WO2017076266A1 - 制备坎格雷洛中间体的方法 - Google Patents

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WO2017076266A1 PCT/CN2016/104182 CN2016104182W WO2017076266A1 WO 2017076266 A1 WO2017076266 A1 WO 2017076266A1 CN 2016104182 W CN2016104182 W CN 2016104182W WO 2017076266 A1 WO2017076266 A1 WO 2017076266A1
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alkyl
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肖玉华
李燕兵
万振江
陈埔
李�荣
孙绍光
吴成龙
黄金昆
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of cangrelor intermediates, and in particular to a process for the reduction of imine intermediate carboxylates.
  • Cangrelor (A) N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5' adenylate band (dichloroa Methyl) tetrasodium salt of diammonium salt) is an inhibitor of the receptor P2Y12 of adenosine diphosphate (ADP), which inhibits platelet aggregation by inhibiting adenylate cyclase activity, and its indication is percutaneous artery. Prevent thrombosis in interventional therapy and arterial syndrome.
  • ADP adenosine diphosphate
  • cangrelor intermediate (V) under the conditions of sodium acetate and acetic anhydride, the upper acetyl group to obtain cangrelor intermediate (IV);
  • cangrelor intermediate (IV) 2-iodoethyl methyl sulfide reacted under sodium hydride to obtain cangrelor intermediate (II);
  • adenosine-2-thione (2-mercaptoadenosine) is difficult to synthesize and requires the use of carbon disulfide gas, which not only requires high equipment, but also because the odor pollutes the environment, making it costly, and adenosine
  • the reaction conditions of 2-thioketone (2-mercaptoadenosine) and 3-chloro-1,1,1-trifluoropropane are harsh, and the product needs to be purified by column, and the yield is low.
  • the present invention provides a simple, economical and safe method for preparing cangrelor intermediates, which has low cost, simple operation, easy separation and purification, high yield, and is suitable for industrialization. Scale production.
  • One aspect of the invention provides a compound of formula (XI),
  • X is F, Cl, Br or I;
  • R 7 is hydrogen or R 8 is hydrogen or R 5 ;
  • R 9 is hydrogen or R 2 ;
  • R 10 is hydrogen or R 3 ;
  • R 11 is hydrogen or R 4 ; and
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are respectively a hydroxyl group or an amino group. base.
  • the compound (XI) is preferably selected from the following compounds:
  • the compound of the formula (XI) can be conveniently used for the preparation of cangrelor.
  • Another aspect of the invention relates to a method of the compound of formula (XII),
  • the method comprises the steps of reacting a compound (XI) with 3,3,3,-trifluoropropyl sulfide (VI) in the presence of an alkaline medium,
  • R 1 is hydrogen, alkyl, aryl, alkyl acyl, aryl acyl, -SR 12 wherein the alkyl, aryl, alkyl acyl, aryl acyl group is optionally substituted with a substituent; 12 is an alkyl or aryl group optionally substituted with a substituent.
  • the present invention relates to a process for preparing cangrelor intermediate (I),
  • the method includes:
  • Method (1) using a 2-halogenated adenosine nucleoside (VII) and a 3,3,3-trifluoropropyl sulfide (VI) as a starting material, a cangrelor intermediate (V) is obtained by a substitution reaction, and then The hydroxyl group and the amino group of the intermediate (V) are protected with a protecting group to obtain the cangrelor intermediate (IV), and the intermediate (IV) is further substituted with a 2-substituted ethyl methyl sulfide (III) to obtain cangrelor.
  • Intermediate (II) Cangrelor Intermediate (II) Deprotection affords cangrelor intermediate (I).
  • Method (2) protecting the hydroxyl group and the amino group of the 2-halogenated adenosine nucleoside (VII) with a protecting group to obtain the cangrelor intermediate (VIII), cangrelor intermediate (VIII) and 3, 3, 3
  • the trifluoropropyl sulfide (VI) is obtained by a substitution reaction to obtain the cangrelor intermediate (IV), the intermediate (IV) and the 2-substituted ethyl methyl sulfide.
  • the substitution reaction is carried out to obtain the cangrelor intermediate (II), and the Cangrelor intermediate (II) is deprotected to obtain the cangrelor intermediate (I).
  • Method (3) 2-halogenated adenosine nucleoside (VII) is protected with a protecting group to obtain cangrelor intermediate (VIII), cangrelor intermediate (VIII) and 2-substituted ethyl methyl sulfide ( III) Substitution reaction to obtain cangrelor intermediate (IX), cangrelor intermediate (IX) and 3,3,3-trifluoropropyl sulfide (VI) by substitution reaction to obtain cangrelor intermediate (II ), Cangrelor intermediate (II) is deprotected to give the cangrelor intermediate (I).
  • the method (1) specifically includes the following steps:
  • X is selected from F, Cl, Br or I; in the sulfide (VI), R 1 is hydrogen, alkyl, aryl, alkyl acyl, aryl An acyl group, -SR 12 , wherein the alkyl group, aryl group, alkyl acyl group, aryl acyl group is optionally substituted with a substituent; R 12 is an alkyl or aryl group optionally substituted with a substituent; preferably 3, 3,3-Trifluoropropyl thiol acetate.
  • the alkaline medium is sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium t-butoxide; preferably potassium carbonate.
  • the reaction solvent is water, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide or N,N-dimethyl B. Any one or combination of amides; preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C; preferably at 80 ⁇ 5 ° C.
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are respectively a protecting group of a hydroxyl group or an amino group. ; preferably acetyl.
  • the cangrelor intermediate (IV) is further substituted with 2-substituted ethylmethyl sulfide (III) to obtain cangrelor intermediate (II).
  • the 2-substituted ethyl methyl sulfide is wherein R 6 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, methylsulfonyl, phenylsulfonyl or substituted benzenesulfonyl; preferably 2-bromoethyl methyl sulfide .
  • the alkaline medium is: sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium t-butoxide; preferably potassium carbonate.
  • the reaction solvent is any one or a combination of methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran or N,N-dimethylformamide; preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C; preferably at 30 ⁇ 5 ° C.
  • the method (2) specifically includes the following steps:
  • Cangrelor intermediate (IV) is obtained by a substitution reaction of cangrelor intermediate (VIII) and 3,3,3,-trifluoropropyl sulfide (VI) under basic conditions.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, aryl, alkyl acyl, aryl acyl, -SR 12 wherein the alkyl group, aryl group, alkyl acyl group, aryl acyl group is optional The substituent is substituted with a substituent; R 12 is an alkyl or aryl group optionally substituted with a substituent; preferably a 3,3,3-trifluoropropyl thiol acetate.
  • the alkaline medium is sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium t-butoxide; preferably potassium carbonate.
  • the reaction solvent is water, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide or N,N-dimethyl B. Any one or combination of amides; preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C; preferably at 80 ⁇ 5 ° C.
  • the cangrelor intermediate (IV) is further substituted with 2-substituted ethylmethyl sulfide (III) to obtain cangrelor intermediate (II).
  • the 2-substituted ethyl methyl sulfide is wherein R 6 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, methylsulfonyl, phenylsulfonyl or substituted benzenesulfonyl; preferably 2-bromoethyl methyl sulfide .
  • the alkaline medium is: sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium t-butoxide; preferably potassium carbonate.
  • the reaction solvent is any one or a combination of methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran or N,N-dimethylformamide; preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C; preferably at 30 ⁇ 5 ° C.
  • the method (3) specifically includes the following steps:
  • the cangrelor intermediate (VIII) and the 2-substituted ethylmethyl sulfide (III) are subjected to a substitution reaction to obtain the cangrelor intermediate (IX).
  • X is selected from F, Cl, Br or I; and the protecting group: R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are respectively protected by a hydroxyl group or an amino group.
  • Base preferably acetyl.
  • the cangrelor intermediate (VIII) and the 2-substituted ethylmethyl sulfide (III) are subjected to a substitution reaction to obtain the cangrelor intermediate (IX).
  • the 2-substituted ethyl methyl sulfide is a medium intermediate R 6 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, methylsulfonyl, phenylsulfonyl or substituted benzenesulfonyl; preferably 2-bromoethylmethylsulfide ether.
  • the alkaline medium is: sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium t-butoxide; preferably potassium carbonate.
  • the reaction solvent is any one or a combination of methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran or N,N-dimethylformamide; preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C; preferably at 30 ⁇ 5 ° C.
  • the cangrelor intermediate (IX) is further substituted with 3,3,3,-trifluoropropyl sulfide (VI) to obtain the cangrelor intermediate (II).
  • R 1 is hydrogen, alkyl, aryl, alkyl acyl, aryl acyl, -SR 12 wherein the alkyl group, aryl group, alkyl acyl group, aryl acyl group is optional
  • the substituent is substituted with a substituent
  • R 12 is an alkyl or aryl group optionally substituted with a substituent; preferably 3,3,3-trifluoropropylthiol acetate.
  • the alkaline medium is sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium t-butoxide; preferably potassium carbonate.
  • the reaction solvent is water, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide or N,N-dimethyl B. Any one or combination of amides; preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C; preferably at 80 ⁇ 5 ° C.
  • the above three methods have significantly improved yields compared to the prior art methods, and have the advantages of simple operation, easy separation and purification of products.
  • the yields of the method (1) and the method (3) are reduced in the amplification process, and the yield of the method (2) is not substantially reduced.
  • the product is high in purity, easier to separate and purify, and more suitable for industrial production.
  • the present invention relates to a process for the preparation of cangrelor (A), which comprises intermediate (I), intermediate (XIII), intermediate (XIV), and cangrelor (A).
  • Cangrelor intermediate (I) is reacted with phosphorus oxychloride in a triethyl phosphate solvent to obtain cangrelor intermediate (XIII).
  • Cangrelor intermediate (XIII) is reacted with CDI to obtain cangrelor active intermediate (XIV), and the active intermediate (XIV) is directly reacted with clofibrate to obtain cangrelor (A).
  • the method of the invention has the advantages of short synthetic route, simple operation, easy separation and purification, low solvent dosage, low cost, safety and suitable for industrial production, and has significant social and economic benefits.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or pentyl groups and the like. More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, pentyl, heptyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, Heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, carbonyl group.
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) groups having a conjugated ⁇ -electron system, preferably a 6 to 10 membered aryl group, Phenyl and naphthyl are more preferred, and phenyl is most preferred.
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Acyl means and includes the group -C(O)H, -C(O)alkyl, -C(O) substituted alkyl, -C(O)alkenyl, -C(O) substituted Alkenyl, -C(O)alkynyl, -C(O) substituted alkynyl, -C(O)cycloalkyl, -C(O) substituted cycloalkyl, -C(O)aryl -C(O) substituted aryl, -C(O)heteroaryl, -C(O) substituted heteroaryl, -C(O)heterocyclyl and -C(O) substituted heterocyclic .
  • the hydroxy protecting group is a suitable group for hydroxyl protection known in the art, see the hydroxy protecting group in the literature ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5 Th. Ed. TW Greene & P. GM Wuts).
  • the hydroxy protecting group may be a (C 1-10 alkyl or aryl) 3 silane group, for example: triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethyl Silyl, tert-butyldiphenylsilyl, etc.; may be a C 1-10 alkyl or substituted alkyl group, for example: methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, methoxymethyl, ethoxy Ethyl ethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), etc.; may be (C 1-10 alkyl or aryl) acyl group, for example: formyl, acet
  • amino protecting group is a suitable group for amino protection known in the art, see the amino protecting group in the literature ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5 Th. Ed. TW Greene & P. GMWuts), preferably
  • the amino protecting group may be a (C 1-10 alkyl or aryl) acyl group, for example, formyl, acetyl, benzoyl, etc.; may be (C1-6 alkyl or C 6-10 aryl Sulfonyl; may also be (C 1-6 alkoxy or C 6-10 aryloxy)carbonyl, Boc or Cbz.
  • CDI N, N'-carbonyl diimidazole
  • anhydrous potassium carbonate 2.5g (17.8mmol, 2.0eq
  • react under nitrogen protection at 30 ⁇ 5°C for 8-10 hours add water 100ml, use
  • the organic layer was extracted with water (100 ml ⁇ 3), and the organic phase was washed with water (150 ml ⁇ 2), brine (150 ml ⁇ 1) and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration of the filtrate were dried to give 5.6 g (yellow oil) of the cangrelor intermediate (II) (yield: 100%).
  • Cangrelor intermediate (XIII) 2.0 g (3.6 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 10 mL of pyridine, EtOAc (EtOAc) The oil was dissolved in anhydrous DMF 30 ml, cooled to 0 to 5 ° C, 2.9 g (18 mmol, 5.0 eq) of CDI was added, and the reaction was stirred at 0 to 5 ° C for 30 minutes, then warmed to room temperature for 4 hours, and added with methanol 0.9 g (28.8). After stirring for 30 minutes, a solution of 7.7 g (18 mmol, 5.0 eq) of tri-n-butylamine chlorodecanoate was added dropwise in 30 ml of DMF.

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Abstract

本发明涉及制备坎格雷洛中间体的方法。具体而言，本发明涉及制备坎格雷洛中间体(I)的方法，所述方法包括将2-卤代腺嘌呤核苷(XI)和3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)进行反应的步骤。该制备方法的成本低，操作简单，易于分离纯化，产率高，适合于大规模生产。

Description

制备坎格雷洛中间体的方法 技术领域
本发明涉及坎格雷洛中间体的制备方法，特别涉及亚胺中间体羧酸盐的还原的方法。
背景技术
坎格雷洛(A)(N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’腺苷酸带(二氯亚甲基)二磷酸四钠盐的单酐)为二磷酸腺甘(ADP)的受体P2Y12的抑制剂，通过抑制腺甘酸环化酶活性，达到抑制血小板聚集作用，其适应症为经皮动脉介入治疗和动脉综合症中，防止血栓形成。
Figure PCTCN2016104182-appb-000001
现有技术(ZL94191559.X)中记载了坎格雷洛的合成方法，包括以下步骤：
1)、以腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)(XI)和3-氯-1,1,1-三氟丙烷(XII)为原料，通过取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)；
Figure PCTCN2016104182-appb-000002
2)、坎格雷洛中间体(Ⅴ)在乙酸钠和乙酸酐条件下，上乙酰基保护得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)；
3)、坎格雷洛中间体(Ⅳ)与2-碘代乙基甲基硫醚在氢化钠条件下反应得坎格雷洛中间体(Ⅱ)；
4)、坎格雷洛中间体(Ⅱ)在甲醇溶剂中用氢氧化钠脱去乙酰基得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)。
该方法的缺点是：腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)合成难度大和需要用到二硫化碳气体，不仅对设备要求高，还因为恶臭污染环境，使其成本很高，并且腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)和3-氯-1,1,1-三氟丙烷反应条件较苛刻，产品需过柱纯化，产率低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种简单、经济、安全的制备坎格雷洛中间体的方法，该方法的成本低，操作简单，易于分离纯化，产率高，适于工业化大规模生产。
本发明一方面提供了一种式(XI)所示的化合物，
Figure PCTCN2016104182-appb-000003
其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
Figure PCTCN2016104182-appb-000004
R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基。
进一步地，化合物(XI)优选自以下化合物：
Figure PCTCN2016104182-appb-000005
其中X、R2、R3、R4、R5如前所述。
式(XI)所示的化合物可以方便地应用于制备坎格雷洛。
本发明另一方面涉及化合物式(XII)的方法，
Figure PCTCN2016104182-appb-000006
所述方法包括：将化合物(XI)与3,3,3，-三氟丙基硫化物(VI)在碱性介质存在下反应的步骤，
Figure PCTCN2016104182-appb-000007
其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
Figure PCTCN2016104182-appb-000008
R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基。
进一步地，本发明涉及坎格雷洛中间体(Ⅰ)的制备方法，
Figure PCTCN2016104182-appb-000009
所述方法包括：
方法(1)：以2-卤代腺嘌呤核苷(VII)和3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)为原料，通过取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)，然后将中间体(Ⅴ)的羟基与氨基用保护基保护得到坎格雷洛中间体(IV)，中间体(IV)再与2-取代乙基甲基硫醚(III)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(II)，坎格雷洛中间体(II)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000010
方法(2)：将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)的羟基与氨基用保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII),坎格雷洛中间体(VIII)与3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IV)，中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚 (Ⅲ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000011
方法(3)：将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)用保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII),坎格雷洛中间体(VIII)与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅸ)，坎格雷洛中间体(Ⅸ)再与3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(II)，坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000012
方法(1)具体包括如下步骤：
1)碱性条件下，以2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)和3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)为原料，通过取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)；所述的2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)中X选自F、Cl、Br或I；硫化物(Ⅵ)中R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；优选3,3,3-三氟丙基硫醇乙酸酯。所述的碱性介质为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进 行；优选80±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000013
2)将坎格雷洛中间体(Ⅴ)上保护基保护得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)；所述的保护基：R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；优选乙酰基。
Figure PCTCN2016104182-appb-000014
3)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)。所述的2-取代乙基甲基硫醚为中R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代苯磺酰基；优选2-溴代乙基甲基硫醚。所述的碱性介质为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选30±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000015
4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000016
方法(2)具体包括如下步骤：
1)将2-卤代腺嘌呤核苷(VII)上保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII)。所述的2-卤代腺嘌呤核苷(VII)中X选自F、Cl、Br或I；所述的保护基：R2、 R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；优选乙酰基。
Figure PCTCN2016104182-appb-000017
2)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(VIII)和3,3,3，-三氟丙基硫化物(Ⅵ)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IV)。所述的硫化物(Ⅵ)中R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；优选3,3,3-三氟丙基硫醇乙酸酯。所述的碱性介质为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选80±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000018
3)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)。所述的2-取代乙基甲基硫醚为中R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代苯磺酰基；优选2-溴代乙基甲基硫醚。所述的碱性介质为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选30±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000019
4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000020
方法(3)具体包括如下步骤：
1)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(VIII)和2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IX)。所述的2-卤代腺嘌呤核苷(VII)中X选自F、Cl、Br或I；所述的保护基：R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；优选乙酰基。
Figure PCTCN2016104182-appb-000021
2)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(VIII)和2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IX)。所述的2-取代乙基甲基硫醚为中中R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代苯磺酰基；优选2-溴代乙基甲基硫醚。所述的所述的碱性介质为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选30±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000022
3)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(IX)再与3,3,3，-三氟丙基硫化物(Ⅵ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)。所述的硫化物(Ⅵ)中R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；；优选3,3,3-三氟丙基硫醇乙酸酯。所述的碱性介质为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选80±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000023
4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000024
上述三种方法相比于现有技术的方法收率有显著地提高，并且具有操作简单,产品易于分离和纯化等优势。另外，我们发现使用上述三种方法在工业化规模的放大制备实验中，方法(1)与方法(3)在放大过程中的收率有所降低，而方法(2)的收率基本不降低，并且产品纯度高，更易分离和纯化，更加适用于工业化生产。
进一步，本发明还涉及坎格雷洛(A)的制备方法，所述方法包括中间体(I)，中间体(XIII)，中间体(XIV)，制备坎格雷洛(A)。
具体包括如下步骤：
5)坎格雷洛中间体(Ⅰ)在磷酸三乙酯溶剂中与三氯氧磷反应得到坎格雷洛中间体(XIII)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000025
5)坎格雷洛中间体(XIII)在与CDI反应得到坎格雷洛活性中间体(XIV)，活性中间体(XIV)直接与氯屈瞵酸反应得到坎格雷洛(A)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000026
本发明方法具有合成路线短，操作简单,易于分离和纯化，溶剂用量少，成本低、安全并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“酰基”指的是并且包括基团-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)取代的烷基、-C(O)链烯基、-C(O)取代的链烯基、-C(O)炔基、-C(O)取代的炔基、-C(O)环烷基、-C(O)取代的环烷基、-C(O)芳基、-C(O)取代的芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)取代的杂芳基、-C(O)杂环基和-C(O)取代的杂环基。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、Boc或Cbz。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的英文缩写具有下述含义。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
Ac2O：乙酸酐
MeOH：甲醇
POCl3：三氯氧磷
(EtO)3PO：磷酸三乙酯
K2CO3：碳酸钾
AcONa：醋酸钠
NaOH：氢化钠
CDI：N,N'-羰基二咪唑
n-Bu3N：三正丁胺
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更全面地理解本专利,具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备坎格雷洛中间体(I)
Figure PCTCN2016104182-appb-000027
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(Ⅴ)
将2-氯腺嘌呤核苷(Ⅶ)20g(66.3mmol,1.0eq)、3,3,3，-三氟丙基硫醇乙酸酯(Ⅵ)17.1g(99.5mmol,1.5eq)加入到200mlDMF中，搅拌溶解，加入无水碳酸钾27.4g(198.9mmol，3.0eq)。将反应体系氮气置换三次，在氮气保护下加热至80±5℃反应8～10小时。稍冷却，减压浓缩掉大部分DMF，加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相水洗(200ml×2),饱和盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)24.9g(黄色固体)(收率95％)，HPLC纯度97％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.26(s，1H)，7.46(br，2H)，5.81～5.83(d，1H)，5.42～5.44(d，1H)，5.17～5.19(d，1H)，5.02～5.05(t，1H)，4.57～4.61(q，1H)，4.11～4.13 (q，1H)，3.89～3.92(q，1H)，3.52～3.65(m，2H),3.19～3.29(m，2H),2.68～2.76(m,2H)。
MS(M+1)：396.09。
步骤2)、制备坎格雷洛中间体(Ⅳ)
将坎格雷洛中间体(Ⅴ)15g(38mmol，1.0eq)加入到120ml乙酸酐中，加入醋酸钠2.2g(26.6mmol，.0.7eq)，在氮气保护下加热至70±5℃反应14～16小时。冷却至室温，加水250ml搅拌4小时，用二氯甲烷萃取(200ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(200mL×2)，水洗(200ml×1),无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)19.3g(黄色泡沫状固体)(收率90％)，HPLC纯度80％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：10.87(s,1H)，8.55(s,1H)，6.24～6.26(d,1H)，5.96～5.99(t,1H)，5.56～5.59(t,1H),4.37～4.40(m,2H),4.25～4.28(m,3H)，3.31～3.33(m,2H)，2.80～2.84(m,2H),2.24(s,3H),2.12(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H)。
MS(M+1)：564.12。
步骤3)、制备坎格雷洛中间体(Ⅱ)
将坎格雷洛中间体(Ⅳ)15g(26.6mmol，1.0eq)、无水碳酸钾7.4g(53.3mmol,2.0eq)加入到75mLDMF中，氮气置换三次，2-溴代乙基甲基硫醚(Ⅲ)6.2g(39.9mmol,1.5eq)，在氮气保护下30±5℃反应8～10小时，加水150ml，用乙酸乙酯萃取(150ml×3)，有机相用水洗(150ml×2),饱和食盐水(150ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)16.9g(黄色油状)(收率100％)，HPLC纯度55％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.66(s,1H)，8.55(s,1H)，6.28～6.30(d,1H)，5.94～5.97(t,1H)，5.86～5.61(t,1H),4.38～4.41(m,2H),4.22～4.26(m,3H)，3.36～3.37(m,2H)，2.69～2.77(m,4H),2.221(s,3H),2.11(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H)，2.00(s,3H)。
MS(M+1)：638.13。
步骤4)、制备坎格雷洛中间体(Ⅰ)
将坎格雷洛中间体(Ⅱ)10g(15.7mmol，1.0eq)加入到50mL甲醇中，加入氢氧化钠3.8g(94.2mmol，.6.0eq)，在氮气保护下加热至65±5℃反应1～2小时。冷却至室温，用醋酸调pH＝6-8，浓缩干甲醇，加水100ml,用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL×1)，水洗(100ml×1),饱和食盐水洗涤(100ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用DMF与水重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)5.2g(类白色固体)(收率70％)，HPLC纯度95％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.26(s,1H)，8.11(br,1H)，5.80～5.82(d,1H)，5.07～5.22(m,3H)，4.54～4.57(t,1H),4.09～4.12(m,1H),3.90～3.93(m,1H)，3.52～3.64(m,4H)，3.22～3.25(m,2H),2.66～2.78(m,4H),2.07(s,3H)。
MS(M+1)：470.13。
实施例2：制备坎格雷洛中间体(I)(合成线路2)
Figure PCTCN2016104182-appb-000028
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(VIII)
将2-氯腺嘌呤核苷(Ⅶ)20g(66.3mmol,1.0eq)、醋酸钠4.74g(66.3mmol,1.0eq)、100ml醋酸酐加入到250ml单口瓶中，搅拌溶解，将反应体系氮气置换三次，在氮气保护下加热至80±5℃反应8～10小时。稍冷却，减压浓缩掉大部分醋酸酐，加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相水洗(200ml×2),饱和盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(VIII)30g(白色固体)(收率99.3％)，HPLC纯度96.3％。
MS(M+1)：470.09。
步骤2)、制备坎格雷洛中间体(Ⅳ)
将坎格雷洛中间体(VIII)10g(21.3mmol，1.0eq)、3,3,3，-三氟丙基硫醇乙酸酯(VI)7.3g(42.6mmol，2.0eq)、碳酸钾8.8g(61.9mmol，3.0eq)加入到100mlDMF中，在氮气保护下加热至70±5℃反应14～16小时。冷却至室温，加水200ml，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相用水洗(200ml×1),饱和氯化钠洗涤(200mL×2)无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)12g(黄色固体)(收率100％)，HPLC纯度93.7％。
MS(M+1)：564.13。
步骤3)、制备坎格雷洛中间体(Ⅱ)
将坎格雷洛中间体(Ⅳ)5g(8.9mmol，1.0eq)、无水碳酸钾2.5g(17.8mmol,2.0eq) 加入到50mLDMF中，氮气置换三次，2-溴代乙基甲基硫醚(Ⅲ)2.7g(17.8mmol,2.0eq)，在氮气保护下30±5℃反应8～10小时，加水100ml，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用水洗(150ml×2),饱和食盐水(150ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)5.6g(黄色油状)(收率100％)，HPLC纯度95.2％。
MS(M+1)：638.16。
步骤4)、制备坎格雷洛中间体(Ⅰ)
将坎格雷洛中间体(Ⅱ)5g(7.8mmol，1.0eq)加入到50mL甲醇中，加入氢氧化钠1.2g(31.2mmol，4.0eq)，在氮气保护下室温反应3～5小时。加水100ml,用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL×1)，水洗(100ml×1),饱和食盐水洗涤(100ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用甲醇/乙酸乙酯/水重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)2.7g(类白色固体)(收率75％)，HPLC纯度96.1％。
MS(M+1)：470.14。
实施例3：制备坎格雷洛中间体(I)(合成线路3)
Figure PCTCN2016104182-appb-000029
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(VIII)
将2-氯腺嘌呤核苷(Ⅶ)20g(66.3mmol,1.0eq)、醋酸钠4.74g(66.3mmol,1.0eq)、100ml醋酸酐加入到250ml单口瓶中，搅拌溶解，将反应体系氮气置换三次，在氮气保护下加热至80±5℃反应8～10小时。稍冷却，减压浓缩掉大部分醋酸酐，加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相水洗(200ml×2),饱和盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(VIII)30g(白色固体)(收率99.3％)，HPLC纯度97.1％。
MS(M+1)：470.10。
步骤2)、制备坎格雷洛中间体(IX)
将坎格雷洛中间体(VIII)20g(42.6mmol，1.0eq)、无水碳酸钾11.8g(85.2mmol,2.0eq)加入到50mLDMF中，氮气置换三次，2-溴代乙基甲基硫醚(Ⅲ)13.1g(85.2mmol,2.0eq)，在氮气保护下30±5℃反应8～10小时，加水100ml，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用水洗(150ml×2),饱和食盐水(150ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(IX)23.2g(黄色固体)(收率100％)，HPLC纯度70％。
MS(M+1)：544.13。
步骤3)、制备坎格雷洛中间体(Ⅱ)
将坎格雷洛中间体(IX)10g(18.4mmol，1.0eq)、3,3,3，-三氟丙基硫醇乙酸酯(VI)6.3g(36.8mmol，2.0eq)、碳酸钾5.1g(42.6mmol，2.0eq)加入到100mlDMF中，在氮气保护下加热至70±5℃反应14～16小时。冷却至室温，加水200ml，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相用水洗(200ml×1),饱和氯化钠洗涤(200mL×2)无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)11.8g(黄色油状物)(收率100％)，HPLC纯度50％。
MS(M+1)：638.17。
步骤4)、制备坎格雷洛中间体(Ⅰ)
将坎格雷洛中间体(Ⅱ)10g(15.6mmol，1.0eq)加入到50mL甲醇中，加入氢氧化钠2.4g(62.4mmol，4.0eq)，在氮气保护下室温反应3～5小时。加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(200mL×1)，水洗(200ml×1),饱和食盐水洗涤(200ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用甲醇/乙酸乙酯/水重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)2.7g(类白色固体)(收率37％),HPLC纯度93％。
MS(M+1)：470.13。
实施例4：制备坎格雷洛(A)
Figure PCTCN2016104182-appb-000030
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(XIII)
将坎格雷洛中间体(Ⅰ)5g(10.6mmol，1.0eq)加入到50mL磷酸三乙酯中，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷6.5g(42.4mmol，4.0eq),于-5～5℃反应4～5小时，用氨水调pH＝8～9,用甲基叔丁基醚萃取(100ml×3)，水相用1M的盐酸调pH＝2～3,将水相于-5～5℃搅拌析晶。过滤，滤饼用水10mL洗涤，干燥得到坎格雷洛中间体(XIII)(白色固体)4.1g(收率64.9％)。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.26(s,1H)，8.11(br,1H)，5.80～5.82(d,1H)，5.07～5.22(m,3H)，4.54～4.57(t,1H),4.09～4.12(m,1H),3.90～3.93(m,1H)，3.52～3.64(m,4H)，3.22～3.25(m,2H),2.66～2.78(m,4H),2.07(s,3H)。
31P-NMR：(DMSO-d6)
δ：0.006
MS(M+1)：550.07。
步骤2)、制备坎格雷洛(A)
坎格雷洛中间体(XIII)2.0g(3.6mmol，1.0eq)用10mL吡啶溶解，再三正丁胺0.67g(3.6mmol，1.0eq)，搅拌10分钟，减压浓缩干得到黄色油状物，将此油状物用无水DMF30ml溶解，降温至0～5℃加入CDI 2.9g(18mmol，5.0eq),加完0～5℃搅拌反应30分钟后升温至室温反应4小时，加入甲醇0.9g(28.8mmol,8.0eq)搅拌30分钟,滴加氯屈瞵酸三正丁胺单盐7.7g(18mmol，5.0eq)的30mlDMF溶液，滴加完室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩干得到粗品，将粗品用离子交换色谱法(DEAE-交联葡聚糖凝胶，0M至0.6M碳酸氢铵溶液作为洗脱剂)纯化得到坎格雷洛铵盐溶液，坎格雷洛铵盐溶液冻干得到坎格雷洛铵盐2.5g,将坎格雷洛铵盐溶于20ml甲醇，加入1M的碘化钠丙酮溶液300ml,搅拌析出固体，过滤，固体用丙酮(3×300ml)洗涤,得到坎格雷洛四钠盐1.5g(收率48％)。
1HNMR：(D2O)
δ：8.24(s,1H)，，5.96～5.97(d,1H)，4.46～4.48(m,1H)，4.10～4.26(m,3H),3.72(s,2H),3.24～3.27(m,2H)，2.72～2.75(m,2H)，2.57～2.63(m,2H),2.03(s,3H)。
31P-NMR：(D2O)
δ：8.38～8.49(1P)，1.22～1.51(1P)，-10.13～-9.95(1P)。
MS(M+1)：775.93。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (18)

  1. 式(XI)所示的化合物，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100001
    其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
    Figure PCTCN2016104182-appb-100002
    R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
    Figure PCTCN2016104182-appb-100003
    其中X、R2、R3、R4、R5如权利要求1中的定义。
  3. 一种制备化合物式(XII)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100004
    所述方法包括：将化合物(XI)与3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)进行反应的步骤，
    其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
    Figure PCTCN2016104182-appb-100006
    R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基。
  4. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述化合物(XI)和(VI)在碱性条件下反应，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾的任意一种或其组合；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合。
  5. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述的化合物(XI)为
    Figure PCTCN2016104182-appb-100007
    其中X为F、Cl、Br或I。
  6. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述的化合物(XI)为
    Figure PCTCN2016104182-appb-100008
    其中X、R2、R3、R4、R5如权利要求3中的定义。
  7. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述的 化合物(XI)为
    Figure PCTCN2016104182-appb-100009
    其中X、R2、R3、R4、R5如权利要求3中的定义。
  8. 一种制备坎格雷洛中间体(I)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100010
    其特征在于，包括如下步骤：
    1)以2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)和3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)为原料反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100011
    2)将坎格雷洛中间体(Ⅴ)的羟基和氨基上保护基保护得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100012
    3)坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100013
    4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100014
    其中X为F、Cl、Br或I；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基，R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基。
  9. 根据权利要求8所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合。
  10. 根据权利要求8所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任一种或其组合。
  11. 一种制备坎格雷洛中间体(I)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100015
    其特征在于，包括如下步骤：
    1)将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)的羟基和氨基上保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100016
    2)坎格雷洛中间体(VIII)和3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)反应得到坎格雷洛中间体(IV)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100017
    3)坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100018
    4)坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100019
    其中X为F、Cl、Br或I；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基。
  12. 根据权利要求11所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合。
  13. 根据权利要求11所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任一种或其组合。
  14. 一种制备坎格雷洛中间体(I)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100020
    其特征在于，包括如下步骤：
    1)将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)的羟基和氨基上保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100021
    2)坎格雷洛中间体(VIII)和2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)反应得到坎格雷洛中间体(IX)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100022
    3)坎格雷洛中间体(IX)再与3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100023
    4)坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100024
    其中X为F、Cl、Br或I；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基。
  15. 根据权利要求14所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任一种或其组合。
  16. 根据权利要求14所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一 种或其组合。
  17. 一种制备坎格雷洛的方法，包括使用权利要求3～7中任意一项所述的方法制备化合物(XII)的步骤。
  18. 一种制备坎格雷洛的方法，包括使用权利要求8～16任意一项所述的方法制备坎格雷洛中间体(I)的步骤，以及坎格雷洛中间体(I)通过如下方法制备坎格雷洛的步骤
    Figure PCTCN2016104182-appb-100025
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