WO2017090305A1 - ペンタフルオロスルファニルピリジル基含有ジアリールヨードニウム塩 - Google Patents

ペンタフルオロスルファニルピリジル基含有ジアリールヨードニウム塩 Download PDF

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哲男 柴田
浩平 松崎
齋藤　記庸
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宇部興産株式会社
国立大学法人 名古屋工業大学
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the present invention relates to a diaryliodonium salt containing a pentafluorosulfanylpyridyl group. More specifically, the present invention relates to a pentafluorosulfanylpyridyl group-containing diaryliodonium salt and a method for introducing a pentafluorosulfanyl group-containing pyridyl group into a compound using the same.
  • SF 5 group-containing compounds are expected to be applied to the development of electronic materials and medical and agrochemical products.
  • SF 5 group-containing compounds are expected to be applied to the development of electronic materials and medical and agrochemical products.
  • an SF 5 group-containing pyridine compound is synthesized by a halogen exchange reaction with silver fluoride following oxidation with chlorine gas using a disulfide compound as a starting material (Non-patent Document 1).
  • diaryl iodonium salts are known as compounds that can introduce an aryl group into other compounds.
  • Diaryliodonium salts are disclosed in Non-Patent Documents 2 to 6, for example.
  • Non-Patent Documents 1 to 6 do not disclose such compounds, and the methods described in Non-Patent Document 1 have limited substrates that can be used, and it is difficult to synthesize such target compounds. It is.
  • an object of the present invention is to provide a diaryliodonium salt having a 2-SF 5 Py group.
  • diaryliodonium salt solves the above problems, and have completed the present invention. That is, the said subject is solved by the following this invention.
  • the nucleophilic compound Z is selected from the group consisting of 1,3-dicarbonyl compounds, phenol compounds, aniline compounds, heterocyclic compounds, alcohol compounds, oxyimide compounds, aromatic sulfur compounds, and aromatic cyanogen compounds.
  • a diaryliodonium salt having a 2-SF 5 Py group can be provided.
  • X to Y includes values at both ends, that is, X and Y.
  • diaryliodonium Salt of the present invention is represented by the general formula (d).
  • the SF 5 group is bonded to the 2-position of the pyridine ring.
  • the SF 5 group bonded to the 2-position has the effects of lowering the basicity of the pyridine ring, imparting high fat solubility, and imparting three-dimensional bulkiness.
  • R 1 is a substituent on the pyridine ring and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms.
  • k represents the number of R 1 and is an integer of 0 to 4. From the viewpoint of reducing steric hindrance, R 1 is preferably absent, that is, k is preferably 0. However, when R 1 is present, a methyl group is preferred and the value of k is preferably 1 or 2.
  • R 2 is a substituent on the benzene ring and is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group or a methoxy group.
  • m represents the number of R 2 and is an integer of 0 to 5.
  • n is preferably 3.
  • R 2 is preferably bonded to the ortho position and the para position.
  • m is preferably 0 from the viewpoint of availability of raw materials.
  • I is bonded to any of positions 3 to 6 of the pyridine ring. As described later, from the viewpoint of pharmacological activity, I is preferably bonded to the 3-position or 5-position of the pyridine ring.
  • a ⁇ is a counter anion.
  • a ⁇ affects the solubility of the diaryliodonium salt in the solvent.
  • a ⁇ is preferably a trifluoromethanesulfonate anion (hereinafter also referred to as OTf ⁇ ).
  • the diaryliodonium salt is preferably produced by the following scheme.
  • a compound (b) is prepared.
  • R 1 and k in the compound (b) are defined as described above.
  • the compound (b) can be prepared by any method, but the corresponding Br isomer can be prepared by the aromatic Finkelstein reaction (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844., Chem. Commun. 2012, 48, 3993).
  • the Br body (compound (a)) is reacted with NaI in the presence of CuI to form the I body.
  • the amount of CuI used may be 5 to 20 mol% relative to the Br body, and the amount of NaI used may be excessive relative to the Br body, but is preferably 1.5 to 3 equivalents.
  • the amine is preferably a tertiary amine such as N, N′-dimethylethylenediamine.
  • the solvent is not limited, but is preferably an ether solvent such as dioxane or an alcohol solvent having 3 to 5 carbon atoms such as propanol, butanol or pentanol.
  • the reaction temperature may be appropriately adjusted, but is preferably 80 to 150 ° C. An example of the reaction is shown below. In the compound (b), when the SF 5 group and I are adjacent to each other, the compound can be synthesized according to the following reaction.
  • Compound (c) is a benzene compound.
  • R 2 and m in the compound (c) are defined as described above.
  • the amount of compound (c) used is preferably 1.0 to 1.5 equivalents relative to compound (b).
  • the Friedel-Crafts reaction is carried out in the presence of a Lewis acid, and trifluoromethanesulfonic acid is preferred as the Lewis acid from the viewpoints of reactivity and solubility of the product in a solvent.
  • the amount of Lewis acid used is preferably 1.0 to 2.5 equivalents relative to compound (b).
  • the reaction temperature is not limited and can be performed at about 20 to 60 ° C., but room temperature is preferable.
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon, more preferably dichloromethane or the like. These reactions are described in Chem. Commun. 2007, 2521. and J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13778.
  • the target compound diaryliodonium salt can be purified by recrystallization using diethyl ether.
  • a diaryliodonium salt can react with a nucleophilic compound to introduce a 2-SF 5 Py group into the nucleophilic compound. This reaction can be expressed by the following formula.
  • a nucleophilic compound is a compound having a nucleophilic site, and an ArSF 5 group can be introduced into the nucleophilic site by this reaction. Therefore, in the present invention, the nucleophilic compound is also referred to as a target compound.
  • the reaction is preferably carried out under an excessive condition such that the diaryliodonium salt is 1.1 to 2 equivalents relative to the nucleophilic compound Z.
  • the reaction temperature can be appropriately adjusted depending on the reactivity, but is preferably about 20 to 160 ° C.
  • the reaction solvent is also determined in consideration of the reaction temperature and solubility, but water, alcohol, NMP (N-methylpyrrolidone), DMF (N, N-dimethylformamide), halogenated hydrocarbon (dichloromethane, etc.), etc.
  • a polar solvent is preferred.
  • a reaction accelerator such as alkali or metal can be used as appropriate.
  • the alkali of the reaction accelerator include metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and metal hydrides such as sodium hydride.
  • metal powder such as copper powder can be used.
  • nucleophilic compound examples include 1,3-dicarbonyl compounds such as ⁇ -ketoester and malonic acid, phenol compounds, aniline compounds, heterocyclic compounds, alcohol compounds, oxyimide compounds, aromatic sulfur compounds, or aromatic cyanogen compounds. It is done. These compounds may have a substituent.
  • the phenol compound includes phenol, alkyl-substituted phenol, halogenated phenol and the like. The same applies to other compounds.
  • a strong base is preferable as the reaction accelerator when a 1,3-dicarbonyl compound, a phenol compound, an alcohol compound, and an oxyimide compound are used.
  • the base examples include metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and metal hydrides such as sodium hydride.
  • the reaction accelerator in the case of using an aniline compound, a heterocyclic compound, an aromatic sulfur compound, and an aromatic cyanide compound is preferably a metal such as copper powder.
  • the nucleophilic compound Z is coordinated to the central iodine I by elimination of the counter anion A. Thereafter, it is considered that ligand coupling with a more electron-deficient 2-SF 5 Py group proceeds selectively via an intermediate reaction like an ipso substitution.
  • a tumor refers to a cell population that has become autonomous and uncontrolled by gene mutation, and includes benign and malignant tumors.
  • Malignant tumors include epithelioma, sarcoma, and hematological malignancies.
  • Epithelioma includes but is not limited to skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, pharyngeal cancer, stomach cancer, colon cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, duodenal cancer, kidney cancer, hepatocellular carcinoma, prostate cancer, ovarian cancer, Examples include uterine cancer and breast cancer.
  • Sarcomas include, but are not limited to, synovial sarcoma, osteosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, myoma, malignant fibrous histiocytoma, cutaneous fibrosarcoma, angiosarcoma, Kaposi sarcoma, lymphangiosarcoma, and the like.
  • Hematologic malignancies include, but are not limited to, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma and the like.
  • Antitumor properties are evaluated by reducing or eliminating tumor size, decreasing or disappearing the number of tumor cells, or detecting apoptosis induced in tumor cells.
  • the antitumor agent of the present invention is a tumor therapeutic agent and can be combined with a pharmaceutical carrier to form a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical carrier known substances can be used.
  • binders such as methylcellulose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, fragrances such as menthol, diluents such as water and physiological saline, etc.
  • the pharmaceutical composition can be a composition for oral administration, a composition for injection, or the like.
  • the dosage of the pharmaceutical composition is determined in consideration of the age and weight of the administration subject, the type of dosage form, the administration method, and the like.
  • Metachloroperbenzoic acid (77%, 1.80 g, 8.1 mmol, manufactured by Sigma-Aldrich) was placed in an eggplant-shaped flask, dried at room temperature under vacuum for 1 hour, and then aryl iodide (b1) (1.80 g, A solution of 5.40 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added. Subsequently, after the mixture was cooled to 0 ° C., trifluoromethanesulfonic acid (2.5 mL, 21.7 mmol, manufactured by Central Glass Co., Ltd.) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • mass spectrometry was performed using model name LCMS-2020, manufactured by Shimadzu Corporation, and 1 H-NMR and 19 F-NMR were measured using Mercury 300, manufactured by Varian.
  • Example 2 The following reaction was performed to introduce a 2-SF 5 Py group into the target compound.
  • ⁇ -ketoester (t1) synthesized by the inventors (20.7 mg, 0.109 mmol and sodium hydride (60%, 5.2 mg, 0.130 mmol, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was replaced with N, N′-dimethyl.
  • the diaryliodonium salt (d1) (71.9 mg, 0.120 mmol) obtained in Example 1 was added, and the mixture was further stirred for 3 hours.
  • the product (f1) (22.0 mg, 51%) was obtained as a white solid.
  • Phenol (t10) (9.4 mg, 0.100 mmol, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added to a suspension of potassium tert-butoxide (13.5 mg, 0.120 mmol) in tetrahydrofuran (0.3 mL). Stir at 0 ° C. for 15 minutes. Subsequently, diaryliodonium salt (d1) (71.9 mg, 0.120 mmol) was added to the mixture, and the mixture was further stirred at 40 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • Example 5 The following reaction was performed to introduce a 2-SF 5 Py group into the target compound.
  • 2-pentafluorosulfanylpyridyl group can be introduced into various target compounds according to the present invention.
  • a pentafluorosulfanylpyridyl group can be introduced into the sp3 carbon of the target compound, which is useful for such physiological substances as chemical compounds.
  • a pentafluorosulfanylpyridyl group can also be introduced into an oxygen atom or a nitrogen atom of the target compound.
  • Example 5 Pharmacological activity culture (RPMI 1640 medium (Sigma-Aldrich Corp.)) 1mL, 1 ⁇ 10 4 pieces of leukemic cancer cell lines (U937: human monocytic leukemia cell line, DS Pharma Biomedical Were made to float.
  • the diaryl iodonium salt of the present invention was dissolved in DMSO to prepare 500 ⁇ M, 2500 ⁇ M, and 10 mM solutions. Subsequently, 2 ⁇ L of each of the solutions was dropped onto the cancer cell line and allowed to stand at 37 ° C. for 24 hours.
  • Comparative Example 1 Pharmacological Activity The following compounds were prepared as comparative compounds.
  • Compound (d18) is a known substance and was synthesized by the inventors.
  • Compound (b19) was synthesized according to the reaction described in Example 1.
  • Compound (b20) and compound (b21) were obtained from Ube Industries, Ltd. Using these compounds, antitumor activity was evaluated in the same manner as in Example 5.

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Abstract

２－ペンタフルオロスルファニルピリジル基を対象化合物へ容易に導入しうる化合物を提供する。当該化合物は一般式（ｄ）で表される。式中、ｋは１または２であり、Ｒ１は炭素数が１または２のアルキル基であり、ｋは０～４の整数であり、Ｒ２は炭素数が１～４の直鎖または分岐アルキル基であり、ｍは０～５の整数であり、Ａ－はカウンターアニオンである。

Description

ペンタフルオロスルファニルピリジル基含有ジアリールヨードニウム塩
　本発明はペンタフルオロスルファニルピリジル基含有ジアリールヨードニウム塩に関する。より詳しくは、本発明は、ペンタフルオロスルファニルピリジル基含有ジアリールヨードニウム塩およびこれを用いて化合物にペンタフルオロスルファニル基含有ピリジル基を導入する方法に関する。
　ペンタフルオロスルファニル基（以下ＳＦ５基）は電子求引性および高脂溶性を化合物に付与することから、ＳＦ５基含有化合物は電子材料や医農薬品開発への応用が期待されている。特に生理活性物質の設計に多用されるピリジン環にＳＦ５基を導入した化合物の合成は重要である。ＳＦ５基含有ピリジン化合物を、ジスルフィド化合物を出発原料として、塩素ガスによる酸化に続くフッ化銀によるハロゲン交換反応によって合成することが報告されている（非特許文献１）。
　一方、アリール基を他の化合物に導入できる化合物としてジアリールヨードニウム塩が知られている。ジアリールヨードニウム塩は例えば非特許文献２～６に開示されている。
Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 280. Chemistry Open 2014, 3, 19 J. Label. Compd. Radiopharm 2007, 50, 452 J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 3772 Eur. J. Org. Chem. 2015, 5919 Chem. Commun. 2015, 51, 2273
　発明者らはＳＦ５含有ピリジン骨格を有するジアリールヨードニウム塩が合成できれば、医薬品等の分野において大きな利点となるという着想を得た。特にピリジン環の２位にＳＦ５基が結合したペンタフルオロスルファニル基含有ピリジル基（以下２－ＳＦ５Ｐｙ基ともいう）は両親媒性であるため、当該基を対象化合物に導入できれば医薬品等の分野にお有利な化合物を提供できる。しかしながら非特許文献１～６にはこのような化合物は開示されておらず、また非特許文献１に記載の方法は使用できる基質が限定的であり、このような目的化合物を合成することは困難である。
　かかる事情を鑑み、本発明は２－ＳＦ５Ｐｙ基を有するジアリールヨードニウム塩を提供することを課題とする。
　発明者らは特定のジアリールヨードニウム塩が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成した。すなわち、前記課題は以下の本発明により解決される。
（１）後述する一般式（ｄ）で表されるピリジン環の２位にペンタフルオロスルファニル基をもつジアリールヨードニウム塩。
（２）式中、ｋが０であり、ｍが３である、（１）に記載のジアリールヨードニウム塩。
（３）Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基またはメトキシ基である、（２）に記載のジアリールヨードニウム塩。
（４）式中、ｋが０であり、ｍが０である、（１）に記載のジアリールヨードニウム塩。
（５）後述する一般式（ｂ）で表される化合物を準備する工程、ならびに
　当該化合物の酸化反応と、一般式（ｃ）で表される化合物とのフリーデルクラフツ反応を同時に行い、一般式（ｄ）で表されるジアリールヨードニウム塩を生成する工程、
を含む（１）～（４）のいずれかに記載のジアリールヨードニウム塩の製造方法。
（６）後述する一般式（ｄ）で表される化合物と求核性化合物Ｚとを反応させて、前記求核性化合物に２位にペンタフルオロスルファニル基をもつピリジル基を導入することを含む、一般式（ｆ）で表される化合物の製造方法。
（７）前記求核性化合物Ｚが、１，３－ジカルボニル化合物、フェノール化合物、アニリン化合物、複素環化合物、アルコール化合物、オキシイミド化合物、芳香族硫黄化合物、および芳香族シアン化合物からなる群から選択される、（６）に記載の製造方法。
　本発明により、２－ＳＦ５Ｐｙ基を有するジアリールヨードニウム塩を提供できる。
ジアリールヨードニウム塩の抗腫瘍性 ジアリールヨードニウム塩の抗腫瘍性
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明において「Ｘ～Ｙ」は両端の値すなわちＸとＹを含む。
　１．ジアリールヨードニウム塩
　本発明のジアリールヨードニウム塩は一般式（ｄ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中、ＳＦ５基はピリジン環の２位に結合している。この２位に結合するＳＦ５基によってピリジン環の塩基性の低下、高脂溶性の付与、および三次元的な嵩高さの付与という効果が奏される。
　Ｒ１はピリジン環上の置換基であり炭素数が１または２のアルキル基である。ｋはＲ１の数を示し０～４の整数である。立体障害を低減させる観点からはＲ１は存在しないこと、すなわちｋは０であることが好ましい。しかしながらＲ１が存在する場合は、メチル基が好ましくかつｋの値は１または２が好ましい。
　Ｒ２はベンゼン環上の置換基であり炭素数が１～４の直鎖または分岐アルキル基である。合成が容易であること等から、Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基またはメトキシ基であることが好ましい。ｍはＲ２の数を示し０～５の整数である。同様の理由からｎは３であることが好ましい。この場合、Ｒ２はオルト位とパラ位に結合することが好ましい。ｍが１である場合、Ｒ２はパラ位に結合することが好ましい。また、原料の入手容易性の観点からは、ｍは０であることが好ましい。
　Ｉはピリジン環の３～６位のいずれかに結合している。後述するとおり、薬理活性の観点からは、Ｉはピリジン環の３位または５位に結合していることが好ましい。
　Ａ－はカウンターアニオンである。Ａ－はジアリールヨードニウム塩の溶媒への溶解性に影響を与える。この観点からは、Ａ－はトリフルオロメタンスルホネートアニオン（以下ＯＴｆ－ともいう）が好ましい。
　２．ジアリールヨードニウム塩の製造方法
　ジアリールヨードニウム塩は、以下のスキームで製造されることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（１）化合物（ｂ）の準備
　まず化合物（ｂ）を準備する。化合物（ｂ）におけるＲ１およびｋは前述のとおり定義される。化合物（ｂ）は任意の方法で準備できるが、対応するＢｒ体を、金属触媒の存在下で芳香族フィンケルシュタイン反応（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844.、Chem. Commun. 2012, 48, 3993）することにより準備できる。具体的にはＢｒ体（化合物（ａ））を、ＣｕＩ存在下で、ＮａＩと反応させてＩ体とする。ＣｕＩの使用量はＢｒ体に対して５～２０ｍｏｌ％、ＮａＩの使用量はＢｒ体に対して過剰であればよいが、１．５～３当量が好ましい。この際、Ｂｒ体に対して５～２０ｍｏｌ％のアミンを用いることが好ましい。アミンとしてはＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等の三級アミンが好ましい。溶媒は限定されないが、ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはプロパノール、ブタノール、ペンタノール等の炭素数が３～５のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は適宜調整してよいが、８０～１５０℃が好ましい。当該反応の一例を以下に示す。化合物（ｂ）においてＳＦ５基とＩが隣接する場合も以下の反応に準じて合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　（２）ジアリールヨードニウム塩（ｄ）の合成
　このように準備した化合物（ｂ）の酸化反応と、化合物（ｂ）と化合物（ｃ）とのフリーデルクラフツ反応を同時に行う。酸化剤としては過酸化物が好ましく、中でもメタクロロ過安息香酸が好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（ｂ）に対して１．０～１．５当量が好ましい。
　化合物（ｃ）はベンゼン化合物である。化合物（ｃ）におけるＲ２およびｍは前述のとおり定義される。化合物（ｃ）の使用量は化合物（ｂ）に対して１．０～１．５当量が好ましい。フリーデルクラフツ反応はルイス酸存在下で行われるが、反応性および生成物の溶媒への溶解性等の観点から、ルイス酸としてはトリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物（ｂ）に対して１．０～２．５当量が好ましい。
　反応温度は限定されず２０～６０℃程度で行えるが、室温が好ましい。溶媒はハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタン等がより好ましい。これらの反応は、Chem. Commun. 2007, 2521.およびJ. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13778.に記載されている。目的化合物であるジアリールヨードニウム塩は、ジエチルエーテルを用いて再結晶することで精製できる。
　３．ジアリールヨードニウム塩を用いた反応
　ジアリールヨードニウム塩は、求核性化合物と反応して、当該求核性化合物に２－ＳＦ５Ｐｙ基を導入できる。この反応は以下の式で表せる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　求核性化合物とは求核性の部位を有する化合物であり、本反応により求核性部位にＡｒＳＦ５基を導入できる。よって本発明では、求核性化合物を対象化合物ともいう。反応は、求核性化合物Ｚに対してジアリールヨードニウム塩が１．１～２当量となるような過剰な条件で行うことが好ましい。反応温度は反応性によって適宜調整できるが、２０～１６０℃程度が好ましい。反応溶媒も、反応温度や溶解性を考慮して決定されるが、水、アルコール、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン等）等の極性溶媒が好ましい。求核性化合物に応じて、アルカリ、金属等の反応促進剤を適宜使用できる。反応促進剤のアルカリとしては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドや水素化ナトリウム等の水素化金属が挙げられる。反応促進剤の金属としては銅粉等の金属粉末を使用できる。
　求核性化合物としては、βケトエステルやマロン酸等の１，３－ジカルボニル化合物、フェノール化合物、アニリン化合物、複素環化合物、アルコール化合物、オキシイミド化合物、芳香族硫黄化合物、または芳香族シアン化合物が挙げられる。これらの化合物は置換基を有していてもよい。例えば、フェノール化合物としては、フェノール、アルキル置換フェノール、ハロゲン化フェノール等が挙げられる。他の化合物についても同様である。１，３－ジカルボニル化合物、フェノール化合物、アルコール化合物、およびオキシイミド化合物を用いる場合の反応促進剤は、強塩基が好ましい。当該塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドや水素化ナトリウム等の水素化金属が挙げられる。アニリン化合物、複素環化合物、芳香族硫黄化合物、および芳香族シアン化合物を用いる場合の反応促進剤は銅粉等の金属が好ましい。
　本反応の反応機構は以下のようにリガンドカップリングを経て進行すると推察される（ARKIVOC 2003, 43.）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　まず、カウンターアニオンＡの脱離により求核性化合物Ｚが、中心のヨウ素Ｉに配位する。その後、イプソ置換様の反応中間体を経て、より電子不足な２－ＳＦ５Ｐｙ基とのリガンドカップリングが選択的に進行すると考えられる。
　４．薬理活性
　本発明のジアリールヨードニウム塩は抗腫瘍性を有する。腫瘍とは、遺伝子変異によって自律的で制御されない増殖を行うようになった細胞集団をいい、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む。悪性腫瘍としては、上皮腫、肉腫、および血液悪性腫瘍が挙げられる。上皮腫としては、限定されないが皮膚癌、舌癌、食道癌、咽頭癌、胃癌、大腸癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、十二指腸癌、腎臓癌、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌等が挙げられる。肉腫としては、限定されないが滑膜肉腫、骨肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫等が挙げられる。血液悪性腫瘍としては、限定されないが、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。
　抗腫瘍性は腫瘍の大きさが縮小または消滅すること、腫瘍細胞の数が減少または消滅すること、あるいは腫瘍細胞に誘導されたアポトーシスを検出すること等により評価される。
　本発明の抗腫瘍薬は腫瘍治療薬であり、医薬用担体と組合せて医薬組成物とできる。医薬用担体としては公知の物を使用できるが、例えば、メチルセルロース等の結合剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤、メントール等の芳香剤、水、生理食塩水等の希釈剤等が挙げられる。当該医薬組成物は、経口投与用組成物や注射用組成物等とすることができる。医薬品組成物の投与量は、投与対象の年齢や体重、剤型の種類、投与方法等を考慮して決定される。
　［実施例１］
　以下の反応を行い、ジアリールヨードニウム塩を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　発明者らによって合成された臭化アリール（ａ１）（１．６５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および、ヨウ化銅（Ｉ）（１１１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、関東化学株式会社製）、ヨウ化ナトリウム（１．７２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）をシュレンク管へ入れ、容器内をアルゴンで置換した。その後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１－ペンタノール（６．０ｍＬ）を加え、１３０℃にて７２時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液（２８％）と水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製してヨウ化アリール（ｂ１）（１．８２ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。
　メタクロロ過安息香酸（７７％、１．８０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　社製）をナス型フラスコに入れ、真空下室温にて１時間乾燥した後にヨウ化アリール（ｂ１）（１．８０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を加えた。続いて、混合物を０℃に冷却した後にトリフルオロメタンスルホン酸（２．５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、セントラル硝子株式会社製）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。そして、混合物を０℃に冷却した後に、メシチレン（０．８０ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）を滴下し、さらに室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えて生成物を再沈殿させ、桐山ロートを用いて固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。最後に固体を真空下にて乾燥させることにより、ジアリールヨードニウム塩（ｄ１）（１．９７ｇ、６１％）を白色固体として得た。
　以下に質量分析およびＮＭＲによる分析結果とまとめて示す。本発明において、質量分析は型名ＬＣＭＳ－２０２０、島津製作所製を用いて行い、１Ｈ－ＮＭＲおよび１９Ｆ－ＮＭＲは、Ｍｅｒｃｕｒｙ　３００、　Ｖａｒｉａｎ　社製を用いて測定した。
　同様にして、ジアリールヨードニウム塩（ｄ２）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Mesityl(6-(pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl)iodonium trifluoromethanesulfonate　（ｄ１）
MS (ESI, m/z) 450 [(M-OTf)+]; 1H NMR ((CD3)2CO, 300 MHz): δ = 2.40 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 7.35 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3:DMSO-d6 = 24:1, 282 MHz): δ = -79.0 (s, 3F), 52.1 (d, J = 149.3 Hz, 4F), 76.2 (quint, J = 149.3 Hz, 1F),;（2ステップ）58% 収率
化合物（ｄ２）
HRMS (ESI) calcd. for C14H14NF5SI [(M-OTf)+]:449.9812 found 449.9812;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ= 2.44 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ= -78.98 (s, 3F), 53.63 (d, J = 149.46 Hz, 4F), 75.86 (quintet, J = 152.28 Hz, 1F). （2ステップ）5% 収率
　［実施例２］
　以下の反応を行い、対象化合物に対して２－ＳＦ５Ｐｙ基を導入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　発明者らによって合成されたβ－ケトエステル（ｔ１）（２０．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌと水素化ナトリウム（６０％、５．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中にて１０分間撹拌した後に、実施例１で得たジアリールヨードニウム塩（ｄ１）（７１．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えてさらに３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して生成物（ｆ１）（２２．０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。
　以下の原料を用いて同様の反応を行い、生成物（ｆ２）～（ｆ６）を製造した。以下に分析結果とまとめて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Methyl 2,3-dihydro-1-oxo-2-(6-(pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl)-1H-indene-2-carboxylate（ｆ１）
MS (ESI, m/z) 394 [(M+H)+]; 1H NMR ((CD3)2CO, 300 MHz): δ = 3.72 (s, 3H), 3.89 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 52.7 (d, J = 148.1 Hz, 4F), 79.1 (quint, J = 148.1 Hz, 1F); 51% 収率
Ethyl 2,3-dihydro-1-oxo-2-(6-(pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl)-1H-indene-2-carboxylate（ｆ２）
MS (ESI, m/z) 408 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.19-4.26 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 52.1 (d, J = 149.5 Hz, 4F), 77.8 (quint, J = 149.5 Hz, 1F); 58% 収率
tert-Butyl 2,3-dihydoro-1-oxo-2-(6-(pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl)-1H-indene-2-carboxylate　（ｆ３）
MS (ESI, m/z) 436 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.38 (s, 9H), 3.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 52.1 (d, J = 149.5 Hz, 4F), 77.9 (quint, J = 149.5 Hz, 1F); 72% 収率
Methyl 5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1-oxo-2-(6-(pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl)-1H-indene-2-carboxylate　（ｆ４）
MS (ESI, m/z) 454 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 52.1 (d, J = 149.6 Hz, 4F), 77.8 (quint, J = 149.6 Hz, 1F); 67% 収率
Methyl 5,7-dimethyl-1-oxo-2-(6-(pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate（ｆ５）
MS (ESI, m/z) 436 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 2.34 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.89-3.09 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.50 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 52.1 (d, J = 149.9 Hz, 4F), 77.7 (quint, J = 149.9 Hz, 1F); 47% 収率
　［実施例３］
　以下の反応を行い、対象化合物に２－ＳＦ５Ｐｙ基を導入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１３．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）懸濁液に対して、フェノール（ｔ１０）（９．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を加えて０℃にて１５分間撹拌した。続いて、ジアリールヨードニウム塩（ｄ１）（７１．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を混合物に対して加えて、さらに４０℃にて３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して生成物（ｆ１０）（２０．８ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。以下に結果をまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
2-(Pentafluorosulfanyl)-5-phenoxypyridine　（ｆ１０）
MS (EI, m/z) 297 (M+); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 53.3 (d, J = 150.0 Hz, 4F), 78.9 (quint, J = 150.0 Hz, 1F); 70% 収率
　［実施例４］
　以下の反応を行い、対象化合物に２－ＳＦ５Ｐｙ基を導入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　２－臭化アニリン（ｔ２０）（３４．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）と銅粉（１．３ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、林純薬工業株式会社製）のＮ－メチル－２－ピロリドン（０．４ｍＬ）懸濁液を室温にて１０分間撹拌した。続いて、ジアリールヨードニウム塩（ｄ１）（１３２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を混合物に対して加えて、さらに８０℃にて５時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルろ過によって不溶物を取り除き、溶解物をジエチルエーテルで洗い流した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して生成物（ｆ２０）（４２．８ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。以下に結果をまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
N-(2-Bromopheyl)-6-(pentafluorosulfanyl)pyridine-3-amine　（ｆ２０）
MS (ESI, m/z) 375 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 6.24 (brs, 1H), 6.99 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 3H), 7.62-7.65 (m, 2H), 8.27 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 53.5 (d, J = 149.3 Hz, 4F), 79.9 (quint, J = 149.3 Hz, 1F); 71% 収率
　［実施例５］
　以下の反応を行い、対象化合物に２－ＳＦ５Ｐｙ基を導入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　発明者らによって合成されたアミド（ｔ３０）（１６．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ジアリールヨードニウム塩（ｄ１）（７１．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、６．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）をトルエン（２．０ｍＬ）中にて１９時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）で精製して生成物（ｆ１）（２３．１ｍｇ、６３％）を無色油状物として得た。
　以下の原料を用いて同様の反応を行い、生成物（ｆ３１）を製造した。以下に分析結果とまとめて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
N-{6-(Pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl}-N-phenyl isobutylamide　（ｆ３０）
MS (ESI, m/z) 367 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.67 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 52.6 (d, J = 149.3 Hz, 4F), 78.3 (quint, J = 149.3 Hz, 1F); 63% 収率
N-(4-Methoxyphenyl)-N-{6-pentafluorosulfanyl)pyridin-3-yl}benzamide　（ｆ３１）
MS (ESI, m/z) 431 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 3.78 (s, 3H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69-7.76 (m, 2H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ = 52.7 (d, J = 149.7 Hz, 4F), 78.2 (quint, J = 149.7 Hz, 1F); 63% 収率
　本発明により、種々の対象化合物に対して２－ペンタフルオロスルファニルピリジル基を導入できることが明らかである。本発明では、対象化合物のｓｐ３炭素にペンタフルオロスルファニルピリジル基を導入できるが、このような化合医薬品などの生理物質に有用である。また、本発明では、対象化合物の酸素原子や窒素原子へもペンタフルオロスルファニルピリジル基をも導入できる。
［実施例５］薬理活性
　培養液（RPMI 1640 medium (Sigma-Aldrich社製)）１ｍＬに、１×１０４個の白血病がん細胞株（Ｕ９３７：ヒト単球性白血病細胞株、ＤＳファーマバイオメディカル社製）を浮遊させた。本発明のジアリールヨードニウム塩をＤＭＳＯに溶解して、５００μＭ、２５００μＭ、１０ｍＭの溶液を調製した。次いで、前記癌細胞株に当該溶液をそれぞれ２μＬ滴下して、３７℃にて２４時間静置した。その後、 MuseTM AnnexinV and Dead Cell Assay Kit (Merck Millipore Corporation, Darmstadt, Germany)測定キットを用いて、アポトーシスの指標となるAnnexine V陽性率を測定した。結果を図１および２に示す。
［比較例１］薬理活性
　以下の化合物を比較用化合物として準備した。化合物（ｄ１８）は公知物質であり、発明者が合成した。化合物（ｂ１９）は実施例１に記載の反応に準じて合成した。化合物（ｂ２０）および化合物（ｂ２１）は宇部興産株式会社より入手した。これらの化合物を用いて実施例５と同様にして抗腫瘍活を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　結果を図１および図２に示す。本発明のジアリールヨードニウム塩は優れた抗腫瘍性を示すことが明らかである。

Claims (7)

  1. 　一般式（ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｒ１は炭素数が１または２のアルキル基であり、ｋは０～４の整数であり、
    　Ｒ２は炭素数が１～４の直鎖または分岐アルキル基、あるいは炭素数が１～４の直鎖または分岐アルコキシ基であり、ｍは０～５の整数であり、
    　Ａ－はカウンターアニオンである）
    で表される、ピリジン環の２位にペンタフルオロスルファニル基を有するジアリールヨードニウム塩。
  2. 　前記ｋが０であり、ｍが３である、請求項１に記載のジアリールヨードニウム塩。
  3. 　前記Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基またはメトキシ基である、請求項２に記載のジアリールヨードニウム塩。
  4. 　前記ｋが０であり、ｍが０である、請求項１に記載のジアリールヨードニウム塩。
  5. 　一般式（ｂ）で表される化合物を準備する工程、ならびに
    　当該化合物の酸化反応と、一般式（ｃ）で表される化合物とのフリーデルクラフツ反応を同時に行い、一般式（ｄ）で表されるジアリールヨードニウム塩を生成する工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を含む、
    請求項１～４のいずれかに記載のジアリールヨードニウム塩の製造方法。
  6. 　一般式（ｄ）で表される化合物と求核性化合物Ｚとを反応させて、前記求核性化合物に２位にペンタフルオロスルファニル基をもつピリジル基を導入することを含む、
    　一般式（ｆ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　（式中、Ｒ１、ｋ、およびｍは前述のとおり定義される。）
    で表される化合物の製造方法。
  7. 　前記求核性化合物Ｚが、１，３－ジカルボニル化合物、フェノール化合物、アニリン化合物、複素環化合物、アルコール化合物、オキシイミド化合物、芳香族硫黄化合物、および芳香族シアン化合物からなる群から選択される、請求項６に記載の製造方法。
     
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