CN117105996A - 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供1,2‑二脱氧‑D‑呋喃糖5羟基保护类化合物（式V和式X)的制备方法。本发明路线选择性高、反应产率高、操作简便、后处理绿色环保，更利于放大生产，具有较好应用前景。其中，式V和式X的结构如下：，，其中，R1、R2和R3的定义如说明书定义。

Description

一种脱氧核糖衍生物的制备的方法
技术领域
本发明属于糖化学合成技术领域，具体涉及核苷酸中间体脱氧核糖衍生物的合成方法。
背景技术
碱性脱氧核糖核苷1,2-二脱氧-D-呋喃糖是天然AP位点上的糖残基的结构类似物，是DNA中核苷酸的糖苷键水解的结果。核苷类似物是一类已被证明在体外和体内都能发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，已成为治疗病毒感染和癌症的广泛研究的课题。
1,2-二脱氧-D-呋喃糖5羟基保护化合物是合成治疗性寡核苷酸相应酰胺的关键前体，并且可用于其他复杂分子的组装，是有机化学和医药领域非常重要的合成中间体，特别是被广泛应用于核苷类似物的合成中间体。
目前1,2-二脱氧-D-呋喃糖5羟基保护化合物的合成方法主要有如下几种：
路线一)、以2-脱氧-D-核糖为原料，酸性条件下和甲醇反应得到甲氧糖，用对甲基苯甲酰氯在吡啶作溶剂的条件下转化为缩醛化合物。随后，在三氟化硼乙醚存在下用三乙基硅烷脱甲氧基。经过甲醇/甲醇钠强碱性条件下脱对甲基苯甲酰基，然后与二甲氧基三苯甲基氯反应合成5-O-二甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-呋喃糖，得到了合成磷酸酰胺的前体化合物，这条路线的总收率为74%。其合成路线如下：
。
路线二)、根据Janez Plavec等人报道了（J.Am.Chem.Soc.1993,115,9734–9746.）以对甲基苯甲酰基取代的甲氧糖为原料，酸性条件下甲氧糖氯代为氯糖，用三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈（AIBN）脱氯，经过甲醇/甲醇钠强碱性条件下脱对甲基苯甲酰基，然后与4-甲氧基三苯甲基氯反应得到MMTr取代的1,2-二脱氧-D-核糖衍生物。
路线三)、以2-脱氧腺苷一水合物为原料，使用苯甲酰氯和4-二甲氨基吡啶进行酰化形成酯类化合物，在100℃条件下和乙酸酐发生乙酰化反应形成缩醛，在一当量无水溴化锌的催化下缩醛与乙硫醇在干燥的二氯甲烷得到硫缩醛，在1,4-二氧六环的溶剂使用氢化钙反应得到1位无取代基的化合物，接着用新制的甲醇钠脱掉苯甲酰基，在无水吡啶中使用过量的4,4'-二甲氧基三苯甲基氯来合成1,2-二脱氧-D-呋喃糖衍生物。该反应过程原料价格昂贵，反应过程复杂，原子收率小，且反应过程中用到氢化钙，在工业化生产中不安全。其合成路线如下：。
综上所述，合成1,2-二脱氧-D-呋喃糖5羟基保护类化合物都需要先合成1,2-二脱氧-D-核糖中间体，在该过程中需要先对5位羟基保护，对1位进行处理后脱5保护基，生成二醇后再上保护基团生成1,2-二脱氧-D-呋喃糖5羟基保护类化合物，其中1,2-二脱氧-D-核糖由于极性大，水溶性良好，导致纯化困难，需要色谱分离，难以产业化，并会造成操作过程繁琐，试剂大量浪费，成本高，没有原子经济性等问题。
发明内容
本发明的目的是克服当前技术中的不足，提供一种1,2-二脱氧-D-呋喃糖5羟基保护类化合物的制备方法，其可应用于核苷衍生物进一步反应。本发明反应路线选择性高、反应产率高、操作简便、具有较好应用前景。
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：以2位取代-D-呋喃糖为原料，首先进行1位甲基化后使用氯代三苯甲基化试剂直接对5位羟基进行取代，随后脱1-甲氧基形成1,2-二脱氧-D-呋喃糖5羟基保护化合物。
具体地，本发明首先提供一种式II和式Ⅶ化合物的制备方法，包括如下步骤，式I化合物在酸存在下发生消除反应制备得到式II和式VII化合物，其合成路线如下：
其中，式中R为/>或/>
X为O或NH2，“”表示键可以不存在；
R1为H，卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代烷氧基；
R2为H，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代烷基。
本发明还提供一种式Ⅴ化合物脱氧核糖衍生物的的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一）、式II化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅲ化合物；
步骤二）、式Ⅲ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅳ化合物；
步骤三）、式Ⅳ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式Ⅴ化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；
其中，式II、式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ化合物结构如下：，/>，和/>
R1为H，卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代烷氧基；
R3为羟基保护基，优选DMTr、MMTr和Tr中一种。
本发明还提供一种式Ⅹ化合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一）、式Ⅶ化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅷ化合物；
步骤二）、式Ⅷ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅸ化合物；
步骤三）、式Ⅸ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式Ⅹ化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；
其中，式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ及式Ⅹ化合物结构如下：，/>，和/>R2为H，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代烷基；
R3为羟基保护基，优选DMTr、MMTr和Tr中一种。
本发明的有益效果：
避免1,2-二脱氧-D-核糖中间体杂质的生成；
本发明反应过程路线短，工艺简单，原子利用率高，产品产率高；
工艺条件温和，路线更环保，合成成本更低，后处理更绿色环保，更利于放大生产，应用更为广泛。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的成分和步骤，而并未排除其它物质成分或步骤的存在。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。
本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
在下文中，详细地描述本发明的实施例。然而，这些实施例是示范性的，本发明不限于此，且本发明是由权利要求的范围定义。
本发明中，在没有特别说明的情况下，室温指的是“20℃-25℃”左右。
如本文中所使用，当未另外提供具体定义时，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有如下含义。
本发明中“Cm-n烷基”（以及在包含烷基的其它基团，例如烷氧基的烷基结构部分，卤代烷基的部分，芳基烷基的烷基部分），其中m和n表示含碳原子的个数，在每种情况下表示通常具有1-20个碳原子，优选为1-18个碳原子。C1-C18烷基的示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基（仲丁基）、2-甲基丙基（异丁基）、1,1-二甲基乙基（叔丁基）、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基、C16烷基、C17烷基、C18烷基等等，但不限于此。
本发明中烷氧基是指O-烷基，其中烷基具有上述定义的含义，优选的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基、C9烷氧基、C10烷氧基、C11烷氧基、C12烷氧基、C13烷氧基、C14烷氧基、C15烷氧基、C16烷氧基、C17烷氧基和C18烷氧基等，但不限于此。
本发明中“芳基”是指6至10个环原子的一价单环或双环芳香烃基团，如，苯基或萘基，尤其是萘基，但不限于此。芳基可以被烷基、卤素、氰基、硝基、环烷基、杂环基、酰氨基、酯基等取代，但不限于此。
本发明中“杂芳基”涵盖：5至10元芳香单环、芳香稠环，其中，芳香单环含一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自于N、O和S的杂原子且其余原子是碳；芳香稠环，其包含一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自于N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳环中。例如，杂芳基包括与5至10元环烷基或杂环烷基环稠合的5至10元杂环烷基芳环。对于其中只有一个环包含一个或多个杂原子的所述融合，双环的杂芳环体系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于(自定为1位的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-哒嗪基、3,4-哒嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并硫代苯基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、吡嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。从名称以“基”结尾的一价杂芳基基团中具有自由价的碳上去除一个氢原子而衍生出的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”命名，如具有两个连接点的吡啶基基团是吡啶亚基。杂芳基不涵盖芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，其如本文所定义。
“芳基烷基”是指其中芳基部分通过烷基残基与母体结构连接的残基。实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基部分通过烷基残基与母体结构连接的残基。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
当基团被取代时，所述的取代基可以为烷基、卤素、氰基、硝基、环烷基、杂环基、酰氨基、酯基和烷氧基等，但不限于此，例如，烷基被卤素取代时，形成卤代烷基，但不限于此。具体地，本发明首先提供一种式II和式Ⅶ化合物的制备方法，包括如下步骤，式I化合物在酸存在下发生消除反应制备得到式II和式VII化合物，其合成路线如下：
其中，式中R为或/>
X为O或NH2，“”表示键可以不存在；
R1为H，卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代烷氧基，优选H、F、硝基苯、乙基甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基、C9烷氧基、C10烷氧基、C11烷氧基、C12烷氧基、C13烷氧基、C14烷氧基、C15烷氧基、C16烷氧基、C17烷氧基和C18烷氧基中一种；
R2为H，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代烷基，优选H、甲基、氰基中一种。
优选地，上述反应所述的酸为盐酸或醋酸，优选盐酸或醋酸的水溶液，所述的消除反应的反应温度为50-100℃，优选70-90℃。
本发明还提供一种制备式Ⅴ化合物脱氧核糖衍生物的的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一）、式II化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅲ化合物；
步骤二）、式Ⅲ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅳ化合物；
步骤三）、式Ⅳ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式Ⅴ化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；
其中，式II、式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ化合物结构如下：，/>，和/>
R1为H，卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代烷氧基，优选H、F、硝基苯、乙基甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基、C9烷氧基、C10烷氧基、C11烷氧基、C12烷氧基、C13烷氧基、C14烷氧基、C15烷氧基、C16烷氧基、C17烷氧基和C18烷氧基中一种；
R3为羟基保护基，优选DMTr，MMTr和Tr。
优选地，式Ⅴ化合物的制备方法步骤一）中所述甲基化试剂为甲醇；所述甲基化反应在酸催化下进行，所述的酸为乙酰氯、对甲苯磺酸或硫酸；所述甲基化反应温度为0-20℃；反应时间为2-4h；所述的式Ⅱ所示化合物和酸摩尔比为1：0.08-0.12。
优选地，式Ⅴ化合物的制备方法步骤二）中式Ⅲ化合物与羟基保护试剂反应得到式Ⅳ化合物，所述的羟基保护试剂为双对甲氧基三苯甲基氯硅烷、4-甲氧基三苯甲基氯硅烷和三苯甲基氯硅烷中的一种；
优选地，步骤二）在有机溶剂中进行反应，所述的溶剂选自吡啶、DMF和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。所述的式Ⅲ化合物与羟基保护试剂反应温度为室温；反应时间为3-4h；优选地，式Ⅲ化合物与保护试剂的摩尔比为1：1.05-1.2。
优选地，式Ⅴ化合物的制备方法步骤三）中所述的还原剂烷基硅烷为三甲基烷基硅烷、三乙基硅烷和三甲氧基硅烷中的一种，优选三乙基硅烷。所述的选择性还原脱甲氧基在脱除剂的存在下进行，所述的脱除剂为三氟甲磺酸三乙基硅酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三异丙基三氟甲磺酸硅酯中的一种或多种，优选三氟甲磺酸三甲基硅酯。所述还原脱甲氧基中还原反应优选在惰性气氛下进行，其中惰性气体具体可为：氮气或氩气；所述还原脱甲氧基中还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选乙腈；所述式Ⅳ化合物与三乙基硅烷和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比可为：1:4.5-5.5:4.5-5.5。
本发明还提供一种式Ⅹ化合物的制备方法其包括如下步骤：
步骤一）、式Ⅶ化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅷ化合物；
步骤二）、式Ⅷ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅸ化合物；
步骤三）、式Ⅸ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式Ⅹ化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；
其中，式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ及式Ⅹ化合物结构如下：，/>，和/>R2为H，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代烷基，优选H、甲基、氰基中一种；
R3为羟基保护基，优选DMTr、MMTr和Tr。
优选地，式Ⅹ化合物的制备方法步骤一）中所述甲基化试剂为甲醇；所述甲基化反应在酸性条件下进行，所述的酸为乙酰氯、对甲苯磺酸或硫酸；所述甲基化反应温度为0-20℃；反应时间为2-4h；式Ⅶ所示化合物和酸摩尔比为1：0.08-0.12。
优选地，式Ⅹ化合物的制备方法步骤二）中式Ⅷ化合物与羟基保护试剂反应得到式Ⅸ化合物，所述的羟基保护试剂为双对甲氧基三苯甲基氯硅烷、4-甲氧基三苯甲基氯硅烷和三苯甲基氯硅烷中一种；优选地，步骤二）在有机溶剂中进行反应，所述的溶剂为吡啶、DMF和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。所述的式Ⅷ化合物与羟基保护试剂反应温度为室温；反应时间为3-4 h；优选地，式Ⅷ所示化合物与保护试剂的摩尔比为1：1.05-1.2。
优选地，式Ⅹ化合物的制备方法步骤三）中所述的还原剂烷基硅烷为三甲基烷基硅烷、三乙基硅烷、三甲氧基硅烷等烷基硅烷，优选三乙基硅烷。所述的选择性还原脱甲氧基在三氟甲磺酸三乙基硅酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三异丙基三氟甲磺酸硅酯等酸性条件下进行，优选三氟甲磺酸三甲基硅酯。所述还原脱甲氧基中还原反应优选在惰性气氛下进行，其中惰性气体具体可为：氮气或氩气；优选地，所述还原脱甲氧基中还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选乙腈；所述式Ⅸ所示化合物与三乙基硅烷和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比可为：1:4.5-5.5:4.5-5.5。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2-脱氧-D-核糖的合成
在酸性条件下，通过2-脱氧鸟苷的脱嘌呤反应，化学合成了2-脱氧-D-核糖。将57.5 g 的2-脱氧鸟苷（215 mmol）溶解在200 mL 的1 M醋酸水溶液中，在80℃搅拌6小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用饱和的KOH水溶液调节至pH = 8。加入二氯甲烷300 mL萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用乙醇重结晶得到27.4g的2-脱氧-D-核糖，为类白色固体，产率95%。
步骤2：1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖的合成
将2-脱氧-D-核糖（26.8 g，200 mmol）溶于150 mL 甲醇中，N2保护下搅拌降温至0-10℃，缓慢滴加乙酰氯（0.8 g，10 mmol），升温至10-20℃搅拌2小时，TLC监控反应结束，加入三乙胺（1.1 g，10 mmol），搅拌10分钟，监测pH ≥ 7，否则补加三乙胺，45-55℃减压浓缩至干，吡啶套蒸两次，得到1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖粗产物，为淡黄色油状物。
步骤3：1-甲氧基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-脱氧-D-核糖的合成
在N2保护下，将1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖（27.4 g，185 mmol）溶于150 mL 的吡啶中，加入双对甲氧基三苯基氯甲烷（69.0 g，204 mmol），室温反应3-4 h，监测反应结束，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正己烷-二氯甲烷重结晶得到72.4 g的1-甲氧基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-脱氧-D-核糖，为白色固体，收率87%。
步骤4：5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖的合成
将1-甲氧基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-脱氧-D-核糖（77.0 g，171 mmol）溶于150 mL 的乙腈中，在N2保护下加入三乙基硅烷（99.4 g，855 mmol），降温至10-20℃，在该温度下缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（190.0 g，855 mmol），室温搅拌2h，TLC监测反应结束，滴加三乙胺调节pH≥ 7，40-50℃下减压浓缩至干，用二氯甲烷溶解后过滤，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗涤两次后蒸干，得到69.7 g的5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖，为黄色油状，收率97%，HPLC纯度 > 97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46-7.39 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 4H),4.32-4.26 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.27-2.23 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.73(d, J = 4.0 Hz, 1H)。
实施例2：5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2-脱氧-D-核糖的合成
在酸性条件下，通过2-脱氧腺苷的脱嘌呤反应，化学合成了2-脱氧-D-核糖。将54.0 g的2-脱氧腺苷（215 mmol)溶解在200 mL 的1 M醋酸水溶液中，在80℃搅拌6小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用饱和的KOH水溶液调节至pH = 8。加入二氯甲烷300 mL 萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用乙醇重结晶得到26.5 g的2-脱氧-D-核糖，为类白色固体，产率92%。
步骤2、步骤3、步骤4同实施例1的步骤2、步骤3、步骤4，得到5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖。
实施例3：5-O-(4-甲氧基三苯甲基)-1,2-二脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1、步骤2同实施例1的步骤1、步骤2，得到1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖。
步骤3：1-甲氧基-5-O-(4-甲氧基三苯甲基)-2-脱氧-D-核糖的合成
在N2保护下，将1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖（27.4 g，185 mmol）溶于150 mL 的吡啶中，加入4-甲氧基三苯基氯甲烷（63.0 g，204 mmol）室温反应3-4 h，监测反应结束，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正己烷-二氯甲烷重结晶得到63.0 g的1-甲氧基-5-O-(4-甲氧基三苯甲基)-2-脱氧-D-核糖，为白色固体，收率81%。
步骤4：5-O-(4-甲氧基三苯甲基)-1,2-二脱氧-D-核糖的合成
将1-甲氧基-5-O-(4-甲氧基三苯甲基)-2-脱氧-D-核糖（77.0 g，172 mmol）溶于150 mL 的乙腈中，在N2保护下加入三乙基硅烷（100.0 g，860 mmol），降温至10-20℃，在该温度下缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（191.1 g，860 mmol），室温搅拌2h，TLC监测反应结束，缓慢滴加三乙胺至pH ≥ 7，加二氯甲烷萃取后过滤，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗涤两次后蒸干，得到61.7 g的5-O-(4-甲氧基三苯甲基)-1,2-二脱氧-D-核糖，为黄色油状，收率92%，HPLC纯度 > 97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.44 (m, 4H),7.33-7.29 (m, 8H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.03- 3.98 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H),3.80 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。
实施例4：5-O-三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1、步骤2同实施例1的步骤1、步骤2，得到1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖。
步骤3：1-甲氧基-5-O-三苯甲基-2-脱氧-D-核糖的合成
在N2保护下，将1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖（27.4 g，185 mmol）溶于150 mL 的吡啶中，加入三苯基氯甲烷（56.9 g，204 mmol）室温反应3-4 h，监测反应结束，加水分层，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正己烷-二氯甲烷重结晶得到59.5 g的1-甲氧基-5-O-三苯甲基-2-脱氧-D-核糖，为乳白色固体，收率86%。
步骤4：5-O-三苯甲基-2-脱氧-D-核糖的合成
将1-甲氧基-5-O-三苯甲基-2-脱氧-D-核糖（65.5 g，175 mmol）溶于150 mL 的乙腈中，在N2保护下加入三乙基硅烷（101.7 g，875 mmol），降温至10-20℃，在该温度下缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（194.5 g，875 mmol），室温搅拌2h，TLC监测反应结束，缓慢滴加三乙胺至pH ≥ 7，加二氯甲烷萃取后过滤，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗涤两次后蒸干，得到58.4 g的5-O-三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖，为黄色油状，收率97%，HPLC纯度 > 97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48–7.44 (m, 6H), 7.33–7.27 (m, 9H),4.04–3.95 (m, 2H), 3.84–3.79 (m, 1H), 3.71–3.65 (m, 2H), 3.44–3.40 (m, 1H),2.31–2.24 (m, 1H), 1.83–1.76 (m, 1H), 1.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
实施例5：2-O-甲氧基乙基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-1-脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2-O-甲氧基乙基-D-核糖的合成
在酸性条件下，通过2-O-甲氧基乙基鸟苷的脱嘌呤反应，合成了1-羟基-2-O-甲氧基乙基-D-核糖。将68.2 g 的2-O-甲氧基乙基鸟苷(200 mmol)溶解在200 mL 的1 M 醋酸水溶液中，在90℃搅拌8 h。HPLC监测反应结束，将反应混合物冷却至室温，用饱和的KOH水溶液调节至pH = 8。加入二氯甲烷300 mL 萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用乙醇重结晶得到36.8 g的2-O-甲氧基乙基-D-核糖，为类白色固体，产率88%。
步骤2：1-甲氧基-2-O-甲氧基乙基-D-核糖的合成
将2-O-甲氧基乙基-D-核糖（35.4 g，170 mmol）溶于150 mL 的甲醇中，N2保护下搅拌降温至0-10℃，缓慢滴加乙酰氯（0.8 g，10 mmol），升温至10-20℃搅拌2小时，监控反应结束，加入三乙胺，调节PH ≥ 7，45-55℃减压浓缩至干，吡啶套蒸两次，得到1-甲氧基-2-O-甲氧基乙基-D-核糖粗产品，为淡黄色油状物。
步骤3：1-甲氧基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O-甲氧基乙基-D-核糖的合成
在N2保护下，将上述黄色油状物溶于150 mL 的吡啶中，加入双对甲氧基三苯基氯甲烷（69.0 g，204 mmol），室温反应4-5 h，监测反应结束，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正己烷-二氯甲烷重结晶得到74.0 g的1-甲氧基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O-甲氧基乙基-D-核糖，为乳白色固体，收率83%。
步骤4：2-O-甲氧基乙基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-1-脱氧-D-核糖的合成
将1-甲氧基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O-甲氧基乙基-D-核糖（89.6 g，171mmol）溶于150 mL 的乙腈中，在N2保护下加入三乙基硅烷（99.4 g，855 mmol），降温至10-20℃，在该温度下缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（190.0 g，855 mmol），室温搅拌3 h，TLC监测反应结束，缓慢滴加三乙胺至pH ≥ 7，加二氯甲烷萃取后过滤，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗涤两次后蒸干，得到81.9 g的5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O-甲氧基乙基-1-脱氧-D-核糖，为黄色油状，收率97%，HPLC纯度 > 97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.49–7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.32–7.27 (m, 5H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 4H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06–4.01 (m, 1H), 3.95–3.84 (m,1H), 3.80–3.72 (m, 6H), 3.72–3.65 (m, 1H), 3.50–3.31 (m, 7H), 2.85–2.79 (m,1H), 1.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。
实施例6：2-O-十六烷基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-1-脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2-O-十六烷基-D-核糖的合成
在酸性条件下，通过2-O-十六烷基鸟苷的脱嘌呤反应，合成了2-O-十六烷基-D-核糖。将101.5 g 的2-O-十六烷基鸟苷（200 mmol）溶解在200 mL 的1 M醋酸水溶液中，在80℃搅拌8小时。HPLC监测反应结束，将反应混合物冷却至室温，用饱和的KOH水溶液调节至pH= 8。加入二氯甲烷300 mL 萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用乙醇重结晶得到63.2 g的2-O-甲氧基乙基-D-核糖，为类白色固体，产率84%。
步骤2：1-甲氧基-2-O-十六烷基-D-核糖的合成
将2-O-十六烷基-D-核糖（63.6 g，170 mmol）溶于150 mL 的甲醇中，N2保护下搅拌降温至0-10℃，缓慢滴加乙酰氯（0.8 g，10 mmol），升温至10-20℃搅拌2 h，监控反应结束，加入三乙胺，调节PH ≥ 7，45-55℃减压浓缩至干，吡啶套蒸两次，得到1-甲氧基-2-O-十六烷基-D-核糖粗产品，为淡黄色油状物。
步骤3：1-甲氧基-2-O-十六烷基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-D-核糖的合成
在N2保护下，将上述黄色油状物溶于150 mL 的吡啶中，加入双对甲氧基三苯基氯甲烷（69.0 g，204 mmol），室温反应5-6 h，监测反应结束，加乙酸乙酯和水萃取反应液，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正己烷-二氯甲烷重结晶得到110.3 g的1-甲氧基-2-O-十六烷基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-D-核糖，为黄色固体，收率94%。
步骤4：5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O-十六烷基-1-脱氧-D-核糖的合成
将1-甲氧基-2-O-十六烷基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-D-核糖（118.1 g，171mmol）溶于150 mL的乙腈中，在N2保护下加入三乙基硅烷（99.4 g，855 mmol），降温至10-20℃，在该温度下缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（190.0 g，855 mmol），室温搅拌4 h，监测反应结束，缓慢滴加三乙胺至pH ≥ 7，加二氯甲烷萃取后过滤，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗涤两次后蒸干，得到109.5 g的5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O-甲氧基乙基-1-脱氧-D-核糖，为黄色油状，收率97%，HPLC纯度 > 97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51–7.41 (m, 2H), 7.36–7.26 (m, 7H), 6.89–6.81 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz,1H), 4.06–3.92 (m, 2H), 3.88–3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 7H), 3.70–3.65 (m, 1H),3.51–3.37 (m, 2H), 1.77–1.62 (m, 2H), 1.57–1.38 (m, 7H), 1.47 (s, 5H), 1.36–1.05 (m, 11H), 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
实施例7：5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O,4-C-亚甲基-1-脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2-O,4-C-亚甲基-D-核糖的合成
在酸性条件下，通过LNA-G的脱嘌呤反应，合成了2-O,4-C-亚甲基-D-核糖。将59.0g的LNA-G（200 mmol）溶解在200 mL 的1 M盐酸水溶液中，在100℃搅拌12 h。HPLC监测反应结束，将反应混合物冷却至室温，用饱和的KOH水溶液调节至pH = 8。加入二氯甲烷300 mL萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用乙醇重结晶得到28.8g的2-O,4-C-亚甲基-D-核糖，为类白色固体，产率89%。
步骤2：1-甲氧基-2-O,4-C-亚甲基-D-核糖的合成
将2-O,4-C-亚甲基-D-呋喃核糖（27.5 g，170 mmol）溶于150 mL 的甲醇中，N2保护下搅拌降温至0-10℃，缓慢滴加乙酰氯（0.8 g，10 mmol），升温至10-20℃搅拌2 h，监控反应结束，加入三乙胺，调节PH ≥ 7，45-55℃减压浓缩至干，吡啶套蒸两次，得到1-甲氧基-2-O,4-C-亚甲基-D-核糖粗产品，为淡黄色油状物。
步骤3：1-甲氧基-2-O,4-C-亚甲基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-D-核糖的合成
在N2保护下，将上述黄色油状物溶于150 mL 的吡啶中，加入双对甲氧基三苯基氯甲烷（69.0 g，204 mmol），室温反应5-6 h，监测反应结束，加乙酸乙酯和水萃取反应液，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正己烷-二氯甲烷重结晶得到60.1 g的1-甲氧基-2-O,4-C-亚甲基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-D-核糖，为白色固体，收率74%。
步骤4：5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O,4-C-亚甲基-1-脱氧-D-核糖的合成
将1-甲氧基-2-O,4-C-亚甲基-5-O-双对甲氧基三苯甲基-D-核糖（81.7 g，171mmol）溶于150 mL 的乙腈中，在N2保护下加入三乙基硅烷（99.4 g，855 mmol），降温至10-20℃，在该温度下缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（190.0 g，855 mmol），室温搅拌3 h，监测反应结束，缓慢滴加三乙胺至pH ≥ 7，加二氯甲烷萃取后过滤，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗涤两次后蒸干，得到74.3 g的5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O,4-C-亚甲基-1-脱氧-D-核糖，为黄色油状，收率97%，HPLC纯度 > 98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51–7.41 (m, 2H), 7.36–7.25 (m, 7H), 6.89–6.81 (m, 4H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz,1H), 4.04–3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.79–3.68 (m,2H), 3.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 5.2Hz, 1H)。
实施例8：5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O,4-C-亚甲基-1-脱氧-D-核糖的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2-O,4-C-亚甲基-D-核糖
在酸性条件下，通过LNA-A的脱嘌呤反应，合成了2-O,4-C-亚甲基-D-核糖。将55.8g 的LNA-A（200 mmol）溶解在200 mL 的1 M盐酸水溶液中，在100℃搅拌12 h。HPLC监测反应结束，将反应混合物冷却至室温，用饱和的KOH水溶液调节至pH = 8。加入二氯甲烷300mL 萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用乙醇重结晶得到27.4 g的2-O,4-C-亚甲基-D-核糖，为类白色固体，产率85%。
步骤2、步骤3、步骤4同实施例7的步骤2、步骤3、步骤4，得到5-O-双对甲氧基三苯甲基-2-O,4-C-亚甲基-1-脱氧-D-核糖。
实施例9
反应方程式如下所示：
步骤1、步骤2、步骤3、步骤4同实施例1的步骤1、步骤2、步骤3、步骤4，得到5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖。
步骤5：在N2保护下，将5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖（63.0 g，150 mmol）溶于150 mL 的乙腈中，降温至0-10℃，在该温度下加入双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦（49.7 g，165 mmol），室温反应2-3 h，TLC监测反应结束，乙酸乙酯萃取反应液，有机相分别用水、饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析（正己烷：乙酸乙酯，5：1）纯化，得到77.2 g的磷酰化产物，收率为83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.47–7.45 (m, 2H), 7.33–7.29 (m, 7H), 6.86–6.84 (m, 4H), 4.44–4.37 (m, 1H),4.18–4.11 (m, 1H), 4.06–3.96 (m, 1H), 3.88–3.81 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.69–3.65 (m, 1H), 3.44–3.40 (m, 1H), 2.87–2.79 (m, 2H), 2.74–2.68 (m, 1H), 2.57–2.51 (m, 1H), 2.38–2.31 (m, 1H), 1.74–1.67 (m, 1H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 3H),1.15 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
实施例10
反应方程式如下所示：
步骤1、步骤2、步骤3、步骤4同实施例1的步骤1、步骤2、步骤3、步骤4，得到5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖。
步骤5：在N2保护下，将5-O-双对甲氧基三苯甲基-1,2-二脱氧-D-核糖（63.0 g，150 mmol）溶于150 mL 的二氯甲烷中，分别加入三乙胺（45.5 g，450 mmol）、丁二酸酐（16.5 g，165 mmol），室温反应15 h，监测反应结束，乙酸乙酯萃取反应液，有机相分别用水、饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤两次，减压浓缩，得到75.1 g的产物，收率为81%，HPLC纯度 > 98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48–7.44 (m, 2H), 7.33–7.29 (m, 7H),6.85 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.99–4.95 (m, 1H), 4.64–4.60 (m, 1H), 3.94–3.89 (m,1H), 3.80 (s, 7H), 3.69–3.65 (m, 1H), 3.45–3.40 (m, 1H), 3.37–3.32 (m, 1H),3.22–3.17 (m, 1H), 2.77–2.74 (m, 1H), 2.56–2.50 (m, 7H), 2.23–2.16 (m, 1H),2.06–1.99 (m, 1H), 1.03 (t, J = 5.2 Hz, 9H)。

Claims (22)

1.一种式II和式Ⅶ化合物的制备方法，其特征在于，式I化合物在酸存在下发生消除反应制备得到式II和式VII化合物，其合成路线如下：
其中，式中R为/>或/>X为O或NH2，“/>”表示键可以不存在；
R1为H，卤素、芳基、杂芳基或烷氧基；
R2为H，的芳基、杂芳基或烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为H、F、硝基苯、乙基甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基、C9烷氧基、C10烷氧基、C11烷氧基、C12烷氧基、C13烷氧基、C14烷氧基、C15烷氧基、C16烷氧基、C17烷氧基和C18烷氧基中一种；R2为H、甲基、氰基中一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸或醋酸，所述的消除反应的反应温度为50-100℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸或醋酸的水溶液，所述的消除反应的反应温度为70-90℃。
5.一种制备式Ⅴ化合物脱氧核糖衍生物的的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一）、式II化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅲ化合物；
步骤二）、式Ⅲ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅳ化合物；
步骤三）、式Ⅳ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式Ⅴ化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；
其中式II化合物是根据权利要求1-2任一项所述的制备方法制备得到，
式II、式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ化合物结构如下：
，/>，/>和/>其中，R1为H，卤素、芳基、杂芳基或烷氧基；R3为羟基保护基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，R1为H、F、硝基苯、乙基甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基、C9烷氧基、C10烷氧基、C11烷氧基、C12烷氧基、C13烷氧基、C14烷氧基、C15烷氧基、C16烷氧基、C17烷氧基和C18烷氧基中一种；R3为DMTr、MMTr和Tr中一种。
7.根据权利要求5所述的式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，步骤一）中所述甲基化试剂为甲醇；所述甲基化反应在酸催化下进行，所述的酸为乙酰氯、对甲苯磺酸或硫酸；所述甲基化反应温度为0-20℃，反应时间为2-4h；所述的式Ⅱ所示化合物和酸摩尔比为1：0.08-0.12。
8.根据权利要求7所述式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，步骤二）中式Ⅲ化合物与羟基保护试剂反应得到式Ⅳ化合物，所述的羟基保护试剂为双对甲氧基三苯甲基氯硅烷、4-甲氧基三苯甲基氯硅烷和三苯甲基氯硅烷中一种；步骤二）在有机溶剂中进行反应，所述的溶剂选自吡啶、DMF和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，所述的式Ⅲ化合物与羟基保护试剂反应温度为室温；反应时间为3-4 h；式Ⅲ化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1：1.05-1.2。
10.根据权利要求9所述式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，步骤三）中所述的还原剂烷基硅烷为三甲基烷基硅烷、三乙基硅烷和三甲氧基硅烷中一种。
11.根据权利要求9所述式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，步骤三）中所述的还原剂烷基硅烷为三乙基硅烷。
12.根据权利要求10所述的式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，所述的选择性还原脱甲氧基在脱除剂的存在下进行，所述的脱除剂为三氟甲磺酸三乙基硅酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三异丙基三氟甲磺酸硅酯中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，所述的选择性还原脱甲氧基在脱除剂的存在下进行，所述的脱除剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯。
14.根据权利要求12所述的式Ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，所述还原脱甲氧基中还原反应在惰性气氛下进行，惰性气体为氮气或氩气；所述还原脱甲氧基中还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙腈；所述式Ⅳ化合物与三乙基硅烷和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1:4.5-5.5:4.5-5.5。
15.一种式Ⅹ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一）、式Ⅶ化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅷ化合物；
步骤二）、式Ⅷ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅸ化合物；
步骤三）、式Ⅸ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式Ⅹ化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；
其中，式Ⅶ化合物根据权利要求1-2任一项权利要求所述的制备方法制备，
式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ及式Ⅹ化合物结构如下：
，/>，/>和/>其中，R2为H，芳基、杂芳基或烷基；R3为羟基保护基。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，其中，R2为H、甲基、氰基中一种；R3为DMTr、MMTr和Tr中一种。
17.根据权利要求15所述的式Ⅹ化合物的制备方法，其特征在于，步骤一）中所述甲基化试剂为甲醇；所述甲基化反应在酸性条件下进行，所述的酸为乙酰氯、对甲苯磺酸或硫酸；所述甲基化反应温度为0-20℃；反应时间为2-4h；式Ⅶ化合物和酸摩尔比为1：0.08-0.12。
18.根据权利要求17所述式Ⅹ化合物的制备方法，其特征在于，步骤二）中式Ⅷ化合物与羟基保护试剂反应得到式Ⅸ化合物，所述的羟基保护试剂为双对甲氧基三苯甲基氯硅烷、4-甲氧基三苯甲基氯硅烷和三苯甲基氯硅烷中一种；步骤二）在有机溶剂中进行反应，所述的溶剂为吡啶、DMF和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的式Ⅹ化合物的制备方法，其特征在于，所述的式Ⅷ化合物与羟基保护试剂反应温度为室温；反应时间为3-4 h；式Ⅷ所示化合物与保护试剂的摩尔比为1：1.05-1.2。
20.根据权利要求15-19任一项所述式Ⅹ化合物的制备方法，其特征在于，步骤三）中所述的还原剂烷基硅烷为三甲基烷基硅烷、三乙基硅烷或三甲氧基硅烷。
21.根据权利要求20所述的式Ⅹ化合物的制备方法，其特征在于，所述的选择性还原脱甲氧基在三氟甲磺酸三乙基硅酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯或三异丙基三氟甲磺酸硅酯条件下进行。
22.根据权利要求15所述的式Ⅹ化合物的制备方法，其特征在于，所述还原脱甲氧基中还原反应在惰性气氛下进行，其中惰性气体具体可为：氮气或氩气；所述还原脱甲氧基中还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙腈；所述式Ⅸ化合物与三乙基硅烷和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1:4.5-5.5:4.5-5.5。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100222563A1 (en) * 2007-08-08 2010-09-02 Masanori Kataoka Method for modification of nucleotides in nucleic acid, and nucleic acid having modified nucleotide therein
US20120046457A1 (en) * 2009-04-27 2012-02-23 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of decitabine
CN103242386A (zh) * 2013-04-11 2013-08-14 中国中化股份有限公司 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法
CN103242405A (zh) * 2013-04-07 2013-08-14 中国科学院化学研究所 1-o-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-o-(烷基硅基)-呋喃糖的制备方法和应用
US20160031918A1 (en) * 2013-03-28 2016-02-04 Japan Advanced Institute Of Science And Technology Photoresponsive nucleotide analogue having photocrosslinking ability
CN114727991A (zh) * 2019-10-07 2022-07-08 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基亚甲基杂环化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100222563A1 (en) * 2007-08-08 2010-09-02 Masanori Kataoka Method for modification of nucleotides in nucleic acid, and nucleic acid having modified nucleotide therein
US20120046457A1 (en) * 2009-04-27 2012-02-23 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of decitabine
US20160031918A1 (en) * 2013-03-28 2016-02-04 Japan Advanced Institute Of Science And Technology Photoresponsive nucleotide analogue having photocrosslinking ability
CN103242405A (zh) * 2013-04-07 2013-08-14 中国科学院化学研究所 1-o-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-o-(烷基硅基)-呋喃糖的制备方法和应用
CN103242386A (zh) * 2013-04-11 2013-08-14 中国中化股份有限公司 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法
CN114727991A (zh) * 2019-10-07 2022-07-08 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基亚甲基杂环化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW T. RILEY等: "Semi-enzymatic synthesis of pseudouridine", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 44, pages 2 *
PHILLIPS等: "Cyclic platelet-activating factor analogs derived from 2-deoxy-D-erythro-pentose", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》, vol. 146, no. 1, pages 89 - 96 *
PITCHANUN SRIWAROM等: "Synthesis and DNA/RNA Binding Properties of Conformationally Constrained Pyrrolidinyl PNA with a Tetrahydrofuran Backbone Deriving from Deoxyribose", 《J. ORG. CHEM》, vol. 80, pages 7058 - 7065 *

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