WO2017064550A1 - 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2017064550A1
WO2017064550A1 PCT/IB2016/001462 IB2016001462W WO2017064550A1 WO 2017064550 A1 WO2017064550 A1 WO 2017064550A1 IB 2016001462 W IB2016001462 W IB 2016001462W WO 2017064550 A1 WO2017064550 A1 WO 2017064550A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carboxylic acid
methylpyrazole
fluorodecyl
methyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2016/001462
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王明春
李庆毅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Keylab Biochemical Co Ltd
Solvay Fluor GmbH
Original Assignee
Changzhou Keylab Biochemical Co Ltd
Solvay Fluor GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Keylab Biochemical Co Ltd, Solvay Fluor GmbH filed Critical Changzhou Keylab Biochemical Co Ltd
Priority to JP2018535265A priority Critical patent/JP2018531285A/ja
Priority to KR1020187010626A priority patent/KR20180059471A/ko
Priority to DE112016000140.1T priority patent/DE112016000140B4/de
Priority to CH00617/17A priority patent/CH711995B1/de
Priority to EP16794724.1A priority patent/EP3357913A1/en
Priority to US15/763,472 priority patent/US10457645B2/en
Priority to CN201680056250.4A priority patent/CN108368055B/zh
Publication of WO2017064550A1 publication Critical patent/WO2017064550A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
    • A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to an industrial synthesis method of 3-fluorodecyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid.
  • 3-fluorodecyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid is an important intermediate.
  • 3-(Difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (CAS: 176969-34-9) is an important pesticide intermediate. It plays a very important intermediate role in many new pesticide varieties, such as: Bixafen, a cereal fungicide from Bayer CropScience, and a new fungicide, Huxapyroxad, introduced by BASF. Synaptic pyridostigmine (lsopyrazam), fluoxazole (Sedaxane) and so on.
  • a method of Claisen condensation of ethyl difluoroacetate It is a method currently used in industrial mass production and is disclosed in the patent document W02009106619 of BASF. The process is as follows: starting from ethyl difluoroacetate, ethyl fluoroacetate is obtained by Claisen condensation reaction, and then condensed with triethyl orthoformate to obtain 4, 4-difluoro-2-(ethoxy methoxy Ethyl 3-oxobutanoate, which is formed by ring closure with methylhydrazine to give ethyl 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (DFMMP), Hydrolysis with sodium hydroxide, acidification with hydrochloric acid gave 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (DFPA).
  • DFAMMP 4-difluoro-2-(ethoxy methoxy Ethyl 3-o
  • ethyl difluoroacetate has different patent reports, some are from tetrafluoroethylene monomer, through tetrafluoroethylene intermediate, two steps to synthesize ethyl difluoroacetate. Further, ethyl chloroacetate is used as a raw material, and a chlorine atom is converted into a fluorine atom by potassium fluoride.
  • the route adopts the classical synthetic methodology, which has the characteristics of high yield and stable production. The disadvantage is that the route is longer, and more exhaust gas, waste water and solid waste are generated.
  • DFMMP -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester
  • DFPA 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • difluoroacetyl fluoride gas is obtained by pyrolysis of tetrafluoroethyl ether.
  • the route is ingeniously designed with short steps and high yield.
  • the synthesis cost of ethyl dimethylaminoacrylate is relatively high.
  • difluorochloroacetyl chloride method It is disclosed in the patent document W02012025469 of Solvay Corporation (S0LVAY). The process is as follows: using difluorochloroacetyl chloride (CDFAC) as a starting material, reacting with ketene and quenching with ethanol to obtain ethyl difluorochloroacetoacetate, which is obtained by a method similar to Claisen condensation to obtain 3-( Ethyl difluorochloromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate, zinc powder reduction or palladium hydrocarbonation to give 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole Ethyl 4-carboxylate (DFMMP), hydrolyzed with sodium hydroxide, acidified with hydrochloric acid to give 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (DFPA).
  • CDFAC difluorochloroacetyl chloride
  • the route has the characteristics of high yield, good atomic economy, low cost, low exhaust gas, waste water and solid waste.
  • the disadvantage is that the route is long, the difluorochloroacetyl chloride is obtained by photooxidation, and the equipment investment is high, and To increase the reaction of reducing dechlorination in one step.
  • the ethyl fluoroacetate is used as a raw material disclosed in the patent document W02009000442 to react with hydrazine hydrate to form a hydrazide, which is methylated and then closed with ethyl propiolate to obtain 3-(difluoromethyl)-1- Methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (DFMMP), the yield of the method is not high, and the ethyl propiolate is relatively expensive, and is not suitable for industrial production.
  • DMFMP 3-(difluoromethyl)-1- Methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a 3-difluoromethyl-1-methylpyrazole-4- which is short in reaction route, low in raw material cost, high in reaction yield in each step, and suitable for industrial production.
  • a process for the preparation of a carboxylic acid, and 3-fluorodecyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid prepared by the process.
  • the present invention provides a technical solution to solve the above technical problem that is: one 3-fluoro-1-methyl-pyrazol embankment _ 4 _ preparation of carboxylic acid, comprising the steps of: a step to formula I
  • the fluoroacetyl halide derivative is condensed with dimethylamino vinyl methyl ketone to form 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2,4-pentyl group represented by formula II.
  • Diketone derivatives
  • Ri is a hydrogen, fluorine or chlorine atom
  • R 2 is a fluorine or chlorine atom
  • Step 2 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2 represented by the formula II, The 4-pentanedione derivative is reacted with a methylhydrazine ring to form a 3-fluorodecyl-1-methyl-4-acetylpyrazole derivative of the formula III.
  • Step III The 3-fluorodecyl-1-methyl-4-acetylpyrazole derivative of the formula III is oxidized under alkali conditions and then acidified to form the formula IV. 3-fluorodecyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid,
  • a preferred embodiment of the above technical formula is as follows: In the above step 1, the fluoroacetyl halide derivative gas represented by the formula I is directly introduced into the dichloroformamidine solution of the dimethylamino vinyl methyl ketone. Medium, the reaction temperature is
  • a preferred embodiment of the above technical solution is as follows: in the second step, the reaction temperature is -40 ° C to 0 ° C, the reaction time is 1 h 8 h, the methyl hydrazine and the 3-dimethyl group represented by the formula II
  • the molar ratio of the aminomethylene-1,1-difluoro-2, 4-pentanedione derivative is 1. 1:1 ⁇ 1. 5:1.
  • reaction temperature is from -25 ° C to -20 ° C
  • reaction time is from lh to 2 h.
  • the 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2,4-pentanedione derivative represented by the formula II is Methyl hydrazine undergoes a ring closure reaction in the presence of dimethylamine.
  • the dimethylamine is provided in the form of an aqueous solution.
  • the molar ratio of the dimethylamine to the 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2, 4-pentanedione derivative of the formula II may be 1. 5 : 1 ⁇ 2. 5: 1.
  • the addition of dimethylamine can increase the yield of the reaction.
  • a preferred embodiment of the above technical solution is as follows: In the above step 3, the sodium hypochlorite solution or the sodium hypobromite solution is used for the oxidation under alkaline conditions, and the sodium hypochlorite solution is passed through the sodium hydroxide solution. Prepared in an aqueous solution, the sodium hypobromite solution is prepared by passing liquid bromine into an aqueous solution of sodium hydroxide.
  • reaction temperature is from 0 ° C to 50 ° C
  • reaction time is from lh to 5 h.
  • reaction temperature is from 10 ° C to 20 ° C
  • reaction time is from 2 h to 3 h.
  • a preferred embodiment of the above technical solution is as follows: In the above step 3, the acidification is carried out using a hydrochloric acid solution, and finally adjusted to a ra value of ⁇ ⁇ 2.
  • the fluoroacetyl halide derivative represented by the above formula I is difluoroacetyl fluoride, and the 3-fluorodecyl-1-methylpyrazole-4- represented by the formula IV
  • the carboxylic acid is 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid.
  • the invention has positive effects: the preparation method of the 3-fluorodecyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid of the invention has short reaction route, low raw material cost, safety and reliability, high reaction yield in each step, and atom High economy and high product quality.
  • the method is simple and convenient to operate, and has low emission of waste gas, waste water and solid waste, and is suitable for industrial production, and the dimethylamino vinyl methyl ketone used in the reaction is convenient to prepare.
  • Figure 1 is a reaction flow diagram for the preparation of 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid according to Example 1 of the present invention
  • Figure 2 is a gas chromatogram of 3-difluoromethyl-1-methyl-4-acetylpyrazole synthesized in Example 1 of the present invention
  • Figure 3 is a liquid chromatogram of 3-difluoromethyl-1-methyl-4-acetylpyrazole synthesized in Example 1 of the present invention
  • Figure 4 is a nuclear magnetic resonance hydrogen spectrum of 3-difluoromethyl-1-methyl-4-acetylpyrazole synthesized in Example 1 of the present invention
  • Figure 5 is a liquid chromatogram of 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid synthesized in Example 1 of the present invention
  • Figure 6 is a nuclear magnetic resonance spectrum of 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid synthesized in Example 1 of the present invention. Specific real Ifc ⁇
  • the preparation method of 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid of the present embodiment comprises the following steps:
  • reaction liquid is concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator to remove the solvent, and the residue is a crude product of 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2, 4-pentanedione, and the gas phase purity is more than 95%. , used directly in the next step according to the quantitative yield.
  • the difluoroacetyl fluoride gas used is pyrolyzed by tetrafluoroethyl ether at a reaction temperature of 300 ° C, and an aluminum phosphate inorganic salt is used as a catalyst in the reaction.
  • the dimethylamino vinyl methyl ketone used is obtained by subjecting acetone, ethyl formate and sodium methoxide to a condensation reaction and then treating with dimethylamine hydrochloride.
  • the reaction formula is as follows:
  • the dimethylamino vinyl methyl ketone has a simple preparation method and low cost, and has a positive effect on the cost control of the preparation method of the present invention.
  • the reaction solution was cooled to 10 °C.
  • 100 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-4-acetylpyrazole was dissolved in 100 ml of methanol to prepare an organic solution.
  • the organic solution was then slowly added dropwise to the flask.
  • the reaction temperature was maintained at 10 ° C to 15 ° C during the dropwise addition. After the addition was completed, the incubation was continued for 3 hours.
  • the reaction of the starting material was completely detected by TLC thin layer chromatography. Then, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the organic layer was used as a waste liquid to recover methylene chloride.
  • the extracted aqueous layer was added with a concentration of 31% hydrochloric acid to adjust the ra value to 1 to 2, and then cooled to about 10 ° C, and kept for 0.5 h, suction filtration, and dried to obtain 95 g of the final product, yield 95%.
  • the final product was analyzed by nuclear magnetic resonance spectroscopy using a Bruker 400M NMR spectrometer.
  • the solvent was DMS0_d6, and the results of nuclear magnetic resonance spectroscopy were analyzed. as follows:
  • the preparation method of 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid of the present embodiment comprises the following steps:
  • reaction liquid is concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator to remove the solvent, and the residue is a crude product of 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2, 4-pentanedione, and the gas phase purity is more than 95%. , used directly in the next step according to the quantitative yield.
  • a 40% strength aqueous solution of methylhydrazine was added to a three-neck round bottom flask, and the methyl hydrazine in the solution was 126 g (1.1 lmol).
  • the temperature was lowered to -20 ° C, and then the prepared solution of 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2, 4-pentanedione in dichloromethane was added dropwise to the flask, and the temperature was controlled. Add dropwise at -25 ° C to - 20 ° C, and keep warm for 1 h after the addition.
  • the reaction of the starting material was completely determined by gas chromatography, and the mixture was allowed to warm to room temperature, and then the aqueous layer was separated, and the dried organic layer was concentrated, and then recrystallized to give a white solid product of 150 g, yield 86%.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the organic layer was used as a waste liquid to recover methylene chloride.
  • the extracted aqueous layer was added with a concentration of 31% hydrochloric acid to adjust the ra value to 1 to 2, and then cooled to about 10 ° C, and kept at 0. 5 h, suction filtration, and dried to obtain 95 g of the final product, yield 95%.
  • the preparation method of 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid of the present embodiment comprises the following steps:
  • reaction liquid is concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator to remove the solvent, and the residue is a crude product of 3-dimethylaminomethylene-1,1-difluoro-2, 4-pentanedione, and the gas phase purity is more than 95%. , used directly in the next step according to the quantitative yield.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the organic layer was used as a waste liquid to recover methylene chloride.
  • the extracted aqueous layer was added with a concentration of 31% hydrochloric acid to adjust the ra value to 1 to 2, and then cooled to about 10 ° C, and kept for 0.5 h, suction filtration, and dried to obtain a final product of 84 g, yield 96%.
  • the preparation method of 3-(trifluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (CAS: 113100-53-1) of the present embodiment comprises the following steps: Synthesis of 3-dimethylaminomethylene-1, 1, 1-trifluoro-2, 4-pentanedione.
  • reaction liquid is concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator to remove the solvent, and the residue is a crude product of 3-dimethylaminomethylene-1,1,1-trifluoro-2, 4-pentanedione, the gas phase purity is greater than 95%, used directly in the next step according to the quantitative yield.
  • a 40% aqueous solution of methylhydrazine was added to a three-neck round bottom flask, and the methyl hydrazine in the solution was 63 g (0.55 mol).
  • the temperature was lowered to -20 ° C, and then the above-prepared solution of 3-dimethylaminomethylene-1,1,1-trifluoro-2,4-pentanedione in methylene chloride was added dropwise to the flask at a temperature.
  • the control is carried out at -25 ° C to - 20 ° C for dropwise addition, and after the completion of the dropwise addition, the temperature is kept for 1 hour.
  • the gas is detected by gas chromatography, the reaction is completed, the temperature is raised to room temperature, the aqueous layer is separated, the dried organic layer is concentrated, and then recrystallized to give 3-trifluoromethyl-1-methyl-4-acetylpyrazole 86. 4 g. The rate is 90%.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the organic layer was used as a waste liquid to recover methylene chloride.
  • the extracted aqueous layer was added with a concentration of 31% hydrochloric acid to adjust the ra value to 1 to 2, and then cooled to about 10 ° C, and kept for 0.5 h, suction filtration, and dried to obtain 92 g of the final product, yield 95%.
  • the preparation method of 3-(difluorochloromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid of this embodiment comprises the following steps:
  • reaction liquid was concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator to remove the solvent, and the residue was a crude product of 3-dimethylaminomethylene-1,1,1-trifluoro-2, 4-pentanedione.
  • the purity is greater than 95% and is directly used in the next reaction according to the quantitative yield.
  • a 40% strength aqueous solution of methylhydrazine was added to a three-neck round bottom flask, and the methyl hydrazine in the solution was 126 g (1.1 lmol).
  • the temperature was lowered to -20 ° C, and then the above-prepared solution of 3-dimethylaminomethylene-1-chloro-1,1-difluoro-2,4-pentanedione in dichloromethane was added dropwise to the flask.
  • the temperature is controlled to drop at _25 ° C ⁇ - 20 ° C, and the temperature is maintained for 1 h after the addition.
  • Gas chromatography was used to detect the reaction of the starting material, and the temperature was raised to room temperature.
  • the aqueous layer was separated, and the dried organic layer was concentrated and dried to give 3-difluorochloromethyl-1-methyl-4-acetylpyrazole 181 ⁇ 2. 88%.
  • Examples 6 and 7 describe the conversion of 3-fluorodecyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid via its carboxylic acid halide to a pesticide, preferably an amide fungicide, such as the textbook “Bioactive Miscellaneous” Bioactive Heterocyclic Compound Classes, Editors C. Lamberth and J. 1973, Wi ley 2012, p. 175- 193, Chapter 15, Pyrazolecarboxamide bactericides inhibit dehydrogenation of succinate per (Chapter 15, Pyrazole Carboxamide Fungicides Inhibiting Succinate Dehydrogenase) and "Modern Crop Protection Compounds", eds. W. Kramer, U. Schirmer, P. Jeschke, and M.
  • a pesticide preferably an amide fungicide
  • Example 6 3-(Difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid in Example 2 was reacted with oxalyl chloride (1.25 equivalent) in toluene, and a few drops of dimethyl were added. Carboxamide. The mixture was concentrated under reduced pressure to give carbonyl chloride.

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

说明书摘要本发明涉及一种3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：步骤一、以式 I所示的氟代乙酰卤衍生物与二甲胺基乙烯基甲基酮缩合反应，生成式 II所示的3-二甲胺基亚甲基-1,1-二氟代-2,4-戊二酮衍生物；步骤二、以所述式 II所示的3-二甲胺基亚甲基-1,1-二氟代-2,4-戊二酮衍生物与甲基肼关环反应，生成式 III所示的3-氟代烷基-1-甲基-4-乙酰基吡唑衍生物；步骤三、以所述式 III所示的3-氟代烷基-1-甲基-4-乙酰基吡唑衍生物在碱性条件下氧化，再酸化，生成式 IV所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸。本发明的制备方法反应路线较短，原料成本较低，各步骤反应收率高，适于工业化生产。

Description

3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法 技术领域
本发明涉及一种 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的产业化合成方法。
背景技术
目前， 全球氟化工产品 （包括无机氟） 总量约为 250万吨， 销售额逾 210亿 美元。 近五年来， 全球氟化工产品的年平均增长率达 3. 5 %。 无机氟化物产品有 近百种， 总量约 100万吨， 销售额约 20 亿美元， 一半以上用于电子化学品、 光 学材料、 催化剂等； 含氟精细化学品有数千种， 销售额约 150亿美元， 约占氟化 工产品的 70 %。 其中， 含氟农药的发展更是非常迅速， 通过对活性， 结构和作用 机制的研究， 多个重量级的含氟氮杂环类杀菌产品被开发出来。
在这些含氟氮杂环化合物中， 3-氟代垸基 - 1-甲基吡唑 -4-羧酸是重要的中间 体。 例如： 3- (二氟甲基) -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 (CAS: 176969-34-9) 是一 个重要的农药中间体。在很多农药新品种中扮演了非常重要的中间体角色， 比如： 拜耳作物科学公司推出的谷类杀菌剂联苯吡菌胺 （Bixafen ), 巴斯夫推出的新品 杀菌剂氟唑菌酰胺 （Huxapyroxad ), 先正达推出的吡唑萘菌胺 （lsopyrazam )、 氟唑环菌胺 （Sedaxane) 等。
Figure imgf000002_0001
Bixafen Fluxapyroxad
Bayer Cropscience BASF
Figure imgf000002_0002
Isopyrazam Sedaxane
Syngenta Syngenta
(二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸是合成上述酰胺类新型杀菌剂 的关键中间体， 其合成工艺的研究激起了化学家们的广泛研究， 现有的制备方法 可以归结为以下几类：
一、 二氟乙酸乙酯克莱森缩合的方法。 是目前工业上大规模生产所采用的方 法， 在巴斯夫公司 （BASF) 的专利文献 W02009106619中被公开。 其工艺流程为： 从二氟乙酸乙酯出发， 经克莱森缩合反应得到二氟乙酰乙酸乙酯， 再与原甲酸三 乙酯缩合得到 4， 4-二氟 -2- (乙氧亚甲基） -3-氧代丁酸乙酯， 与甲基肼关环后生 成 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 经氢氧化钠水解， 盐 酸酸化后得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 （DFPA)。 其中， 二氟乙 酸乙酯的来源有不同的专利报道， 有的是从四氟乙烯单体出发， 经过四氟乙醚中 间体， 两步合成二氟乙酸乙酯。 还有的以二氯乙酸乙酯为原料， 用氟化钾将氯原 子转化成氟原子。 该路线采用的是经典的合成方法学， 具有收率较高， 生产稳定 的特点， 缺点是路线较长， 产生的废气、 废水、 固体废弃物较多。
二， 二甲氨基丙烯酸乙酯法。在拜耳公司（Bayer)的专利文献 W02009043444 中被公开， 另外， 将二甲氨基用环己基氨基代替的类似方法在巴斯夫公司（BASF) 的专利文献 W02009133178 中被公开。 此类方法的工艺流程为： 将二氟乙酰氟气 体通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中， 得到的中间体直接与甲基肼关环生成 3- (二氟 甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 经氢氧化钠水解， 盐酸酸化后得 到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 （DFPA)。 其中， 二氟乙酰氟气体通 过四氟乙醚的高温裂解得到。 该路线设计巧妙， 具有步骤短， 收率高的特点。 但 是， 二甲氨基丙烯酸乙酯的合成成本偏高。
三， 二氟氯乙酰氯法。 在苏威公司 （S0LVAY) 的专利文献 W02012025469 中 被公开。 其工艺流程为： 利用二氟氯乙酰氯 （CDFAC ) 为起始原料， 与乙烯酮反 应后用乙醇淬灭得到二氟氯乙酰乙酸乙酯， 用与克莱森缩合类似的方法得到 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯， 锌粉还原或者钯碳氢化得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 经氢氧化钠水解， 盐酸酸 化后得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸（DFPA)。 该路线具有收率高， 原子经济性较好， 成本较低， 废气、 废水、 固体废弃物少的特点， 缺点是路线较 长， 二氟氯乙酰氯要通过光氧化得到， 设备投资高， 而且要增加一步还原脱氯的 反应。
四， 其他合成方法。 1)专利文献 EP2008996中公开的以二氯乙酰氯、 乙烯基 醚类化合物、 甲基肼等原料五步反应合成 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4- 羧酸。 虽然在成本的控制上有一定优势， 但反应条件比较苛刻， 其中二氯乙酰氯 和乙烯基醚类化合物需要在 -40°C〜- 20°C的条件下反应； 催化加压导入羧基的反 应中， 反应温度 150°C， 过程中要不断改变釜内压强， 操作不便， 且异构体不易 分离。 2) 专利文献 W02009000442中公开的以二氟乙酸乙酯为原料， 与水合肼反 应生成酰肼， 甲基化后再跟丙炔酸乙酯关环得到 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡 唑 -4-羧酸乙酯 （DFMMP), 该方法收率不高， 且丙炔酸乙酯价格较贵， 不适合工 业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是， 提供一种反应路线较短， 原料成本较低， 各步 骤反应收率高， 适于工业化生产的 3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 以及通过该方法制备的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是： 一种 3-氟代垸基 -1-甲 基吡唑 _4_羧酸的制备方法， 包括以下步骤： 步骤一、 以式 I所示的氟代乙酰卤衍生物与二甲胺基乙烯基甲基酮缩合反应， 生成式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物，
Figure imgf000004_0001
丄
II 其中， Ri是氢、 氟或氯原子， R2是氟或氯原子； 步骤二、以所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生 物与甲基肼关环反应， 生成式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生 物，
Figure imgf000005_0001
式 I II 步骤三、 以所述式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生物在碱 f生条件下氧化， 再酸化， 生成式 IV所示的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸，
Figure imgf000005_0002
式 in 式 上述技术方案的一种优选是： 上述步骤一中， 将所述式 I所示的氟代乙酰卤 衍生物气体直接通入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液中， 反应温度为
- 5°C〜0°C。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤二中， 反应温度为 -40°C〜0°C， 反应 时间为 lh〜8h， 所述甲基肼与所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟代 -2, 4-戊二酮衍生物的摩尔比为 1. 1： 1〜1. 5 : 1。
上述技术方案的一种进一步的优选是： 上述步骤二中， 反应温度为 -25°C〜 -20 °C , 反应时间为 lh〜2h。
上述技术方案的一种优选是， 上述步骤二中， 以所述式 II所示的 3-二甲胺基 亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物与甲基肼在二甲胺存在下发生关环反应。 尤其是， 所述二甲胺以水溶液形式提供。所述二甲胺与所述式 II所示的 3-二甲胺 基亚甲基 -1, 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物的摩尔比可以为 1. 5 : 1〜2. 5： 1。不期 望受理论的束缚，二甲胺的加入可以提高反应的收率。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤三中， 在碱性条件下氧化所采用的是 次氯酸钠溶液或者次溴酸钠溶液， 所述次氯酸钠溶液是通过将氯气通入氢氧化钠 水溶液中制备的， 所述次溴酸钠溶液是通过将液溴通入氢氧化钠水溶液中制备 的。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤三中， 反应温度为 0°C〜50°C， 反应 时间为 lh〜5h。
上述技术方案的一种进一步的优选是： 上述步骤三中， 反应温度为 10°C〜 20 °C , 反应时间为 2h〜3h。
上述技术方案的一种优选是： 上述步骤三中， 酸化所采用的是盐酸溶液， 最 终调节至 ra值为 ι〜2。
上述技术方案的一种优选是： 上述式 I所示的氟代乙酰卤衍生物是二氟乙酰 氟， 所述式 IV所示的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸是 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸。
本发明为解决上述技术问题提出的另一种技术方案是： 一种如上述的制备方 法制得的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸。
本发明具有积极的效果：本发明的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方 法反应路线短， 原料成本低， 安全可靠， 各步反应收率高， 原子经济性高， 产品 质量高。 该方法操作简便， 废气、 废水、 固体废弃物排放少， 适宜于工业化生产， 反应中所采用的二甲胺基乙烯基甲基酮制备方便。
附图说明
图 1是本发明实施例 1的制备 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的反 应流程图；
图 2是本发明实施例 1中合成的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的气相色 谱图；
图 3是本发明实施例 1中合成的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的液相色 谱图；
图 4是本发明实施例 1中合成的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的核磁共 振氢谱图；
图 5是本发明实施例 1中合成的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的 液相色谱图；
图 6是本发明实施例 1中合成的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的 核磁共振氢谱图。 具体实 Ifc^式
实施例 1
见图 1， 本实施例的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以下步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 565mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接 着通入二氟乙酰氟气体 108g ( 1. 1 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除 去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度 大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
所采用的二氟乙酰氟气体由四氟乙醚高温裂解而成， 反应温度为 300°C， 反 应过程中使用磷酸铝类无机盐作为催化剂。
所采用的二甲胺基乙烯基甲基酮是丙酮、 甲酸乙酯和甲醇钠进行缩合反应 后， 再用二甲胺盐酸盐进行处理， 从而制得的。 反应式如下：
Figure imgf000007_0001
二甲胺基乙烯基甲基酮制备方法简单， 成本较低， 对本发明的制备方法的成 本控制有积极效果。
3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 126g ( 1. lmol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备好的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 _25°C〜- 20°C进行滴加， 滴 加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓缩 干有机层， 重结晶烘干得白色固体产物 148g， 收率 85%。
如图 2所示， 白色固体产物通过气相色谱分析， 验证其纯度， 气相色谱分析 结果如表 1所示。
表 1 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的气相色谱分析结果 峰号 保留时间 （min) 峰高 峰面积 含量 (%)
1 7. 998 302654. 188 1048392. 313 100. 0000 总计 7. 998 302654. 188 1048392. 313 100. 0000
如图 3所示， 白色固体产物通过液相色谱分析， 验证 纯度， 液相色谱分析 结果如表 2所示。
表 2 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的液相色谱分析结果
Figure imgf000008_0001
如图 4所示， 分别采用气相色谱和液相色谱对合成得到的白色固体产物进行 了纯度的双重验证后， 再采用 Bruker 400M核磁共振波谱仪对白色固体产物进行 核磁共振氢谱分析， 溶剂为 CDC13, 核磁共振氢谱分析结果如下：
HNMR (CDC13, 400M)： δ = 7. 85 (s, 1H) , 7. 24 (d， J=12 Hz, 1H) , 7. 10 (s, 1H)， 6. 96 (s, 1H) , 3. 96 (s, 3H) , 2. 45 (s, 3H) .
从而确定白色固体产物确为 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑，用于下一步 反应。
3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 6的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 10%的 NaCIO 水溶液 887. 5g。 冷却反应液至 10°C。 将 100g的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑， 溶解在 100ml的甲醇中配 制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC薄层色谱法检测原料反应 完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回收二氯甲垸。 萃取的水层 加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2， 再冷却至 10°C左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 95g， 收率 95%。
如图 5所示， 最终产物通过液相色谱分析， 验证其纯度， 液相色谱分析结果 如表 3所示。
表 3 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的液相色谱分析结果 峰号 保留时间 （min) 峰高 峰面积 含量 (%) 1 2. 172 417. 05890 3670. 01538 100. 0000 总计 2. 172 417. 05890 3670. 01538 100. 0000
如图 6所示， 采用液相色谱对合成得到的最终产物进行了纯度验证后， 再采 用 Bruker 400M 核磁共振波谱仪对最终产物进行核磁共振氢谱分析， 溶剂为 DMS0_d6， 核磁共振氢谱分析结果如下：
HNMR (DMS0-d6, 400M)： δ = 12. 78 (s, 1H) , 8. 31 (s, 1Η) , 7. 18 (t, Jl=56 Hz, J2=52 Hz, 1H) , 3. 89 (s, 3H) .
从而确定最终产物确为 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸。
实施例 2
本实施例的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以下 步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 565mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 -5°C。 接 着通入二氟乙酰氟气体 119g ( 1. 2 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除 去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度 大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 126g ( 1. lmol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备好的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 -25°C〜- 20°C进行滴加， 滴 加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓缩 干有机层， 重结晶烘干得白色固体产物 150g， 收率 86%。
3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 10%的 NaCIO 水溶液 887. 5g。 冷却反应液至 10°C。 将 100g的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑， 溶解在 100ml的甲醇中配 制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC薄层色谱法检测原料反应 完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回收二氯甲垸。 萃取的水层 加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2， 再冷却至 10°C左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 95g， 收率 95%。
实施例 3
本实施例的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以下 步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 565mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接 着通入二氟乙酰氟气体 108g ( 1. 1 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除 去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1, 1-二氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度 大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 137g ( 1. 2mol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备好的 3_二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 _25°C〜- 20°C进行滴加， 滴 加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓缩 干有机层， 重结晶烘干得白色固体产物 147g， 收率 85%。
3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 20%的 NaOH水溶液 500克，冰浴下滴加 160克 溴素， 滴加完后保持温度在 10度以下将 87g的 3-二氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡 唑， 溶解在 90ml的甲醇中配制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC 薄层色谱法检测原料反应完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回 收二氯甲垸。萃取的水层加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2，再冷却至 10°C 左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 84g， 收率 96%。
实施例 4
本实施例的 3- (三氟甲基) -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 (CAS: 113100-53-1 ) 的制备方法， 包括以下步骤： 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1， 1-三氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 250mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 57g ( 0. 5 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接着 通入三氟乙酰氯气体 73g ( 0. 55 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度在 0°C 以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩除去溶 剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1，1，1-三氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相纯度大 于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-三氟甲基 - 1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 63g ( 0. 55mol )。 降温至 -20 °C， 接着向烧瓶中滴加上述制备的 3_二甲胺基亚甲基 -1， 1， 1-三氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 -25°C〜- 20°C进行滴加， 滴加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓 缩干有机层，重结晶烘干得到 3-三氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑 86. 4g，收率 90%。
3- (三氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 20%的 NaOH水溶液 500克，冰浴下滴加 160克 溴素， 滴加完后保持温度在 10度以下将 96g的 3-三氟甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡 唑，溶解在 100ml的甲醇中配制成有机溶液。接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度 10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC 薄层色谱法检测原料反应完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回 收二氯甲垸。萃取的水层加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2，再冷却至 10°C 左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到最终产物 92g， 收率 95%。
实施例 5
本实施例的 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的制备方法， 包括以 下步骤：
3-二甲胺基亚甲基 -1-氯 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的合成。
在三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液 560mL， 溶液 中的二甲胺基乙烯基甲基酮为 113g ( 1. 0 mol )。 在氮气保护下降温至 _5°C。 接 着通入二氟氯乙酰氯气体 164g ( 1. 1 mol )。 通入气体的过程中， 保持体系温度 在 0°C以下， 通入气体完毕后保温搅拌 2h。 然后反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩 除去溶剂， 残余物即为 3-二甲胺基亚甲基 -1，1，1-三氟 -2， 4-戊二酮的粗品， 气相 纯度大于 95%， 按照定量收率直接用于下一步反应。
3-二氟氯甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 40%的甲基肼水溶液， 溶液中的甲基肼为 126g ( 1. lmol )。 降温至 -20°C， 接着向烧瓶中滴加上述制备的 3-二甲胺基亚甲基 -1- 氯 -1， 1-二氟 -2， 4-戊二酮的二氯甲垸溶液， 温度控制在 _25°C〜- 20°C进行滴加， 滴加完毕后保温 lh。 采用气相色谱检测原料反应完全， 升至室温， 分去水层， 浓 缩干有机层， 重结晶烘干得到 3-二氟氯甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑 18½， 收率 88%。
3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸的合成。
在三口圆底烧瓶中加入浓度为 10%的 NaCIO 水溶液 887. 5g。 冷却反应液至
10°C。 将 105g的 3-二氟氯甲基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑， 溶解在 100ml的甲醇中 配制成有机溶液。 接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。 滴加过程中保持反应温度
10°C〜15°C。 滴加完毕后， 保温继续反应 3h。 采用 TLC薄层色谱法检测原料反应 完全。 然后加入二氯甲垸萃取水层， 有机层作为废液回收二氯甲垸。 萃取的水层 加入浓度为 31%的盐酸调节 ra值至 1〜2， 再冷却至 10°C左右， 保温 0. 5h， 抽滤， 烘干得到 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸 100g， 收率 95%。
实施例 6和 7描述了将 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸经由它的羧酸卤化物 转化为农药， 优选是酰胺类杀菌剂， 如教科书 《生物活性杂环化合物类别》 (Bioactive Heterocycl ic Compound Classes) , Editors C. Lamberth and J. Dinges, Wi ley 2012, p. 175- 193， 第 15章， 吡唑甲酰胺杀菌剂抑制琥珀酸脱 氢酉每 (Chapter 15， Pyrazole Carboxamide Fungicides Inhibiting Succinate Dehydrogenase)禾口 《现代作物保护化合物》 （Modern Crop Protection Compounds ) ， eds. W. Kramer, U. Schirmer, P. Jeschke, and M. Witschel, Wi ley 2012, p. 627-639以及这些教科书所引用文献所描述。 实施例 6 实施例 2中的 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸与草酰氯 （1. 25当 量） 在甲苯中反应， 加入几滴二甲基甲酰胺。 混合物在减压条件下浓缩获得碳酰 氯。
实施例 7
( 1. 3亳摩） 3'， 4' -二氯 -5-氟 -1, -联苯 -2-基胺和 1. 56亳摩实施例 6中获 得的 3- (二氟氯甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-甲酰氯溶解在 6亳升四氢呋喃中并和 2. 6亳摩的三乙胺混合。 混合物在 60°C搅拌 16小时。 混合物浓缩并在二氧化硅 上用环己垸 /醋酸乙酯色谱分离得到联苯吡菌胺。
显然， 上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例， 而并非是对本发 明的实施方式的限定。 对于所属领域的普通技术人员来说， 在上述说明的基础上 还可以做出其它不同形式的变化或变动。 这里无需也无法对所有的实施方式予以 穷举。 而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明 的保护范围之中。

Claims

权利要求书
1、 一种 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤：
步骤一、 以式 I所示的氟代乙酰卤衍生物与二甲胺基乙烯基甲基酮缩合反应， 生成式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物，
式：
Figure imgf000014_0001
其中， Ri是氢、 氟或氯原子， R2是氟或氯原子； 步骤二、以所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生 物与甲基肼关环反应， 生成式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生 物，
Figure imgf000014_0002
步骤三、 以所述式 III所示的 3-氟代垸基 -1-甲基 -4-乙酰基吡唑衍生物在碱 性条件下氧化， 再酸化， 生成式 IV所示的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸，
Figure imgf000014_0003
2、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤一中， 将所述式 I所示的氟代乙酰卤衍生物气体直接通入二 甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲垸溶液中， 反应温度为 -5°C〜0°C。
3、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤二中， 反应温度为_40 〜0 ， 反应时间为 lh〜8h， 所述甲 基肼与所述式 II所示的 3-二甲胺基亚甲基 -1， 1-二氟代 -2， 4-戊二酮衍生物的摩 尔比为 1. 1： 1〜1. 5： 1。
4、 根据权利要求 3所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤二中， 反应温度为 -25°C〜20°C， 反应时间为 lh〜2h。
5、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 在碱性条件下氧化所采用的是次氯酸钠溶液或者次溴 酸钠溶液， 所述次氯酸钠溶液是通过将氯气通入氢氧化钠水溶液中制备的， 所述 次溴酸钠溶液是通过将液溴通入氢氧化钠水溶液中制备的。
6、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 反应温度为 0°C〜50°C， 反应时间为 lh〜5h。
7、 根据权利要求 6所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 反应温度为 10°C〜20°C， 反应时间为 2h〜3h。
8、 根据权利要求 6所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤三中， 酸化所采用的是盐酸溶液， 最终调节至 ra值为 1〜2。
9、 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其 特征在于： 所述式 I所示的氟代乙酰卤衍生物是二氟乙酰氟， 所述式 IV所示的 3- 氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸是 3- (二氟甲基） -1-甲基 -1H-吡唑 -4-羧酸。
10、 一种如权利要求 1 所述的制备方法制得的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4- 羧酸。
11、 一种制备农药的方法， 包括根据权利要求 1至 9中任一项所述的方法。
12、 根据权利要求 11 所述的制备农药的方法， 其特征在于： 所述农药是酰 胺类杀菌剂， 优选是联苯吡菌胺、 氟唑菌酰胺、 吡唑萘菌胺或氟唑环菌胺。
13、 根据权利要求 11或 12所述的制备农药的方法， 其特征在于： 包括将 3- 氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸转化为活化的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸，优 选是羧酸卤化物， 再将所述活化的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸与胺， 优选是 苯胺， 反应以获得所述农药， 优选是酰胺类杀菌剂。
14、 根据权利要求 10所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸作为制备农药 的中间体的用途。
15、 根据权利要求 14所述的 3-氟代垸基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸的用途， 其特 征在于： 所述农药是酰胺类杀菌剂， 优选是联苯吡菌胺、 氟唑菌酰胺、 吡唑萘菌 胺或氟唑环菌胺。
PCT/IB2016/001462 2015-09-28 2016-09-28 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 Ceased WO2017064550A1 (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018535265A JP2018531285A (ja) 2015-09-28 2016-09-28 ３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法
KR1020187010626A KR20180059471A (ko) 2015-09-28 2016-09-28 3-플루오로알킬-1-메틸피라졸-4-카르복실산의 제조 방법
DE112016000140.1T DE112016000140B4 (de) 2015-09-28 2016-09-28 Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure
CH00617/17A CH711995B1 (de) 2015-09-28 2016-09-28 Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralkyl-1-methylpyrazol-4-Carbonsäure und eines Pestizids.
EP16794724.1A EP3357913A1 (en) 2015-09-28 2016-09-28 Preparation method for 3-fluoroalkyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid
US15/763,472 US10457645B2 (en) 2015-09-28 2016-09-28 Method for the preparation of 3-fluoroalkyl-1-methylpyrazol-4-carboxylic acid
CN201680056250.4A CN108368055B (zh) 2015-09-28 2016-09-28 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/090970 WO2017054112A1 (zh) 2015-09-28 2015-09-28 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CNPCT/CN2015/090970 2015-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017064550A1 true WO2017064550A1 (zh) 2017-04-20

Family

ID=57286749

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2015/090970 Ceased WO2017054112A1 (zh) 2015-09-28 2015-09-28 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
PCT/IB2016/001462 Ceased WO2017064550A1 (zh) 2015-09-28 2016-09-28 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2015/090970 Ceased WO2017054112A1 (zh) 2015-09-28 2015-09-28 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10457645B2 (zh)
EP (1) EP3357913A1 (zh)
JP (1) JP2018531285A (zh)
KR (1) KR20180059471A (zh)
CN (1) CN108368055B (zh)
CH (1) CH711995B1 (zh)
DE (1) DE112016000140B4 (zh)
FR (1) FR3041637B1 (zh)
IT (1) IT201600097392A1 (zh)
WO (2) WO2017054112A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019043238A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Solvay Sa PROCESS AND INTERMEDIARY FOR MANUFACTURING DIFLUOROACETYL CHLORIDE
US10239841B2 (en) 2015-03-26 2019-03-26 AGC Inc. Method for producing pyrazole derivative
EP3495351A1 (en) 2017-12-08 2019-06-12 Solvay Sa Oxidation of a pyrazolyl ketone compound to the corresponding carboxylic acid

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018201272A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Solvay Fluor Gmbh Process for the manufacture of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives
CN113912541A (zh) * 2021-10-29 2022-01-11 南通宝凯药业有限公司 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
CN114790173B (zh) * 2022-04-29 2023-08-01 浙江南郊化学有限公司 1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸绿色合成工艺
CN116947638B (zh) * 2023-07-24 2025-10-10 淄博飞源化工有限公司 一锅法制备西格列汀中间体的方法
CN117603070A (zh) * 2023-11-10 2024-02-27 安徽泓泽新材料科技有限公司 一种2-二氟乙酰基-3-二甲胺基丙烯酸乙酯化合物及其制备方法和应用
CN117603069A (zh) * 2023-11-10 2024-02-27 安徽泓泽新材料科技有限公司 一种2-二氟乙酰基-3-二甲胺基丙烯酸乙酯化合物及其制备方法和应用
CN117447401B (zh) * 2023-12-26 2024-04-19 山东国邦药业有限公司 一种二氟吡唑酸的合成方法
CN120682149A (zh) * 2025-07-04 2025-09-23 蓝启生科(浙江)新材料有限公司 一种1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酸酯的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009133178A1 (de) * 2008-05-02 2009-11-05 Basf Se Verfahren zur herstellung von 2-(aminomethyliden)-4,4-difluor-3-oxobuttersäureestern
WO2011113788A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Syngenta Participations Ag Process for purifying 3-difluoromethyl-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
WO2016152886A1 (ja) * 2015-03-26 2016-09-29 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223526A (en) * 1991-12-06 1993-06-29 Monsanto Company Pyrazole carboxanilide fungicides and use
DE102005007160A1 (de) * 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
EA017900B1 (ru) * 2006-11-03 2013-04-30 Басф Се Способ получения дифторметилпиразолилкарбоксилатов
EP2008996A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
WO2009010871A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Pyrazole derivatives as antagonists of adenosine a3 receptor
US20100144756A1 (en) * 2007-07-13 2010-06-10 Bolea Christelle Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2042482A1 (de) 2007-09-26 2009-04-01 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäure-Derivaten
AR072447A1 (es) 2008-02-29 2010-09-01 Basf Se Proceso para preparar 2- alcoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutiratos de alquilo
MX2010011790A (es) * 2008-05-14 2010-11-25 Syngenta Ltd Proceso para la preparacion de amidas.
WO2012025469A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Solvay Sa Improved process for the preparation of esters of 1-h-pyrazole-4-carboxylic acids
CN103360313A (zh) * 2013-07-12 2013-10-23 雅本化学股份有限公司 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法
CN106554310A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陈旭 一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009133178A1 (de) * 2008-05-02 2009-11-05 Basf Se Verfahren zur herstellung von 2-(aminomethyliden)-4,4-difluor-3-oxobuttersäureestern
WO2011113788A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Syngenta Participations Ag Process for purifying 3-difluoromethyl-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
WO2016152886A1 (ja) * 2015-03-26 2016-09-29 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ETSUJI OKADA ET AL: "Facile synthetic methods for 3- and 5-trifluoromethyl- 4-trifluoroacetyl-pyrazoles and their conversion into pyrazole-4-carboxylic acids", HETEROCYCLES COMMUNICATION | SPECIAL ISSUE, JAPAN INSTITUTE OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, JP, vol. 34, no. 4, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 791 - 798, XP009103121, ISSN: 0385-5414 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10239841B2 (en) 2015-03-26 2019-03-26 AGC Inc. Method for producing pyrazole derivative
WO2019043238A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Solvay Sa PROCESS AND INTERMEDIARY FOR MANUFACTURING DIFLUOROACETYL CHLORIDE
EP3495351A1 (en) 2017-12-08 2019-06-12 Solvay Sa Oxidation of a pyrazolyl ketone compound to the corresponding carboxylic acid
WO2019110795A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Solvay Sa Oxidation of a pyrazolyl ketone compound to the corresponding carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
EP3357913A1 (en) 2018-08-08
CN108368055A (zh) 2018-08-03
CN108368055B (zh) 2021-04-16
FR3041637B1 (fr) 2019-04-05
US20180273486A1 (en) 2018-09-27
US10457645B2 (en) 2019-10-29
IT201600097392A1 (it) 2018-03-28
FR3041637A1 (fr) 2017-03-31
DE112016000140T5 (de) 2017-07-27
CH711995B1 (de) 2018-01-15
DE112016000140B4 (de) 2021-01-21
KR20180059471A (ko) 2018-06-04
JP2018531285A (ja) 2018-10-25
WO2017054112A1 (zh) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108368055B (zh) 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN107663172B (zh) 一种吡唑衍生物的制备方法
JP2018531285A6 (ja) ３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法
Ohtsuka et al. Syntheses of 2-(trifluoromethyl)-1, 3-dicarbonyl compounds through direct trifluoromethylation with CF3I and their application to fluorinated pyrazoles syntheses
US7488831B2 (en) Process for producing 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound
JP7080407B2 (ja) ハロゲン置換化合物およびその調製方法と適用
CN101166727A (zh) 制备经取代1-[3-(吡唑基)苯基]-3-苯脲的方法
CN102428072B (zh) 1-甲基吡唑-4-羧酸酯类的纯化方法
CN110577477A (zh) 一种卤素取代中间体化合物及其制备方法和应用
CN107365262A (zh) 一种5,5-二甲基-2-氰基环戊酮的制备方法
CN106554311A (zh) 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN111072566B (zh) 一种吡唑衍生物的制备方法和应用
DE102005009457A1 (de) Verfahren zum Herstellen von Alkylaniliden
TW202340160A (zh) 製備異㗁唑啉－５，５－乙烯基羧酸衍生物之方法
CN115894518B (zh) 一种唑啉草酯代谢物m3的合成方法
CN109320418B (zh) 1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法及其应用
CN105492427B (zh) 由三氟乙酰乙酸制备6‑三氟甲基吡啶‑3‑羧酸衍生物的方法
CN119192082A (zh) 一种吡唑类除草剂中间体及其制备方法
CN107629014A (zh) 5‑甲基‑4h‑1,2,4‑三唑‑3‑乙酸的合成方法
CN120682149A (zh) 一种1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酸酯的合成方法
JPH04275277A (ja) ５−アミノピラゾール類の製造方法
JP4013772B2 (ja) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオニトリル及びその製法
CN121914005A (zh) 一种氟唑菌酰胺的制备方法
JP2000119234A (ja) ３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エステル及びその製法
EP1475369A1 (en) Process for producing 3-unsubstituted 5-amino-4-nitrosopyrazole compound, and 2-hydroxyimino-3-oxopropionitrile, 3-hydrazono-2-hydroxyiminopropionitrile compound, and processes for producing these

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 112016000140

Country of ref document: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10201700000617

Country of ref document: CH

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16794724

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2018535265

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15763472

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20187010626

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A