金、银、铜、钙、镁、锌等。

在本发明中，作为可用作种植体主体的塑料材料，例如可举出聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺类、聚氨酯类、聚硅氧烷类、聚硅氧烷弹性体类、聚醚醚酮类、聚砜类、多糖类和聚乳酸类等聚合物。

在本发明中，作为可用作种植体主体的陶瓷材料，例如可举出氧化铝、氧化锆、氧化钛、氧化硅等氧化物或氮化物以及如羟基磷灰石这样的磷酸钙、玻璃和玻璃陶瓷，优选为在生理条件下溶解或分解的玻璃和玻璃陶瓷等。

从生物适应性和力学适应性的观点考虑，本发明的种植体主体中使用的材料更优选使用钛或钛合金。另外，作为骨替代材料，可举出自体牙齿、由同种个体得到的牙齿或者由异种个体得到的牙齿等。

本领域技术人员可配合移植部位的环境(例如，牙齿的缺损部的大小、与相邻的牙齿的关系)，适当设计本发明中使用的种植体主体的形状和大小。

本发明中使用的种植体固定件只要具备在种植体主体进行固定的部分和在对象的与上述种植体主体的移植部相邻的牙齿上进行固定的部分，并且，以能够将来自与上述移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到上述种植体主体的方式构成，则其形状、结构、材质没有限定，本领域技术人员可以自由地设计。本发明中使用的种植体固定件的在种植体主体进行固定的部分例如可以为如图16的设计例1～3那样夹入种植体主体的设计，也可以为如图17的设计例4的用树脂、白垩质等进行固定的设计，还可以如图18的设计例5那样设计成环状。另外，本发明中使用的种植体固定件的在对象的与上述种植体主体的移植部相邻的牙齿上进行固定的部分也同样地可以为如图16的设计例1～3、图18的设计例5那样夹入相邻的牙齿的设计，也可以为如图17的设计例4那样用树脂、白垩质等进行固定的设计。此外，本发明的牙科用植入装置并不是必须为种植体主体与种植体固定件直接接触的设计，例如可以设计为种植体主体与种植体固定件介由树脂、白垩质等间接地连接的构成。

另外，本发明中使用的种植体固定件可以固定于与种植体主体的移植物相邻的两侧的牙齿，也可以仅固定于相邻的一侧的牙齿。本领域技术人员可以基于本申请说明书中公开的设计例和技术常识以各种方式设计种植体固定件。

本发明中使用的种植体固定件的原材料没有限定，为了能够将来自与种植体主体的移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到上述种植体主体，优选为兼备刚性和韧性的原材料。例如，本发明中使用的种植体固定件的原材料优选为选自金属材料、陶瓷材料、高分子材料、硬质的纤维材料以及固化橡胶中。

本发明中作为种植体固定件的原材料使用的金属例如可举出钛、钢铁、铁、合金钢、铁合金、钛合金、CoCr合金、银、铜、钙、镁、锌等。

本发明中作为种植体固定件的原材料使用的陶瓷材料例如可举出氧化铝、氧化锆、氧化钛、氧化硅等氧化物或氮化物以及如羟基磷灰石这样的磷酸钙、玻璃和玻璃陶瓷，优选为在生理条件下溶解或分解的玻璃和玻璃陶瓷等。

本发明中作为种植体固定件的原材料使用的高分子材料例如可举出塑料材料(例如，聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺类、聚氨酯类、聚硅氧烷类、聚硅氧烷弹性体类、聚醚醚酮类、聚砜类、多糖类和聚乳酸类等聚合物)、合成树脂、树脂等。

本发明中作为种植体固定件的原材料使用的硬质的纤维材料例如可举出来自碳纤维、玻璃纤维、硼纤维、芳族聚酰胺纤维、聚乙烯纤维、Zylon(日本注册商标)等的材料。

本发明中作为种植体固定件的原材料使用的固化橡胶(或者硬质橡胶)只要是具备必要的刚性和韧性的橡胶，则可以为天然橡胶，也可以为合成橡胶，本领域技术人员可以适当选择。

另外，在本发明的一实施方式中，牙科用种植体主体可以在其表面上形成表面涂布剂的涂层。本说明书中，“表面涂布剂”是指能够用于形成对种植体粘附细胞时的支架(scaffolding)的物质。形成于种植体表面的表面涂布剂的涂层能够提高细胞对种植体的粘附。

作为本发明中使用的表面涂布剂，例如可举出羟基磷灰石、α―TCP(磷酸三钙)、β―TCP或胶原等凝胶材料。特别是羟基磷灰石具有促进骨形成的生物活性，能够促进移植种植体后的种植体主体周围的牙骨质形成以及促进种植体对骨的存留。从这样的方面考虑，优选用羟基磷灰石作为本发明中使用的表面涂布剂。

可以将本发明中使用的表面涂布剂涂布成覆盖种植体主体的表面整个或一部分即覆盖移植种植体时会被接受侧的组织(例如，拔牙窝的组织)包围的表面上。另外，可以将表面涂布剂的涂层以介于种植体与向种植体配置的细胞块之间的方式形成。

其中，移植种植体时会被接受侧的组织(例如，拔牙窝的组织)包围的种植体主体的表面上，是指种植体刚移植后的埋入接受者的牙齿的缺损部内的部分。将来，该部分成为与接受者的牙周组织连结的部分。

应予说明，作为本发明的种植体主体的材料，例如可以使用羟基磷灰石等具有与表面涂布剂相同效果的材料。此时，不需要对种植体主体使用表面涂布剂，但也可以进一步应用其它表面涂布剂。

对种植体主体的表面涂布剂的涂布可以通过本领域技术人员众所周知的方法进行。例如，将羟基磷灰石涂布于种植体主体时，可以通过蒸镀、等离子体喷涂法等来进行。本领域技术人员可以根据涂布对象的种植体主体、移植部位的状态等而适当设定表面涂布剂的层的厚度、表面涂布剂的涂布的范围。在本发明的一实施方式中，例如，可以使涂层的厚度为1μm～2μm。另外，如上使表面涂布剂的涂层形成于种植体主体的表面以外，本发明中还可以使用已涂布有羟基磷灰石等表面涂布剂的市售的种植体主体。

在本发明的一实施方式中，可以在种植体主体的表面的全部或一部分配置来自牙周膜组织或来自牙胚组织的细胞块。例如在WO2013/115128中公开了通过在牙科用种植体的表面配置来自牙胚组织或来自牙周膜组织的细胞块而供于移植，则能够在移植种植体后的种植体表面形成功能性牙周组织，通过将其与本发明的植入装置组合，能够得到协同效果。

在本说明书中，“细胞块”是指所来源的组织的整体或其一部分，并且至少部分维持有形成组织的细胞间彼此的功能性结合的细胞块。从对种植体主体配置的容易性的观点考虑，细胞块优选为细胞片。在本说明书中，“细胞片”是指多个细胞彼此粘附，成为片状的物质。

本发明中使用的细胞片(例如来自牙周膜组织的细胞片)的准备方法没有限定，可以使用本领域技术人员公知的方法准备。例如可以通过使从生物体采取的牙周膜组织分散后，在充满了培养液的细胞培养用的皿(或者，用胶原凝胶、基质胶(Matrigel)(商标)等支架材料进行了涂布的皿)中进行培养，从而制备来自牙周膜组织的细胞片。作为细胞片的材料的牙周膜细胞例如可以从拔牙后的牙齿(例如拔牙后的智齿)的牙周膜采取，也可以不进行拔牙，切取一部分正常的牙齿的牙周膜组织而使用。另外，作为其它方法，可以使用由ES细胞、iPS细胞、各种组织干细胞等分化诱导的牙周膜细胞来准备细胞片。

本说明书中，“牙胚”是已确定将来会成为牙齿的牙的初期胚，是指对牙齿的发育阶段一般使用的蕾状期(Bud stage)、帽状期(Cap stage)到钟状期(Bell stage)的阶段的组织，是未确认到尤其作为牙齿的硬组织的特征的象牙质、釉质的蓄积的组织。

本发明中，例如可以使用处于帽状期、钟状期前期、钟状期后期的牙胚组织。将这些处于帽状期、钟状期前期、钟状期后期的牙胚与种植体主体一起进行移植时，具有高的向功能性牙周组织的分化能力，从该方面考虑优选。特别是更优选使用处于钟状期前期的牙胚。来自钟状期前期的牙胚的细胞块能够进一步促进伴有牙骨质的形成的功能性牙周组织的形成，从该方面考虑优选。应予说明，例如，以小鼠而言，胎龄13～15天相当于帽状期，胎龄16～18天相当于钟状前期，胎龄19天～出生后相当于钟状后期。

另外，在本发明中，也可以使用通过细胞培养技术人工形成的“再生牙胚”。使用再生牙胚时也可以在优选的发育阶段采取细胞块。本发明中使用的再生牙胚可以通过任意的方法制作，例如，可以通过包括如下工序的方法来制作：使实质上由间充质系细胞构成的第1细胞集合体与实质上由上皮细胞构成的第2细胞集合体粘合配置的工序；以及在支撑载体的内部培养第1和第2细胞集合体的工序。

再生牙胚的制造方法例如记载于国际公开第2006/129672号册子、日本特开2008－29756号公报、日本特开2008－206500号公报、日本特开2008－200033号公报、日本特开2008－29757号公报、国际公开第2011/056007号册子、国际公开第2011/056008号册子，将这些各文献的公开以其整体作为参考援用于本说明书。

牙胚和其它组织除了从哺乳动物的灵长类(例如人、猴等)、有蹄类(例如猪、牛、马等)、小型哺乳类的啮齿类(例如小鼠、大鼠、兔等)，还可以从狗、猫等各种动物的颌骨、牙周组织等采取。牙胚和组织的采取以及自牙胚的组织的分离可以直接应用通常的在组织的采取中使用的条件，只要以无菌状态取出并保存于适当的保存液即可(但是，也可以不是严格的无菌)。此外，作为本发明中可使用的人的牙胚，除第3大磨牙(所谓的智齿)的牙胚以外，还可以举出胎儿牙胚，但从利用自体组织的观点考虑，优选使用智齿的牙胚。

本发明中可使用的来自牙胚组织的细胞块包含牙胚间充质组织、牙囊组织等。牙胚间充质组织存在于蕾状期、帽状期或钟状期前期的牙胚中。另外，牙囊组织存在于钟状期前期和钟状期后期的牙胚中。另外，本发明中使用的牙周膜组织可以从完整的牙齿采取。从牙胚组织分离牙胚间充质组织、牙囊组织等的组织的分离以及从完整的牙齿分离牙周膜组织的分离，可以直接应用通常的在组织的采取中使用的条件，只要以无菌状态取出并保存于适当的保存液即可。此时，为了容易进行分离，可以使用酶。作为酶，可举出分散酶、胶原酶、胰蛋白酶等。

另外，细胞块也可以将从生物体摘取的组织经物理性地切断成几块细胞块而使用。此时，细胞块优选以能够部分保持有当初形成组织时的细胞间彼此的功能性结合的方式进行切断。特别是更优选切断后的细胞块保持有能够区分组织的外侧和内侧的形状。如此，本发明中使用的细胞块通过部分地具有当初形成组织时的细胞间彼此的功能性结合，从而在与种植体主体一起进行移植时，能够形成具有正常功能的牙周组织。此外，切离的细胞块的形状只要具有容易配置于种植体主体的表面上的形状就没有特别限制，例如，可以以成为长条状的方式切离成细长条。这样的细胞块的切离中，可以直接应用通常的在组织的采取中使用的条件。

在种植体主体的表面上配置细胞块的方法没有特别限制。例如可以将切离成长条状的细胞块以细胞块彼此不重叠的方式贴附在种植体主体的表面上。或者，以细胞块彼此不重叠的方式缠绕在种植体主体的表面上而进行配置。此时，如果使贴附有细胞块的种植体主体在大气中稍微进行干燥，则粘附性得到提高。另外，在种植体主体的表面上具有表面涂布剂的涂层时，可以进一步在表面涂布剂的涂层的表面上配置细胞块。

本发明的一方式中，关于向种植体主体的表面上配置细胞块的位置，可以配置在种植体主体移植后会被接受侧的组织(例如，拔牙窝的组织)包围的表面上的整个或一部分。另外，优选配置到将种植体主体移入接受侧的组织的范围。另外，优选以细胞块中的形成组织的内侧的侧面与种植体表面接触的方式进行配置。通过如此配置，将当初的形成组织的外侧的侧面与接受者的牙槽骨对置。

本发明的另一方式涉及使用本发明的牙科用植入装置向对象移植牙科用植入装置的方法。对于能够应用本发明的牙科用种植体的移植方法的动物没有特限定，例如能够应用于包含人、牛、马、猪、狗、猫、小鼠等的哺乳动物。应予说明，在种植体主体配置来自牙周膜组织或来自牙胚组织的细胞块而进行移植时，优选的是接受者与摘取该牙胚组织或牙周膜组织的动物为同种，进一步优选与摘取牙胚组织或牙周膜组织的个体为相同个体。

本领域技术人员能够通过目视、CT图像等而在形态学上容易地观察种植体的移植部位。通过使用本领域技术人员公知的设备，能够容易地拍摄CT图像、CT截面图像。关于CT摄影，例如可以使用实验动物用3D微X射线CT R＿mCT(Rigaku)，例如可以在90kV、150mA、断层厚10mm这样的条件下进行。另外，本领域技术人员可以在CT摄影后，使用适当的图像解析软件进行图像构建和解析等。作为图像解析软件，例如可以使用小动物用图像归档软件i－VIEW型R以及高分辨率3D/4D图像解析软件Imaris(Bitplane)。另外，除上述例示以外，本领域技术人员也可以使用同样的设备，适当设定条件，利用同样的图像解析软件进行CT摄影和解析。

根据本发明的植入装置，在移植到接受者后，能够在种植体主体的周围形成功能性牙周组织。在本发明中，功能性牙周组织是指(i)具有功能性牙骨质和功能性牙周膜；或者，(ii)具有功能性神经纤维，优选具有(i)和(ii)这两者的特征。

即，功能性牙周组织例如可以通过是否具有功能性牙骨质和功能性牙周膜来进行评价。关于功能性牙骨质和功能性牙周膜，例如可以利用HE染色、偶氮卡红染色等进行组织学分析，确认是否具有与天然牙齿的牙周组织相当的层结构，从而进行评价。此处，天然牙齿的牙周膜通常具有在与牙根的长轴方向垂直的方向走行的牙周膜的纤维。该牙周膜特别是承担支撑牙齿的咀嚼力的重要作用。因此，可以通过解析是否形成了与天然牙齿同样的、与种植体的长轴方向垂直地走行的牙周膜的纤维，从而尤其是能够评价牙周膜的功能。关于牙周组织的形态的解析和牙周膜的走行的解析，除了上述方法以外，例如也可以利用扫描电子显微镜、透射式电子显微镜观察其形态。另外，为了确认牙周组织中的硬组织－纤维性组织－硬组织的3层结构，例如可以通过使用X射线纤维分析仪对元素的分布进行解析而确认牙周组织的层结构。

作为其它方法，可以评价对相对于矫正力的负载的骨重建功能。或者，可以通过解析移植后的种植体可否因矫正力的负载而移动，来进行评价。骨重建的评价例如可以通过在矫正力的负载后解析骨形成标记和/或骨吸收标记的表达来进行评价。

另外，功能性牙周组织例如可以通过是否具有功能性神经纤维而进行评价。功能性神经纤维是指对牙周组织有刺激等时，能够将刺激传递到中枢神经系统的神经纤维。关于神经纤维是否具有功能性，例如可以通过对评价对象的牙周组织施加基于矫正力的负载的刺激后，解析三叉神经脊束核中的c－fos表达而进行评价。

应予说明，本说明书中使用的术语是为了说明特定的实施方式而使用的，并未意图限定发明。

另外，本说明书中使用的“包含”的术语除根据上下文应做明显不同的理解的情况以外，是指存在所描述的事项(构件、步骤、要素、数字等)，并不排除存在除此以外的事项(构件、步骤、要素、数字等)。

只要没有不同的定义，则此处使用的术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属技术的本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。此处使用的术语只要未明示不同的定义，则应解释为与本说明书和相关技术中的含义一致的含义，不应以理想化或过度形式上的含义进行解释。

本发明的实施方式有时参照示意图进行说明，示意图时，为了明确说明，有时进行放大表示。

第一、第二等术语是为了表达各种要素而使用的，但可理解这些要素并不应受这些术语限定。这些术语仅仅是为了将一个要素与其它要素进行区别而使用的，例如，可以将第一要素记为第二要素，同样地，将第二要素记为第一的要素，这并不脱离本发明的范围。

在本说明书中，用于表示数值范围等的所有数值只要没有特别明示，则可解释为包含术语“约”的含义。例如，“10倍”只要没有特别明示，则可理解为指“约10倍”。

对于本说明书中所引用的文献，视作它们的所有公开内容被援用于本说明书中，本领域技术人员可以依照本说明书的上下文，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，援用这些现有技术文献中的相关的公开内容作为本说明书的一部分而进行理解。

以下，参照实施例对本发明更详细地进行说明。然而，本发明可以通过各种方式实现，不能解释为限定于此处记载的实施例。

实施例

实施例1：悬吊种植体移植模型

最近的牙科研究中，从刚拔牙后的拔牙窝采取的肉芽组织，鉴定出了来自拔牙窝的干细胞，其细胞性质与来自骨髄的干细胞不同，表面这些细胞不仅具有作为具有多分化能力的干细胞的性质，还能够形成牙周组织(牙骨质·牙周膜·牙槽骨)(Nakajima R.etal.，Journal of Dental Research；93(11)：1133－1140，2014.)

在本实施例中，为了证实利用了存在于拔牙窝内的牙周膜组织(维持在该组织内的拔牙窝干细胞)的下一代种植体移植模型，进行了以下的实验。

(1)拔牙窝中的牙周膜组织

实验方法

为了证实存在于拔牙窝内的牙周膜组织(维持在该组织内的拔牙窝干细胞)的下一代种植体移植模型，需要解明在小鼠颌骨中的拔牙窝内充分残留有健全的牙周膜组织。因此，以4周龄的C57BL/6小鼠的下颌第二磨牙(M2)为对象，使用25G针(NN－2516R，Terumo，东京，日本)，将M2牙根周围的牙周膜组织从M2的表面剥离后，拔出该牙齿(即，M2拔牙后，牙周膜组织也残留于牙槽骨侧)。拔牙后，进行拔牙窝的micro－CT摄影(In vivo Micro X－ray CT System；R＿mCT，Rigaku，东京，日本)，对图像数据使用集合图像处理软件(i－VIEW－3DX，Morita，大阪，日本)评价拔牙窝的状态。进而，将拔牙后的下颌骨摘取后，用4％多聚甲醛(PFA)固定24小时。将摘取的组织用Plank-Rychlo配方的酸性脱钙液进行24小时脱钙，依照常规方法进行石蜡包埋后，制作8μm的连续切片，利用苏木精-伊红(HE)染色进行组织学评价。

结果

表明将4周龄的C57BL/6小鼠的下颌第二磨牙(M2)拔牙后的颌骨能够被维持成没有相邻牙齿的牙槽骨和牙根间的中隔骨的骨折、破坏。进而，观察这些拔牙后的颌骨的组织图像(HE染色图像)，结果显示在大致整周上残留有与牙根周围的牙槽骨壁连结的纤维走行明显的、牙周膜组织(图1)。

(2)悬吊固定种植体移植模型

(a)小鼠用羟基磷灰石(HA)种植体的制作

通过研磨使直径0.4mm的纯钛I型线(KANEHIRA铁钢，大阪，日本)的端面为圆角，通过喷砂处理实施表面粗糙面化。然后，将羟基磷灰石通过约3000℃的火焰喷涂法在纯钛表面上形成被膜。将纯钛线以全长1.3mm切出后，进行真空热处理和清洗。羟基磷灰石溶射被膜的厚度为20μm，Ca/P比为1.66，结晶度约为60％。

(b)植入装置的制作

为了促进种植体的牙周膜形成·成熟，开发了能够将动物的咀嚼负载作为机械刺激传递到牙周膜组织的植入装置。使用钢丝钳使直径0.2mm的矫正用钢丝弯曲，以沿3周龄♀C57BL/6小鼠的拔出下颌第二磨牙后的右颌的方式进行成型(图2；种植体固定件)。将项目(a)中制作的HA种植体利用牙科用树脂(Clearfil(商标)Majesty(商标)ES Flow，KURARAY NORITAKE DENTAL，东京，日本)固定于制作的钢丝(图3)。

(c)对小鼠的移植

使用上述的残留有牙周膜地进行拔牙的小鼠下颌M2拔牙模型，利用上述装置进行种植体的移植。以4周龄的C57BL/6小鼠的下颌第二磨牙(M2)为对象，使用25G针将M2牙根周围的牙周膜组织从M2的表面剥离后，将该牙齿拔出。然后，将M2的牙根间的中隔骨使用牙科用微电机(Viva－Mate Plus，Nakanishi，东京，日本)和牙科用铰刀(MANI，枥木，日本)，以不对周围组织(残留有牙周膜)造成损伤的方式仅除去中隔骨。接着，将上述固定有HA种植体的悬吊装置插入M2拔牙窝，利用树脂固定于作为相邻牙齿的M1近中侧/M3远中侧。将所插入的种植体部的长度规定为1.3mm以使所悬吊的种植体主体不与拔牙窝的窝底接触(图4)。

对移植了种植体主体的小鼠，在刚移植后、第7天、第14天、第21天进行微CT摄影(In vivo Micro X－ray CT System；R＿mCT，Rigaku，东京，日本)，图像数据使用集合图像处理软件(i－VIEW－3DX，Morita，大阪，日本)经时评价种植体主体与接受者的牙槽骨的结合。另外，在移植第30天(4周)，摘取包含种植体主体的颌骨，对通过上述方法进行了处理的样品进行组织学评价(HE，Azan染色)。

(3)结果

根据微CT的结果，悬吊移植的种植体主体在移植第30天，在种植体表层与周围牙槽骨之间确认到明显的牙周膜间隙(图5)。进而，在HE染色图像中，从种植体表层确认到牙骨质·牙周膜·牙槽骨这样的与天然牙齿的牙周组织相当的组织结构，表明生长在颌骨上(图6)。另外，通过偶氮卡红染色，表明存在将种植体表层与周围牙槽骨连接的走行明显的牙周膜纤维(图7)。

根据这些结果，表示通过利用本发明的方法移植种植体，能够实现具有正常牙周组织的种植体。

已知通过与对侧牙齿的咀嚼负担这样的机械刺激，牙周膜组织发生组织的成熟化、纤维走行的优化，实验性地拔出对侧牙齿而不赋予咀嚼负担时，发生牙周膜组织的宽度减少、纤维走行的紊乱(Kaneko S.et al.，J.Periodontal Res.36，9-17，2001.)。另外，通过迄今为止的研究，已知基于声波振动的机械刺激在牙周组织形成中对牙周膜的宽度、纤维走行带来重要的影响(例如，WO/2011/125425)。即，在本发明中，也通过将来自间接固定了种植体的相邻牙齿(M1和M3)的机械刺激，介由种植体传递到牙周膜组织，从而促进了正常的牙周组织的形成。

实施例2：使用牙周膜细胞片的悬吊种植体移植模型

在本实施例中，示出与实施例1所示的悬吊种植体分开准备牙周膜细胞片并将其缠绕于悬吊种植体进行移植的模型。

(1)植入装置的制作

小鼠用羟基磷灰石(HA)种植体和植入装置依照实施例1中记载的方法制作。

(2)牙周膜细胞片的制作、对种植体的缠绕

(a)小鼠牙周膜细胞的采取和培养

拔出4周龄的C57BL/6小鼠♀的上下颌第一、二磨牙(M1，M2)，浸渍于胶原酶(Worthington，Lakewood，NJ)。通过在37℃环境下处理30min，将牙周膜从磨牙剥离(图8)。将剥离的牙周膜悬浮于加入了15％胎牛血清(FCS)(Thermo Fisher Scientific，Inc.，Waltham，MA)、100μmol/L L－抗坏血酸－2－磷酸(WAKO，大阪，日本)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Thermo Fisher Scientific，Inc.，Waltham，MA)、100ng/mL b－FGF(WAKO，大阪，日本)的含谷氨酰胺的α－MEM(Thermo Fisher Scientific，Inc.，Waltham，MA)，接种于陪氏培养皿，将接种了细胞的陪氏培养皿移至培养器，在37℃、5％CO₂环境下进行培养。培养期间，每2～3天进行上述组成的培养基更换(图9)。

(b)小鼠牙周膜细胞片制作

将传代第1次的小鼠牙周膜细胞悬浮于加入了15％FCS、100μmol/L L－抗坏血酸－2－磷酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素、100ng/mL b－FGF的含谷氨酰胺的α－MEM，以细胞密度成为1×10⁴cells/cm²的方式接种于温度响应性细胞培养皿(CellSeed Inc.，东京，日本)。将孔板移动至培养器，在37℃、5％CO₂环境下进行10天培养。培养期间，每2～3天进行上述组成的培养基更换。通过在细胞培养皿内将牙周膜细胞培养成片状，形成牙周膜细胞片(图10)。

(c)小鼠牙周膜细胞片对种植体的缠绕

将温度响应性细胞培养皿移动至室温的洁净台内，使牙周膜细胞片剥离。将剥离·回收的牙周膜细胞片使用25G针(Terumo，东京，日本)加工成沿种植体的适当的形状。将加工的牙周膜细胞片紧密地缠绕于用树脂固定在钢丝上的HA种植体的整周(图11)。

(3)对小鼠的移植

以4周龄的C57BL/6小鼠的下颌第二磨牙(M2)为对象，使用25G针将M2牙根周围的牙周膜组织从M2的表面剥离后，拔出该牙齿。然后，使用牙科用微电机(Viva－Mate Plus，Nakanishi，东京，日本)和牙科用铰刀(MANI，枥木，日本)除去M2的牙根间的中隔骨。进而，使用牙科用铰刀从牙槽壁整周刮除牙周膜组织，以使拔牙窝不会残留有牙周膜。

接着，将上述的缠绕有牙周膜细胞片的植入装置插入M2拔牙窝，在作为相邻牙齿的M1近中侧/M3远中侧进行树脂固定。将所插入的种植体部的长度规定为1.3mm，以使所悬吊的种植体主体不会与拔牙窝的窝底接触(图12)。

对移植了种植体主体的小鼠，在刚移植后、第7天、第14天、第21天进行微CT摄影(In vivo Micro X－ray CT System；R＿mCT，Rigaku，东京，日本)，图像数据使用集合图像处理软件(i－VIEW－3DX，Morita，大阪，日本)经时评价种植体主体与接受者的牙槽骨处的结合。另外，在移植第30天(4周)，摘取包含种植体主体的颌骨，将通过上述方法进行了处理的样品进行组织学评价(HE，Azan染色)。

(4)结果

根据微CT的结果，悬吊移植的种植体主体在移植第28天，在种植体表层与周围牙槽骨之间确认到明显的牙周膜间隙(图13)。而且，在HE染色图像中，从种植体表层确认到牙骨质·牙周膜·牙槽骨这样的与天然牙齿的牙周组织相当的组织结构，表明生长在颌骨上(图14)。另外，通过偶氮卡红染色，表明存在将种植体表层与周围牙槽骨连接的走行明显的牙周膜纤维(图15)。

根据这些结果，表示即使在移植部位不存在残留牙周膜的情况下，通过将人工制造的牙周膜细胞片与本发明的悬吊种植体移植模型并用，也能够实现具有正常的牙周组织的种植体。

实施例3：大型动物中的悬吊种植体移植模型

在本实施例中，为了探索本发明的悬吊种植体移植模型在人临床中的利用可能性，使用属于大型动物的狗进行了实验。

(1)狗下颌骨中的下一代移植种植体部位的选定(图19)

使用作为实验用动物的成年比格犬(Toyo－beagle；ORIENTAL YEAST Co.，Ltd.，东京，日本)的狗颌骨进行微CT摄影(In vivo Micro X－ray CT System；R＿mCT，Rigaku，东京，日本)，测定存在于狗下颌骨内的牙齿的牙根长度、牙根宽度(图像数据的处理使用集合图像处理软件(i－VIEW－3DX，Morita，大阪，日本)进行)。其结果，成年比格犬的下颌第一大磨牙(M1)的近中根的牙根形态呈现直线形状，包括牙根长度(12.560mm)、牙根直径(5.493mm)，适合作为人临床用的生物混合种植体的移植窝。

(2)所使用的种植体材料的选择(图20)

在本实施例中，选择了可插入于上述(1)中测量的移植窝的、人的牙科临床中使用的、羟基磷灰石(HA)涂布种植体(KYOCERA Medical公司制，POI－EX FINATITE锥形，HAC34－12TP MF：直径3.4mm、长度12mm)。

在该种植体的HA表面组成中，在通过喷砂处理进行了粗糙面化的种植体表面上，将羟基磷灰石通过约3000℃的火焰喷涂法形成被膜，通过真空热处理进行结晶化。羟基磷灰石的厚度约为20μm、Ca/P比为1.66，结晶度为55％，良质且稳定并且具有优异的生物亲和性。在种植体主体的上部安装该公司制的立柱桥基(post abutment)(KYOCERA Medical公司制，Post AB EX 34－1.0S)，预先在牙龈上部露出2mm左右，赋予可与以下所述的“悬吊固定装置”连结的机构。

(3)悬吊固定装置(狗颌骨用)的制作(图21、22)

为了促进生物混合种植体的牙周膜形成·成熟，开发了作为机械刺激能够赋予动物固有的咀嚼负载的种植体移植用装置。

首先，对成年比格犬实施全身麻醉(氯胺酮·甲苯噻嗪混合液：[配合比率]氯胺酮(80mg/kg；氯胺酮500mg；Daiichi Sankyo Propharma Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)、甲苯噻嗪(8mg/kg；Selactar 2％injection；Bayer HealthCare，Tokyo，Japan)，进行狗口腔内的牙石除去。接着，利用牙科用X射线对作为移植窝的狗下颌第一大磨牙(M1)进行摄影，得到牙根形态和牙根长度的信息。接下来，使用亲水性乙烯基有机硅印模材料(Examixfine；GC株式会社，东京，日本)、咬合蜡堤制作用乙烯基有机硅印模材料(Exabite III；GC株式会社，东京、日本)进行狗上颌·下颌牙列的印模制取和咬合蜡堤制作。向制取的印模材料流入超硬质石膏(New Fujirock；GC株式会社，东京，日本)，使其固化而制作高精的狗牙列模型。

根据取得的X射线信息，测量M1近中牙根的牙根长度和牙根宽度，利用牙科用微电机(Viva－Mate Plus，Nakanishi，东京，日本)在狗牙列模型上形成了与假定有M1近中牙根的移植窝相当形状的孔。此时，M1远中牙根的牙冠部没有进行磨光，使其残留。接着，在形成有移植窝的狗牙列模型上，对位于M1近中牙根的前方的第4小磨牙(P4)和上述未磨光而残留的M1远中牙冠部进行上蜡(wax up)而赋予冠形态，通过铸造而形成适合于各个牙齿的金属冠。制作的金属冠是使用12％金银钯合金(GC Castwell MC；GC，东京，日本)以厚度1mm左右制作的。

接下来，使用牙科用钴铬合金线(Sun-cobalt clasp-wireφ1.0mm；DentsplySirona株式会社，东京，日本)，以将P4和M1远中牙冠部的金属冠连接的方式从颊侧和舌侧这两者沿牙龈边缘的形态进行赋予，利用牙科用金焊料(IFK Pre-Solder G；石福金属工业株式会社，东京，日本)对金属冠和钴铬合金线进行焊接。最后，通过上蜡(wax up)制作·铸造适合于与上述(2)的HA涂布种植体上部连结的立柱桥基部分的维持装置(在左右有凸起结构)。同样地，在钴铬合金线侧也制作接受该维持装置的凹下结构，使用牙科用金焊料固定在插入有种植体的部分。通过该维持装置的机构，能够将种植体埋入轴调整约1～10度，在移植时能够在移植窝内壁与种植体不接触的情况下确保适当的位置。将最终的种植体的位置(立柱桥基的口腔内的高度)设定为比咀嚼平面低，设计成种植体不直接与对侧牙齿咬合。

(4)狗下颌骨的悬吊固定移植种植体的方法(图23)

对成年比格犬实施全身麻酔(氯胺酮·甲苯噻嗪混合液：[配合比率]氯胺酮(80mg/kg；氯胺酮·500mg；Daiichi Sankyo Propharma Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)、甲苯噻嗪(8mg/kg；Selactar 2％injection；Bayer HealthCare，Tokyo，Japan)，进行狗口腔内的牙石除去。

以成为移植窝的狗下颌第一大磨牙(M1)为对象，使用牙科用微电机(Viva－MatePlus，Nakanishi，东京，日本)，在近中根与远中根的分支部将牙齿切断，以不损伤位于牙根周围的牙周膜组织的方式仅拔出M1近中根。在口腔内试装上述(3)中制作的悬吊固定装置，以容纳于与狗牙列模型相同的部位的方式进行微调。然后，将安装有立柱桥基的种植体与悬吊固定装置连结。然后，将与悬吊固定装置成为了一体的种植体移植(插入)到移植窝(拔牙后的M1近中根部)后，将装置的金属冠(P4，M1远中部)使用牙科用白垩质(PANAVIA V5；KURARAY NORITAKE DENTAL株式会社，东京，日本)固定于各个牙齿。

作为本研究的对照组，在M1近中根拔牙后，制作将拔牙窝内壁的牙周膜组织机械性地完全除去的模型，并同样地进行种植体移植。移植后，利用牙科用X射线确认种植体的埋入角度，以移植窝内壁与种植体不接触的方式进行微调。将移植的种植体的前后部分的牙龈进行缝合(Softretch 5－0；GC株式会社，东京，日本)。

移植后每经过2周进行牙科用X射线摄影，在第9周用中性缓冲福尔马林溶液(Mildform(商标)10N；Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Osaka，Japan)进行回流固定后，摘取狗下颌骨，再次利用中性缓冲福尔马林容易进行48小时浸渍固定。将样品在修剪周围骨骼后利用MMA(甲基丙烯酸甲酯)树脂进行包埋，制作厚度50μm的未脱钙研磨标本，利用苏木精-伊红(HE)染色进行组织学评价。

(5)结果(图24～图28)

在从移植开始到摘取为止的9周观察期间中，未确认到显示种植体的脱落、细菌感染、严重的炎症程度的样品。根据经时的X射线进行观察，在移植后第3～5周确认到从移植窝内壁侧向种植体侧的牙槽骨的再生。在移植第7～9周，显示以在种植体表面与移植窝内壁的牙槽骨之间确认到牙周膜间隙的状态生长在颌骨上。另一方面，在完全除去了牙周膜组织的对照组中，虽然也同样地确认到向种植体周围的牙槽骨再生，但残留了健康的牙周膜组织的实验组中确认到了更为明显的牙周膜间隙(图24、25)。

根据组织学解析，在实验组中，从种植体表层确认到牙骨质·牙周膜·牙槽骨这样的与天然牙齿相当的牙周组织的结构，表示生长在颌骨上。另外，表明存在将种植体表层与周围牙槽骨连接的垂直方向的走行明显的牙周膜纤维(图26)。另一方面，在对照组中，未确认到与种植体表面结合的牙周膜纤维，确认到与种植体长轴平行地走行的纤维性包覆样的组织结构(图27)。将受试动物的天然牙齿的牙周膜组织(从实验前起就存在的牙周膜)的组织图像示于图28。

根据以上的结果，在狗模型中也示出了生物种植体的实用性，其中，所述生物种植体是通过利用悬吊固定装置进行生理性咀嚼刺激，从而利用了残留于拔牙窝的健康的牙周膜组织。

Claims (15)

1.一种植入装置，其特征在于，是能够形成功能性牙周组织的牙科用植入装置，

所述植入装置具备牙科用种植体主体和种植体固定件，

所述种植体固定件具备在所述种植体主体进行固定的部分和在对象的与所述种植体主体的移植部相邻的牙齿进行固定的部分，并且，以能够将来自与所述移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到所述种植体主体方式构成，

所述植入装置是以在将所述种植体固定件固定于所述种植体主体和与所述移植部相邻的牙齿的状态下，所述种植体主体插入所述移植部的方式设置于所述对象的口腔内。

2.根据权利要求1所述的植入装置，其特征在于，所述移植部为拔牙窝。

3.根据权利要求2所述的植入装置，其特征在于，所述拔牙窝为自拔牙起7天以内的拔牙窝。

4.根据权利要求2或3所述的植入装置，其特征在于，所述种植体主体以不与所述拔牙窝的底面接触的方式插入于所述拔牙窝，并利用所述种植体固定件进行固定，从而维持所述种植体主体不与所述拔牙窝的底面接触的状态。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的植入装置，其特征在于，所述种植体固定件固定于与所述种植体主体的移植部相邻的两侧的牙齿上。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的植入装置，其特征在于，所述种植体固定件的原材料是从金属材料、陶瓷材料、高分子材料、硬质的纤维材料以及固化橡胶中选择的。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的植入装置，其特征在于，在所述种植体主体的表面的整个或一部分配置有来自牙周膜组织或来自牙胚组织的细胞块。

8.根据权利要求7所述的植入装置，其特征在于，所述来自牙胚组织的细胞块为来自牙胚间充质组织或来自牙囊组织的细胞块。

9.根据权利要求7或8所述的植入装置，其特征在于，所述细胞块为来自牙周膜组织的细胞片。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的植入装置，其特征在于，在所述种植体主体的表面的整个或其一部分进一步包含表面涂布剂的涂层。

11.根据权利要求10所述的植入装置，其特征在于，所述表面涂布剂是从羟基磷灰石、α－磷酸三钙、β－磷酸三钙以及胶原中选择的。

12.一种移植方法，是向对象移植牙科用种植体的方法，所述移植方法包括：

(A)准备能够形成功能性牙周组织的牙科用植入装置的步骤，

其中，所述植入装置具备牙科用种植体主体和种植体固定件，

所述种植体固定件具备在所述种植体主体进行固定的部分和在对象的与所述种植体主体的移植部相邻的牙齿进行固定的部分，并且，以能够将来自与所述移植部相邻的牙齿的机械刺激传递到所述种植体主体的方式构成；以及

(B)将所述植入装置设置于所述对象的口腔内的步骤，

其中，所述植入装置是以在将所述种植体固定件固定于所述种植体主体和与所述移植部相邻的牙齿的状态下，所述种植体主体插入所述移植部的方式设置于所述对象的口腔内。

13.根据权利要求12所述的移植方法，其特征在于，所述移植部为自拔牙起7天以内的拔牙窝。

14.根据权利要求12或13所述的移植方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述种植体主体以不与所述拔牙窝的底面接触的方式插入于所述拔牙窝，并利用所述种植体固定件进行固定，从而维持所述种植体主体不与所述拔牙窝的底面接触的状态。

15.根据权利要求12～14中任一项所述的移植方法，其特征在于，所述对象为非人类哺乳动物。